Odmenová sieť okamžitý skorý expresia génu v poruchách nálady (2017)

, 2017; 11: 77.

Publikované online 2017 Apr 28. doi:  10.3389 / fnbeh.2017.00077

PMCID: PMC5408019

abstraktné

Za posledné tri desaťročia sa ukázalo, že nenormálna funkcia siete prepojených oblastí mozgu zodpovedná za spracovanie odmien a motivované správanie je základom rôznych porúch nálady, vrátane depresie a úzkosti. Je tiež jasné, že stresom vyvolané zmeny v aktivite siete odmeňovania, ktoré sú základom normálneho aj patologického správania, tiež spôsobujú zmeny v expresii génov. Tu sa pokúšame definovať obvody odmeňovania a skúmať známe a potenciálne prínosy zmien v génovej expresii závislých na aktivite v rámci tohto obvodu na zmeny vyvolané stresom v súvislosti s poruchami nálady, a porovnať niektoré z týchto účinkov s účinkami vyvolanými expozíciou. drog. Zameriavame sa na rad bezprostredne skorých génov regulovaných stresom v rámci tohto obvodu a ich prepojenia, dobre preskúmané a relatívne nové, na funkciu obvodu a následné správanie súvisiace s odmenou. Dospeli sme k záveru, že IEG zohrávajú kľúčovú úlohu pri remodelovaní odmeňovania obvodov závislých od stresu a že môžu slúžiť ako vstup do molekulárnych, bunkových a obvodových mechanizmov etiológie a liečby poruchy nálady.

Kľúčové slová: depresia, systém odmeňovania, okamžitý skorý gén (IEG), FosB / AFosB, CREB, akumulátory, hipokampus, poruchy nálady

úvod

Neurocircuitry sa vyvinul, aby odmenil správanie, ktoré prispieva k evolučnej kondícii s pocitmi rozkoše, motiváciou jednotlivých organizmov k hodnotám a opakovaným činom, ktoré zvyšujú pravdepodobnosť šírenia ich genetického materiálu. Môžu sem patriť sex, jesť určité potraviny, starať sa o potomstvo alebo sa angažovať v sociálnej činnosti. Moderné ľudské prostredie, naplnené bohatými zdrojmi a prístupom k príjemným podnetom, však môže umožniť zvýšené spracovanie odmeňovania, aby sa vyvolalo maladaptívne úsilie, ako je prejedanie sa alebo závislosť od drog alebo sexu (Berridge a Kringelbach, ). Naopak, nedostatok v spracovaní odmien prispieva k anhedonickým symptómom porúch nálady, ako je depresia (Nestler, ; Luking a kol., ), a súčasná liečba a výskum porúch nálady sa zameriava na obvodovú odmenu a mechanizmy, ktoré môžu prispieť k chybnému spracovaniu odmeny.

Odmeňovanie správanie sa uprednostňujú, pretože sú posilnené. Tento proces vyžaduje, aby: (1) viedli k pozitívnym emóciám (potešenie), (2) indukujú učenie a (3) produkujú ďalšie spotrebné správanie (tj stravovanie, kopírovanie, interakciu atď.). Preto musí systém odmeňovania integrovať informácie z mozgových štruktúr, ktoré poháňajú pocity potešenia, vytvárania a ukladania spomienok a rozhodovania a výstupov správania. V posledných dvoch desaťročiach je čoraz jasnejšie, že zmeny v transkripcii génov v rámci tohto systému odmeňovania prispievajú k rozvoju porúch nálady (Nestler, ). Tieto zmeny súvisiace s ochorením môžu zahŕňať také odlišné mechanizmy, ako je modifikácia histónu a DNA, expresia nekódujúcej RNA a indukcia a aktivita transkripčného faktora (Dalton et al., ; Geaghan a Cairns, ; Nestler, ). Expresia mnohých transkripčných faktorov zapojených do týchto procesov je úzko regulovaná neurónovou aktivitou a takéto transkripčné faktory patria do triedy molekúl nazývaných bezprostredné skoré gény (IEG). Tieto IEG predstavujú obzvlášť príťažlivý mechanizmus pre ochorenia zahŕňajúce anhedóniu, pretože v mnohých modeloch depresie sa mení neurónová aktivita odmeňovania (Russo a Nestler, ; Lammel a kol., ), a tak je expresia mnohých IEG dysregulovaná v tých istých modeloch (Reul, ; Nestler, ). Preto je nevyhnutné, aby sme úplne odhalili etiológiu porúch ľudskej nálady, a preto je dôležité, aby sme odhalili reguláciu IEG v odmeňovacom obvode pri bazálnych aj chorobných stavoch. Tento prehľad bude pokrývať pokrok pri identifikácii regulačných a downstream cieľov IEG v oblastiach mozgu zahŕňajúcich obvody odmeňovania a súčasné dôkazy spájajúce obvody IEG odmeňovania s odpoveďami na stres a poruchami nálady.

Kortiko-bazálna ganglia odmeňuje sieť

Ústredným znakom systému odmeňovania je uvoľnenie dopamínu (DA) z neurónov ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) do limbických oblastí mozgu, ktoré kontrolujú predikciu, vnímanie a spracovanie odmeňujúcich stimulov. VTA DA neuróny majú veľké projekcie pre prefrontálny kortex (PFC; mezokortikálna dráha) a do nucleus accumbens (NAc; mezolimbická dráha), ale tiež projektujú hippocampus, amygdala a niekoľko ďalších oblastí predného mozgu. Predpokladá sa, že mezokortikálny DA je zapojený do emocionálnych reakcií a kontroly kognitívnych funkcií (Nestler et al., ), zatiaľ čo mesolimbic DA je tradične spojený s odmenou a motivovaným správaním. Mesolimbické DA uvoľňuje aktiváciu dopamínových receptorov (DR) na NAc stredných ostnatých neurónoch (MSN), GABAergné bunky pozostávajúce z dvoch prevažne samostatných populácií, ktoré exprimujú prevažne buď D1 alebo D2 DRs (Surmeier et al., ; Lobo, ). D1 MSNs zahŕňa „priamu“ dráhu, ktorá v konečnom dôsledku zvyšuje talamocortical disk, zatiaľ čo D2 MSN tvoria „nepriamu“ dráhu, čo má za následok redukovanú talamocortical disk. Pretože D1 DR zvyšuje citlivosť na glutamátergickú excitáciu, zatiaľ čo D2 DR znižuje túto excitabilitu glutamátu, uvoľňovanie VTA DA uľahčuje priamu dráhu, pričom brzdí nepriamu dráhu s kombinovaným účinkom zvýšeného kortikálneho pohonu.

NAc MSNs dostávajú glutamátergické vstupy z niekoľkých kortikálnych a limbických štruktúr, vrátane mediálneho a laterálneho rozdelenia PFC, ventrálneho hipokampu (vHPC), basolaterálnej amygdaly (BLA) a mediálneho talamu (Sesack a Grace, ; Florescu, ). Vstupy PFC do NAc regulujú cieľovo orientované správanie, ako napríklad vyhľadávanie a konzumácia látok / aktivít spojených s odmenou, vrátane potravín, pohlavia, drog a sociálnych interakcií (Kalivas et al., ; Gruber a kol., ), ktoré poskytujú „výkonnú kontrolu“ potrebnú na plánovanie a vykonávanie činností na získanie odmien. Vstupy vHPC na NAc pravdepodobne poskytujú informácie týkajúce sa afektívnej valencie miest v priestore a predchádzajúcich skúseností z emocionálneho učenia. To sa týka tak pozitívnych, ako aj negatívnych emocionálnych stavov, tj učenia založeného na odmeňovaní a averzii, vrátane kontextovo závislého podmieňovania strachu, správania pri kŕmení a reakcií na drogy zneužívania (Vezina et al., ; Fanselow, ; Kanoski a Grill, ). Zatiaľ čo všeobecná aktivita BLA a projekcie BLA do mnohých iných oblastí mozgu regulujú učenie a správanie súvisiace so strachom, glutamátergické vstupy z BLA na NAc MSNs zvyšujú hľadanie odmeny a podporujú pozitívne posilnenie (Ambroggi et al., ; Stuber a kol., ; Janak a Tye, ).

Mnohé z týchto NAc glutamátergických vstupných oblastí tiež vzájomne premietajú a NAc MSNs odosielajú a prijímajú GABAergické projekcie aj do VTA. Výsledkom je komplexná sieť odmeňovania kortiko-bazálnej ganglie (Sesack a Grace, ; Florescu, ), ktorej zjednodušená verzia je tu prezentovaná (obrázok č. \ t (Figure1A) .1A). Konečnou funkciou tejto siete je regulovať a integrovať kortikálne / limbické glutamatergické signály predstavujúce výkonnú kontrolu, pamäť a emócie s dopaminergným spracovaním odmien na kontrolu thalamocortických výstupov, ktoré riadia správanie. Kriticky, mnoho z regiónov zapojených do tohto okruhu podlieha dlhodobým zmenám v génovej expresii a bunkovej funkcii, často ako dôsledok vystavenia stresu, ktorý môže viesť k poruchám súvisiacim s náladou, a tieto zmeny sčasti vyplývajú z aberantnej expresie. a funkcie IEG. To je evidentné najmä pri stresom vyvolaných zmenách v štruktúre neurónov odmeňovacej siete.

