Predčasné vystavenie diétu s vysokým obsahom tukov podporuje dlhodobé zmeny stravovacích preferencií a centrálnej odmeny (Deltafosb znižuje signalizáciu dopamínu) (2009)

Neuroscience. Autorský rukopis; dostupné v PMC Sep 15, 2010.
Publikované v konečnom upravenom formulári ako:
PMCID: PMC2723193
NIHMSID: NIHMS119686
Konečná upravená verzia tohto článku vydavateľa je k dispozícii na stránke Neurovedy
Pozri ďalšie články v PMC to citát publikovaný článok.

abstraktné

Nadváha a obezita v Spojených štátoch naďalej rastú v epidémii vo veľkej časti kvôli nadmernej spotrebe kaloricky-hustých chutných potravín. Identifikácia faktorov ovplyvňujúcich dlhodobé preferencie makronutrientov môže objasniť miesta prevencie a zmeny správania. V našej súčasnej štúdii sme skúmali preferencie makronutrientov u dospelých myší s akútnym vystavením diéte s vysokým obsahom tuku počas tretieho postnatálneho týždňa. Predpokladali sme, že konzumácia diéty s vysokým obsahom tuku počas raného života by zmenila programovanie centrálnych ciest dôležitých v stravovacích preferenciách dospelých. Ako dospelí vykazovali myši vystavené skorej expozícii významnú preferenciu pre diétu s vysokým obsahom tuku v porovnaní s kontrolami. Tento účinok nebol spôsobený obozretnosťou s diétou, pretože myši vystavené novej strave s vysokým obsahom sacharidov počas tohto istého skorého obdobia nepreukázali rozdiely v preferenciách makronutrientov ako dospelí. Zvýšený príjem diéty s vysokým obsahom tukov u myší s časnou expozíciou bol špecifický pre diétne preferencie, pretože neboli zistené žiadne zmeny celkového príjmu kalórií alebo kalorickej účinnosti. Mechanicky, myši vystavené diéte s vysokým obsahom tuku počas skorého života vykazovali významné zmeny v biochemických markeroch signalizácie dopamínu v nucleus accumbens, vrátane zmien hladín fosfo-DARPP-32 Thr-75, AFosB a Cdk5. Tieto výsledky podporujú našu hypotézu, že aj krátka časná životná expozícia kaloricky hustých chutných diét mení dlhodobé programovanie centrálnych mechanizmov dôležitých v stravovacích preferenciách a odmenách. Tieto zmeny môžu byť základom pasívnej nadmernej spotreby potravín s vysokým obsahom tuku, ktoré prispievajú k zvyšovaniu telesnej hmotnosti v západnom svete.

Kľúčové slová: dopamín, striatum, makronutrienty, vývoj

Epidémia obezity v Spojených štátoch naďalej rastie, pričom nedávne štatistiky naznačujú, že viac ako 60% dospelých Američanov má v súčasnosti nadváhu alebo obezitu (Ogden a kol. 2006). Ďalším, rovnako dôležitým trendom je rastúca miera detskej obezity (Ogden a kol. 2002). Deti v západných spoločnostiach, okrem zvýšeného sedavého životného štýlu, sú vystavené širokému spektru potravín s vysokým obsahom tuku a kalórií, ktoré prispievajú k rozvoju obezity. Obézne deti sa s väčšou pravdepodobnosťou stanú obéznymi dospelými, možno čiastočne kvôli pretrvávaniu návykov a programovaniu stravovacích preferencií vyvinutých v detstve (Serdula a kol. 1993).

Štúdie ukázali, že vystavenie určitým chuťovým stimulom v detstve a v ranom detstve môže zmeniť stravovacie preferencie v detských rokoch neskôr (Johnson a kol. 1991; Kern a kol. 1993; Liem a Mennella 2002; Mennella a Beauchamp 2002). Mechanizmy, ktorými sa takéto dlhodobé účinky vyskytujú, však neboli objasnené. Preto sme skúmali účinky skorej životnej expozície diéty s vysokým obsahom tuku na preferencie makronutrientov dospelých u myší. Myši boli vystavené diéte s vysokým obsahom tuku počas jedného týždňa, od postnatálnych dní 21-28 (P21-28), čo je čas, počas ktorého začínajú konzumovať pevnú stravu a už nie sú závislí na výžive. Pri odstavení sa myši vrátili do štandardného domového krmiva a vyšetrili sa na preferencie výberu makronutrientov a kalorický príjem na chronickej diéte s vysokým obsahom tuku ako dospelí. Na základe predchádzajúcich štúdií, ktoré preukázali účinok chutných diét na centrách odmeňovania mozgov a zmien v signalizácii dopamínu (Teegarden a Bale 2007; Teegarden a kol. 2008), skúmali sme tiež biochemické markery vo ventrálnom striate týchto myší. Predpokladali sme, že vystavenie diéte s vysokým obsahom tukov a ich vysadenie počas raného života by viedlo k zvýšenej preferencii diét s vysokým obsahom tuku v dospelosti prostredníctvom zmien v systéme odmeňovania, ktoré podporujú príjem energeticky hustých, chutných potravín.

Experimentálne procedúry

Zvieratá a včasná expozícia

Myši boli generované na zmiešanom pozadí C57Bl / 6: 129 ako súčasť našej domácej chovnej kolónie. Tieto myši boli na zmiešanej základnej populácii viac ako desať rokov (Bale a kol. 2000), so zavedením nového genofondu každé dva roky šľachtením s krížením F1 C57Bl / 6: 129. Vo veku 3 boli vrhy vystavené diéte s vysokým obsahom tuku (Research Diets, New Brunswick, NJ) počas jedného týždňa. Dieta s vysokým obsahom tuku obsahovala 4.73 kcal / g a obsahovala 44.9% tuku, 35.1% sacharidu a 20% proteínu. Kontrolné vrhy zostali na štandardnom domácom krmive (Purina Lab Diet, St. Louis, MO). Domová potrava obsahovala 4.00 kcal / g a obsahovala 12% tuku, 60% sacharidu a 28% proteínu. Toto časové obdobie pre expozíciu diétou bolo zvolené tak, ako u žien vo veku 3, potomstvo konzumuje pevné krmivo a nie je závislé od matky na výživu. Po odstavení boli všetky myši (n = 16 kontrola, 14 skoré vystavené vysokému obsahu tuku) udržiavané na domácom krmive až do doby, kedy bol dosiahnutý vek 3 mesiacov. Všetky štúdie boli uskutočnené podľa protokolov schválených Inštitucionálnym výborom pre starostlivosť a používanie zvierat na Pensylvánskej univerzite a všetky postupy boli vykonané v súlade s inštitucionálnymi smernicami.

