Striatum procesy odmeňovania u dospievajúcich oproti dospelým (2012)

Proc Natl Acad Sci US A. 2012 Jan 31; 109 (5): 1719-24. Epub 2012 Jan 17.

zdroj

Katedra neurovied, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15260, USA.

abstraktné

Dospievajúci často reagujú odlišne ako dospelí na tie isté výrazné motivujúce kontexty, ako sú vzájomné interakcie a príjemné podnety. Vymedzenie rozdielov v nervovom spracovaní u adolescentov je rozhodujúce pre pochopenie tohto fenoménu, ako aj základy vážnych porúch správania a psychiatrických porúch, ako sú zneužívanie drog, poruchy nálady a schizofrénia. Sme presvedčení, že zmeny súvisiace s vekom v spôsobe, akým sú hlavné podnety spracovávané v kľúčových oblastiach mozgu, by mohli byť základom jedinečných predilekcií a zraniteľnosti dospievania. Vzhľadom na to, že hlavným problémom je motivované správanie, je dôležité, aby sa porovnávanie mozgovej aktivity súvisiace s vekom uskutočňovalo počas motivačných súvislostí. Porovnali sme potenciál jednotlivých jednotiek a lokálnych potenciálov poľa v nucleus accumbens (NAc) a dorzálnom striate (DS) adolescentných a dospelých potkanov počas inštrumentálnej úlohy motivovanej odmenou. Tieto regióny sú zapojené do motivovaného vzdelávania, spracovania odmien a výberu akcií. Uvádzame rozdiely v adolescentných nervových procesoch v DS, v regióne, ktorý je vo všeobecnosti spojený s učením viac ako s procesom odmeňovania u dospelých. Konkrétne, dospievajúci, ale nie dospelí, mali veľký podiel neurónov v DS, ktorý sa aktivoval v očakávaní odmeny. Podobnejšie reakcie boli pozorované v NAc dvoch vekových skupín. Rozdiely aktivity jednotlivých jednotiek DS boli zistené napriek podobným potenciálnym osciláciám lokálneho poľa. Táto štúdia demonštruje, že v adolescentoch je región, ktorý je kriticky zapojený do učenia a vytvárania návykov, veľmi citlivý na odmenu. Navrhuje teda mechanizmus na to, ako môžu odmeny formovať správanie adolescentov odlišne a na ich zvýšenú zraniteľnosť voči afektívnym poruchám.

Kľúčové slová: vývoj, bazálne ganglie, závislosť, depresia, elektrofyziológia

Počas adolescencie dochádza k nespočetným zmenám neurologického vývoja (1), ktoré môžu ovplyvniť, ako sa spracúvajú výrazné udalosti, ako napríklad odmeňovanie stimulov. Takéto zmeny neurálneho spracovania by mohli byť základom niektorých spoločných behaviorálnych predispozícií pozorovaných u adolescentov naprieč druhmi cicavcov, ako je zvýšené riziko (1-5), ako aj zvýšené tendencie k rozvoju porúch, ako je závislosť, depresia a schizofrénia (6-8). Predtým, ako budeme schopní pochopiť nervový substrát týchto zraniteľných miest, musíme sa najprv dozvedieť viac o typických vzoroch spracovania nervov adolescentného mozgu, porovnávaných a porovnávaných s dospelými.

V podstate každá behaviorálna a psychiatrická zraniteľnosť adolescencie je zrejmá v kontexte motivácie. Preto je dôležité porovnávať nervovú aktivitu adolescentov s aktivitou dospelých počas motivovaného správania. Motivované správanie je činnosť, ktorá uľahčuje prispôsobenie sa vo fyzickom vzťahu medzi organizmom a stimulmi (napr. Pravdepodobnosť alebo blízkosť určitej odmeny) (9). Takéto kontexty správania však prirodzene komplikujú analýzu nervovej činnosti: Ako vieme, že nervové rozdiely neodrážajú iba rozdiel vo výkone správania medzi týmito dvoma vekovými skupinami? Je rozdiel v neurálnom spracovaní jednoducho spôsobený zmätkom v správaní, alebo existujú zásadnejšie rozdiely v spôsoboch, ktoré adolescenti kódujú a spracúvajú významné udalosti v motivačnom kontexte? Vykonali sme in vivo jednodielny elektrofyziologický záznam na porovnanie nervovej aktivity dospievajúcich s aktivitou dospelých počas významných udalostí, keď behaviorálny výkon nebol medzi týmito dvoma skupinami nerozoznateľný (napr. Latencia načítania odmeny v neskorých sedeniach, keď sa úloha dobre naučila). Pri tom sme efektívne využili „behaviorálnu svorku“, ktorá nám umožnila identifikovať základné rozdiely v spracovaní súvisiace s vekom, ktoré neboli skreslené výkonom.

