Stresové systémy mozgu v amygdale a závislosti (2009)

Brain Res. 2009 Október 13; 1293: 61-75. Pu: 10.1016 / j.brainres.2009.03.038

George F. Koob^*

abstraktné

Dysregulácia mozgových emocionálnych systémov, ktoré sprostredkujú vzrušenie a stres, je kľúčovou súčasťou patofyziológie drogovej závislosti. Drogová závislosť je chronicky recidivujúca porucha charakterizovaná nutkaním vyhľadávať a užívať drogy a rozvojom závislosti a prejavom negatívneho emocionálneho stavu, keď je liek odstránený. Predpokladá sa, že aktivácia mozgových stresových systémov je kľúčovým prvkom negatívneho emocionálneho stavu vyvolaného závislosťou, ktorá vedie k vyhľadávaniu drog prostredníctvom negatívnych mechanizmov zosilnenia. Cieľom tohto prehľadu je úloha dvoch kľúčových systémov mozgového vzrušenia / stresu pri rozvoji závislosti. Dôraz sa kladie na neurofarmakologické účinky faktora uvoľňujúceho kortikotropín (CRF) a norepinefrínu v extrahypotalamických systémoch v rozšírenom amygdale, vrátane centrálneho jadra amygdaly, lôžka jadra stria terminalis a prechodovej oblasti v jadre jadra accumbens. Presvedčivé dôkazy tvrdia, že tieto mozgové stresové systémy, doteraz prevažne zanedbávaná zložka závislosti a závislosti, hrajú kľúčovú úlohu pri začatí prechodu na závislosť a udržiavaní závislosti hneď po jej začatí. Porozumenie úlohe mozgového stresu a antistresových systémov v závislosti nielen poskytuje vhľad do neurobiológie „temnej stránky“ závislosti, ale poskytuje aj vhľad do organizácie a funkcie základných mozgových emocionálnych obvodov, ktoré vedú motivované správanie.

Kľúčové slová: Závislosť, Neurobiológia, Stres, Kortikotropín uvoľňujúci faktor, Norepinefrín, Rozšírená amygdala

1. Koncepčný rámec: závislosť, stres, motivačné stiahnutie a negatívne posilnenie

Drogová závislosť je chronicky relabujúca porucha charakterizovaná nutkaním hľadať a užívať liek a stratou kontroly pri obmedzení príjmu. Tretím kľúčovým prvkom, ktorý je súčasťou tohto prehľadu a ktorý je obzvlášť dôležitý pre tento prehľad, je výskyt negatívneho emocionálneho stavu (napr. Dysforia, úzkosť, podráždenosť), keď sa zabráni prístupu k lieku (tu definované ako závislosť) (Koob a Le Moal, 1997, 2008). Závislosť Výraz "výraz" sa v tomto pojednávaní používa zameniteľne Závislosť od látky (v súčasnosti definovaný v Diagnostický a štatistický manuál duševných porúch, 4th vydanie; Americká psychiatrická asociácia, 1994), ale na definovanie prejavu abstinenčného syndrómu po zastavení chronického podávania liekov sa použije „závislosť“ s malým písmenom „d“ (Koob a Le Moal, 2006). Príležitostné, ale obmedzené použitie drogy s potenciál Zneužitie alebo závislosť sa líši od výskytu chronického stavu závislého od drog.

Stres možno definovať ako reakcie na požiadavky (zvyčajne škodlivé) na telo (Selye, 1936), ktoré boli historicky definované rôznymi fyziologickými zmenami, ktoré zahŕňajú aktiváciu osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPA). Táto aktivácia je charakterizovaná uvoľňovaním adrenálnych steroidov spúšťaným uvoľňovaním adrenokortikotropného hormónu (ACTH) z hypofýzy. Uvoľňovanie adrenokortikotropného hormónu sa riadi uvoľňovaním hypotalamického faktora uvoľňujúceho kortikotropín (CRF) do portálového systému hypofýzy strednej eminencie. Definícia stresu, ktorá je viac kompatibilná s mnohými prejavmi v organizme, je akákoľvek zmena psychologických homeostatických procesov (Burchfield, 1979). Konštrukt stresu bol následne spojený s konštruktom vzrušenia a ako taký môže predstavovať extrémne patologické kontinuum nadmernej aktivácie normálnych aktivačných alebo emocionálnych systémov tela (Hennessy a Levine, 1979; Pfaff, 2006).