Preferencia voľby makroživín

Aby sa zistilo, ako skoré vystavenie makronutrientom obohatenej diéte ovplyvní preferencie potravy pre dospelých, myši 3 mesačne sa skúmali na preferencie voľby makronutrientov v priebehu 10 dní. Myši sa nechali zvyknúť na individuálne bývanie pre 1 wk pred voľbou preferencie. Na dno klietky sa umiestnili vopred zvážené pelety s vysokým obsahom tuku, vysokým obsahom sacharidov a diét s vysokým obsahom proteínov (Research Diets). Myši a potravinové pelety sa denne zvážili. Strava s vysokým obsahom sacharidov obsahovala 3.85 kcal / g, pozostávajúci z 10% tuku, 70% sacharidov a 20% proteínu. Diéta s vysokým obsahom proteínov obsahovala 4.29 kcal / g a obsahovala 29.5% tuku, 30.5% sacharidu a 40% proteínu. Použitá diéta s vysokým obsahom tuku bola identická so stravou použitou na skorú expozíciu.

S cieľom kontrolovať účinky oboznámenia sa so stravou na preferencie makronutrientov sme tiež skúmali oddelené vrhy vystavené diéte s vysokým obsahom sacharidov (Výskumné diéty, ako je opísané vyššie), opäť od veku 3-4 a testované na preferencie voľby makronutrientov ako dospelí (n = 6).

Dospelé osoby s vysokým obsahom tuku diéta expozície

Po preferencii voľby makronutrientov bola podskupina myší (n = kontrola 7, 9 skorá expozícia s vysokým obsahom tuku) vystavená samotnej diéte s vysokým obsahom tukov pre 15 wks, aby sa preskúmala spotreba a účinky chronickej diéty s vysokým obsahom tukov a možný vývoj. obezita u myší, ktoré boli vystavené tejto diéte počas raného života. Myši boli počas tohto obdobia týždenne vážené a príjem potravy 24-hr bol meraný v priebehu jedného týždňa po 6 WKS chronickej expozície. Na konci obdobia chronickej diéty s vysokým obsahom tuku sa myši usmrtili dekapitáciou po krátkej anestézii izofluranom a na analýzu sa odobrali tukové tkanivo, plazma a mozgy.

Adipozita a plazmatický leptín

Pri usmrtení boli myši odvážené a hnedé tukové tkanivo a reprodukčné a renálne biele depoty tukového tkaniva boli odstránené a tiež zvážené. Krevná krv sa odobrala do skúmaviek obsahujúcich 50 mM EDTA a centrifugovala sa na 10 min pri 5000 rpm a 4 ° C na oddelenie plazmy. Plazma sa uchovávala pri -80 ° C až do analýzy. Hladiny leptínu boli stanovené rádioimunitným testom (Linco Research, St. Charles, MO). Na jednu vzorku sa použilo 50 mikrolitrov plazmy a všetky vzorky sa testovali v duplikáte. Citlivosť testu bola 0.2 ng / ml a variačné koeficienty intra- a interassay boli 7.2% a 7.9%.

Biochemické analýzy

Pri usmrtení bol mozog rýchlo odstránený, bolo vyrezané ventrálne striatum (približne 0.5 - 1.75 mm od bregmy, v hĺbke 3.5 - 5.5 mm) (Teegarden a Bale 2007) a tkanivo sa okamžite zmrazí v kvapalnom dusíku. Western bloty (n = 4 kontrola, n = 5 skorá expozícia s vysokým obsahom tuku) boli uskutočnené tak, ako bolo opísané vyššie s použitím koktailu inhibítora fosfatázy (P2850 Sigma, St. Louis, MO) na zachovanie stavu fosforylácie (Bale a kol. 2003; Teegarden a Bale 2007). Použité protilátky boli FosB (1: 200; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), Cdk5 (1: 500; Santa Cruz Biotechnology), fosfo-DARPP-32 Thr 75 (1: 200; Cell Signaling Technology, Danvers, MA) , fosfo-DARPP-32 Thr 34 (1: 500; PhosphoSolutions, Aurora, CO), celkový DARPP-32 (1: 500; R&D Systems, Minneapolis, MN), a opioidný receptor mu (1: 500; Abcam, Cambridge, MA). ΔFosB sa odlišoval od FosB v celej dĺžke podľa hmotnosti (Nestler a kol. 2001). Všetky bloty boli stripované a znovu testované na p-aktín na normalizáciu (1: 1000; Sigma, St. Louis, MO). Bloty boli analyzované pomocou softvéru IPLab (Teegarden a Bale 2007). Hodnoty optickej hustoty pre cieľové proteíny boli delené hodnotami pre p-aktín v každej vzorke, aby sa korigovala chyba zaťaženia.