Napriek tomu, že veľká časť dospievajúceho mozgu sa ešte musí takto vyšetriť, zamerali sme sa na dorzálne striatum (DS) a nucleus accumbens (NAc) z dôvodu ich centrálnej úlohy v motivovanom správaní. Tieto oblasti mozgu sa spoločne podieľajú na asociácii, tvorbe návykov, spracovaní odmien a adaptívnej kontrole vzorcov správania (10-13). Striatum dostáva projekcie z kortikálnych oblastí zapojených do zmyslových, motorických a kognitívnych procesov (14), ako aj dopaminergný vstup (15). NAc, časť ventrálneho striata, prijíma aferenty z amygdaly (16) a prefrontálny kortex (17) a dopaminergných aferentných látok z ventrálnej tegmentálnej oblasti (\ t18). NAc je považovaný za kľúč k prekladu motivácie k akcii (19) a je ústredným prvkom niektorých súčasných hypotéz týkajúcich sa neurobiologických základov \ t5, 20, 21).

výsledky

Aktivita nervových jednotiek bola zaznamenaná z DS a NAc (Obrázok S1) dospievajúcich (n = 16) a dospelý (n = 12) potkany, keď sa naučili spojiť inštrumentálnu akciu (poke) s výsledkom odmeny (potravinové pelety; Obr. 1A). Údaje o správaní sa zobrazia kombinovane (Obr. 1 B-D), pretože medzi regiónmi neboli pozorované žiadne štatistické rozdiely. V počte pokusov na sedenie neboli pozorované žiadne významné rozdiely v súvislosti s vekom v súvislosti so vzdelávaním [F(1, 1) = 1.74, P = 0.20]; latencia od cue k inštrumentálnemu poke [F(1, 1) = 0.875, P = 0.36]; alebo latencia od inštrumentálneho poke k vstupu do potravinového žľabu [F(1, 1) = 0.82, P = 0.36]. Zdá sa, že latencia od nástupu cue k inštrumentálnemu poke sa na začiatku sedenia líšila, aj keď to nebolo štatisticky významné a boli poháňané tromi odľahlými zvieratami, ktoré sa ešte nepoznali asociáciou (Obr. 1C, Vložiť). Z relácie 4 ďalej, všetky opatrenia dosiahli v oboch vekových skupinách stabilné maximum. Počas týchto sedení bola priemerná latencia dospelých a adolescentov od inštrumentálnej odpovede na vstup do potravinového minima (priemer ± SEM) 2.47 ± 0.12 a 2.54 ± 0.17 s.

Obr. 1.

Behaviorálna úloha a výkon. (A) Úloha bola vykonaná v operatívnej skrinke s tromi otvormi na jednej stene a potravinovým žľabom na protiľahlej stene. Skúšky sa začali, keď sa rozsvietilo svetlo v stredovej diere (Cue). Ak potkan strčil do tej jamky (Poke), ...

Konzistentné odpovede DS neurálnej populácie okolo vstupov inštrumentálneho poke a potravinového minima boli pozorované, keď sa potkany naučili asociáciu s výsledkom a vykonali početné pokusy v každej relácii (tj sedenia 4 – 6; Obrázok S2A). Bližšie skúmanie tejto aktivity počas zasadnutí 4-6 odhaľuje podobnosti v činnosti niektorých neuronálnych skupín, ale značné rozdiely v iných (Obr. 2). Približne 10% zaznamenaných neurónov sa aktivovalo v štúdii s nástupom štúdie, pričom sa inhibovalo málo buniek (Obr. 2 A a C, Ľavý). Distribúcia adolescentnej a dospelej paľby Z-súbory sa v tomto čase nelíšili (Z = 1.066, P = 0.29; Obr. 2B, Ľavý). Tiež neboli žiadne rozdiely súvisiace s vekom v pomeroch aktivovaných, inhibovaných a nevýznamných neurónov k cue [χ2(2, n = 570) = 2.35, P = 0.31; Tabuľka 1]. Podiel aktivovaných buniek a ich veľkosť aktivity sa zvýšili v oboch skupinách pred inštrumentálnou odpoveďou, hoci takéto zvýšenie veľkosti bolo vyššie u adolescentov (Z = -2.41, P = 0.02; Obr. 2B, Centrum). Vekovo závislé rozdiely v pomeroch typu odpovede počas 0.5 s pred inštrumentálnym poke boli významné [χ2(2, n = 570) = 10.01, P <0.01], účinok vyvolaný väčším podielom dospelých inhibovaných jednotiek (Z = 3.05, P <0.01; Tabuľka 1). Ihneď po inštrumentálnej odozve boli bunky, ktoré boli predtým aktivované, inhibované, rovnako ako mnohé jednotky, ktoré neboli predtým zapojené (Obr. 2A, Centrum). To viedlo k prechodnej odchýlke v populačnej aktivite smerom nadol, ktorá sa opäť zvýšila v závislosti od veku, pričom pretrvávali štatistické rozdiely medzi adolescentnou a dospelou aktivitou počas 0.5 po inštrumentálnej odpovedi (Z = 2.19, P = 0.03; Obr. 2B, Centrum). Počas tohto obdobia sa podiely odpovedí opäť lišili medzi týmito dvoma [χ2(2, n = 570) = 10.57, P <0.01], kvôli väčšiemu podielu jednotiek aktivovaných dospelými (Z = 2.87, P <0.01; Obr. 2C, Centrum a Tabuľka 1). Mnohé z tých istých neurónov, ktoré zvýšili svoju aktivitu predtým, ako sa inštrumentálne poke stali prechodne inhibované a potom znovu aktivované pred vstupom do potravinového žľabu (riadky tepelného grafu ukazujúce červeno-modro-červený vzor v Obr. 2A, Centrum). Načasovanie tohto vzoru sa líšilo medzi dospievajúcimi a dospelými. Značná časť adolescentných neurónov zostala aktivovaná až do odmeňovania. Takéto neuróny „očakávania odmeňovania“ boli u dospelých zriedkavé (Obr. 2A, Správny). Okrem rozdielov v časovom priebehu dospievajúci neuróny, ktorí sa aktivovali v 0.5 s pred vstupom do potravinového žľabu, tiež dosiahli najvyššiu hodnotu (Z = -7.63, P <0.01; Obr. 2B, Správny). Tento celkový model aktivity bol relatívne stabilný počas relácií 4 – 6 (Film S1), hoci náhodný výber jednotiek preukáže variabilitu v rámci jednotky pre niektoré jednotky (\ tObrázok S3). Pomery aktivovaných a inhibovaných jednotiek sa líšili [χ2(2, n = 570) = 41.18, P <0.01] s adolescentmi a dospelými s významne väčším podielom aktivovaných (Z = -6.21, P <0.01) a inhibované jednotky (Z = 4.59, P <0.01; Obr. 2C, Správny a Tabuľka 1). U pacientov s 0.5om po dosiahnutí minimálnej hladiny potravy adolescenti naďalej vykazovali silnejšiu aktivitu (Z = –6.43, P <0.01). Podiely aktivovaných, inhibovaných a nevýznamných zostali odlišné, ako tomu bolo bezprostredne pred vstupom do potravinového žľabu [χ2(2, n = 570] = 31.18, P <0.01; Obr. 2C, Správny a Tabuľka 1). Adolescenti mali opäť väčší podiel aktivovaných jednotiek (Z = –4.89, P <0.01) a menší podiel inhibovaných jednotiek v tomto čase (Z = 4.36, P <0.01).