Drogová závislosť bola koncipovaná ako porucha, ktorá zahŕňa prvky impulzivity a kompulzivity (Obr. 1). impulzivity môže byť definovaný ako jednotlivec zapojený do rýchlych, neplánovaných reakcií na vnútorné a vonkajšie podnety bez ohľadu na negatívne následky týchto reakcií na jednotlivca alebo iné. Compulsivity možno definovať ako vytrvalosť v reakcii na nepriaznivé následky alebo vytrvalosť v súvislosti s nesprávnymi reakciami vo vybraných situáciách. Oba tieto prvky odzrkadľujú zvýšenú motiváciu vyhľadávať drogy a čelia validite so symptómami závislosti na látke, ako ich načrtla Americká psychiatrická asociácia.

Schéma progresie závislosti od alkoholu v priebehu času, ilustrujúca posun základných motivačných mechanizmov. Z počiatočných, pozitívne posilňujúcich, príjemných účinkov liekov prechádza návykový proces v priebehu času až do jeho zachovania ...

Zbalenie cyklov impulzívnosti a kompulzívnosti vedie k zloženému závislostnému cyklu pozostávajúcemu z troch stupňov -starosť / predvídanie, záchvat / intoxikáciaa stiahnutie / negatívny vplyv- v ktorej impulzivita často dominuje v počiatočných štádiách a kompulzívnosť dominuje v terminálnych štádiách. Keď sa jednotlivec presúva z impulzívnosti na nutkavosť, dochádza k posunu od pozitívneho posilnenia poháňaného motivovaným správaním k negatívnemu posilneniu poháňajúcemu motivované správanie (Koob, 2004). Negatívne zosilnenie možno definovať ako proces, ktorým odstránenie averzívneho stimulu (napr. Negatívny emocionálny stav odňatia lieku) zvyšuje pravdepodobnosť odpovede (napr. Príjem drog indukovaný závislosťou). Tieto tri štádiá sú konceptualizované tak, že vzájomne interagujú, sú intenzívnejšie a nakoniec vedú k patologickému stavu známemu ako závislosť (Koob a Le Moal, 1997).

Cieľom tohto prehľadu je, že kľúčovým prvkom procesu závislosti je hlboká aktivácia stresových systémov v mozgu, ktoré interagujú, ale sú nezávislé od hormonálnych stresových systémov. Také mozgové stresové systémy sa ďalej predpokladajú, že sú lokalizované v obvodoch centrálneho jadra amygdaly a vytvárajú negatívny emocionálny stav, ktorý sa stáva silnou motiváciou pre hľadanie liekov spojenej s nutkavým používaním. Táto práca bude zameraná na úlohu CRF a noradrenalínu v závislosti, ako ústredný prvok komplexného systému, ktorý udržuje emocionálnu homeostázu.

2. Hormonálne stresové systémy: hypotalamo-hypofýza-nadobličková os

Os HPA sa skladá z troch hlavných štruktúr: paraventrikulárne jadro hypotalamu, predný lalok hypofýzy a nadobličky (prehľad pozri v časti Smith a Vale, 2006). Neurosekrečné neuróny v strednom parvocelulárnom subdivízii paraventrikulárneho jadra syntetizujú a uvoľňujú CRF do portálnych krvných ciev, ktoré vstupujú do prednej hypofýzy. Viazanie CRF na CRF₁ Receptor na hypofýznych kortikotropoch indukuje uvoľňovanie ACTH do systémového obehu. Adrenocorticotropic hormone potom stimuluje syntézu a sekréciu glukokortikoidov z kôry nadobličiek. Os HPA je jemne vyladená negatívnou spätnou väzbou od cirkulujúcich glukokortikoidov, ktoré pôsobia na receptory glukokortikoidov v dvoch hlavných oblastiach mozgu: paraventrikulárne jadro a hippocampus. Hypofyziotropné neuróny paraventrikulárneho jadra hypotalamu sú inervované mnohými aferentnými projekciami, vrátane mozgového kmeňa, iných hypotalamických jadier a predných mozgových štruktúr.