Obrázok 1  

Kortiko-bazálna ganglia odmeňovanie siete. (A) Jadro accumbens (NAc) integruje glutamatergické vstupy (červené), ktoré regulujú priestorové (ventrálny hipokampus, vHPC), emocionálne (basolaterálne amygdala, BLA) a výkonné (prefrontálny kortex, PFC) správanie a ...

Chronický stres sociálnych porúch, model depresie hlodavcov, spôsobuje zvýšenie dendritickej hustoty chrbtice v NAc MSN (obrázok (Figure1B) .1B). MSD dendritické spiny sú štrukturálnym korelátom glutamátergických vstupov a počet a tvar spinov reprezentuje počet a silu týchto jednotlivých vstupov. Zvýšená hustota chrbtice pozorovaná v NAc po chronickom strese zo sociálnej porážky (CSDS) je spôsobená predovšetkým zvýšením počtu zatuchnutých chrbtíc, ktoré sú nezrelé, a nedochádza k žiadnej zmene v zrelých hrebeňoch v tvare huby (Christoffel et al., ). Stubby chrbtice sú spojené s menšími postsynaptickými hustotami (PSD) a slabšími odozvami na glutamát, ale zvýšenie ich hustoty po strese môže predstavovať zvýšenie glutamátergickej signalizácie pre NAc a je skutočne sprevádzané zvýšením počtu (ale nie amplitúda miniatúrnych excitačných postsynaptických potenciálov (mEPSP; Christoffel et al., ). Okrem stresových paradigiem, ako je CSDS, podávanie psychostimulancií, ako je napríklad kokaín, tiež zvyšuje hustotu dendritickej chrbtice, najmä v dôsledku zvýšenia počtu tenkých chrbtíc (Robinson a Kolb, ; Russo a kol., ), tvar tiež považovaný za nezrelý. Na rozdiel od stresu však podávanie stimulačných liekov zvyšuje komplexnosť dendritickej chrbtice v NAc MSNs, s mnohými spinmi vykazujúcimi vetvenie s viacerými hlavami (Robinson a Kolb, ; figúra Figure1B) .1B). Toto zvýšenie komplexnosti môže predstavovať reorganizáciu a zvýšenie synaptickej signalizácie, čo indikuje zmenu funkcie obvodu po skúsenostiach s liečivom. Veľa génových produktov môže byť zapojených do regulácie dendritických spinov v stresovaných stavoch a stavoch vystavených liečivám, vrátane niekoľkých IEG diskutovaných nižšie (napr. AFosB, CREB; Maze et al., ; Russo a kol., ). Lepšie pochopenie väzieb medzi expresiou IEG a štrukturálnou a funkčnou plasticitou siete odmeňovania je rozhodujúce pre rozvoj nášho chápania patológií nálady a závislosti.

proteín viažuci element cAMP (CREB)

CREB je transkripčný faktor, ktorý sa viaže na kanonický cAMP responzívny prvok (CRE) v DNA ako odpoveď na aktiváciu signálnych dráh zahŕňajúcich cAMP, Ca2+/ kalmodulín, alebo rôzne rastové faktory a / alebo cytokíny. Aktivácia CREB transkripcie cieľového génu (Obr (Figure2) 2) je kontrolovaný fosforyláciou na seríne 133 proteínkinázou A (PKA, downstream od cAMP), Ca2+/ kalmodulín-dependentná proteínkináza IV (CaMKIV, downstream od Ca2+) a / alebo signalizáciu MAP kinázy (downstream od rastových faktorov a cytokínov; Kida a Serita, ). Fosforylácia Ser133 podporuje interakciu s proteínom viažucim CREB (CBP), čo je kritický krok pre transkripčnú aktiváciu (Chrivia et al., ). Najskoršie a najrozsiahlejšie štúdie o úlohe CREB v neuronálnej funkcii sa sústredili na jej kontrolu génovej transkripcie, ktorá je základom dlhodobej potencionácie synapsií a formovania pamäte. CREB je rozhodujúci pre pamäť a synaptickú plasticitu v bezstavovcoch Aplysia (Dash a kol., ; kandel ) a ovocnej mušky (Yin et al., ) a dlhodobá pamäť je zhoršená u myší s CREB stratou funkcie, ale u myší s funkciou CREB zosilnenej funkcie je zosilnená, predovšetkým kvôli svojej úlohe v hipokampuse (zhrnuté v Kida a Serita, ).

Obrázok 2  

Signalizačné cesty vedúce k aktivácii CREB, Extracelulárne signály a zmeny v receptoroch a kanáloch aktivujúcich membránový potenciál zahŕňajú: receptory viazané na G-proteín (GPCR), receptory glutamátu typu NMDA (NMDAR), napätie viazané Ca2+ kanály (VGCC), ...

CREB je stimulovaný v NAc expozíciou rôznym stresorom a jeho aktivácia v NAc je spojená s rôznymi emocionálnymi reakciami, pričom všeobecný konsenzus je, že chronická aktivácia CREB v NAc vedie k anhedónii, zatiaľ čo inhibícia funkcie CREB v NAc podporuje odmenu (Barrot a kol., ; Carlezon a kol., ). Okrem toho sa zdá, že znížená aktivita CREB v NAc má antidepresívne účinky v modeloch s viacerými stresmi (Pliakas et al., ; Conti a kol., ; Newton a kol., ; Covington a kol., ), čo naznačuje, že stresom indukovaná aktivácia CREB v NAc môže prispieť k etiológii depresie. Avšak opak sa javí pravdivý, pokiaľ ide o správanie podobné úzkosti, pretože zvýšená aktivita NAc CREB sa javí ako anxiolytická, zatiaľ čo inhibícia NAc CREB podporuje úzkosť (Barrot et al., , ; Wallace a kol., ), čo ukazuje, že manipulácia s aktivitou NAc CREB nemusí byť jednoduchou terapeutickou cestou k liečbe porúch nálady.

Na rozdiel od jeho funkcie v NAc, aktivácia CREB v hipokampe produkuje antidepresívny účinok (Chen et al., ), a je skutočne indukovaná v hipokampuse rôznymi antidepresívnymi liečbami (Nibuya et al., ; Thome a kol., ). Jedným z mnohých identifikovaných cieľových génov CREB je neurotrofický faktor odvodený z mozgu (BDNF) a BDNF je tiež indukovaný v hipokampe antidepresívami (Nibuya et al., ) a je kľúčovým prevodníkom antidepresívnych účinkov (Björkholm a Monteggia, ). Táto cesta CREB-BDNF bola postulovaná na indukciu hippokampálnej neurogenézy ako kľúčového kroku v antidepresívnom účinku (Duman, ; Carlezon a kol., ). Z toho vyplýva, že dysfunkcia CREB v hipokampuse môže byť základom depresie a niektorých kognitívnych dysfunkcií spojených s chronickým stresom, ktoré sú často komorbidné s poruchami nálady (Bortolato et al., ). Je tiež dôležité poznamenať, že CREB reguluje expresiu mnohých iných IEG spojených so stresovými reakciami a depresiou, vrátane FosB, c-fos a Arc (pozri nižšie), a tak môže pôsobiť ako hlavný regulátor transkripcie závislej od aktivity. reakcie na napätie v rámci systému odmeňovania.

AP-1 proteíny - c-fos, FosB / AFosB, Jun

Aktivátorový proteín 1 (AP1) je komplex zložený z heterodimérov medzi proteínmi rodiny Fos, proteínov rodiny Jun, proteínov dimerizácie Jun a / alebo proteínov aktivačného transkripčného faktora (ATF), ktoré po zostavení pôsobia ako silné a špecifické regulátory transkripcie génu. Typický komplex AP1 pozostáva z heterodimérov Fos-Jun, ktoré využívajú leucínové zipsy prítomné v oboch proteínoch na dimerizáciu a základnú oblasť, ktorá interaguje s DNA. Fos rodina transkripčných faktorov sa skladá z c-fos, FosB (a jeho zostrihových variantov, AFosB a A2FosB), Fra1 a Fra2, z ktorých všetky sú indukované neurónovou aktivitou. c-fos je prechodne a robustne indukovaný, s polčasom v rozmedzí od minút až po niekoľko hodín (Sheng a Greenberg, ; Kovács, ; Ferrara a kol., ) a predpokladá sa, že sa zameriava na širokú škálu génov spojených s bunkovou diferenciáciou, rozvojom buniek a synapsií, synaptickou plasticitou a učením (Alberini, ; West a Greenberg, ). Jeho jasné spojenie s bunkovou aktivitou viedlo k jeho použitiu ako markera aktivácie mozgovej oblasti v celom rade behaviorálnych a fyziologických podmienok, avšak presvedčivý dôkaz pre c-fos-špecifické génové ciele ešte nebol poskytnutý a jeho priama úloha v neuronálnych funkcia zostáva nezrozumiteľná. V celom obvode odmeny je indukovaná prakticky všetkými emocionálne výraznými podnetmi (Kovács, ; Cruz a kol., ; Nestler, ), ale jeho funkčná úloha pri poruchách nálady a antidepresívnych reakciách nie je dobre známa.