Obr. 2.

Aktivita jednotky DS. (A) Tepelné grafy predstavujú fázovú aktivitu jednotlivých jednotiek každého adolescenta (n = 322) a dospelý (n = 248) jednotka (riadok) počas relácií 4 – 6, čas uzamknutý na udalosti udalostí a usporiadaný od najnižšej po najvyššiu priemernú veľkosť. prestávky ...
Tabuľka 1.

Porovnanie aktivity adolescentných a dospelých DS a NAc jednotiek vo vybraných časových oknách

V NAc, priemerná adolescentná a dospelá aktivita sa pohybovala od malých alebo variabilných reakcií súvisiacich s úlohami na konzistentnejšie vzory (Obrázok S2B). Pri sedení 4 mali obe skupiny podobné zvýšenie a potom zníženie fázovej aktivity na inštrumentálnom poke. Tento vzor bol výraznejší, čo viedlo až k odmene (vstup do jedla). Bližšie skúmanie fázovej neurálnej aktivity NAc odhaľuje niekoľko blízkych podobností vo vzore a rozsahu neuronálnej aktivácie a inhibície, spolu s niektorými významnými rozdielmi (Obr. 3). Špecificky, začiatok cue svetla viedol k aktivácii približne 10% NAc neurónov u adolescentov aj dospelých, pričom sa len málo neurónov stalo inhibovaných, a v tomto čase nebol zaznamenaný žiadny významný vekový rozdiel v podiele aktivovaných alebo inhibovaných neurónov. χ2(2, n = 349) = 1.51, P = 0.47] a žiadne rozdiely v celkovej populačnej aktivite (Z = 1.82, P = 0.07; Obr. 3, Ľavý). Akonáhle sa neuróny aktivovali na pokus, mali tendenciu zostať aktivované až do vstupu zvieraťa do žľabu na jedlo. Časová dynamika bola taká, že určitá časť neurónov sa silnejšie aktivovala okolo vstupu inštrumentálu aj vstupu do potravy. Žiadne vekové rozdiely v aktivite populácie (Z = –0.16, P = 0.87) alebo pomery kategórií jednotiek [χ2(2, n = 349) = 0.22, P = 0.90] boli nájdené v 0.5 s predchádzajúcom inštrumentálnemu poke. Po inštrumentálnom poke sa u dospelých zistila vyššia priemerná aktivita (Z = 4.09, P <0.01) a rozdiely v proporciách jednotkových kategórií [χ2(2, n = 349) = 7.23, P = 0.03] kvôli väčšiemu podielu dospelých aktivovaných neurónov (Z = 2.53, P = 0.01; Obr. 3C, Centrum a Tabuľka 1). Podobne bola pozorovaná vyššia priemerná aktivita u dospelých v 0.5 s pred vstupom do jedla (Z = 2.67, P <0.01) a opäť sa pozorovali rôzne podiely jednotkových kategórií [χ2(2, n = 349) = 6.64, P = 0.04] v dôsledku výrazne väčšieho podielu dospelých aktivovaných jednotiek (Z = 2.32, P = 0.02; Obr. 3C, Správny a Tabuľka 1). Počas tohto obdobia neurálna aktivita pokusnej skúšky stále vykazovala určitú mieru stability, avšak menej ako v DS (Film S2). V populácii 0.5u po vstupe do potravinového žľabu nebol zaznamenaný žiadny významný rozdiel v populačnej aktivite.Z = -0.61, P = 0.54), hoci rozdiely v jednotkových pomeroch boli prítomné [χ2(2, n = 349) = 7.81, P = 0.02]. V tomto čase sa prejavil výrazne vyšší podiel inhibovaných adolescentných jednotiek (Z = -2.81, P <0.01; Obr. 3C, Správny a Tabuľka 1). Hoci medzi skupinami boli určité rozdiely, všeobecný model nervových odpovedí (a aktivita naprieč jednotkami) bol v NAc podobnejší ako v DS.