3. Mozgové stresové systémy: faktor uvoľňujúci kortikotropín a norepinefrín

Faktor uvoľňujúci kortikotropín je aminokyselinový polypeptid 41, ktorý riadi hormonálne, sympatické a behaviorálne reakcie na stresory. Objav ďalších peptidov so štrukturálnou homológiou, najmä rodiny urokortínov (urokortíny 1, 2 a 3), naznačil rozsiahlu úlohu neurotransmiterov pre systémy CRF v behaviorálnych a autonómnych reakciách na stres (Bale a Vale, 2004; Hauger a kol., 2003). Podstatná imunoreaktivita podobná CRF je prítomná v neokortexe, rozšírenom amygdale, mediálnom septe, hypotalame, talame, mozočku a autonómnych jadrách midbrain a hindbrain (Charlton a kol., 1987; Swanson a kol., 1983). Distribúcia projekcií urokortínu 1 sa prekrýva s CRF, ale má aj iné rozdelenie vrátane vizuálnych, somatosenzorických, zvukových, vestibulárnych, motorických, tegmentálnych, parabrachiálnych, pontínových, stredných raphe a mozočkových jadier (Zorrilla a Koob, 2005). CRF₁ Tento receptor má v mozgu rozsiahlu expresiu, ktorá sa výrazne prekrýva s distribúciou CRF a urokortínu 1.

Endogénny selektívny CRF₂ agonisty - urokortíny typu 2 urokortíny 2 (Reyes a kol., 2001) a urokortín 3 (Lewis a kol., 2001) - líšia sa od urokortínu 1 a CRF v ich neurofarmakologických profiloch. Urokortíny 2 a 3 vykazujú vysokú funkčnú selektivitu pre CRF₂ a majú neuroanatomické distribúcie, ktoré sú odlišné od distribúcií CRF a urokortínu 1. Urokortíny 2 a 3 sú obzvlášť významné v hypotalamických jadrách, ktoré exprimujú CRF.₂ receptor, vrátane supraoptického jadra, magnocelulárnych neurónov paraventrikulárneho jadra a predného mozgu, vrátane ventromediálnej hypotalamy, laterálneho septa, jadra strie terminis a mediálnej a kortikálnej amygdaly (Li et al., 2002). CRF_{2 (a)} izoforma receptora je lokalizovaná neuronálne v mozgových oblastiach odlišných od oblastí CRF / urokortínu 1 / CRF₁ receptorový systém, ako je ventromediálne hypotalamové jadro, paraventrikulárne jadro hypotalamu, supraoptické jadro, jadro tractus solitarius, area postrema, laterálne septum a jadro postele stria terminalis.

Norepinefrín sa viaže na tri odlišné skupiny receptorov, a₁a₂a P-adrenergné látky, z ktorých každý má tri podtypy receptorov (Rohrer a Kobilka, 1998). A₁ Skupina receptorov obsahuje a_1aa_1ba a_1d, Každý podtyp aktivuje fosfolipázu C a je pripojený k inému mediálnemu systému inositol fosfátu prostredníctvom G-proteínu G_q, Centrálne aktívne α₁ Antagonista receptora používaný pri výskume závislosti od drog je prazosín. A₂ rodina obsahuje α_2aa_2ba a_2c, Každý podtyp inhibuje adenylátcyklázu väzbou na inhibičný G-proteín G_i, Dva α₂ lieky bežne používané pri výskume závislosti od drog sú a₂ agonista klonidínu a a₂ antagonista yohimbín. Rodina p-adrenergných receptorov obsahuje p₁, ß₂a p₃, Každý podtyp aktivuje adenylátcyklázu kondenzáciou s G-proteínom G_s, Vo výskume závislosti na drogách sa skúmalo len málo p-adrenergných liekov, s výnimkou β-adrenergického antagonistu propranololu, pravdepodobne kvôli zlej biologickej dostupnosti mozgu.

Možno je viac zaujímavá výrazná interakcia systémov CRF centrálneho nervového systému a norepinefrínových systémov centrálneho nervového systému. Koncept CRF, ktorý je koncipovaný ako dopredný systém na viacerých úrovniach ponorov a bazálneho predného mozgu, aktivuje norepinefrín a norepinefrín zase aktivuje CRF (Koob, 1999). Veľa farmakologických, fyziologických a anatomických dôkazov podporuje dôležitú úlohu pri interakcii CRF-norepinefrínu v oblasti lokusu coeruleus v reakcii na stresory (Valentino a kol., 1991, 1993; Van Bockstaele a kol., 1998). Norepinefrín však tiež stimuluje uvoľňovanie CRF v paraventrikulárnom jadre hypotalamu (Alonso a kol., 1986), lôžkové jadro stria terminalis a centrálne jadro amygdaly. Predpokladalo sa, že takéto systémy dopredného vývoja majú silný funkčný význam pre mobilizáciu organizmu kvôli environmentálnym problémom, ale takýto mechanizmus môže byť obzvlášť náchylný na patológiu (Koob, 1999).