FosB je kódovaný pomocou FosB a má mnoho vlastností s c-fos: FosB má nízku bazálnu expresiu a je prechodne a robustne indukovaný neurónovou aktivitou (Nestler et al., ), s podobným krátkym polčasom v bunkách ako c-fos (Dobrazanski et al., ; Ferrara a kol., ; Ulery a kol., ). Variacia spoja FosB génové transkripty produkujú predčasný stop kodón, ktorého výsledkom je skrátený proteín AFosB, ktorému chýbajú dve c-koncové degrónové domény, ktoré mu požičiavajú zvýšenú stabilitu (Carle et al., ). Väčšina iných IEG má polčas niekoľko hodín, zatiaľ čo AFosB má nezvyčajne dlhý polčas, až 7 dní. in vivo (Hope a kol., ; Andersson a kol., ; Ulery-Reynolds a kol., ), čo z neho robí značku chronický neurónovej aktivity. AFosB je indukovaný v celom obvode odmeňovania chronickým stresom (Perrotti et al., ) a chronickej expozície antidepresívom (Vialou et al., ) a podobne ako CREB (ktorý je nevyhnutný pre indukciu AFosB, Vialou et al., ), behaviorálne účinky jeho expresie sa líšia podľa oblasti mozgu. V NAc je AFosB indukovaný chronickým sociálnym porážkovým stresom a jeho indukcia je väčšia u zvierat odolných voči behaviorálnym účinkom stresu ako u tých, ktoré sú náchylné na depresiu podobný fenotyp (Vialou et al., ). Naviac indukcia AFosB v NAc podporuje odolnosť voči chronickému stresu a je nevyhnutná pre antidepresívne účinky SSRI, ako je fluoxetín (Vialou et al., ), zjavne prostredníctvom modulácie expresie AMPA receptorovej podjednotky a epigenetickej regulácie expresie CaMKIIa (Vialou et al., ; Robison a kol., ). Jeho indukcia stresom u pružných myší sa javí špecifická pre MSX typu D1 v NAc, zatiaľ čo nižšia úroveň indukcie je pozorovaná u MSN typu D2 u citlivých myší (Lobo et al., ). Zdá sa, že špecifická nadmerná expresia AFosB v D1 MSN má antidepresívne účinky (Vialou et al., ; Muschamp a kol., ; Donahue a kol., ) a mení štruktúru glutamátergických synapsií na týchto špecifických neurónoch. AFosB podporuje expresiu nezrelých tenkých a zavalcovaných dendritických spinov a sprievodné zvýšenie tichých synapsií v D1, ale nie v D2 MSN (Grueter et al., ), čo naznačuje, že selektívne mení glutamátergické vstupy na výstupné neuróny NAc s priamou dráhou, ktoré priamo modulujú spracovanie odmien.

V mediálnom PFC je AFosB selektívne indukovaný u myší citlivých na chronický stres sociálnej porážky (Vialou et al., ). Ďalej, v priamom protiklade s jej účinkami v NAc D1 MSN, inhibícia AFosB v neurónoch mPFC podporuje odolnosť voči chronickému stresu, zatiaľ čo nadmerná expresia AFosB poháňa citlivosť, aspoň čiastočne prostredníctvom indukcie cholecystokinín-B receptora (Vialou et al., ). Zdá sa, že účinok je sprostredkovaný expresiou AFosB v neurónoch mPFC, ktoré sú výsledkom NAc, pričom sa zdôrazňuje kritická povaha génovej expresie závislej od aktivity v rámci obvodu odmeňovania. Nedávno sme uviedli, že expresia AFosB v hipokampuse je kritická pre viac foriem učenia (Eagle et al., ), ale úloha hipokampálneho AFosB v stresových reakciách a poruchách nálady, lokálne aj v projekciách NAc alebo PFC, zostáva neznáma.

Faktor odpovede na sérum (SRF)

SRF je transkripčný faktor, ktorý sa špecificky viaže na element odpovede na sérum, ktorý sa nachádza v promótoroch mnohých iných IEG a na množstvo génov špecifických pre srdce (Knöll a Nordheim, ). V dospelých mozgoch je SRF potrebný na expresiu génu indukovanú aktivitou a synaptickú plasticitu, ale nie na prežitie neurónov (Ramanan et al., ). Prostredníctvom sprostredkovania expresie a funkcie cytoskeletálnych asociovaných proteínov sa zdá, že SRF je nástrojom na premenu synaptickej aktivity na štrukturálne zmeny súvisiace s plasticitou neuronálnych obvodov (Knöll a Nordheim, ), čo z neho robí potenciálneho hráča v génovej expresii závislej od aktivity, ktorá je základom zmien vyvolaných stresom v obvode odmeňovania. SRF sa skutočne indukuje v NAc pružných myší po chronickom strese zo sociálnej porážky a viaže sa na FosB promótor a zvyšuje transkripciu génu (Vialou et al., ). Následná indukcia stresu AFF závislá na SRF je kritická pre pružný fenotyp a na rozdiel od indukcie AFOSB závislej od kokaínu sa javí ako nezávislá od účinkov CREB pri FosB promótor (Vialou et al., , ).

Proteín reakcie na skorý rast - 1 (Egr-1)

Egr-1, tiež známy ako proteín zinkových prstov 268, je faktorom závislým od aktivity neurónovej transkripcie, ktorý viaže DNA prostredníctvom troch odlišných domén zinkových prstov. Zdá sa, že hrá úlohu v neuronálnej plasticite (Knapska a Kaczmarek, ), možno prostredníctvom regulácie expresie synaptobrevínu II (Petersohn a Thiel, ). Egr-1 je indukovaný v hipokampuse akútnym stresom, ako je napríklad nútené plávanie u potkanov, prostredníctvom aktivácie komplexného epigenetického mechanizmu, ktorý vyplýva z aktivácie hipokampálneho glukokortikoidného receptora (GR) (zhrnuté v Reul, ). Signalizácia MAPK downstream od GRs riadi MSK1 a Elk-1 aktivitu, dráhu tiež proti CREB a c-fos indukcii. To podporuje Ser10 fosforyláciu a Lys14 acetyláciu histónu 3 v génovom promótore Erg-1, čo vedie k uvoľnenému zhutneniu chromatínu, zmenám v metylácii DNA a expresii Erg-1 (Gutièrez-Mecinas et al., ; Saunderson a kol., ). Tento účinok trvá aspoň niekoľko dní v mozgu a môže byť zodpovedný za následnú zmenu odpovedí na nútené plávanie, čo je základom dlhodobého stresu vyvolaného zúfalstvom, čo je znakom porúch nálady. Expresia Egr-1 je redukovaná v hippocampus aj PFC sociálnou izoláciou (Ieraci et al., ), čo naznačuje, že môže prispievať k dlhodobým zmenám nálady v dôsledku dlhodobého stresu. V budúcnosti bude rozhodujúce určiť, či sa účinky výrazu Egr-1 v hipokampuse vyskytujú v dôsledku zmeny hipokampálnych projekcií na alebo z iných komponentov obvodov odmien, ako je napríklad NAc.

Egr-3, ktorý sa kolokalizuje s Egr-1 a je tiež indukovaný spôsobom závislým od aktivity, bol nedávno zapojený do viacerých porúch nálady. Medzi veľa cieľov Egr-3 patrí Arc (Li a kol., nižšie), ako aj podjednotky NMDA a GABA receptorov (Roberts et al., ; Kim a kol., ), čo naznačuje, že môže prispieť k rovnováhe excitácie / inhibície v systéme odmeňovania. Počiatočné štúdie s použitím SNP v géne Egr-3 našli potenciálnu asociáciu s bipolárnou poruchou u detí (Gallitano et al., ). V nedávnej štúdii sa použili rozsiahle údaje z mikročipov a zistilo sa, že Erg-3 môže hrať kritickú úlohu pri dysregulácii transkripčných sietí PFC u pacientov s bipolárnou depresiou (Pfaffenseller et al., ). Štúdie na hlodavcoch navyše naznačujú, že Egr-3 môže byť základom niektorých účinkov klozapínu pri liečbe psychózy a bipolárnych symptómov (Gallitano-Mendel et al., ; Williams a kol., ), čo naznačuje, že ďalšia štúdia Egr-3 môže priniesť kritický pohľad na etiológiu porúch nálady.

NPAS4

Neuronálny proteín PAS domény 4 alebo NPAS4 je transkripčný faktor závislý od aktivity exprimovaný výlučne v neurónoch. Je nevyhnutné pre normálny vývoj inhibičných interneurónov, ako aj plasticity neurónov v reakcii na skúsenosti (Lin et al., ; Ploski a kol., ; Ramamoorthi a kol., ; Sim a kol., ). Pretože NPAS4 je indukovaný v excitačných aj inhibičných neurónoch a iniciuje odlišné kaskády v každom bunkovom type (Spiegel et al., sa predpokladá, že reguluje excitačnú a inhibičnú rovnováhu v obvodoch (Bloodgood et al., ). Identifikované downstream ciele NPAS4 zahŕňajú neurotrofický faktor odvodený z mozgu (BDNF) v excitačných neurónoch a proteín 3 (Frmpd3) obsahujúci proteín PDN a PDZ v inhibičných neurónoch (Spiegel et al., ).