štatistika

Všetky údaje sa analyzovali pomocou študentovho t-testu s liečbou včasnou diétou ako nezávislou premennou. Všetky údaje sú uvedené ako priemer ± SEM.

výsledky

Preferencia voľby makroživín

Aby sa určilo, ako skorá expozícia diéte ovplyvnila dietetické preferencie dospelých, boli myši vystavené diéte s vysokým obsahom tuku od 3-4 veku testované na preferencie voľby makronutrientov pre 10 dni začínajúce vo veku 3 mesiacov. Prednosť pre diétu s vysokým obsahom tuku (uvádzané ako percento celkových kalórií spotrebovaných ako diéta s vysokým obsahom tuku; Obrázok 1A) bol významne väčší u myší, ktoré boli počas raného života vystavené diéte s vysokým obsahom tukov (P <0.05). Preferencia diéty s vysokým obsahom bielkovín sa významne nezmenila včasnou expozíciou stravy (P = 0.17). Myši, ktoré boli predtým vystavené diéte s vysokým obsahom tukov, konzumovali výrazne menej potravy s vysokým obsahom sacharidov ako kontroly (P <0.05). Priemerný denný kalorický príjem medzi kontrolou a skorými myšami exponovanými vysokému tuku sa nelíšil (Obrázok 1B). Keď bol denný príjem vyjadrený v gramoch spotrebovanej potravy, medzi skupinami neboli opäť žiadne signifikantné rozdiely (kontrola = 3.29 ± 0.13 g / deň, skoré vystavenie vysokému tuku = 3.15 ± 0.14 g / deň).

Obrázok 1 

Krátka expozícia s vysokým obsahom tukov v ranom veku vedie k zvýšenej preferencii tuku v dospelosti. (A) Myši vystavené diéte s vysokým obsahom tukov bezprostredne pred odstavením (Early HF) spotrebovali podstatne vyšší podiel svojich kalórií v \ t ...

Priemerné telesné hmotnosti sa významne nelíšili medzi liečebnými skupinami pred alebo po preferencii voľby makronutrientov (Obrázok 1C). Kalorická účinnosť bola vypočítaná ako hmotnosť získaná (g) / spotrebované kalórie (kcal) v priebehu experimentu. Medzi skupinami nebol žiadny rozdiel v kalorickej účinnosti, zatiaľ čo pri výbere makronutrientov (Obrázok 1D). To naznačuje, že zatiaľ čo skoré vystavenie diéte s vysokým obsahom tuku zvyšuje preferenciu dospelých pre diétu s vysokým obsahom tuku, nevedie to k zmenám v celkovom kalorickom príjme alebo účinnosti.

Aby sa kontrolovali účinky oboznámenia sa s diétou pri dlhodobom uprednostňovaní stravy, samostatná kohorta myší dostávala diétu s vysokým obsahom sacharidov od veku 3-4. Tieto myši nevykazovali žiadne zmeny v preferenciách makronutrientov pre diéty s vysokým obsahom sacharidov alebo s vysokým obsahom tuku v porovnaní s kontrolami (Obrázok 1E), ktorý podporuje silný účinok špecifický pre diétu s vysokým obsahom tuku v mozgových systémoch, ktorými sa riadia potravinové preferencie.

Chronická strava s vysokým obsahom tuku

Myši boli vystavené chronickej diéte s vysokým obsahom tukov a bol meraný príjem potravy, telesná hmotnosť, adipozita a plazmatické hladiny leptínu. Počas vystavenia vysokým obsahom tukov v strave neboli žiadne významné rozdiely v priemernom dennom príjme potravy, konečnej telesnej hmotnosti alebo kalorickej účinnosti (Obr. 2A-C). Neboli zistené žiadne rozdiely v relatívnom množstve telesného tuku medzi skupinami po 3 mesiacoch na diéte s vysokým obsahom tuku (Obrázok 2D). Ďalej neexistovali rozdiely medzi skupinami v plazmatických hladinách leptínu po chronickej diéte s vysokým obsahom tuku (Obrázok 2E).

Obrázok 2 

V skupine 3-mesačnej chronickej diéty s vysokým obsahom tukov neboli pozorované žiadne rozdiely medzi skupinami, pokiaľ ide o príjem potravy a telesnú hmotnosť. (A) Denný príjem kalórií nebol rozdielny medzi kontrolnými (Ctrl) a časne vysokými tukmi vystavenými (Early HF) myšiam, keď boli myši. ...

Biochémia na Ventral Striatum

Po chronickom vystavení strave s vysokým obsahom tukov sa u týchto myší analyzovali biochemické markery signalizácie odmeny. Myši vystavené diéte s vysokým obsahom tukov v ranom veku vykazovali významne zvýšené hladiny transkripčného faktora AFosB (P <0.05; Obrázok 3A). Bolo preukázané, že AFosB indukuje expresiu kinázy 5 závislej od cyklínu (Cdk5) (Bibb a kol. 2001). V súlade s týmto modelom vykazovali myši vystavené skorej strave s vysokým obsahom tukov tiež zvýšené hladiny Cdk5 v striate (P <0.05; Obrázok 3B). Cdk5 fosforyluje proteín dopamín a fosfoproteín regulovaný cAMP, molekulová hmotnosť 32 kDa (DARPP-32) pri treoníne 75 (Bibb a kol. 1999). Myši, ktoré boli v ranom veku vystavené diéte s vysokým obsahom tukov, tiež vykazovali významne vyššie hladiny fosfo-DARPP 32 Thr 75 (P <0.05; Obrázok 3C). Tieto myši tiež vykazovali nevýznamný trend pre zodpovedajúce zníženie fosforylácie DARPP-32 pri Thr 34 (P <0.10; Obrázok 3D). Hladiny celkového proteínu DARPP-32 v striate neboli zmenené včasnou diétnou liečbou (P = 0.78; Obrázok 3E). Aktivácia opioidného systému v striate je tiež spojená so zvýšenou konzumáciou chutných potravín. Konkrétne, mu opioidný receptor je úzko spojený so zvýšenou konzumáciou uprednostňovaných diét. Preto sme skúmali hladiny receptora mu v tejto oblasti (Zhang a kol. 1998). Hladiny neboli rozdielne medzi kontrolnými myšami a myšami, ktorým bola vystavená diéta vystavená skorému vysokému tuku (P = 0.90; Obrázok 3F).

Obrázok 3 

Markery dopamínovej signalizácie vo ventrálnom striate boli zmenené u myší krátko vystavených diéte s vysokým obsahom tuku v ranom veku (Early HF). (A) Hladiny transkripčného faktora AFosB boli významne zvýšené vo ventrálnom striate dospelých myší ...