Obr. 3.

Činnosť jednotky NAc. (A) Tepelné grafy zobrazujú adolescentov (n = 165; Vrchná) a dospelých (n = 184; Spodný) normalizovaná aktivita paľby každého neurónu relácií 4 – 6, čas uzamknutý na úlohy. (B) Priemerná normalizovaná aktivita paľby u všetkých adolescentov ...

Priemerné normalizované LFP spektrogramy boli podobné u adolescentov a dospelých v oboch NAc a DS (Obr. 4). Pred vstupom do jedla sa v NAc u adolescentov aj dospelých prejavila znížená sila v pásmach β (13–30 Hz) a γ (> 30 Hz), s rozsiahlejším znížením γ-sily u dospelých. Po vstupe do potravinového žľabu vykazovali obe skupiny prechodné zvýšenie β-sily sústredené okolo 20 Hz. Existovala tendencia k vyššej adolescentnej sile LFP pri nižších frekvenciách, ako sú θ (3–7 Hz) a α (8–12 Hz), pričom významné rozdiely súvisiace s vekom sa zistili ∼ 500 ms po vstupe do jedla (Obr. 4 A a B). Podobné modely boli pozorované v DS, s mierne silnejším nárastom dospelého β-výkonu bezprostredne po vstupe do potravinového žľabu (Obr. 4 C a D). Celkovo štatistické kontrastné mapy (Obr. 4 B a D) preukázali podobnosť v odmeňovaní LFP aktivity adolescentov a dospelých v mnohých frekvenciách, s niekoľkými zaznamenanými výnimkami.

Obr. 4.

Dospievajúci vs. dospelí LFPs okolo odmeny v NAc a DS. (A a C) Dospievajúci (Vrchná) a dospelých (Spodný) spektrogramy indikujúce zvýšenie a zníženie normalizovaného výkonu LFP v NAc (Ľavý) a DS (Správny) časom uzamknutý na vstup do potravinového žľabu. ...

Diskusia

Zistili sme silnú aktiváciu, ktorá súvisí s odmenou v dospievajúcej, ale nie dospelej DS, čo je štruktúra spojená s tvorbou návykov a adaptívnym riadením vzorcov správania (11-13, 22). NAc odpovedal podobne v oboch vekových skupinách; aj keď niektoré rozdiely v jednotkovej aktivite boli pozorované v NAc, tieto rozdiely boli menšie a prechodnejšie a časový priebeh neurálnej aktivity bol medzi skupinami v tejto oblasti veľmi podobný. Tieto zistenia demonštrujú regionálnu heterogenitu súvisiacu s procesom odmeňovania vo funkčnej zrelosti bazálnych štruktúr ganglia v období adolescencie a s DS naznačujú doteraz prehliadané miesto adolescentných rozdielov v spracovaní nervov, ktoré môžu byť priamo relevantné pre zraniteľnosť súvisiacu s vekom. Tiež sme zistili, že hoci na úrovni jednotiek boli pozorované významné rozdiely súvisiace s vekom, takéto rozdiely neboli ľahko pozorovateľné v sile oscilácií LFP, ktoré sú viac podobné regionálnym signálom fMRI a EEG v širšom meradle (23).

Údaje o fázovej neurálnej aktivite naznačujú, že presná úloha DS počas predvídania odmien, alebo vplyv odmeňovania stimulov na jeho neurálne reprezentácie, sa líši u adolescentov vs. dospelých. Obidve skupiny mali jednotky, ktoré sa aktivovali na začiatku pokusov, krátko inhibovali pri inštrumentálnej odozve a potom znova aktivovali. Medzi nimi, v súlade s inými štúdiami, boli dospelé jednotky reaktivované skôr a vrátili sa na základnú líniu pred odmenou (24, 25). Aktivácia ich dospievajúcich náprotivkov naproti tomu pretrvávala až do času získania odmeny. Takže iba dospievajúci mali značnú skupinu toho, čo by sa dalo v DS označiť za neuróny očakávania odmeňovania. Hoci iní už predtým pozorovali predošlú aktivitu v DS (24-26), kritickým bodom je, že dospievajúci a dospelí majú rozdielnu rovnováhu a časový priebeh vo svojich modeloch takejto aktivity. Predpokladá sa, že striatum zohráva priamu úlohu v asociáciách zameraných na činnosť (25) a môže slúžiť ako herec v modeli „herca-kritika“ na skreslenie správania smerom k výhodnejším činnostiam (27). Striatum dostáva vstup dopamínu z projekcií substantia nigra a glutamátu z kortikálnych oblastí; vysiela GABA projekcie do globus pallidus, ktorý ďalej projektuje talamus, nakoniec sa vracia späť do kôry. Afferentné signály z nezrelých oblastí prefrontálnej kôry alebo bazálnych ganglií by mohli čiastočne zodpovedať vekom špecifickým vzorcom, ktoré sú v súčasnosti pozorované v DS. Skutočne sme v priebehu tejto úlohy v minulosti pozorovali zníženú inhibíciu a zvýšenú aktiváciu v adolescentnej orbitofrontálnej kôre (OFC) (28), ktorá priamo projektuje tento región DS (29).