Pri HPC, indukcia NPAS4 synaptickými potenciačnými a depresívnymi protokolmi vyžaduje cesty MAPK a PI3K (Coba et al., ), čo naznačuje prepojenie s aktiváciou iných IEG, ako napríklad CREB. Stres priamo sprostredkováva aktiváciu NPAS4, pretože agonista viazaný glukokortikoidový receptor sa viaže na promótor NPAS4, aby znížil jeho expresiu počas akútneho stresu (Furukawa-Hibi et al., ). Po chronickom strese je NPAS4 mRNA významne znížená v hipokampe juvenilných myší a tieto NPAS4-deficientní juvenilni jedinci vyvinuli kognitívne deficity v dospelosti (Ibi et al., ; Yun a kol., ; Coutellier a kol., ). Tieto dlhodobé zmeny môžu vznikať prostredníctvom epigenetickej regulácie, pretože promótor NPAS4 má niekoľko ostrovov CpG a stres zvyšuje metyláciu v týchto miestach (Furukawa-Hibi et al., ). Niekoľko zvieracích kmeňov, vrátane potkanov SERT knockout a Flinders Sensitive Line, ukázali korelácie medzi nízkou expresiou NPAS4, depresívnym chovaním a antidepresívnou rezistenciou (Guidotti et al., ; Bigio a kol., ). Veľká časť tejto práce bola vykonaná v HPC a ďalšie štúdie sú potrebné na charakterizovanie úlohy NPAS4 v NAc a iných oblastiach obvodov odmeňovania v kontexte rovnakých depresívnych modelov. Okrem toho NPAS4 je upregulovaný v NAc po expozícii drogám zneužívania (Guo et al., ), ale má úlohu v odpovediach na drogy alebo v správaní, ktoré je závislé od závislosti.

Aktivitou regulovaný proteín spojený s cytoskeletom (Arc)

Arc je flexibilný, modulárny, multidoménový proteín, ktorý interaguje s mnohými partnermi (Myrum et al., ; Zhang a kol., ). Prostredníctvom týchto interakcií Arc slúži na udržanie fosforylácie aktínového depolymerizačného faktora kofilínu, zachovanie jeho inaktívnej formy, a tým podporuje polymerizáciu aktínu (Messaoudi et al., ). Týmto spôsobom Arc podporuje indukciu tenkých, nezrelých dendritických spinov, čo je funkcia zdieľaná s AFosB (pozri vyššie). Dôležité je, že Arc je tiež lokalizovaný v postsynaptickej hustote, kde hrá rozhodujúcu úlohu pri internalizácii AMPA receptorov (Chowdhury et al., ) a podporuje tvorbu nezrelých dendritických spinov (Peebles et al., ) a dlhodobej depresie (LTD; Bramham a kol., ).

Nedávne dôkazy naznačujú, že expresia a funkcia Arku môže byť viazaná na viaceré aspekty depresie. V rôznych paradigmoch potkanov a myší sa Arc dôsledne indukuje v kortexe a hipokampuse akútnym stresom, ale môže byť up-down-alebo down-regulovaný chronickými stresormi v závislosti od paradigmy (Elizalde et al., ; Molteni a kol., ; Boulle a kol., ). Okrem toho drvivá väčšina štúdií naznačuje, že chronická antidepresívna liečba indukuje expresiu Arc v kôre hlodavcov a hipokampu a stresom indukovaná expresia Arc v špecifických oblastiach mozgu pravdepodobne predpovedá následné účinky stresu na kognitívne funkcie (zhrnuté v Li et al. , ). Zdá sa teda možné, že oblúk vyvolaný stresom alebo antidepresívami môže byť kritický pre remodeláciu synapsií obvodov odmien, napríklad v glutamátergických vstupoch do NAc alebo prepojení medzi inými oblasťami kortikálneho a bazálneho ganglia, ale na stanovenie presnej analýzy bude potrebné ďalšie štúdium. príspevok expresie Arc k stresovým reakciám a poruchám nálady.

Homer1a

Proteíny Homer1 pôsobia primárne ako skelety sprostredkujúce interakcie a umiestnenie iných neuronálnych proteínov, vrátane metabotropných glutamátových receptorov (napr. MGluR1 a mGluR5), IP3 receptory, Shank a ďalšie. Krátky zostrihový variant Homer1, Homer1a, je indukovaný neurónovou aktivitou a pôsobí ako dominantný negatívny blokátor interakcií dlhých, konštitutívne aktívnych zostrihových variantov (Homer1b a Homer1c) s ich normálnymi ligandami prostredníctvom kompetencie o väzbové miesta EVH1. Napríklad bolo preukázané, že Homer1a oddeľuje receptory mGluR od signalizácie downstream (Tu et al., ), ako aj zníženie veľkosti a hustoty dendritických tŕňov (Sala et al., ) prostredníctvom inhibície Shank zacielenia na synapsie. Homer1 gén sa podieľa na patogenéze veľkej depresie prostredníctvom genómovej asociácie, ako aj neuroimagingových štúdií (Rietschel et al., ). V opakovanom modeli depresie myší s núteným plávaním sa Homer1a redukuje v kortexe a toto je zvrátené expozíciou antidepresívami (Sun et al., ). Zaujímavé je, že Homer1b a 1c sú indukované v HPC sociálnym porážkovým stresom (Wagner et al., ) a zvýšenie ich úrovne v pomere k Homer1a môže pôsobiť ako mechanizmus odolnosti. Je to preto, že nadmerná expresia Homer1a v myšacom HPC podporuje náchylnosť k stresu zo sociálnych porúch, pričom nadmerne exprimujúce zvieratá vykazujú zvýšené behaviorálne zúfalstvo a menej aktívne správanie pri zvládaní (Wagner et al., ). V akumulátoroch sa Homer1a indukuje antipsychotikami, ktoré pôsobia na dopamínové receptory (pozri Iasevoli et al., ), ale akákoľvek úloha Homer1a v akumulovaných reakciách na správanie a stres v závislosti od stresu a návykových látok zostáva nezistená.

Výnimočné otázky a budúce smery

Napriek hromadiacim sa dôkazom o indukcii IEG v obvodoch odmeňovania na modeloch hlodavcov a pacientoch s poruchami nálady stále úplne nerozumieme príspevku IEG k odmeňovaniu funkcie obvodu a patologického správania. Ďalším dôležitým krokom je zameranie IEG na konkrétne neurálne obvody. Takýto prístup bol pomocou klasických techník ťažký, ale nedávny pokrok v označovaní buniek a manipulácia špecifická pre bunky a obvody poskytuje vzrušujúce možnosti riešenia niektorých kriticky nevyriešených otázok.

Existujú odlišné úlohy pre IEG v špecifických neuronálnych subtypoch?

Vykonávajú IEG rovnaké funkcie vo všetkých typoch neurónových buniek? Pretože niektoré IEG sú indukované viac riedko v porovnaní s inými (napr. NPAS4), význam expresie IEG k poruchám nálady môže byť spojený s ich indukciou v špecifických bunkových populáciách. Transgénne myšie línie umožňujúce selektívnu nadmernú expresiu alebo knockout IEG v neurónoch, ktoré produkujú špecifické neurotransmitery (tj DAT-Cre alebo GAD-Cre) alebo exprimujú špecifické receptory (tj D1-Cre alebo D2-Cre) budú kritickým nástrojom v budúcich štúdiách , Naviac, spájanie týchto línií s vírusovými vektormi závislými od Cre sa bude zaoberať úlohou IEG v jednotlivých podtypoch neurónov s priestorovou aj časovou špecifickosťou.

Aká je úloha IEG v špecifických mozgových okruhoch?

Hoci IEG môžu byť aktivované v mnohých oblastiach mozgu ako odozva na stres alebo drogy, ich význam v obvodoch, ktoré sú základom závislosti a depresívneho správania, nie je úplne pochopený. Na vyhodnotenie príspevku aktivovaných IEG balíkov v rámci mezolimbických a kortikálnych obvodov k bunkovej funkcii a správaniu zvierat budú kritické nové prístupy retrográdnych vírusových vektorov. Napríklad kombináciou retrográdneho vírusu exprimujúceho Cre injektovaného do cieľovej oblasti, ako je NAc s lokálne exprimujúcim vírusom nadmerne exprimujúcim záujmový IEG spôsobom závislým od Cre, ktorý bol injikovaný do ventrálneho HPC, bolo možné merať účinky IEG na funkciu. HPC neurónov špecificky premietajúcich do NAc, ako aj následné správanie zvieraťa (obrázok č (Figure3A) .3A). Alternatívne, kombináciou retrográdnej expresie Cas9 enzýmu s lokálnou expresiou vodiacej RNA, by sa mohla použiť CRISPR-sprostredkovaná editácia IEG na určenie jeho špecifickej úlohy v okruhu (obrázok (Figure3B), 3B), prístup, ktorý v súčasnosti pilotuje naša skupina a ďalší. Samozrejme, tieto techniky by sa mohli kombinovať s transgénnymi líniami vodiča Cre opísanými vyššie, aby sa umožnil typ buniek a okruhovo špecifická manipulácia IEG, kritické kroky pre naše chápanie ich úlohy v patofyziológii psychiatrického ochorenia.

Obrázok 3  

Potenciálne metódy pre obvodovo špecifické dotazovanie IEG funkcie. (A) Schematické znázornenie kombinácie retrográdneho Cre vírusu (zelený) injikovaného do cieľovej oblasti, ako je NAc, s lokálnym vírusom exprimujúcim IEG spôsobom závislým na Cre-injekcii. ...

Aké sú génové ciele IEG v špecifických typoch buniek a obvodoch?