Diskusia

Štúdie potravinových preferencií u dojčiat a detí ukázali, že včasné vystavenie rôznym príchutiam môže viesť k zvýšenému prijatiu a preferenciám týchto chutí v neskoršom živote (Liem a Mennella 2002; Mennella a Beauchamp 2002). Keďže deti sú v ranom veku stále viac vystavované potravinám s vysokým obsahom tuku, je dôležité určiť, ako môže vystavenie určitej strave počas tohto obdobia ovplyvniť potravinové preferencie počas dospelosti a byť možným faktorom prispievajúcim k zvýšenému príjmu energeticky hustých chutných potravín. V tejto štúdii sme skúmali, ako je vystavenie diéte s vysokým obsahom tukov počas obdobia odstavenia (3-4 veku), keď myši konzumujú pevnú stravu a už nie sú závislé od výživy, by ovplyvnilo preferencie makronutrientov u dospelých, príjem potravy a prírastok hmotnosti.

V 10-dennom teste preferencií makronutrientov vykazovali myši vystavené vysokému obsahu tukov s vysokým obsahom tukov signifikantne väčšiu preferenciu pre diétu s vysokým obsahom tuku ako dospelí, merané ako podiel celkového denného príjmu kalórií. Myši vystavené strave s vysokým obsahom uhľohydrátov počas raného života nevykazovali žiadne rozdiely v preferenciách makronutrientov u dospelých, čo naznačuje, že zmeny v preferenciách pre dospelých nie sú len výsledkom predchádzajúcich skúseností so stravou. Zmeny v materskej strave boli spojené so zmenenými preferenciami pre makronutrienty, pričom nízkoproteínová a vysokotučná strava zvyšuje preferenciu diéty s vysokým obsahom tuku v ranom veku, hoci tieto rozdiely sa s vekom znižujú (Bellinger a kol. 2004; Kozak a kol. 2005). Tieto manipulácie sa však vyskytujú počas tehotenstva a laktácie, keď sa mozog stále vyvíja, a preto je nepravdepodobné, že budú zodpovedné za pozorované účinky. Je zaujímavé, že expozícia novej sladkej ošetrenej zmesi (Froot Loops cereal) od spoločnosti P22-27 preukázala, že zvyšuje spotrebu tejto položky v dospelosti (Silveira a kol. 2008). Závery z tejto práce však ďalej naznačujú, že zmeny v konzumácii boli spôsobené skôr obmedzením poskytovaného prístupu a novým prostredím, v ktorom bola potravina prezentovaná, ako zmenami v ich prirodzených preferenciách. Použitím výživovo kompletnej stravy bohatej na makroživiny prezentovanej ad libitum v prostredí domácej klietky sme boli schopní posúdiť zmeny v globálnych stravovacích preferenciách. Pretože načasovanie prezentácie stravy nastalo neskoro vo vývoji, je menej pravdepodobné, že za pozorované zmeny v chovaní sú zodpovedné zmeny v nervovom vedení v obvodoch napájania a odmeňovania, a že môžu byť prítomné aj ďalšie mechanizmy, ako napríklad epigenetické zmeny.

Napriek zvýšenému proporcionálnemu príjmu diéty s vysokým obsahom tukov pozorovanej u myší, ktoré boli vystavené skorému vystaveniu, neboli pozorované žiadne rozdiely v celkovom dennom príjme kalórií alebo prírastku hmotnosti počas obdobia preferencie výberu makronutrientov. Myši, ktoré konzumujú viac diéty s vysokým obsahom tukov, kompenzovali nadbytočné kalórie znížením príjmu iných makronutrientom obohatených diét, najmä diéty s vysokým obsahom sacharidov. Vo všeobecnosti tieto výsledky naznačujú, že vplyv skorej expozície je len na preferencie a nie na celkový príjem potravy alebo metabolizmus. Je možné, že ak by sa zvýšila dĺžka testu preferencie výberu makronutrientov, objavili by sa rozdiely v telesnej hmotnosti a kalorickej účinnosti v dôsledku dlhšieho zvýšenia príjmu tukov v potrave. Pri chronickej expozícii s vysokým obsahom tukov sme však nezaznamenali rozdiely medzi skupinami v príjme, prírastku hmotnosti alebo adipozite, čo ďalej podporuje účinok skorej životnej expozície špecifickej pre diétne preferencie.

Mechanicky sme skúmali možné faktory, ktoré prispievajú k zvýšeniu preferencie tuku v potrave. Načasovanie vystavenia diéty v tejto štúdii je nepravdepodobné, že by priame účinky na hypotalamus boli zodpovedné za fenotyp. Obvod oblúkového jadra, primárneho centra, ktoré riadi príjem potravy, je tvorený prevažne počas druhého týždňa života, pričom spojenia pripomínajúce spojenie dospelého zvieraťa P18 (Bouret a kol. 2004). Expresia hlavných orexigénnych a anorexigénnych peptidov, neuropeptidu Y (NPY) a proopiomelanokortínu (POMC) sa tiež mení v priebehu skorého postnatálneho vývoja a dosahuje úroveň dospelých v treťom týždni života (Ahima a Hileman 2000; Grove a kol. 2003; Leibowitz a kol. 2005). Arcuate neurons sa stanú citlivými na leptín a ghrelín medzi dvoma a štyrmi týždňami po narodení (Mister a kol. 1999; Proulx a kol. 2002). Väčšina štúdií o účinkoch skorej výživy u hlodavcov zahŕňa manipuláciu s diétou počas tehotenstva a / alebo laktácie, aby sa využilo toto obdobie plasticity v hypotalame hlodavcov. Do štvrtého týždňa života, keď bola zahájená expozícia s vysokým obsahom tuku, je vývoj hypotalamu do značnej miery úplný. Existujú však určité dôkazy o obmedzenej plasticite u dospelých hypotalamov (Horvath 2005; Kokoeva a kol. 2005). Nemôžeme vylúčiť možný príspevok takýchto zmien k nášmu konečnému fenotypu.