4. Rozšírená amygdala: rozhranie stresu a závislosti

Nedávne neuroanatomické údaje a nové funkčné pozorovania poskytli podporu hypotéze, že neuroanatomické substráty pre mnohé z motivačných účinkov drogovej závislosti môžu zahŕňať spoločný nervový obvod, ktorý tvorí samostatnú entitu v bazálnom prednom mozgu, nazvanú „rozšírená amygdala“ (Alheid a Heimer, 1988). Rozšírená amygdala predstavuje makroštruktúru zloženú z niekoľkých základných bazálnych predných mozgových štruktúr: lôžkové jadro stria terminalis, centrálny stredný amygdala a prechodové pásmo v zadnej časti stredného jadra accumbens (tj zadné puzdro) (Johnston, 1923; Heimer a Alheid, 1991). Tieto štruktúry majú podobnosti v morfológii, imunohistochémii a pripojiteľnosti (Alheid a Heimer, 1988) a dostávajú aferentné spojenia od limbických kortikov, hippocampu, bazolaterálneho amygdaly, midbrainu a laterálneho hypotalamu. Efektívne spojenia z tohto komplexu zahŕňajú zadnú strednú (sublentikulárnu) ventrálnu palidum, ventrálnu tegmentálnu oblasť, rôzne projekcie mozgového kmeňa a zrejme najzaujímavejšie z funkčného hľadiska, značnú projekciu do laterálneho hypotalamu (Heimer a Alheid, 1991). Medzi kľúčové prvky rozšírenej amygdaly patria nielen neurotransmitery spojené s pozitívnymi zosilňujúcimi účinkami drog zneužívania, ale aj hlavné zložky mozgových stresových systémov spojené s negatívnym posilnením závislosti (Koob a Le Moal, 2005).

5. Farmakologické dôkazy o úlohe CRF a norepinefrínu v negatívnych emocionálnych stavoch spojených s vysadením lieku

Bežnou reakciou na akútne vysadenie a dlhotrvajúcu abstinenciu od všetkých hlavných drog zneužívania je prejav úzkostných alebo averzívnych reakcií. Zvieracie modely odhalili úzkostné reakcie na všetky hlavné drogy zneužívané počas akútneho vysadenia (Obr. 2). Závislá premenná je často pasívna reakcia na nový a / alebo averzívny stimul, ako je otvorené pole alebo zvýšené plus bludisko, alebo aktívna reakcia na averzívny stimul, ako je obranné zakopanie elektrifikovanej kovovej sondy. Stiahnutie z opakovaného podania kokaínu vedie k anxiogénnej reakcii pri teste zvýšeného plus bludiska a defenzívneho pochovávania, ktoré sú zvrátené podávaním antagonistov CRF (Sarnyai a kol., 1995; Basso a kol., 1999). Zrážané abstinenčné príznaky závislosti na opioidoch tiež vyvolávajú úzkostné účinky (Schulteis a kol., 1998; Harris a Aston-Jones, 1993). Precipitované stiahnutie z opioidov tiež vyvoláva averzie miest (Stinus a kol., 1990). Tu, na rozdiel od preferovaného kondicionovaného miesta, potkany vystavené konkrétnemu prostrediu, zatiaľ čo podstupujú zrážané opiáty, trávia menej času v prostredí spárovanom s odobratím, keď sa následne dostanú do výberu medzi týmto prostredím a nespáreným prostredím. Systémové podávanie CRF₁ a priame intracerebrálne podávanie peptidu CRF₁/ CRF₂ tiež znížil averzie vyvolané abstinenčným syndrómom (Stinus a kol., 2005; Heinrichs a kol., 1995). Funkčné noradrenergické antagonisty (tj. P₁ antagonista a a₂ agonista) zablokovaná averzia na miesto vyvolaná stiahnutím opioidov (Delfs a kol., 2000).

Účinky antagonistu CRF na motivačný abstinenčný etanol, nikotín, kokaín a opioidy. (A) Účinok intracerebroventrikulárneho podávania a-helikálneho CRF peptidového antagonistu CRF_9-41 u potkanov testovaných vo zvýšenom plus bludisku ...