Hoci je dôležité pochopiť úlohy IEG v špecifických typoch buniek, neuronálnych súboroch a špecifických obvodoch, mnohé IEG robia nepravdepodobné farmakologické ciele pre liečbu psychiatrického ochorenia, pretože často hrajú kritickú úlohu v mozgových oblastiach nesúvisiacich s chorobami a iných oblastiach. tkaniva. Odhalenie génových cieľov IEG transkripčných faktorov, ako sú napríklad proteíny rodiny Fos alebo NPAS4, však môže odhaliť kritické mediátory patofyziológie, ktoré sú prístupnejšie pre farmakologickú manipuláciu. Nové pokroky v profilovaní génovej expresie, ako je translácia ribozomálnej afinitnej purifikácie (TRAP; Heiman et al., ), sú dostatočne flexibilné a robustné, aby sa dali aplikovať na prístupy špecifické pre bunky a obvody závislé od Cre, ktoré sú opísané vyššie (Lobo, ; McCullough a kol., ) a primárne pre použitie v súborovo špecifických prístupoch závislých od Cre (Sakurai et al., ). Využitie reportérových myších línií závislých od Cre, exprimujúcich ribozómy značené GFP v kombinácii s retrográdnymi Cre vírusmi, umožní TRAP profilovanie génovej expresie špecifickej pre obvod (obrázok (Figure3C) .3C). Kombinácia takéhoto prístupu s myšami floxovanými pre špecifickú IEG potom umožní vyhodnotenie príspevku tohto IEG k expresii špecifickej pre obvody špecifickej pre obvod v kontexte stresu alebo liekov. Predpokladáme, že takéto techniky odhalia nové génové produkty, ktoré sú základom porúch nálady alebo užívania látok, ktoré by mohli byť farmakologicky dostupnými cieľmi pre nové liečby.

Závery

Je jasné, že vystavenie stresovým udalostiam v živote zvyšuje riziko porúch nálady a mnohé predklinické a menej postmortálne štúdie, ktoré sú tu zhrnuté, naznačujú, že toto môže vzniknúť z časti v dôsledku stresom indukovanej prestavby obvodov odmeňovania riadených expresiou IEG. Pre niektoré z týchto IEG, ako napríklad CREB, Homer1a a AFosB, existujú dôkazy o ich úlohe v stresových reakciách, viacerých aspektoch porúch nálady, drogovej závislosti a dokonca aj pri liečbe antidepresívami a výzva teraz spočíva v integrácii ich funkcií v oblastiach mozgu. a zapojené typy buniek a určenie ich následných cieľov, aby sa odhalili potenciálne nové ciele pre liečivá. V prípade iných IEG, ako sú Egr-1, NPAS4 a Arc, ich indukcia stresom z nich robí molekuly, ktoré sú predmetom záujmu pri výskume poruchy nálady, ale kauzálne súvislosti so správaním súvisiacim s depresiou neboli doteraz odhalené a pokračujúce štúdium ich úlohy v štúdiách o ich význame. je potrebná funkcia odmeňovania obvodov. Vo všetkých prípadoch sa ukázalo, že remodelácia závislá od stresu a najmä glutamátergických vstupov pre NAc je rozhodujúcou zložkou vo vývoji fenotypov súvisiacich s depresiou a závislosťami a že IEG zohrávajú kľúčovú úlohu v rozvoji tento proces a môže poskytnúť cestu k molekulárnym, bunkovým a obvodovým mechanizmom etiológie a liečby poruchy nálady.

Príspevky autora

CM, EW a AR skúmali, písali a upravovali rukopis.

Financovanie

Táto práca bola financovaná ocenením AR z Národného inštitútu duševného zdravia (1R01MH111604-01) a Whitehall Foundation (2013-08-43).

Vyhlásenie o konflikte záujmov

Autori vyhlasujú, že výskum bol vykonaný bez obchodných alebo finančných vzťahov, ktoré by mohli byť interpretované ako potenciálny konflikt záujmov.

Poznámky

Tento dokument bol podporený nasledujúcimi grantmi:

Národný inštitút pre duševné zdravie10.13039/100000025 1R01MH111604-01.
Nadácia Whitehall10.13039/100001391 2013-08-43.