Preferencie pre chutné diéty boli úzko späté so systémami odmeňovania, pričom príjem uprednostňovaných potravín s hlbokými účinkami na uvoľňovanie dopamínu (DA) v jadre accumbens a zmeny funkcie DA vedú k zmenám v správaní krmív (Blum a kol. 2000; Colantuoni a kol. 2001; Colantuoni a kol. 2002; Cagniard a kol. 2006). Okrem toho sa ukázalo, že včasná nutričná manipulácia alebo vystavenie stimulačným stimulom u hlodavcov ovplyvňuje dlhodobé fungovanie systému DA (Sato a kol. 1991; Zippel a kol. 2003; Kelley a Rowan 2004). V minulosti sme uviedli, že vysadenie diéty s vysokým obsahom tuku môže mať hlboký a dlhodobý účinok na systém DA (Teegarden a Bale 2007; Teegarden a kol. 2008). V súčasnej štúdii sme teda predpokladali, že signalizácia odmeňovania môže byť zmenená u myší vystavených diéte s vysokým obsahom tuku počas raného života. Na testovanie tejto hypotézy boli myši usmrtené po chronickej expozícii diétou s vysokým obsahom tuku a boli testované markery signalizácie odmeňovania vo ventrálnom striate. Zistili sme, že myši vystavené diéte s vysokým obsahom tuku počas skorého života mali významne vyššie hladiny transkripčného faktora AFosB vo ventrálnom striate po chronickej expozícii s vysokým obsahom tuku v dospelosti. AFosB je indukovaný v nucleus accumbens po chronickej expozícii drogám zneužívania a prirodzených odmien (Nestler a kol. 2001; Teegarden a Bale 2007; Wallace a kol. 2008). Myši, ktoré nadmerne exprimujú AFosB v dynorfín-pozitívnych akumulátorových stredných ostnatých neurónoch vykazujú zvýšenú motiváciu na získanie potravinovej odmeny v dôsledku bazálnej dysregulácie DA signalizácie (Olausson a kol. 2006; Teegarden a kol. 2008). Naša vlastná práca ukázala, že tieto myši sú náchylnejšie k odobratiu diéty s vysokým obsahom tuku a vykazujú dramatické zmeny v markeroch DA signalizácie po expozícii s vysokým obsahom tuku (Teegarden a kol. 2008). Tiež sme pozorovali signifikantné zvýšenie cyklín-dependentnej kinázy 5 (Cdk5) a dopamínu a cAMP-regulovaného fosfoproteínu, molekulová hmotnosť 32 kDa (DARPP-32) fosforylovaná na treoníne 75, ako aj trend zodpovedajúcej redukcie pDARPP-32 Thr 34. Pri progresii signalizácie po skúsenostiach s odmenou a zvýšením AFosB sa hladiny Cdk5 začínajú zvyšovať (Bibb a kol. 2001). Ako negatívny regulátor neurotransmisie DA a excitability neurónov (Chergui a kol. 2004; Benavides a kol. 2007), Cdk5 fosforyluje DARPP-32 pri treoníne 75 (Bibb a kol. 1999). Je zaujímavé, že fosforylácia DARPP-32 v tomto mieste zoslabuje aktivitu D1 DA receptora prostredníctvom priamej inhibície proteínkinázy A a inhibuje fosforyláciu na Thr 34 (Benavides a Bibb 2004). Celkovo tieto biochemické merania vysoko naznačujú zníženie signálnej transdukcie DA v striate počas vystavenia potravinám s vysokým obsahom tuku u myší predtým vystavených a potom odobratých z diéty s vysokým obsahom tuku počas raného života. Predpokladáme, že znížená signalizácia DA pozorovaná počas expozície s vysokým obsahom tuku pravdepodobne prispeje k zvýšenej preferencii diéty s vysokým obsahom tukov počas preferencie výberu makronutrientov. Počas chronickej expozície s vysokým obsahom tukov je pravdepodobné, že príjem je obmedzený celkovou kalorickou spotrebou, a preto neboli pozorované žiadne rozdiely v správaní. Naše údaje sú v súlade s klinickými správami, ktoré naznačujú zníženie DA signalizácie u obéznych pacientov (Wang a kol. 2001). Zvýšenie preferencie diéty s vysokým obsahom tuku v dospelosti môže byť kompenzačnou reakciou organizmu na normalizáciu dopaminergného tonusu (Blum a kol. 2000; Wang a kol. 2004; Teegarden a kol. 2008).

Mechanizmus za týmito zmenami v dopamínovej signalizácii zostáva objasnený. Je dôležité poznamenať, že zmeny v opioidnej signalizácii vo ventrálnom striate boli tiež úzko spojené so zmenami v chutnom kŕmení a dopaminergnej signalizácii. Najmä stimulácia mu opioidného receptora vedie k silnému zvýšeniu príjmu potravy s vysokým obsahom tuku (Zhang a kol. 1998) a vystavenie diéte s vysokým obsahom tuku môže zmeniť signalizáciu opioidov (\ tBlendy a kol. 2005; Jain a kol. 2004). Nepozorovali sme však žiadne rozdiely v hladinách mu opioidného receptora v striate medzi kontrolnými myšami a myšami vystavenými skorému vysokému tuku. Aj keď to nevylučuje úlohu signalizácie mu receptora alebo iných opiodergných faktorov, naše údaje naznačujú, že zmena v diétnej preferencii je spôsobená zmenami v dopamínovej signalizácii, ktoré nesúvisia so zmenami hladín mu opioidných receptorov.

