DeltaFosB: Molekulárna brána k motivačným procesom v rámci Nucleus Accumbens? (2006)

Journal of Neuroscience, 15 November 2006, 26(46): 11809-11810; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4135-06.2006

Jadro accumbens (NAc) je už dlho považované za rozhranie medzi limbickými a motorickými systémami (Mogenson a kol., 1980) na základe jeho konvergentných glutamátergických vstupov z mnohých limbických kortikálnych štruktúr, ako je prefrontálny kortex, a jeho výstupov do štruktúr zapojených do motorickej kontroly, ako je napríklad pallidum. NAc tiež dostáva významnú dopaminergnú inerváciu z ventrálnej tegmentálnej oblasti prostredníctvom mezolimbickej dráhy, ktorá je úzko zapojená do procesov a závislostí súvisiacich s odmenou. V rámci NAc by mohli dopaminergné a glutamátergické vstupy interagovať s cieľom kontrolovať cieľovo orientované inštrumentálne správanie (procesy odozvy - výsledky) poháňané prirodzenými odmenami (jedlo, voda, sex) alebo drogami zneužívania a podmienenými stimulmi s nimi spojenými.

Opakovaná expozícia liekmi indukuje dlhotrvajúce bunkové a molekulárne zmeny v NAc, o ktorých sa predpokladá, že prispievajú k protrahovanému kompulzívnemu správaniu spojenému so závislosťou. Medzi takýmito úpravami je veľmi dôležitá indukcia transkripčného faktora AFosB v dynomfín-pozitívnych stredných ostnatých neurónoch. AFosB bol prvým dlhodobo pôsobiacim regulátorom transkripcie, ktorý je zapojený do plastických procesov spojených s prechodom na závislosť. V skutočnosti moduluje odmeňovanie a motivačné účinky kokaínu a súvisí s toleranciou voči účinkom opiátov. Doteraz však bolo málo známe o úlohe AFosB pri modulácii správania motivovaného prirodzenými odmenami.

V článku, ktorý bol nedávno publikovaný v The Journal of NeuroscienceOlausson a kol. elegantne riešia túto otázku tým, že demonštrujú, že nadmerná expresia AFosB potencuje a zvyšuje, a to tak nadobudnutie inštrumentálnej úpravy, ako aj motivácia získať potravu.

Olausson a kol. najprv analyzoval vplyv opakovaných injekcií, za podmienok, o ktorých je známe, že indukujú AFosB, piatich rôznych liekov: kokaínu, nikotínu, (+) - 3,4-metyléndioxymetamfetamínu (MDMA) a amfetamínu pri získavaní pákového lisovania potravinových peliet v potravinách. deprivovaných potkanov. S výnimkou MDMA, všetky predliečenia vyvolané behaviorálnou senzibilizáciou a všetky zvýšili počet aktívnych pákových lisov emitovaných potkanmi počas inštrumentálneho kondicionovania [Olausson a kol. (2006), ich Obr. 1 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F1)] a motiváciu k získaniu potravy meranej zvýšeným bodom zlomu v harmonograme progresívneho pomeru (PR) [Olausson a kol. (2006)Obr. 2B (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F2)]. Liečba, o ktorej je známe, že indukuje AFosB v NAc, teda môže zvýšiť inštrumentálnu odpoveď na potravu. Olausson a kol. potom sa pokúsili preukázať príčinnú súvislosť medzi expresiou NAc AFosB a pozorovanou zvýšenou motiváciou pre jedlo. Na tento účel použili dva modely umelej indukcie AFosB v NAc. Najprv študovali transgénne myši NSE-tTA-TetOP-AFosB, ktoré nadmerne exprimovali proteín len v neurónoch pozitívnych na dynorfín striatálneho komplexu, keď sa odstránil doxycyklín (molekulárny prepínač, ktorý potláča aktivitu promótora TA).Obr. 1A). Tieto myši exprimovali AFosB nielen v NAc, ale aj v dorzálnom striate, ktoré je viac zapojené do učenia sa habitu (Yin a kol., 2004) (tj procesy automatickej stimulácie - odozvy charakterizované necitlivosťou na devalváciu odmien). Autori teda indukovali špecifickú nadmernú expresiu AFosB v jadre NAc s použitím prenosu vírusom sprostredkovaného génu u potkanov. V obidvoch experimentoch umelá expresia AFosB napodobňovala potenciujúci účinok opakovanej expozície lieku na získanie inštrumentálnej odpovede [Olausson a kol. (2006)ich obr. 3 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F3) a 5 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F5)] a motivácia pre potraviny [Olausson a kol. (2006)ich obr. 4A (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F4) a 7 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F7)] (Obr. 1B). Nezmenila však motiváciu na získanie potravy podľa chuti stavy, ktoré naznačujú, že pozorovaný fenotyp je odhalený len vtedy, keď zviera čelí výzve na správanie, o ktorom sa ukázalo, že závisí od dopaminergných neurónov premietajúcich sa do NAc (Salamone a kol., 1994).

 

Zobraziť väčšiu verziu: 

• Na tejto stránke
• V novom okne

• Stiahnite si ako PowerPoint Slide

Obrázok 1. 