Odstránenie etanolu spôsobuje správanie podobné úzkosti, ktoré je zvrátené intracerebroventrikulárnym podaním CRF₁/ CRF₂ peptidergické antagonisty (Baldwin a kol., 1991), intracerebrálne podanie peptidergického CRF₁/ CRF₂ antagonistu do amygdaly (Rassnick a kol., 1993) a systémové injekcie malej molekuly CRF₁ antagonisty (Knapp a kol., 2004; Overstreet a kol., 2004; Funk a kol., 2007). Antagonisti CRF injikovaní intracerebroventrikulárne alebo systémovo injikovali tiež potencované reakcie podobné úzkosti na stresory pozorované pri zdĺhavej abstinencii od chronického etanolu (Breese a kol., 2005; Valdez a kol., 2003). Precipitovaný odchod z nikotínu vyvoláva reakcie podobné úzkosti, ktoré sú tiež reverzované antagonistami CRF (Tucci a kol., 2003; George a kol., 2007). Tieto účinky antagonistov CRF boli lokalizované do centrálneho jadra amygdaly (Rassnick a kol., 1993).

6. Neurochemický dôkaz o úlohe CRF a norepinefrínu v motivačných účinkoch akútneho vysadenia lieku

Chronické podávanie zneužívaných liekov buď samoaplikáciou alebo pasívnym podaním zvyšuje extracelulárny CRF z rozšíreného amygdaly, merané pomocou in vivo mikrodialýza (Obr. 3). Nepretržitý prístup k intravenóznemu samoaplikácii kokaínu pre 12 h zvýšil extracelulárny CRF v dialyzátoch centrálneho jadra amygdaly (Richter a Weiss, 1999). Stiahnutie opiátov vyvolané po implantácii chronických morfínových peliet u potkanov zvýšilo extracelulárny CRF v centrálnom jadre amygdaly (Weiss a kol., 2001). Akútne podávanie nikotínu a vysadenie chronického nikotínu zvýšeného CRF extrahypotalamicky v bazálnom prednom mozgu (Matta a kol., 1997). Zvýšená imunoreaktivita podobná CRF sa pozorovala u dospelých potkanov vystavených nikotínu počas dospievania a bola spojená s fenotypom podobným úzkosti (Slawecki a kol., 2005). Ukázalo sa, že extracelulárny CRF sa zvyšuje v centrálnom jadre amygdaly počas vyzrážaného odchodu z chronického nikotínu podávaného prostredníctvom minipumpy (George a kol., 2007). Počas sťahovania etanolu sa extrahypotalamické systémy CRF stávajú hyperaktívnymi, so zvýšením extracelulárneho CRF v centrálnom jadre amygdaly a jadrom lôžka stria terminálu závislých potkanov počas akútneho stiahnutia (2 – 12 h) (Funk a kol., 2006; Merlo-Pich a kol., 1995; Olive a kol., 2002). Precipitované stiahnutie z chronickej expozície kanabinoidom tiež zvýšilo CRF v centrálnom jadre amygdaly (Rodriguez de Fonseca a kol., 1997). Celkovo tieto výsledky ukazujú, že všetky hlavné drogy zneužívania spôsobujú dramatické zvýšenie extracelulárnych hladín CRF merané pomocou in vivo mikrodialýza počas akútneho vysadenia po chronickom podaní liečiva.

(A) Účinky odobratia etanolu na imunoreaktivitu podobnú CRF (CRF-L-IR) u amygdaly potkanov stanovené mikrodialýzou. Dialyzát sa zbieral počas štyroch periód 2 h pravidelne sa striedajúcich s nelimitujúcimi periódami 2h. Štyri obdobia vzorkovania zodpovedali ...

Predpokladá sa, že norepinefrín je aktivovaný počas vysadzovania drog zneužívajúcich. Opioidy znížili vypaľovanie noradrenergných neurónov v lokusovom coeruleus a lokusový coeruleus sa aktivoval počas abstinencie opiátov (Nestler a kol., 1994). Chronické opioidné účinky na noradrenergický systém lokusu coeruleus sa preukázali v rozsiahlej sérii štúdií, ktoré zahŕňajú zvýšenie regulácie signálnej dráhy cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP) a zvýšenú expresiu tyrozínhydroxylázy (Nestler a kol., 1994). Najnovšie štúdie naznačujú, že neurotrofické faktory (napr. Neurotrofický faktor pochádzajúci z mozgu a neurotrofín-3 pochádzajúci z non-noradrenergných neurónov) môžu byť nevyhnutné pre molekulárne neuroadaptácie vyvolané opiátmi v lokusu coeruleus noradrenergnej dráhy (Akbarian a kol., 2001, 2002). Významné dôkazy tiež naznačujú, že u zvierat a ľudí sa počas akútneho stiahnutia z etanolu aktivujú centrálne noradrenergické systémy a môžu mať motivačný význam. Alkohol je u ľudí spojený s aktiváciou noradrenergickej funkcie v mozgovomiechovom moku (Borg a spol., 1981, 1985; Fujimoto a kol., 1983). Chronické podávanie nikotínu (prístup 23h) zvýšilo uvoľňovanie norepinefrínu v paraventrikulárnom jadre hypotalamu (Sharp a Matta, 1993; Fu a kol., 2001) a amygdala (Fu a kol., 2003). Počas neskorej udržiavacej fázy 23 h sa však v amygdale už viac nezvyšoval hladina norepinefrínu, čo naznačuje určitý účinok desenzibilizácie / tolerancie (Fu a kol., 2003).