U potkanov sa dopamínové neuróny rodia okolo embryonálneho dňa 12 (E12) a začínajú rozširovať procesy na E13. Inervácia striata siaha do prvého postnatálneho týždňa a reorganizácia pokračuje aspoň do tretieho postnatálneho týždňa (Van den Heuvel a Pasterkamp 2008). Preto paradigma manipulácie s diétou v súčasnej štúdii pravdepodobne nezmení počiatočnú tvorbu mezolimbického dopamínového systému. Zmeny hladín mastných kyselín počas vývoja a neskoršieho života môžu tiež ovplyvniť hladiny DA a DA receptorov v frontálnom kortexe dospelých potkanov (Delion a kol. 1994; Delion a kol. 1996; Zimmer a kol. 1998) a konzumácia diéty s vysokým obsahom tuku u matky môže zmeniť fungovanie systému DA u dospelých potomkov, čo môže viesť k desenzibilizácii dopamínových receptorov (Naef et al. 2008). Aj keď diéty používané v našej súčasnej štúdii obsahovali vyváženú rozmanitosť mastných kyselín, možnosť zostáva, že jemné variácie obsahu tuku v strave môžu zmeniť dlhodobú DA signalizáciu. Okrem toho nie je pravdepodobné, že priame vývojové účinky, ktoré sa môžu pozorovať v modeloch manipulácie s materskou stravou, budú zodpovedné za súčasné výsledky v dôsledku neskorého načasovania expozície v strave, čo naznačuje, že epigenetické mechanizmy môžu hrať úlohu. Plasticita v nucleus accumbens sa pozoruje aj po liečbe návykovými látkami. Kokaín, nikotín a amfetamín zvyšujú hustotu chrbtice v tejto oblasti (Robinson a Kolb 2004). Tieto zmeny trvajú mesiace po poslednej expozícii lieku a môžu byť vyvolané len jednou skúsenosťou (Kolb a kol. 2003). Doteraz sme ukázali, že vysadenie diéty s vysokým obsahom tuku u dospelých spôsobuje zmeny v stresových a odmeňovacích cestách u myší (Teegarden a Bale 2007). Preto je možné, že krátka expozícia a stiahnutie tejto diéty počas raného života vyvolá podobné účinky, ktoré preprogramujú tieto okruhy. Konečne ďalším kandidátom na sprostredkovanie dlhodobých zmien v expresii génov je epigenetická regulácia. Diétna manipulácia by tiež mohla viesť k dlhodobému programovaniu génovej expresie prostredníctvom zmien metylácie DNA alebo acetylácie histónov. Zmeny v metylácii génov v systéme DA sú spojené s psychiatrickými poruchami a poruchami nálady, ako aj so závislosťou (Abdolmaleky a kol. 2008; Hillemacher a kol. 2008). Zatiaľ čo tieto štúdie sa priamo nezaoberajú účinkami diéty s vysokým obsahom tuku na plasticitu DA systému, vyvolávajú zaujímavú možnosť, že fungovanie tohto systému môže byť dlhodobo zmenené prirodzenou odmenou počas raného života. Tieto mechanizmy možno ďalej skúmať v budúcich štúdiách.

Na záver, táto štúdia demonštruje, že krátka expozícia chutnej diéte s vysokým obsahom tuku počas programov v ranom veku zvyšuje preferenciu tejto diéty počas dospelosti, ktorá nie je založená na oboznámení sa so stravou. Mechanicky by znížený prenos DA signálu vo ventrálnom striate u týchto myší mohol viesť k zvýšenej preferencii diéty s vysokým obsahom tuku v snahe normalizovať hladiny DA. Údaje potom naznačujú, že vystavenie chutnej, vysoko tukovej diéte počas raného života môže viesť k dlhodobému preprogramovaniu systému odmeňovania, čo ohrozuje organizmus nielen pre maladaptívne stravovacie návyky, ale aj pre iné poruchy systému odmeňovania.

Poďakovanie

Ďakujeme K. Carlinovi za pomoc pri chove a chove zvierat. Táto práca bola podporená Inštitútom University of Pennsylvania Institute of Diabetes, Obesity a Metabolism, DK019525.

zoznam skratiek

  • P
  • postnatálny deň
  • Cdk5
  • cyklín-závislá kináza 5
  • DARPP-32
  • dopamín a cyklický adenosín monofosfát regulovaný fosfoproteín, molekulová hmotnosť 32 kDa
  • thr
  • treonín
  • NPY
  • neuropeptid Y
  • POMC
  • pre-opiomelanokortinu
  • DA
  • dopamín
  • E
  • embryonálneho dňa

poznámky pod čiarou

Zrieknutie sa zodpovednosti vydavateľa: Toto je súbor PDF s neupraveným rukopisom, ktorý bol prijatý na uverejnenie. Ako službu pre našich zákazníkov poskytujeme túto skoršiu verziu rukopisu. Rukopis sa podrobí kopírovaniu, sádzaniu a preskúmaniu výsledného dôkazu skôr, ako sa uverejní vo svojej konečnej podobe. Upozorňujeme, že počas výrobného procesu môžu byť zistené chyby, ktoré by mohli mať vplyv na obsah, a všetky právne zrieknutia sa zodpovednosti, ktoré sa vzťahujú na časopis.