Referencie

  • Alberini CM (2009). Transkripčné faktory v dlhodobej pamäti a synaptickej plasticite. Physiol. 89, 121 – 145. 10.1152 / physrev.00017.2008 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ambroggi F., Ishikawa A., Fields HL, Nicola SM (2008). Basolaterálne amygdálne neuróny uľahčujú správanie pri hľadaní odmeny prostredníctvom vzrušujúcich neurónov nucleus accumbens. Neurón 59, 648-661. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Andersson M., Westin JE, Cenci MA (2003). Časový priebeh striatálneho ΔFosB-podobného imunoreaktivity a prodynorfínových hladín mRNA po prerušení chronickej dopaminomimetickej liečby. Eur. J. Neurosci. 17, 661 – 666. 10.1046 / j.1460-9568.2003.02469.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Barrot M., Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O., Eisch AJ, et al. , (2002). Aktivita CREB v jadre nucleus accumbens kontroluje bránenie reakcií správania na emocionálne stimuly. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 11435 – 11440. 10.1073 / pnas.172091899 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Barrot M., Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, et al. , (2005). Regulácia úzkosti a iniciácie sexuálneho správania CREB v nucleus accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 8357 – 8362. 10.1073 / pnas.0500587102 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Berridge KC, Kringelbach ML (2015). Pleasure systémy v mozgu. Neuron 86, 646 – 664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bigio B., Mathe AA, Sousa VC, Zelli D., Svenningsson P., McEwen BS a kol. , (2016). Epigenetika a energetika vo ventrálnom hipokampuse sprostredkujú rýchly antidepresívny účinok: Dôsledky pre rezistenciu na liečbu. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 113, 7906 – 7911. 10.1073 / pnas.1603111113 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Björkholm C., Monteggia LM (2016). BDNF - kľúčový prevodník antidepresívnych účinkov. Neuropharmacology 102, 72–79. 10.1016 / j.neuropharm.2015.10.034 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bloodgood BL, Sharma N., Browne HA, Trepman AZ, Greenberg ME (2013). Transkripčný faktor NPAS4 závislý od aktivity reguluje inhibíciu špecifickú pre doménu. Príroda 503, 121 – 125. 10.1038 / nature12743 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bortolato B., Carvalho AF, McIntyre RS (2014). Kognitívna dysfunkcia pri veľkej depresívnej poruche: najmodernejší klinický prehľad. CNS Neurol. Disord. Drogové ciele 13, 1804 – 1818. 10.2174 / 1871527313666141130203823 [PubMed] [Cross Ref]
  • Boulle F., Massart R., Stragier E., Paizanis E., Zaidan L., Marday S. a kol. , (2014). Hippokampálne a behaviorálne dysfunkcie v myšom modeli environmentálneho stresu: normalizácia agomelatínom. Transl. Psychiatria 4, e485. 10.1038 / tp.2014.125 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bramham CR, Alme MN, Bittins M., Kuipers SD, Nair RR, Pai B. a kol. , (2010). Oblúk synaptickej pamäte. Exp. Brain Res. 200, 125 – 140. 10.1007 / s00221-009-1959-2 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A., ​​et al. , (2007). Proteasómovo závislé a nezávislé mechanizmy pre destabilizáciu FosB: identifikácia FosB degrónových domén a implikácie pre stabilitu AFosB. Eur. J. Neurosci. 25, 3009 – 3019. 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Carlezon WA, Jr., Duman RS, Nestler EJ (2005). Mnohé tváre CREB. Trends Neurosci. 28, 436 – 445. 10.1016 / j.tins.2005.06.005 [PubMed] [Cross Ref]
  • Chen AC, Shirayama Y., Shin KH, Neve RL, Duman RS (2001). Expresia väzbového proteínu pre väzbový element cAMP (CREB) v hipokampuse vyvoláva antidepresívny účinok. Biol. Psychiatria 49, 753 – 762. 10.1016 / S0006-3223 (00) 01114-8 [PubMed] [Cross Ref]
  • Chowdhury S., Shepherd JD, Okuno H., Lyford G., Petralia RS, Plath N. a kol. , (2006). Arc / Arg3.1 interaguje s endocytickým aparátom na reguláciu prenosu AMPA receptora. Neuron 52, 445 – 459. 10.1016 / j.neuron.2006.08.033 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Christoffel DJ, Golden SA, Dumitriu D., Robison AJ, Janssen WG, Ahn HF a kol. , (2011). IkappaB kináza reguluje sociálnu porážku indukovanú synaptickú a behaviorálnu plasticitu. J. Neurosci. 31, 314 – 321. 10.1523 / JNEUROSCI.4763-10.2011 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chrivia JC, Kwok RP, Lamb N., Hagiwara M., Montminy MR, Goodman RH (1993). Fosforylovaný CREB sa špecificky viaže na nukleárny proteín CBP. Príroda 365, 855 – 859. 10.1038 / 365855a0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Coba MP, Valor LM, Kopanitsa MV, Afinowi NO, Grant SG (2008). Kinázové siete integrujú profily génovej expresie sprostredkovanej N-metyl-D-aspartátovým receptorom v hipokampe. J. Biol. Chem. 283, 34101 – 34107. 10.1074 / jbc.M804951200 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Conti AC, Cryan JF, Dalvi A., Lucki I., Blendy JA (2002). Proteín viažuci element cAMP je nevyhnutný pre reguláciu transkripcie neurotrofického faktora odvodeného od mozgu, ale nie behaviorálne alebo endokrinné reakcie na antidepresíva. J. Neurosci. 22, 3262 – 3268. [PubMed]
  • Coutellier L., Gilbert V., Shepard R. (2015). Nedostatok Npas4 zvyšuje zraniteľnosť voči juvenilnému stresu u myší. Behave. Brain Res. 295, 17 – 25. 10.1016 / j.bbr.2015.04.027 [PubMed] [Cross Ref]
  • Covington HE, III., Maze I., Sun H., Bomze HM, DeMaio KD, Wu EY a kol. , (2011). Úloha represívnej metylácie histónov pri kokaínom indukovanej zraniteľnosti voči stresu. Neuron 71, 656 – 670. 10.1016 / j.neuron.2011.06.007 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cruz FC, Javier Rubio F., Hope BT (2015). Použitie c-fos na štúdium neurónových súborov v kortikostriatálnom obvode závislosti. Brain Res. 1628, 157 – 173. 10.1016 / j.brainres.2014.11.005 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Dalton VS, Kolshus E., McLoughlin DM (2014). Epigenetika a depresia: návrat potlačených. J. Affect. Disord. 155, 1 – 12. 10.1016 / j.jad.2013.10.028 [PubMed] [Cross Ref]
  • Dash PK, Hochner B., Kandel ER (1990). Injekcia cAMP-responzívneho elementu do jadra senzorických neurónov Aplysia blokuje dlhodobé uľahčenie. Príroda 345, 718 – 721. 10.1038 / 345718a0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Dobrazanski P., Noguchi T., Kovary K., Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. (1991). Oba produkty génu fosB, FosB a jeho krátka forma, FosB / SF, sú transkripčné aktivátory vo fibroblastoch. Mol. Bunka. Biol. 11, 5470 – 5478. 10.1128 / MCB.11.11.5470 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Donahue RJ, Muschamp JW, Russo SJ, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2014). Účinky nadmernej expresie striatálneho AFosB a ketamínu na sociálnu porážku vyvolanú stresom vyvolanou anhedóniou u myší. Biol. Psychiatria 76, 550 – 558. 10.1016 / j.biopsych.2013.12.014 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Duman RS (2004). Depresia: prípad neuronálneho života a smrti? Biol. Psychiatria 56, 140 – 145. 10.1016 / j.biopsych.2004.02.033 [PubMed] [Cross Ref]
  • Eagle AL, Gajewski PA, Yang M., Kechner ME, Al Masraf BS, Kennedy PJ a kol. , (2015). Indukcia indukcie hippokampálneho AFosB v závislosti od skúseností riadi učenie. J. Neurosci. 35, 13773 – 13783. 10.1523 / JNEUROSCI.2083-15.2015 [PubMed] [Cross Ref]
  • Elizalde N., Pastor PM, Garcia-Garcia AL, Serres F., Venzala E., Huarte J. a kol. , (2010). Regulácia markerov synaptickej funkcie v myších modeloch depresie: chronický mierny stres a znížená expresia VGLUT1. J. Neurochem. 114, 1302 – 1314. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06854.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Fanselow MS (2000). Kontextový strach, gestalt spomienky a hippocampus. Behave. Brain Res. 110, 73 – 81. 10.1016 / S0166-4328 (99) 00186-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ferrara P., Andermarcher E., Bossis G., Acquaviva C., Brockly F., Jariel-Encontre I. a kol. , (2003). Štrukturálne determinanty zodpovedné za degradáciu proteáz c-Fos proteínu sa líšia podľa podmienok expresie. Oncogene 22, 1461 – 1474. 10.1038 / sj.onc.1206266 [PubMed] [Cross Ref]
  • Floresco SB (2015). Nukleus accumbens: rozhranie medzi poznaním, emóciami a činom. Annu. Psychol. 66, 25 – 52. 10.1146 / annurev-psych-010213-115159 [PubMed] [Cross Ref]
  • Furukawa-Hibi Y., Nagai T., Yun J., Yamada K. (2015). Stres zvyšuje metyláciu DNA neurónového PAS domény 4 (Npas4) génu. Neuroreport 26, 827 – 832. 10.1097 / WNR.0000000000000430 [PubMed] [Cross Ref]
  • Furukawa-Hibi Y., Yun J., Nagai T., Yamada K. (2012). Transkripčná supresia génu neuronálnej PAS domény 4 (Npas4) stresom prostredníctvom väzby agonistom viazaného glukokortikoidného receptora na jeho promótor. J. Neurochem. 123, 866 – 875. 10.1111 / jnc.12034 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gallitano AL, Tillman R., Dinu V., Geller B. (2012). Asociačná štúdia založená na rodine génu 3 s odpoveďou na skorý rast s detskou bipolárnou I poruchou. J. Affect. Disord. 138, 387 – 396. 10.1016 / j.jad.2012.01.011 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gallitano-Mendel A., Wozniak DF, Pehek EA, Milbrandt J. (2008). Myši bez okamžitého skorého génu Egr3 reagujú na anti-agresívne účinky klozapínu, ale sú relatívne rezistentné na jeho sedatívne účinky. Neuropsychofarmakológia 33, 1266 – 1275. 10.1038 / sj.npp.1301505 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Geaghan M., Cairns MJ (2015). MikroRNA a posttranskripčná dysregulácia v psychiatrii. Biol. Psychiatria 78, 231 – 239. 10.1016 / j.biopsych.2014.12.009 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gruber AJ, Hussain RJ, O'Donnell P. (2009). Nucleus accumbens: ústredňa pre správanie zamerané na cieľ. PLoS ONE 4: e5062. 10.1371 / journal.pone.0005062 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC (2013). FosB diferenciálne moduluje nukleus accumbens priamu a nepriamu funkciu dráhy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 1923 – 1928. 10.1073 / pnas.1221742110 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Guidotti G., Calabrese F., Auletta F., Olivier J., Racagni G., Homberg J. a kol. , (2012). Vývojový vplyv transportéra serotonínu na expresiu npas4 a GABAergných markerov: modulácia antidepresívnou liečbou. Neuropsychofarmakológia 37, 746 – 758. 