7. Farmakologický dôkaz o úlohe CRF a norepinefrínu pri zvýšenej motivácii pri hľadaní drog pri vysadení

Schopnosť neurofarmakologických látok blokovať anxiogénne a averzívne motivačné účinky vysadenia lieku by predpovedala motivačné účinky týchto látok na zvieracích modeloch rozšíreného prístupu k liekom. Zvieracie modely s rozšíreným prístupom zahŕňajú vystavenie zvierat dlhodobým sedeniam intravenózneho podávania liekov (kokaín, 6 h; heroín, 12 h; nikotín, 23 h) a pasívne vystavenie páram (14 h zapnuté / 12 h vypnuté) pre etanol. Zvieratá sa potom testujú na samopodávanie v rôznych časoch až do vysadenia, od 2-6 h pre etanol po dni s nikotínom. Antagonisti CRF selektívne blokujú zvýšené samoaplikovanie liekov spojené s predĺženým prístupom k intravenóznemu samoinjikovaniu kokaínu (Specio a kol., 2008), nikotín (George a kol., 2007) a heroín (Greenwell a kol., 2009a). Antagonisti CRF tiež blokovali zvýšené samoaplikovanie etanolu u závislých potkanov (Funk a kol., 2007) (Tabuľka 1, Obr. 4).

Úloha CRF v závislosti

Účinky malej molekuly CRF₁ antagonisty receptorov na samopodávanie liečiva závislým potkanom (A) Účinok CRF s malou molekulou₁ receptorový antagonista MPZP pri operatívnom samopodávaní alkoholu (g / kg) u závislých a nezávislých potkanov. Testovanie bolo ...

Dôkazy o špecifických miestach v mozgu sprostredkujúce tieto antagonistické účinky CRF sa sústredili na centrálne jadro amygdaly. Injekcie antagonistov CRF injikované priamo do centrálneho jadra amygdaly blokovali averzívne účinky vysadeného opioidného sťahu (Heinrichs a kol., 1995) a blokovali anxiogénne účinky odňatia etanolu (Rassnick a kol., 1993). Intracerebroventrikulárne podávanie CRF₁/ CRF₂ antagonista D-Phe CRF_12-41 blokovala závislosťou vyvolané zvýšenie samoaplikácie etanolu počas akútneho vysadenia aj dlhotrvajúcej abstinencie (Valdez a kol., 2004; Rimondini a kol., 2002). Ak sa podáva priamo do centrálneho jadra amygdaly, nižšie dávky D-Phe CRF_12-41 blokované samopodávanie etanolu u potkanov závislých od etanolu (Funk a kol., 2006). CRF₂ agonista, urokortín 3, injikovaný do centrálneho jadra amygdaly, tiež blokoval samoaplikáciu etanolu u potkanov závislých od etanolu (Funk a kol., 2007), ktorý navrhuje recipročný CRF₁/ CRF₂ pôsobenie v centrálnom jadre amygdaly prispievajúce k sprostredkovaniu pitia vyvolaného stiahnutím z potkana (Bale a Vale, 2004).

Tieto údaje naznačujú dôležitú úlohu CRF, predovšetkým v centrálnom jadre amygdaly, pri sprostredkovaní zvýšeného samo-podávania spojeného so závislosťou, a naznačujú, že CRF v bazálnom prednom mozgu môže tiež zohrávať dôležitú úlohu pri rozvoji averzívnych motivačných účinkov. ktoré vedú k zvýšenému vyhľadávaniu drog súvisiacich s kokaínom, heroínom a nikotínom.