V súlade s predchádzajúcimi správami o zvýšených LFP θ- a β-osciláciách v DS počas dobrovoľného správania (30, 31), dospievajúci aj dospelí vykazovali tieto pred a po vstupe do jedla. Napriek podstatným rozdielom v jednotkovej aktivite v DS boli oscilácie LFP medzi oboma vekovými skupinami v DS aj NAc veľmi podobné. Toto zistenie je kritické, pretože štúdie adolescentov u ľudí sa zameriavajú na rozsiahlejšie funkčné opatrenia, ako sú fMRI a EEG. Ukázali sme, že robustné rozdiely v aktivite jednotky súvisiacej s vekom sa dajú nájsť aj vtedy, keď sú väčšie regionálne oscilácie, ktoré lepšie korelujú so signálmi fMRI, podobné (23). Hoci funkcie bazálnych gangliálnych LFP oscilácií nie sú známe, sú modulované podľa behaviorálneho kontextu (30, 31), ktorý bol rovnaký pre dve vekové skupiny.

V NAc, okrem niektorých prechodných rozdielov, boli podiely rekrutovaných aktivovaných a inhibovaných jednotiek a časový priebeh ich odpovedí vo všeobecnosti podobné, čo sa odráža v priemernej normalizovanej populačnej aktivite. Manipulácie NAc ovplyvňujú motiváciu, základnú behaviorálnu aktivitu a učenie a vykonávanie inštrumentálneho správania (32-35). V tejto štúdii boli rozdiely v adolescentnej nervovej aktivite v NAc skromné ​​a prechodné v porovnaní s tými v DS. Štúdie fMRI u ľudí boli nekonzistentné v porovnaní s aktivitou NAc u adolescentov v porovnaní s dospelými. Niektoré štúdie ukázali silnejšie NAc adolescentné signály na odmeňovanie (36, 37) a iné našli slabšie (38) alebo zložitejšie vzory závislé od kontextu (39). Táto štúdia, ktorá zaznamenáva aktivitu subkortikálnej jednodielnej a LFP aktivity u adolescentov, ktorí sa správajú v bdelom stave, vrhá svetlo na túto otázku: demonštrujeme, že takéto rozdiely súvisiace s vekom môžu závisieť od typu meraného signálu. Naše zistenia sú tiež v súlade s predchádzajúcimi dôkazmi, že funkčná zrelosť je dosiahnutá v NAc skôr ako iné regióny ako OFC (37, 28). Na základe zistenia, že aktivita adolescentnej jednotky DS sa líši od aktivity dospelého jedinca, však konštatujeme, že to nie je len kortikálna vs. subkortikálna diferenciácia, ako bolo navrhnuté (40).

Je dôležité zdôrazniť, že rozdiely v nervovej aktivite v tejto štúdii boli pozorované napriek nedostatku meraných behaviorálnych rozdielov. Vzhľadom na úlohu DS pri vykonávaní vzorov správania sa môžu neurálne rozdiely čiastočne zapríčiniť nezmeraným behaviorálnym rozdielom. Hoci takéto rozdiely sú vždy možné, v tejto štúdii sa z niekoľkých dôvodov javia ako veľmi nepravdepodobné. Neurálne porovnania sa uskutočňovali len vtedy, keď boli potkany s touto úlohou vysoko zdatné a bolo pozorované, že sú vysoko zamerané na úlohy. Obdobie najväčších nervových rozdielov bolo časom medzi prístrojovou odpoveďou a vstupom do potravinového žľabu, zatiaľ čo priemerná latencia tohto správania bola v podstate identická pre dve vekové skupiny. Okrem toho boli neurálne rozdiely pozorované na určitých miestach (napr. Počas predvídania odmeny), ale nie v iných (napr. Reakcia na skúšku na začiatku pokusu) a hoci časový priebeh aktivácie neurónov sa často podstatne líšil, časový priebeh inhibície neurónov v oboch oblastiach mozgu každej vekovej skupiny. Tieto zistenia sú v súlade s výkladom, že existujú základné rozdiely v nervovom spracovaní súvisiace s vekom, najmä v DS, dokonca aj pri podobnom správaní / kontextoch, ktoré hovoria o rozdieloch v neurálnej architektúre, účinnosti spracovania a / alebo fyziologickom vplyve výbežkov. diania.

Na záver sme zistili, že výrazné podujatia súvisiace s odmenou silne využívajú DS mladistvých, ale nie dospelých, čo by mohlo znamenať nové miesto v sieťach zodpovedných za vekovo závislé správanie a psychiatrické zraniteľnosti. Táto štruktúra bazálneho ganglia zohráva ústrednú úlohu pri normálnom učení a pamäti, tvorbe návykov a ďalších aspektoch motivovaného správania a jeho dysfunkcia je spojená s psychiatrickými problémami (41-43). Preto sa naučiť viac o tom, ako aktivity tejto oblasti zmeny prostredníctvom vývoja, spolu s jeho interakcie s inými kľúčovými oblasťami mozgu, bude rozhodujúce pre naše chápanie mechanizmov zraniteľnosti adolescentov a budúci návrh klinických intervencií. Komplexnosť adolescentnej behaviorálnej a psychiatrickej zraniteľnosti je pravdepodobne multifaktoriálna, zahŕňajúca mnoho oblastí mozgu. DS je teda len jednou z mnohých interakčných oblastí, ktoré sú spolu (a nie v izolácii) pravdepodobne kritické pre behaviorálne a psychiatrické zraniteľnosti adolescencie. Je to naša nádej, že pomocou techník, ako je adolescentná elektrofyziologická nahrávka a behaviorálna svorka prístup k štúdiu vekovo-súvisiace neurálne spracovanie rozdiely v kontexte správania, môžeme začať oceňovať substráty zraniteľnosti adolescentov na úrovni siete.