10.1038 / npp.2011.252 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Guo ML, Xue B., Jin DZ, Liu ZG, Fibuch EE, Mao LM a kol. , (2012). Upregulácia expresie proteínu Npas4 pri chronickom podávaní amfetamínu v nucleus accumbens potkanov in vivo, Neurosci. Letí. 528, 210 – 214. 10.1016 / j.neulet.2012.07.048 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gutièrrez-Mecinas M., Trollope AF, Collins A., Morfett H., Hesketh SA, Kersante F. a kol. , (2011). Dlhotrvajúce behaviorálne reakcie na stres zahŕňajú priamu interakciu glukokortikoidových receptorov so signalizáciou ERK1 / 2-MSK1-Elk-1. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 13806 – 13811. 10.1073 / pnas.1104383108 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Heiman M., Kulicke R., Fenster RJ, Greengard P., Heintz N. (2014). Purifikácia mRNA špecifická pre bunkový typ transláciou ribozómovej afinitnej purifikácie (TRAP). Nat. Pretočí. 9, 1282 – 1291. 10.1038 / nprot.2014.085 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nádej BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y., et al. , (1994). Indukcia dlho trvajúceho komplexu AP-1 zloženého zo zmenených proteínov podobných Fos v mozgu chronickou kokaínom a inými chronickými liečbami. Neuron 13, 1235 – 1244. 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Iasevoli F., Tomasetti C., Ambesi-Impiombato A., Muscettola G., de Bartolomeis A. (2009). Podtypy dopamínových receptorov prispievajú k indukcii Homer1a: pohľad na antipsychotickú molekulárnu aktivitu. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatria 33, 813 – 821. 10.1016 / j.pnpbp.2009.02.009 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ibi D., Takuma K., Koike H., Mizoguchi H., Tsuritani K., Kuwahara Y., et al. , (2008). Sociálna izolácia hipokampálnej neurogenézy indukovaná poruchou hipokampálnej poruchy je spojená s deficitmi v priestorovej pamäti a správaní sa emócií u juvenilných myší. J. Neurochem. 105, 921 – 932. 10.1111 / j.1471-4159.2007.05207.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Ieraci A., Mallei A., Popoli M. (2016). Sociálny izolačný stres indukuje úzkostné depresívne správanie a zmeny génov súvisiacich s neuroplasticitou u dospelých samcov myší. Neural Plast. 2016: 6212983. 10.1155 / 2016 / 6212983 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Janak PH, Tye KM (2015). Od okruhov k správaniu v amygdale. Príroda 517, 284 – 292. 10.1038 / nature14188 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Nezvládnuteľná motivácia v závislosti: patológia v prefrontálnom akumulovanom glutamátovom prenose. Neuron 45, 647 – 650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kandel ER (2012). Molekulárna biológia pamäte: cAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2 a CPEB. Mol. Mozog 5: 14. 10.1186 / 1756-6606-5-14 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kanoski SE, Grill HJ (2017). Príspevky hippocampu k kontrole príjmu potravy: mnemotechnické, neuroanatomické a endokrinné mechanizmy. Biol. Psychiatria 81, 748 – 756. 10.1016 / j.biopsych.2015.09.011 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kida S., Serita T. (2014). Funkčné úlohy CREB ako pozitívneho regulátora pri tvorbe a posilňovaní pamäti. Brain Res. Bull 105, 17 – 24. 10.1016 / j.brainresbull.2014.04.011 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kim JH, Roberts DS, Hu Y., Lau GC, Brooks-Kayal AR, Farb DH a kol. , (2012). Neurotrofický faktor odvodený od mozgu využíva CREB a Egr3 na reguláciu hladín receptorov NMDA v kortikálnych neurónoch. J. Neurochem. 120, 210 – 219. 10.1111 / j.1471-4159.2011.07555.x [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Knapska E., Kaczmarek L. (2004). Gén pre neuronálnu plasticitu v mozgu cicavcov: Zif268 / Egr-1 / NGFI-A / Krox-24 / TIS8 / ZENK? Prog. Neurobiol. 74, 183 – 211. 10.1016 / j.pneurobio.2004.05.007 [PubMed] [Cross Ref]
  • Knöll B., Nordheim A. (2009). Funkčná všestrannosť transkripčných faktorov v nervovom systéme: paradigma SRF. Trends Neurosci. 32, 432 – 442. 10.1016 / j.tins.2009.05.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kovács KJ (1998). c-Fos ako transkripčný faktor: stresujúci (re) pohľad z funkčnej mapy. Neurochem. Int. 33, 287 – 297. 10.1016 / S0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kovács KJ (1998). Pozvaný prehľad c-Fos ako transkripčný faktor: stresujúci (re) pohľad z funkčnej mapy. Neurochem. Int. 33, 287 – 297. 10.1016 / S0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). Pokrok v porozumení porúch nálady: optogenetická disekcia nervových obvodov. Gény Brain Behav. 13, 38 – 51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Cross Ref]
  • Li L., Carter J., Gao X., Whitehead J., Tourtellotte WG (2005). Arc gén asociovaný s neuroplasticitou je priamy transkripčný cieľ transkripčných faktorov skorej rastovej odozvy (Egr). Mol. Cell Biol. 25, 10286 – 10300. 10.1128 / MCB.25.23.10286-10300.2005 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Li Y., Pehrson AL, Waller JA, Dale E., Sanchez C., Gulinello M. (2015). Kritické hodnotenie domnelej úlohy proteínu súvisiaceho s cytoskeletom regulovaným aktivitou (Arc / Arg3.1) pri regulácii dendritickej plasticity, kognitívnych procesov a nálady na zvieracích modeloch depresie. Predné. Neurosci. 9: 279 10.3389 / fnins.2015.00279 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lin Y., Bloodgood BL, Hauser JL, Lapan AD, Koon AC, Kim TK a kol. , (2008). Regulácia inhibičného synapse závislá od aktivity Npas4. Príroda 455, 1198 – 1204. 10.1038 / nature07319 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lobo MK (2009). Molekulárne profilovanie striatonigrálnych a striatopalídnych stredných ostnatých neurónov minulosti, súčasnosti a budúcnosti. Int. Neurobiol. 89, 1 – 35. 10.1016 / S0074-7742 (09) 89001-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA a kol. , (2013). Indukcia AFosB v subtypoch striatálnych stredných ostnatých neurónov ako odozva na chronické farmakologické, emocionálne a optogenetické stimuly. J. Neurosci. 33, 18381 – 18395. 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Luking KR, Pagliaccio D., Luby JL, Barch DM (2016). Spracovanie odmien a riziko depresie v rámci vývoja. Trendy Cogn. Sci. 20, 456 – 468. 10.1016 / j.tics.2016.04.002 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Maze I., Covington HE, III., Dietz DM, LaPlant Q., Renthal W., Russo SJ a kol. , (2010). Základná úloha histón metyltransferázy G9a v plasticite vyvolanej kokaínom. Veda 327, 213 – 216. 10.1126 / science.1179438 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • McCullough KM, Morrison FG, Ressler KJ (2016). Preklenutie priepasti: smerom k bunkovému špecifickému pochopeniu nervových obvodov, ktoré sú základom správania strachu. Neurobiol. Učiť. Mem. 135, 27 – 39. 10.1016 / j.nlm.2016.07.025 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Messaoudi E., Kanhema T., Soulé J., Tiron A., Dagyte G., da Silva B. a kol. , (2007). Trvalá syntéza Arc / Arg3.1 kontroluje dlhodobú konsolidáciu potenciácie prostredníctvom regulácie lokálnej polymerizácie aktínu v zubnom gyruse in vivo, J. Neurosci. 27, 10445 – 10455. 10.1523 / JNEUROSCI.2883-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
  • Molteni R., Calabrese F., Chourbaji S., Brandwein C., Racagni G., Gass P. a kol. , (2010). Myši so sklonom k ​​depresii so zníženou expresiou glukokortikoidného receptora vykazujú zmenenú reguláciu neurotrofného faktora odvodeného od mozgu a proteín asociovaný s aktivitou, ktorý je závislý od stresu. J. Psychopharmacol. 24, 595 – 603. 10.1177 / 0269881108099815 [PubMed] [Cross Ref]
  • Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2012). AFosB zvyšuje odmeňujúce účinky kokaínu a súčasne znižuje pro-depresívne účinky agonistu kappa-opioidného receptora U50488. Biol. Psychiatria 71, 44 – 50. 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Myrum C., Baumann A., Bustad HJ, Flydal MI, Mariaule V., Alvira S., et al. , (2015). Arc je flexibilný modulárny proteín schopný reverzibilnej samo-oligomerizácie. Biochem. J. 468, 145 – 158. 10.1042 / BJ20141446 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ (2015a). Úloha obvodov odmeňovania mozgu v depresii: transkripčné mechanizmy. Int. Reverend Neurobiol. 124, 151–170. 10.1016 / bs.irn.2015.07.003 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ (2015b). FosB: transkripčný regulátor stresových a antidepresívnych reakcií. Eur. J. Pharmacol. 753, 66 – 72. 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ, Hyman SE, Holtzman DM, Malenka RC (2015). Molekulárna neurofarmakológia: Nadácia pre klinické neurovedy, 3rd Edn. Columbus, OH: McGraw-Hill Education, 528.
  • Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. (1999). AFosB: molekulárny mediátor dlhodobej neurálnej a behaviorálnej plasticity. Brain Res. 835, 10 – 17. 10.1016 / S0006-8993 (98) 01191-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Newton SS, Thome J., Wallace TL, Shirayama Y., Schlesinger L., Sakai N. a kol. , (2002). Inhibícia proteínu viažuceho element cAMP odozvy alebo dynorfínu v nucleus accumbens spôsobuje účinok podobný antidepresíve. J. Neurosci. 22, 10883 – 10890. [PubMed]
  • Nibuya M., Morinobu S., Duman RS (1995). Regulácia BDNF a trkB mRNA v mozgu potkana chronickou elektrokonvulzívnou záchvatovou a antidepresívnou liečbou. J. Neurosci. 15, 7539 – 7547. [PubMed]
  • Nibuya M., Nestler EJ, Duman RS (1996). Chronické podávanie antidepresív zvyšuje expresiu väzbového proteínu (CREB) väzbového elementu cAMP v hipokampuse potkanov. J. Neurosci. 16, 2365 – 2372. [PubMed]