Podporuje sa tiež úloha systémov norepinefrínu v samopodávaní etanolu a vo zvýšenom podávaní v súvislosti so závislosťou. Významný dôkaz podporuje interakciu medzi posilnením a závislosťou od norepinefrínu v centrálnom nervovom systéme a etanolom. V sérii skorých štúdií Amit a kolegovia ukázali, že dobrovoľná konzumácia etanolu bola znížená selektívnym farmakologickým a neurotoxínovo špecifickým narušením noradrenergickej funkcie (Amit a kol., 1977; Brown a Amit, 1977). Podávanie selektívnych inhibítorov β-hydroxylázy dopamínu spôsobilo výrazné potlačenie príjmu alkoholu u predtým potkanov preferujúcich alkohol (Amit a kol., 1977). Centrálne podávanie neurotoxínu 6-hydroxydopamínu v dávkach, ktoré masívne vyčerpávajú neuróny noradrenalínu, tiež blokovalo spotrebu etanolu u potkanov (Brown a Amit, 1977; Mason a kol., 1979). Intragastrické samopodávanie etanolu bolo tiež blokované inhibíciou β-hydroxylázy dopamínu (Davis a kol., 1979). Selektívna deplécia norepinefrínu v strednom prefrontálnom kortexe myší C57BL / 6J s vysokým obsahom etanolu znížila spotrebu etanolu (Ventura a kol., 2006). Myši s knockoutom mozgového norepinefrínu cez knockout gén dopamínovej β-hydroxylázy majú zníženú preferenciu pre etanol (Weinshenker a kol., 2000).

V novších štúdiách α₁ antagonista noradrenergických receptorov prazosín blokoval zvýšený príjem liekov spojený so závislosťou od etanolu (Walker a kol., 2008), rozšírený prístup k kokaínu (Wee a kol., 2008) a rozšírený prístup k opioidom (Greenwell a kol., 2009b) (Tabuľka 2, Obr. 5). Konvergenčné údaje teda naznačujú, že narušenie noradrenergických funkcií blokuje zosilnenie etanolu, že noradrenergická neurotransmisia je zvýšená počas vysadenia lieku a že noradrenergické funkčné antagonisty môžu blokovať zvýšené samoaplikovanie lieku spojené s akútnym vysadením.

Úloha norepinefrínu v závislosti

Účinky a₁ antagonista adrenergického receptora prazosín pri samopodávaní liečiva závislým potkanom. (A) Priemerné (± SEM) reakcie na etanol počas 30 min. Relácií u nezávislých a etan závislých zvierat po 0.0 a 1.5 ...

8. Bunková báza v centrálnom jadre amygdaly pre motivačné účinky interakcií CRF a norepinefrínu v závislosti

Bunkové štúdie využívajúce elektrofyziologické techniky ukázali, že aktivita kyseliny y-aminomaslovej (GABA) v interneurónoch rozšírenej amygdaly môže odrážať negatívny emocionálny stav motivačného významu pri hľadaní drog v závislosti (Koob, 2008). Samotný CRF zvyšuje GABA_A inhibičné postsynaptické potenciály (IPSC) v celobunkových záznamoch centrálneho jadra amygdaly a lôžka jadra stria terminis v preparátoch z mozgových rezov a tento účinok je blokovaný CRF₁ antagonisty a je blokovaný v CRF₁ knockout myši (Nie a kol., 2004; Kash and Winder, 2006). V amygdale je CRF lokalizovaný v subpopulácii GABAergických neurónov v jadre lôžka stria terminálu a centrálnom jadre amygdaly odlišných od tých, ktoré kolokalizujú enkefalín (Day a kol., 1999).

Pokiaľ ide o noradrenalín, dôkazy naznačujú podobný mechanizmus v jadre lôžka stria terminalis, v ktorom záznamy z celých buniek z preparátov plátky preukázali, že noradrenalín zosilnil GABAergickú neurotransmisiu. Noradrenergický účinok sa javil cez a₁ receptor (Dumont a Williams, 2004). Ak sa kombinujú údaje z centrálneho jadra amygdaly a lôžkového jadra stria terminis, sú zrejmé určité konzistentnosti: CRF a norepinefrín zvyšujú GABAergickú aktivitu, pôsobenie na bunkovej úrovni, ktoré je paralelné s vyššie opísanými behaviorálnymi účinkami s neurofarmakologickými štúdií.

Pretože GABAergické lieky sú typicky robustné anxiolytiká, skutočnosť, že anxiogénne neurotransmitery by aktivovali GABAergické neurotransmisie a anxiolytické neurotransmitery, by potlačila GABAergický prenos v mozgovej oblasti, o ktorej je známe, že sa podieľa na stresovom správaní, sa môže javiť paradoxne. Avšak lokálna GABAergická aktivita v centrálnom jadre amygdaly môže funkčne ovplyvňovať neuronálnu reaktivitu inhibičného centrálneho jadra brány amygdaly, ktorá reguluje tok informácií cez miestne intra-amygdaloidné obvody (tj dezinhibíciou centrálneho jadra amygdaly), čo vedie na zvýšenú inhibíciu v downstream regiónoch, ktoré sprostredkúvajú behaviorálnu odpoveď (Obr. 6).