Nadmerná expresia AFosB v nucleus accumbens zvyšuje inštrumentálnu reakciu na potraviny u myší a potkanov: nové pohľady na hypotézu vrátenia dopamínu? AExperimentálny model. Kontrolné zvieratá (vľavo) boli bitransgénne myši NSE-tTA-TetOP-AFosB, ktorým boli podávané doxycyklín (Dox) alebo potkany, ktorým bol injikovaný LacZ-cDNA obsahujúci herpes vírus. Obaja neexprimovali AFosB. Myši s bitransgénnymi NSE-tTA-TetOP-AFosB zbavené doxycyklínu exprimovali AFosB v striatálnom komplexe, zatiaľ čo potkany injektované do jadra NAc AFosB-cDNA obsahujúcou herpes vírus exprimovali AFosB špecificky v tejto štruktúre. B, Zhrnutie výsledkov. Keď sú zvieratá vyzvané na získanie inštrumentálneho kondicionovania (IC) (tj stlačenie páky na získanie potravy) alebo počas PR, zvieratá nadmerne exprimujúce AFosB prejavili zvýšenú inštrumentálnu odpoveď v porovnaní s kontrolnými zvieratami. BP, Bod zlomu. CTeoretická perspektíva. Za normálnych podmienok (vľavo) sa správanie, ktoré zviera čelí výzve získať odmenu, kontroluje ako podmienkou medzi jeho činnosťou a výsledkom, tak aj motivačnou hodnotou odmeny. V rámci NAc môže dopamín kontrolovať funkčné okno, prostredníctvom ktorého sa vyberie vhodná behaviorálna odpoveď na motivačné podnety. Keď je AFosB nadmerne exprimovaný (vpravo), toto okno by sa rozšírilo, čo by prispelo k silnejšej reakcii na správanie pri rovnakých motivačných stimuloch.

Pozorované účinky sa nedali pripísať zvýšenej nešpecifickej aktivite, pretože vo všetkých experimentoch inštrumentálna reakcia potkanov a myší bola nasmerovaná len na aktívne manipulandum. Okrem toho je nepravdepodobné, že by zosilnená inštrumentálna odpoveď pozorovaná v obidvoch experimentoch bola pripísateľná učeniu habitu indukovanému AFosB, pretože (1) skóre zobrazené transgénnymi myšami nadmerne exprimujúcimi AFosB v PR bolo citlivé na devalváciu zosilňovača indukovanú sýtosťou a (2) aj keď u potkanov nasledovala nadexpresia AFosB inštrumentálny tréning, čím sa zabránilo akejkoľvek interakcii medzi umelou nadmernou expresiou a tréningom, zvýšila sa motivácia na získanie potravy počas nasledujúceho PR.

Tieto výsledky jasne ukazujú, že nadmerná expresia AFosB v NAc zvyšuje reakciu inštrumentálnej reakcie a zvyšuje motiváciu pre potraviny (Obr. 1B). Predpokladá sa teda, že AFosB je všeobecný molekulárny prepínač, ktorý sa podieľa na modulácii motivačných aspektov správania zameraného na cieľ. Je jasné, že táto demonštrácia je kľúčovým prvkom v chápaní procesov súvisiacich s odmenami, čo následne navrhuje zaujímavé otázky pre ďalšie vyšetrovania.

Výsledky Olaussona a kol. boli založené na indukcii AFosB v NAc buď nekontrolovanými injekčnými dávkami liečiva podávanými experimentátormi alebo umelou nadmernou expresiou a zaoberali sa iba cieleným správaním smerom k jedlu. Ďalším krokom by teda bolo riešiť úlohu AFosB v kontexte kompulzívneho hľadania liekov. Keď sa vyvíja závislosť, kompulzívne správanie je namierené výlučne na drogy, zatiaľ čo prirodzené odmeny ako jedlo sú zanedbávané. Preto by bolo veľmi dôležité určiť, po rozvoji kompulzívneho hľadania liekov (Vanderschuren a Everitt, 2005), či je AFosB indukovaný v NAc alebo vo viac dorzálnych častiach striata, zapojených do neobvyklého správania založeného na zvykoch a či je spojený so zvýšenou alebo zníženou motiváciou pre prirodzené odmeny. Druhá hypotéza, ktorá by sa mohla vziať do úvahy pri budúcich vyšetrovaniach, sa opiera o preukázanie, že rôzne subpopulácie neurónov NAc reagujú špecificky na rôzne odmeny počas operatívneho správania (Carelli a kol., 2000). Pretože sa zdá nepravdepodobné, že by tieto nekontrolovateľné injekcie podávané experimentátormi alebo umelá nadmerná expresia AFosB mohli zodpovedať za túto neuronálnu odozvu špecifickú pre odmenu, sieťovo špecifická expresia AFosB by mohla byť výhodne skúmaná. Ak je dlhodobé samopodávanie liečiva spojené so špecifickou indukciou AFosB v podsieti NAc sprostredkujúcej motivačné reakcie na drogy, očakáva sa zvýšená odozva na správanie sa liekov, a to len na drogy, na úkor prirodzených odmien, ako sú potraviny. Preto, na základe súčasných, vzrušujúcich výsledkov, je teraz dôležité používať súčasné zvieracie modely kompulzívneho hľadania liečiv, založené na chronickom samopodávaní. Týmto spôsobom môžeme získať ďalší prehľad o úlohe AFB vo vývoji kompulzívneho správania pri hľadaní drog na úkor hľadania prirodzených odmien, ktoré sa zdajú byť relatívne závislé od narkomanov (Diagnostický a štatistický manuál duševných porúch IVR).

Na teoretickejšej úrovni sú tieto výsledky v súlade s hypotézou gama funkcie dopamínu (Grace, 2000). Môže sa navrhnúť, že v rámci NAc môže AFosB rozšíriť funkčné okno kontroly dopamínom o cieľovo orientovaný výstup správania v reakcii na prezentáciu výrazných stimulov (Obr. 1C). Dalo by sa teda tvrdiť, že aj bez vyššej stimulačnej hodnoty by rovnaký stimul mohol vyvolať väčšiu behaviorálnu odozvu, keď je AFosB umelo nadmerne exprimovaný.

• Copyright © 2006 Spoločnosť pre neurovedy 0270-6474 / 06 / 2611809-02 $ 15.00 / 0