Materiály a metódy

Subjekty a chirurgia.

Postupy na zvieratách boli schválené Výborom pre starostlivosť o zvieratá a použitie na univerzite v Pittsburghu. Dospelý samec (postnatálny deň 70 – 90, n = 12) a gravidnú matku (embryonálny deň 16; n = 4) Potkany Sprague – Dawley (Harlan) boli chované v klimatizovaných vivariach s cyklom 12-h svetlo / tma (svetlá na 7: 00 PM) a ad libitum prístup ku krmivu a vode. Vrh bol vyradený na maximálne šesť mláďat, ktoré boli potom odstavené v postnatálnom dni 21 (n = 16). Operácie u dospelých sa uskutočnili po minimálnom čase 1 návyku na bývanie. Operácie adolescentov sa uskutočnili v postnatálnom dni 28 – 30. Osem-drôtové mikroelektródové polia boli implantované v NAc alebo DS (SI Materiály a metódy). Nahrávky boli urobené tak, ako bolo opísané vyššie (28), zatiaľ čo potkany vykonávali úlohu správania. Jednotlivé jednotky boli izolované pomocou Offline Sorter (Plexon) prostredníctvom kombinácie manuálnych a poloautomatických techník triedenia (44).

Správanie.

Postupy testovania správania sa uskutočňovali tak, ako je opísané vyššie (28, 45). Potkany sa naučili vykonávať inštrumentálne poke pre odmeny pre potravinové pelety (Obr. 1A a SI Materiály a metódy). Na každej relácii sa hodnotil celkový počet pokusov, priemerná latencia od začiatku pokusu po inštrumentálnu odozvu k inštrumentálnej odpovedi a latencia od inštrumentálnej odozvy na získavanie peliet. Vek × relácia Opakované merania ANOVA sa vykonali pomocou SPSS softvéru na všetkých týchto meraniach (α = 0.05), s nižšími df korekciami, kde bol porušený predpoklad sféricity.

Analýza elektrofyziológie.

Elektrofyziologické údaje boli analyzované s použitím skriptov Matlab (MathWorks) napísaných na zákazku spolu s funkciami zo súboru nástrojov Chronux (http://chronux.org/). Analýzy jednotlivých jednotiek boli založené na histogramoch frekvencie vypaľovania v čase okolo udalostí udalostí. Aktivita jednej jednotky bola Z-score normalizované na základe priemernej hodnoty a frekvencie odpálenia SD každej jednotky počas základného obdobia (okno 2-u začínajúce 3 s pred nástupom cue). Priemerná aktivita jednotkovej populácie sa vyniesla okolo udalostí úlohy. Štatistické porovnanie adolescentnej a dospelej jednotkovej aktivity sa uskutočňovalo a priori časových okien záujmu (0.5-ové okienka po cue, pred a po inštrumentálnom poke, pred a po vstupe do potravinového žľabu) pomocou Wilcoxonových hodnotových testov ( prezentované ako Z-hodnoty), Bonferroni korigoval na viacnásobné porovnania. Nulová hypotéza bola v tejto analýze zamietnutá, keď P 0.01. Filmy S1 a S2 reprezentujú lokálne odhadnutú priemernú normalizovanú aktivitu paľby (LOESS), ktorá je normalizovaná, v piatich testoch, ktoré sa pohybujú v jednotlivých krokoch prostredníctvom video snímok počas relácií 4 – 6. Video čas predstavuje vývoj aktivity prostredníctvom skúšok každej relácie. Jednotky boli tiež kategorizované ako aktivované alebo blokované v určitých časových oknách, ak obsahovali tri po sebe idúce koše 50-ms s Z • 2 alebo Z ≤ −2. Tieto kritériá boli validované ako nízka miera falošnej kategorizácie pomocou neparametrických analýz bootstrapov, ako bolo opísané vyššie (39) (SI Materiály a metódy). Akonáhle boli jednotky kategorizované, χ2 analýzy sa uskutočňovali na a priori zaujímavých oknách pre všetky aktivované, inhibované a nevýznamné jednotky. Iba významné χ2 po nich nasledovali post hoc Z- testuje dva proporcie na určenie základných významných rozdielov kategórie. Nulová hypotéza bola zamietnutá, keď P <0.05, uvedené v Tabuľka 1 s tučným písmom. Na zviditeľnenie časového priebehu náboru jednotiek (tj ako aktivované alebo blokované) boli v pohyblivých oknách 500-ms (v krokoch 250-ms) vykonávané analýzy kategórií v časoch väčších okien zamknutých na úlohy.