  • Peebles CL, Yoo J., Thwin MT, Palop JJ, Noebels JL, Finkbeiner S. (2010). Arc reguluje morfológiu chrbtice a udržuje stabilitu siete in vivo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 18173 – 18178. 10.1073 / pnas.1006546107 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS a kol. , (2004). Indukcia AFosB v mozgových štruktúrach súvisiacich s odmenou po chronickom strese. J. Neurosci. 24, 10594 – 10602. 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Petersohn D., Thiel G. (1996). Úloha proteínov zinkových prstov Sp1 a zif268 / egr-1 pri transkripčnej regulácii ľudského génu synaptobrevínu II. Eur. J. Biochem. 239, 827 – 834. 10.1111 / j.1432-1033.1996.0827u.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Pfaffenseller B., da Silva Magalhaes PV, De Bastiani MA, Castro MA, Gallitano AL, Kapczinski F., et al. , (2016). Diferenciálna expresia transkripčných regulačných jednotiek v prefrontálnom kortexe pacientov s bipolárnou poruchou: potenciálna úloha skorého rastového odpoveďového génu 3. Transl. Psychiatria 6, e805. 10.1038 / tp.2016.78 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C., Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2001). Zmenená citlivosť na kokaín a zvýšená nehybnosť v teste núteného plávania spojeného so zvýšenou expresiou proteínu viažuceho element cAMP odpovedajúceho elementu v nucleus accumbens. J. Neurosci. 21, 7397 – 7403. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Ploski JE, Monsey MS, Nguyen T., DiLeone RJ, Schafe GE (2011). Proteín 4 (Npas4) je potrebný pre nové a reaktivované spomienky strachu. PLoS ONE 6: e23760. 10.1371 / journal.pone.0023760 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ramamoorthi K., Fropf R., Belfort GM, Fitzmaurice HL, McKinney RM, Neve RL a kol. , (2011). Npas4 reguluje transkripčný program v CA3 vyžadovaný na vytvorenie kontextovej pamäte. Veda 334, 1669 – 1675. 10.1126 / science.1208049 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ramanan N., Shen Y., Sarsfield S., Lemberger T., Schutz G., Linden DJ a kol. (2005). SRF sprostredkováva expresiu génu indukovanú aktivitou a synaptickú plasticitu, ale nie životaschopnosť neurónov. Nat. Neurosci. 8, 759 – 767. 10.1038 / nn1462 [PubMed] [Cross Ref]
  • Reul JM (2014). Tvorba spomienok na stresujúce udalosti: cesta pozdĺž epigenetických, génových transkripčných a signálnych dráh. Predná. Psychiatria 5: 5. 10.3389 / fpsyt.2014.00005 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Rietschel M., Mattheisen M., Frank J., Treutlein J., Degenhardt F., Breuer R. a kol. , (2010). Štúdia genómovej asociácie, replikácie a neuroimagingu implikuje HOMER1 v etiológii veľkej depresie. Biol. Psychiatria 68, 578 – 585. 10.1016 / j.biopsych.2010.05.038 [PubMed] [Cross Ref]
  • Roberts DS, Raol YH, Bandyopadhyay S., Lund IV, Budreck EC, Passini MA a kol. , (2005). Egr3 stimulácia aktivity promótora GABRA4 ako mechanizmu pre zvýšenú reguláciu expresie GABA (A) receptora alfa4 podjednotky. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 11894 – 11899. 10.1073 / pnas.0501434102 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Kolb B. (1999). Zmeny v morfológii dendritov a dendritických spinov v nucleus accumbens a prefrontálnom kortexe po opakovanej liečbe amfetamínom alebo kokaínom. Eur. J. Neurosci. 11, 1598 – 1604. 10.1046 / j.1460-9568.1999.00576.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Robison AJ, Vialou V., Sun H.-S., Labonte B., Golden SA, Dias C. a kol. , (2014). Fluoxetín epigeneticky mení CaMKIIa promótor v nucleus accumbens na reguláciu väzby AFosB a antidepresívum účinky. Neuropsychofarmakológia 39, 1178 – 1186. 10.1038 / npp.2013.319 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Russo SJ, Nestler EJ (2013). Okruhy odmeňovania mozgu pri poruchách nálady. Nat. Neurosci. 14, 609 – 625. 10.1038 / nrn3381 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D., Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ (2010). Závislá synapsia: mechanizmy synaptickej a štrukturálnej plasticity v nucleus accumbens. Trends Neurosci. 33, 267 – 276. 10.1016 / j.tins.2010.02.002 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sakurai K., Zhao S., Takatoh J., Rodriguez E., Lu J., Leavitt AD a kol. , (2016). Zachytenie a manipulácia aktivovaných neuronálnych súborov s CANE vymedzuje okruh hypotalamického sociálneho strachu. Neuron 92, 739 – 753. 10.1016 / j.neuron.2016.10.015 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sala C., Futai K., Yamamoto K., Worley PF, Hayashi Y., Sheng M. (2003). Inhibícia morfogenézy dendritickej chrbtice a synaptického prenosu proteínom Homer1a indukovateľným aktivitou. J. Neurosci. 23, 6327 – 6337. [PubMed]
  • Saunderson EA, Spiers H., Mifsud KR, Gutierrez-Mecinas M., Trollope AF, Shaikh A., et al. , (2016). Expresia a správanie vyvolané stresom sú riadené metyláciou DNA a dostupnosťou metylového donora v dentálnom gýri. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 113, 4830 – 4835. 10.1073 / pnas.1524857113 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sesack SR, Grace AA (2010). Kortiko-bazálna ganglia odmeňuje sieť: mikroobvod. Neuropsychofarmakológia 35, 27 – 47. 10.1038 / npp.2009.93 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sheng M., Greenberg ME (1990). Regulácia a funkcia c-fos a ďalších bezprostredných skorých génov v nervovom systéme. Neuron 4, 477 – 485. 10.1016 / 0896-6273 (90) 90106-P [PubMed] [Cross Ref]
  • Sim SY, Antolin S., Lin CW, Lin YX, Lois C. (2013). Zvýšená excitabilita buniek indukuje synaptické zmeny v nových neurónoch u dospelých dentálnych gyrusov, ktoré vyžadujú Npas4. J. Neurosci. 33, 7928 – 7940. 10.1523 / JNEUROSCI.1571-12.2013 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Spiegel I., Mardinly AR, Gabel HW, Bazinet JE, Couch CH, Tzeng CP a kol. , (2014). Npas4 reguluje excitačno-inhibičnú rovnováhu v nervových obvodoch prostredníctvom génových programov špecifických pre bunkový typ. Cell 157, 1216 – 1229. 10.1016 / j.cell.2014.03.058 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S., et al. , (2011). Excitačný prenos z amygdaly do nucleus accumbens uľahčuje hľadanie odmeny. Príroda 475, 377 – 380. 10.1038 / nature10194 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sun P., Wang F., Wang L., Zhang Y., Yamamoto R., Sugai T. a kol. , (2011). Zvýšenie excitability kortikálnej pyramidálnej bunky sprevádza správanie podobné depresii u myší: štúdia transkraniálnej magnetickej stimulácie. J. Neurosci. 31, 16464 – 16472. 10.1523 / JNEUROSCI.1542-11.2011 [PubMed] [Cross Ref]
  • Surmeier DJ, Ding J., Deň M., Wang Z., Shen W. (2007). D1 a D2 modulácia dopamínového receptora striatálnym glutamátergickým signalizovaním v striatálnych stredných ostnatých neurónoch. Trends Neurosci. 30, 228 – 235. 10.1016 / j.tins.2007.03.008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Thome J., Sakai N., Shin K., Steffen C., Zhang YJ, Impey S. a kol. , (2000). Transkripcia génu sprostredkovaná cAMP odozvou je upregulovaná chronickou antidepresívnou liečbou. J. Neurosci. 20, 4030 – 4036. [PubMed]
  • Tu JC, Xiao B., Yuan JP, Lanahan AA, Leoffert K., Li M. a kol. , (1998). Homer viaže nový motív bohatý na prolín a spája skupinu metabotropných glutamátových receptorov 1 s receptormi IP3. Neuron 21, 717 – 726. 10.1016 / S0896-6273 (00) 80589-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ulery PG, Rudenko G., Nestler EJ (2006). Regulácia stability AFosB fosforyláciou. J. Neurosci. 26, 5131 – 5142. 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V., Russo SJ, Nestler EJ (2009). Fosforylácia AFosB sprostredkováva jeho stabilitu in vivo, Neuroscience 158, 369 – 372. 10.1016 / j.neuroscience.2008.10.059 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vezina P., Giovino AA, Wise RA, Stewart J. (1989). Environmentálne špecifická krížová senzibilizácia medzi lokomotorickými aktivačnými účinkami morfínu a amfetamínu. Pharmacol. Biochem. Behave. 32, 581 – 584. 10.1016 / 0091-3057 (89) 90201-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM, et al. , (2014). Prefrontálny kortikálny okruh pre depresívne a úzkostné správanie sprostredkované cholecystokinínom: úloha AFosB. J. Neurosci. 34, 3878 – 3887. 10.1523 / JNEUROSCI.1787-13.2014 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Feng J., Robison AJ, Ku SM, Ferguson D., Scobie KN a kol. , (2012). Na indukciu kokaínu AFosB sú obidva potrebné faktory faktora odozvy na sérum a väzbový proteín cAMP. J. Neurosci. 32, 7577 – 7584. 10.1523 / JNEUROSCI.1381-12.2012 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Maze I., Renthal W., LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E. a kol. , (2010b). Faktor odozvy na sérum podporuje odolnosť voči chronickému sociálnemu stresu prostredníctvom indukcie AFosB. J. Neurosci. 30, 14585 – 14592. 10.1523 / JNEUROSCI.2496-10.2010 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, III., Dietz DM, Ohnishi YN a kol. , (2010). AFosB v okruhoch odmeňovania mozgu sprostredkováva odolnosť voči stresu a antidepresívnym reakciám. Nat. Neurosci. 13, 745 – 752. 10.1038 / nn.2551 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Thibault M., Kaska S., Cooper S., Gajewski P., Eagle A. a kol. , (2015). Diferenciálna indukcia izoforiem FosB v mozgu fluoxetínom a chronickým stresom. Neurofarmakológia 99, 28 – 37. 10.1016 / j.neuropharm.2015.07.005 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wagner KV, Hartmann J., Labermaier C., Hausl AS, Zhao G., Harbich D., et al. , (2015). Aktivita Homer1 / mGluR5 zmierňuje zraniteľnosť voči chronickému sociálnemu stresu. Neuropsychofarmakológia 40, 1222 – 1233. 10.1038 / npp.2014.308 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wallace DL, Han MH, Graham DL, Green TA, Vialou V., Iniguez SD a kol. , (2009). Regulácia CREB excitability nukleus accumbens sprostredkováva sociálne deficity vyvolané sociálnou izoláciou. Nat. Neurosci. 12, 200 – 209. 10.1038 / nn.2257 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • West AE, Greenberg ME (2011). Neuronálna aktivita - regulovaná transkripcia génu pri vývoji synapsie a kognitívnych funkciách. Studená jar Harb. Perspect. Biol. 3: a005744. 10.1101 / cshperspect.a005744 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Williams AA, Ingram WM, Levine S., Resnik J., Kamel CM, Lish JR a kol. , (2012). Znížené hladiny serotonínových receptorov 2A sú základom rezistencie myší s deficitom Egr3 na lokomotorickú supresiu klozapínom. Neuropsychofarmakológia 37, 2285 – 2298. 10.1038 / npp.2012.81 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Yin JC, Wallach JS, Del Vecchio M., Wilder EL, Zhou H., Quinn WG a kol. , (1994). Indukcia dominantného negatívneho CREB transgénu špecificky blokuje dlhodobú pamäť v Drosophile. Cell 79, 49 – 58. 10.1016 / 0092-8674 (94) 90399-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Yun J., Koike H., Ibi D., Toth E., Mizoguchi H., Nitta A., et al. , (2010). Chronický stresový stres zhoršuje neurogenézu a strachovú pamäť závislú od hipokampu u myší: možné zapojenie mozgovo špecifického transkripčného faktora Npas4. J. Neurochem. 114, 1840 – 1851. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06893.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhang W., Wu J., Ward MD, Yang S., Chuang YA, Xiao M. a kol. , (2015). Štruktúrny základ viazania oblúka na synaptické proteíny: implikácie pre kognitívne ochorenia. Neuron 86, 490 – 500. 10.1016 / j.neuron.2015.03.030 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]