Referencie

  1. Abdolmaleky HM, Smith CL, Zhou JR, Thiagalingam S. Epigenetické zmeny dopaminergného systému pri veľkých psychiatrických poruchách. Methods Mol Biol. 2008, 448: 187-212. [PubMed]
  2. Ahima RS, Hileman SM. Postnatálna regulácia expresie hypotalamického neuropeptidu pomocou leptínu: dôsledky pre energetickú rovnováhu a reguláciu telesnej hmotnosti. Regul Pept. 2000, 92 (13): 1-7. [PubMed]
  3. Bale TL, Contarino A, Smith GW, Chan R, Gold LH, Sawchenko PE, Koob GF, Vale WW, Lee KF. Myši s nedostatkom receptora hormónu uvoľňujúceho kortikotropín-2 vykazujú správanie podobné úzkosti a sú precitlivené na stres. Nat Genet. 2000, 24 (4): 410-4. [PubMed]
  4. Bale TL, Anderson KR, Roberts AJ, Lee KF, Nagy TR, Vale WW. Myši s deficitom faktora receptora kortikotropínu-2 vykazujú abnormálne homeostatické reakcie na problémy so zvýšeným obsahom tuku v strave a nachladnutím. Endocrinology. 2003, 144 (6): 2580-7. [PubMed]
  5. Bellinger L, Lilley C, Langley-Evans SC. Prenatálna expozícia materským programom diéty s nízkym obsahom proteínov uprednostňuje potraviny s vysokým obsahom tuku u mladých dospelých potkanov. Br J Nutr. 2004, 92 (3): 513-20. [PubMed]
  6. Benavides DR, Bibb JA. Úloha Cdk5 pri užívaní drog a plasticite. Ann NY Acad Sci. 2004, 1025: 335-44. [PubMed]
  7. Blendy JA, Strasser A, Walters CL, Perkins KA, Patterson F, Berkowitz R, Lerman C. Znížená odmena nikotínu pri obezite: krížové porovnanie u ľudí a myší. Psychopharmacology. 2005, 180 (2): 306-15. [PubMed]
  8. Benavides DR, Quinn JJ, Zhong P, Hawasli AH, Dileone RJ, Kansy JW, Olausson P, Yan Z, Taylor JR, Bibb JA. Cdk5 moduluje odmeňovanie kokaínu, motiváciu a excitabilitu striatálneho neurónu. J Neurosci. 2007, 27 (47): 12967-12976. [PubMed]
  9. Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Účinky chronickej expozície kokaínu sú regulované neuronálnym proteínom Cdk5. Nature. 2001, 410 (6826): 376-80. [PubMed]
  10. Bibb JA, Snyder GL, Nishi A, Yan Z, Meijer L, Fienberg AA, Tsai LH, Kwon YT, Girault JA, Czernik AJ, Huganir RL, Hemmings HC, Jr., Nairn AC, Greengard P. Fosforylácia DARPP-32 Cdk5 moduluje dopamínovú signalizáciu v neurónoch. Nature. 1999, 402 (6762): 669-71. [PubMed]
  11. Blum K, Braverman ER, Holder JM, Lubar JF, Monastra VJ, Miller D, Lubar JO, Chen TJ, Comings DE. Syndróm nedostatku odmeňovania: biogenetický model pre diagnostiku a liečbu impulzívneho, návykového a kompulzívneho správania. J Psychoaktívne lieky. 2000; 32 (Suppl iiv): 1 – 112. [PubMed]
  12. Bouret SG, Draper SJ, Simerly RB. Tvorba dráh premietania z oblúkového jadra hypotalamu do oblastí hypotalamu, ktoré sa podieľajú na nervovom riadení kŕmenia u myší. J Neurosci. 2004, 24 (11): 2797-805. [PubMed]
  13. Cagniard B, Balsam PD, Brunner D, Zhuang X. Myši s chronicky zvýšeným dopamínom vykazujú zvýšenú motiváciu, ale nie učenie, pre potravinovú odmenu. Neuropsychofarmakologie. 2006, 31 (7): 1362-70. [PubMed]
  14. Chergui K, Svenningsson P., Greengard P. Kinín-dependentná kináza 5 reguluje dopaminergnú a glutamátergickú transmisiu v striate. Proc Natl Acad Sci US A. 2004, 101 (7): 2191 – 6. [Článok bez PMC] [PubMed]
  15. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Dôkaz, že prerušovaný, nadmerný príjem cukru spôsobuje endogénnu závislosť od opioidov. Obes Res. 2002, 10 (6): 478-88. [PubMed]
  16. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Nadmerný príjem cukru mení väzbu na dopamín a mu-opioidné receptory v mozgu. Neuroreport. 2001, 12 (16): 3549-52. [PubMed]
  17. Delion S, Chalon S, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. Diétna deficiencia kyseliny alfa-linolénovej mení zmeny v dopamínergnej a serotoninergnej neurotransmisii súvisiacej s vekom v prednej kôre potkana. J Neurochem. 1996, 66 (4): 1582-91. [PubMed]
  18. Delion S, Chalon S, Herault J, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. Chronický nedostatok alfa-linolénovej kyseliny v strave mení dopaminergnú a serotoninergnú neurotransmisiu u potkanov. J Nutr. 1994, 124 (12): 2466-76. [PubMed]
  19. Grove KL, Allen S, Grayson BE, Smith MS. Postnatálny vývoj hypotalamického neuropeptidového systému Y. Neuroscience. 2003, 116 (2): 393-406. [PubMed]
  20. Hillemacher T, Frieling H, Hartl T, Wilhelm J, Kornhuber J, Bleich S. Promótorová špecifická metylácia dopamínového transportného génu sa mení v závislosti od alkoholu a je spojená s túžbou. J Psychiatr Res. 2008 [PubMed]
  21. Horváth TL. Ťažkosti obezity: mäkký hypotalamus. Nat Neurosci. 2005, 8 (5): 561-5. [PubMed]
  22. Jain R, Mukherjee K, Singh R. Vplyv roztokov sladkej chuti na abstinenčné príznaky opiátov. Brain Res Bull. 2004, 64 (4): 319-22. [PubMed]
  23. Johnson SL, McPhee L, Birch LL. Kondicionované preferencie: malé deti uprednostňujú príchute spojené s vysokým obsahom tuku v strave. Physiol Behav. 1991, 50 (6): 1245-51. [PubMed]
  24. Kelley BM, Rowan JD. Dlhodobá nízkoúrovňová expozícia mladistvého nikotínu spôsobuje u dospelých myší zmeny v citlivosti a odmeňovaní kokaínu závislé od dávky. Int J Dev Neurosci. 2004, 22 (56): 339-48. [PubMed]
  25. Kern DL, McPhee L, Fisher J., Johnson S, Birch LL. Postingestive následky tuku podmienok preferencie pre príchute spojené s vysokým obsahom tuku v strave. Physiol Behav. 1993, 54 (1): 71-6. [PubMed]