Po odstránení pokusov, v ktorých surová LFP stopa napätia obsahovala výstrižkové artefakty alebo odľahlé hodnoty (± 3 SD od stredného napätia), boli pre každý subjekt vypočítané skúšobné priemerné výkonové spektrá pomocou rýchlej Fourierovej transformácie (SI Materiály a metódy). Výkonové spektrá boli spriemerované pre každú vekovú skupinu. T- kontrastné mapy porovnávajúce normalizovaný výkon LFP adolescentných a dospelých spektrogramov pre každý čas × frekvenčný zásobník boli vynesené do grafu, aby sa zvýraznili podobnosti a rozdiely súvisiace s vekom.

Doplnkový materiál

Podporujúce informácie:

Poďakovanie

Podpora pre túto prácu bola poskytnutá Národným inštitútom pre duševné zdravie, Pittsburgh Life Sciences Greenhouse, a Andrew Mellon Foundation Predoctoral Fellowship (DAS).

poznámky pod čiarou

 

Autori neuvádzajú žiadny konflikt záujmov.

Tento článok je PNAS priame podanie.

Tento článok obsahuje podporné informácie online na adrese www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1114137109/-/DCSupplemental.

Referencie

1. Spear LP. Adolescentný mozog a prejav správania súvisiace s vekom. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 417-463. [PubMed]
2. Adriani W, Chiarotti F, Laviola G. Zvýšená novosť hľadajúca a zvláštnu senzibilizáciu d-amfetamínu u periadolescentných myší v porovnaní s dospelými myšami. Behav Neurosci. 1998;112: 1152-1166. [PubMed]
3. Stansfield KH, Kirstein CL. Účinky novosti na správanie u dospievajúcich a dospelých potkanov. Dev Psychobiol. 2006;48: 10-15. [PubMed]
4. Stansfield KH, Philpot RM, Kirstein CL. Zvierací model hľadania pocitu: Dospievajúci potkan. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 453-458. [PubMed]
5. Steinberg L. Sociálno-neurovedecká perspektíva na riskovanie adolescentov. Dev Rev. 2008;28: 78-106. [Článok bez PMC] [PubMed]
6. Paus T, Keshavan M., Giedd JN. Prečo sa objavujú mnohé psychiatrické poruchy počas dospievania? Nat Rev Neurosci. 2008;9: 947-957. [Článok bez PMC] [PubMed]
7. Borovica DS. Vývoj mozgu a nástup porúch nálady. Semin Clin Neuropsychiatria. 2002;7: 223-233. [PubMed]
8. Spear LP. Behaviorálna neuroveda dospievania. New York: Norton; 2010.
9. Salamone JD, Correa M. Motivačné pohľady na posilnenie: Dôsledky pre pochopenie behaviorálnych funkcií nucleus accumbens dopamínu. Behav Brain Res. 2002;137: 3-25. [PubMed]
10. Jog MS, Kubota Y, Connolly CI, Hillegaart V, Graybiel AM. Budovanie neurálnych reprezentácií zvykov. Science. 1999;286: 1745-1749. [PubMed]
11. Graybiel AM. Bazálne ganglia: Učenie sa novým trikom a milovať ho. Curr Opin Neurobiol. 2005;15: 638-644. [PubMed]
12. Packard MG, Knowlton BJ. Učenie a pamäťové funkcie bazálnych ganglií. Annu Rev Neurosci. 2002;25: 563-593. [PubMed]
13. Yin HH, Ostlund SB, Balleine BW. Odmena-riadené učenie mimo dopamínu v nucleus accumbens: Integračné funkcie kortiko-bazálnych ganglia sietí. Eur J Neurosci. 2008;28: 1437-1448. [Článok bez PMC] [PubMed]
14. Voorn P, Vanderschuren LJMJ, Groenewegen HJ, Robbins TW, Pennartz CMA. Uvedenie rotácie na dorzálne-ventrálne delenie striata. Trendy Neurosci. 2004;27: 468-474. [PubMed]
15. Costa RM. Plastové kortikostriatálne obvody pre akčné učenie: Čo s tým má dopamín? Ann NY Acad Sci. 2007;1104: 172-191. [PubMed]
16. Kelley AE, Domesick VB, Nauta WJ. Amygdalostriatálna projekcia u potkana - anatomická štúdia metódami anterograde a retrográdneho sledovania. Neuroscience. 1982;7: 615-630. [PubMed]
17. Powell EW, Leman RB. Spojenia nucleus accumbens. Brain Res. 1976;105: 389-403. [PubMed]
18. Moore RY, Koziell DA, Kiegler B. Mesokortikálne dopamínové projekcie: septálna inervácia. Trans Am Neurol Assoc. 1976;101: 20-23. [PubMed]
19. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Od motivácie k akcii: Funkčné rozhranie medzi limbickým systémom a motorickým systémom. Prog Neurobiol. 1980;14: 69-97. [PubMed]
20. Ernst M, Borovica DS, Hardin M. Triadický model neurobiológie motivovaného správania v adolescencii. Psychol Med. 2006;36: 299-312. [Článok bez PMC] [PubMed]
21. Casey BJ, Getz S, Galvan A. Dospievajúci mozog. Dev Rev. 2008;28: 62-77. [Článok bez PMC] [PubMed]
22. Graybiel AM. Návyky, rituály a hodnotiaci mozog. Annu Rev Neurosci. 2008;31: 359-387. [PubMed]
23. Logothetis NK. Nervový základ funkčného magnetického rezonančného zobrazovacieho signálu závislého od hladiny kyslíka v krvi. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2002;357: 1003-1037. [Článok bez PMC] [PubMed]
24. Kimchi EY, Torregrossa MM, Taylor JR, Laubach M. Neuronálne koreláty inštrumentálneho učenia v dorzálnom striate. J Neurophysiol. 2009;102: 475-489. [Článok bez PMC] [PubMed]
25. van der Meer MA, Johnson A, Schmitzer-Torbert NC, Redish AD. Trojitá disociácia spracovania informácií v dorzálnom striate, ventrálnom striatum a hippocampus na naučené úlohy priestorového rozhodovania. Neurón. 2010;67: 25-32. [PubMed]
26. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Spracovanie odmeny v orbitofrontálnom kortexu primátov a bazálnych gangliách. Cereb Cortex. 2000;10: 272-284. [PubMed]
27. O'Doherty J a kol. Disociovateľné úlohy ventrálneho a dorzálneho striata v inštrumentálnom podmieňovaní. Science. 2004;304: 452-454. [PubMed]
28. Sturman DA, Moghaddam B. Znížená neuronálna inhibícia a koordinácia adolescentného prefrontálneho kortexu počas motivovaného správania. J Neurosci. 2011;31: 1471-1478. [Článok bez PMC] [PubMed]
29. Schilman EA, Uylings HB, Galis-de Graaf Y, Joel D, Groenewegen HJ. Orbitálny kortex u potkanov topograficky premieta do centrálnych častí komplexu caudate-putamen. Neurosci Lett. 2008;432: 40-45. [PubMed]
30. Courtemanche R, Fujii N, Graybiel AM. Synchrónne, fokálne modulované beta-band oscilácie charakterizujú lokálnu potenciálnu aktivitu poľa v striatu bdelých opíc. J Neurosci. 2003;23: 11741-11752. [PubMed]
31. DeCoteau WE a kol. Oscilácie lokálnych potenciálov poľa v chrbtovej striatum potkana počas spontánneho a inštruovaného správania. J Neurophysiol. 2007;97: 3800-3805. [PubMed]
32. Deň JJ, Jones JL, Carelli RM. Neuronus accumbens neuróny kódujú predpokladané a pokračujúce náklady na odmeny u potkanov. Eur J Neurosci. 2011;33: 308-321. [Článok bez PMC] [PubMed]
33. Corbit LH, Muir JL, Balleine BW. Úloha nucleus accumbens v inštrumentálnej kondícii: Dôkaz funkčnej disociácie medzi akumulačným jadrom a shellom. J Neurosci. 2001;21: 3251-3260. [PubMed]
34. Sutherland RJ, Rodriguez AJ. Úloha fornix / fimbria a niektorých súvisiacich subkortikálnych štruktúr v mieste učenia a pamäti. Behav Brain Res. 1989;32: 265-277. [PubMed]
35. Ploeger GE, Spruijt BM, Cools AR. Priestorová lokalizácia vo vodnom bludisku Morris u potkanov: Akvizícia je ovplyvnená intra-akumulovanými injekciami dopaminergného antagonistu haloperidolu. Behav Neurosci. 1994;108: 927-934. [PubMed]
36. Ernst M. a kol. Amygdala a nucleus accumbens v odpovediach na príjem a opomenutie zisku u dospelých a dospievajúcich. Neuroimage. 2005;25: 1279-1291. [PubMed]
37. Galvan A a kol. Skorší vývoj akumulovaní v porovnaní s orbitofrontálnym kortexom by mohol byť základom správania sa u adolescentov. J Neurosci. 2006;26: 6885-6892. [PubMed]
38. Bjork JM a kol. Incentívna aktivácia mozgu u adolescentov: podobnosti a rozdiely od mladých dospelých. J Neurosci. 2004;24: 1793-1802. [PubMed]
39. Geier CF, Terwilliger R, Teslovich T, Velanova K, Luna B. Nečistoty v spracovaní odmien a ich vplyv na inhibičnú kontrolu v dospievaní. Cereb Cortex. 2010;20: 1613-1629. [Článok bez PMC] [PubMed]
40. Somerville LH, Casey BJ. Vývojová neurobiológia kognitívnych a motivačných systémov. Curr Opin Neurobiol. 2010;20: 236-241. [Článok bez PMC] [PubMed]
41. Krishnan V, Nestler EJ. Prepojenie molekúl s náladou: Nový pohľad na biológiu depresie. Am J psychiatrie. 2010;167: 1305-1320. [Článok bez PMC] [PubMed]
42. Fineberg NA a kol. Skúmanie kompulzívneho a impulzívneho správania, od zvieracích modelov až po endofenotypy. Neuropsychopharmacology. 2010;35: 591-604. [Článok bez PMC] [PubMed]
43. Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry závislosti. Neuropsychopharmacology. 2010;35: 217-238. [Článok bez PMC] [PubMed]
44. Homayoun H, Moghaddam B. Orbitofrontálne kortexové neuróny ako spoločný cieľ klasických a glutamátergických antipsychotík. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105: 18041-18046. [Článok bez PMC] [PubMed]
45. Sturman DA, Mandell DR, Moghaddam B. Adolescenti vykazujú rozdiely v správaní od dospelých počas inštrumentálneho učenia a zániku. Behav Neurosci. 2010;124: 16-25. [Článok bez PMC] [PubMed]