  26. Kokoeva MV, Yin H, Flier JS. Neurogenéza v hypotalame dospelých myší: potenciálna úloha v energetickej bilancii. Science. 2005, 310 (5748): 679-83. [PubMed]
  27. Kolb B, Gorny G, Li Y, Samaha AN, Robinson TE. Amfetamín alebo kokaín obmedzujú schopnosť neskorších skúseností podporovať štrukturálnu plasticitu v neokortexe a nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2003, 100 (18): 10523 – 8. [Článok bez PMC] [PubMed]
  28. Kozak R, Richy S, Beck B. Pretrvávajúce zmeny v uvoľňovaní neuropeptidu Y v paraventrikulárnom jadre potkanov podrobených diétnej manipulácii počas raného života. Eur J Neurosci. 2005, 21 (10): 2887-92. [PubMed]
  29. Leibowitz SF, Sepiashvili K, Akabayashi A, Karatayev O, Davydova Z, Alexander JT, Wang J, Chang GQ. Funkcia neuropeptidu Y a proteínu príbuzného s aguti pri odstavení: vzťah k kortikosterónu, sacharidom v strave a telesnej hmotnosti. Brain Res. 2005, 1036 (12): 180-91. [PubMed]
  30. Liem DG, Mennella JA. Sladké a kyslé preferencie v detstve: úloha skorých skúseností. Dev Psychobiol. 2002, 41 (4): 388-95. [Článok bez PMC] [PubMed]
  31. Mennella JA, Beauchamp GK. Zážitkové zážitky počas kŕmenia receptom súvisia s preferenciami v detstve. Čoskoro Hum Dev. 2002, 68 (2): 71-82. [Článok bez PMC] [PubMed]
  32. Misterstvo AM, Swick A, Romsos DR. Leptín mení rýchlosť metabolizmu pred získaním jeho anorektického účinku u vyvíjajúcich sa novorodeneckých myší. Am. J. Physiol. 1999; 277 (3 Pt 2): R742 – 7. [PubMed]
  33. Naef L, Srivastava L, Gratton A, Hendrickson H, Owens SM, Walker CD. Strava s vysokým obsahom tuku u matky počas perinatálneho obdobia mení mezokortikolimbový dopamín u potomstva dospelých potkanov: zníženie behaviorálnych reakcií na opakované podávanie amfetamínu. Psychofarmakológia (Berl) 2008, 197 (1): 83 – 94. [PubMed]
  34. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: trvalý molekulárny prepínač pre závislosť. Proc Natl Acad Sci US A. 2001, 98 (20): 11042 – 6. [Článok bez PMC] [PubMed]
  35. Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR, McDowell MA, Tabak CJ, Flegal KM. Prevalencia nadváhy a obezity v Spojených štátoch, 1999-2004. Jama. 2006, 295 (13): 1549-55. [PubMed]
  36. Ogden CL, Flegal KM, Carroll MD, Johnson CL. Prevalencia a trendy nadváhy u detí a dospievajúcich v USA, 1999-2000. Jama. 2002, 288 (14): 1728-32. [PubMed]
  37. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Nestler EJ, Taylor JR. dFosB v Nucleus Accumbens reguluje inštrumentálne správanie a motiváciu posilnenú potravou. The Journal of Neuroscience. 2006, 26 (36): 9196-9204. [PubMed]
  38. Proulx K, Richard D, Walker CD. Leptín reguluje neuropeptidy súvisiace s apetítom v hypotalame vyvíjajúcich sa potkanov bez ovplyvnenia príjmu potravy. Endocrinology. 2002, 143 (12): 4683-92. [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. Štruktúrna plasticita spojená s expozíciou drog. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 33-46. [PubMed]
  40. Sato N, Shimizu H, Shimomura Y, Uehara Y, Takahashi M, Negishi M. Krmenie sacharózy pri odstavení mení preferenciu sacharózy v adolescencii. Exp Clin Endocrinol. 1991, 98 (3): 201-6. [PubMed]
  41. Serdula MK, Ivery D, Coates RJ, Freedman DS, Williamson DF, Byers T. Obézne deti sa stávajú obéznymi dospelými? Prehľad literatúry. Prev Med. 1993, 22 (2): 167-77. [PubMed]
  42. Silveira PP, Portella AK, Crema L, Correa M, Nieto FB, Diehl L, Lucion AB, Dalmaz C. Tak infantilná stimulácia, ako aj expozícia sladkých potravín viedli k zvýšenému prijímaniu sladkých potravín v dospelosti. Physiol Behav. 2008, 93 (45): 877-82. [PubMed]
  43. Teegarden SL, Bale TL. Zníženie preferencií v strave spôsobuje zvýšenú emocionalitu a riziko relapsu diét. Biol Psychiatria. 2007, 61 (9): 1021-9. [PubMed]
  44. Teegarden SL, Nestler EJ, Bale TL. Delta FosB-sprostredkované zmeny v dopamínovej signalizácii sú normalizované chutnou diétou s vysokým obsahom tuku. Biol Psychiatria. 2008, 64 (11): 941-50. [Článok bez PMC] [PubMed]
  45. Van den Heuvel DM, Pasterkamp RJ. Pripojenie do dopamínového systému. Prog Neurobiol. 2008, 85 (1): 75-93. [PubMed]
  46. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. Vplyv DeltaFosB na jadro accumbens na prirodzené správanie súvisiace s odmenou. J Neurosci. 2008, 28 (41): 10272-7. [Článok bez PMC] [PubMed]
  47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Mozog dopamín a obezita. Lancet. 2001, 357 (9253): 354-7. [PubMed]
  48. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Podobnosť medzi obezitou a drogovou závislosťou podľa neurofunkčného zobrazovania: preskúmanie koncepcie. J Addict Dis. 2004, 23 (3): 39-53. [PubMed]
  49. Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. Príjem potravy s vysokým obsahom tuku je selektívne zvýšený stimuláciou mu opioidného receptora v jadre accumbens. J. Pharmacol Exp Ther. 1998, 285 (2): 908-14. [PubMed]
  50. Zimmer L, Hembert S, Durand G, Breton P, Guilloteau D, Besnard JC, Chalon S. Chronická n-3 polynenasýtená diéta s nedostatkom mastných kyselín pôsobí na metabolizmus dopamínu v čelnom kortexe potkana: štúdia mikrodialýzy. Neurosci Lett. 1998, 240 (3): 177-81. [PubMed]
  51. Zippel U, Plagemann A, Davidowa H. Zmenený účinok dopamínu a cholecystokinínu na laterálne hypotalamické neuróny u potkanov vychovávaných za rôznych podmienok kŕmenia. Behav Brain Res. 2003, 147 (12): 89-94. [PubMed]