Neurocircuitry v centrálnom jadre amygdaly týkajúce sa CRF a norepinefrínu v motivačnom stiahnutí. Predpokladá sa, že CRF nie je len hnacou silou GABAergických interneurónov, ktoré využívajú emocionálne systémy hypotalamu a stredného mozgu, ale tiež priamo. ...

Zmeny neurotransmisie v mozgových stresových systémoch s vývojom závislosti môžu odrážať senzibilizáciu GABAergických neurónov na pôsobenie stresových / antistresových systémov mozgu. Zvýšené uvoľňovanie GABA produkované etanolom v centrálnom jadre amygdaly sa ešte viac zvýšilo u závislých zvierat, čo dokazuje elektrofyziologická aj in vivo opatrenia na mikrodialýzu (Roberto a kol., 2004). Zvýšenie GABAergických IPSC vyvolané etanolom bolo blokované CRF₁ antagonisty (Nie a kol., 2004; Roberto a kol., 2004) a nebol pozorovaný pri CRF₁ knockout myši (Nie a kol., 2004). Chronické zmeny neurónovej aktivity interneurónov GABA v centrálnom jadre amygdaly vyvolané etanolom sa teda môžu spájať na bunkovej úrovni s účinkami CRF, ktoré odrážajú behaviorálne výsledky zvieracích modelov nadmerného pitia.

Vzhľadom na to, že väčšina neurónov v centrálnom jadre amygdaly je GABAergická (Sun a Cassell, 1993), mechanizmus sprostredkujúci downstream ciele spojené s emočnými stavmi môže odrážať buď inhibičné neuróny s opakujúcimi sa alebo spätnými väzbami alebo inhibičné projekčné neuróny na brainstem alebo downstream oblasti (napr. jadro lôžka stria terminis). Centrálne jadro amygdaly teda môže byť považované za „bránu“, ktorá reguluje tok informácií cez intra-amygdaloidné obvody. Okrem toho jemné doladenie inhibičného systému GABAergic v centrálnom jadre amygdaly môže byť nevyhnutným predpokladom na riadenie lokálnych aj výstupných neurónov v dolných jadrách (Obr. 6).

9. Mozgové stresové systémy a závislosť

Závislosť od drog, podobne ako iné chronické fyziologické a psychologické poruchy, ako je vysoký krvný tlak, sa v priebehu času zhoršuje, podlieha značným vplyvom na životné prostredie (napr. Vonkajšie stresory) a zanecháva zvyškovú nervovú stopu, ktorá umožňuje rýchlu „opätovnú závislosť“ dokonca aj mesiace. a roky po detoxikácii a abstinencii. Tieto vlastnosti drogovej závislosti viedli k prehodnoteniu drogovej závislosti ako viac ako len homeostatickej dysregulácii emočnej funkcie, ale skôr ako dynamickému prerušeniu homeostázy týchto systémov nazývaných allostáza (Koob a Le Moal, 2001; Koob a Le Moal, 2008). Tu sa uvádza hypotéza, že drogová závislosť predstavuje zlom s homeostatickými mozgovými regulačnými mechanizmami, ktoré regulujú emocionálny stav zvieraťa. Allostáza je definovaná ako stabilita prostredníctvom zmeny so zmenenou nastavenou hodnotou (Sterling a Eyer, 1988) a zahŕňa skôr mechanizmus spätnej väzby ako negatívny mechanizmus spätnej väzby homeostázy. Mechanizmus posuvu vpred má mnoho výhod na splnenie environmentálnych požiadaviek. Napríklad v homeostáze, keď zvýšená potreba vytvára signál, negatívna spätná väzba môže túto potrebu napraviť, ale požadovaný čas môže byť dlhý a zdroje nemusia byť k dispozícii. Predpokladá sa, že v allostáze dochádza k nepretržitému prehodnocovaniu potreby a nepretržitému prispôsobovaniu všetkých parametrov smerom k novým nastaveným hodnotám. Táto schopnosť rýchlo mobilizovať zdroje a využívať mechanizmy spätného prenosu môže viesť k alostatickému stavu, ak systémy nemajú dostatok času na obnovenie homeostázy. alostatický stav možno definovať ako stav chronickej odchýlky regulačného systému od jeho normálnej (homeostatickej) prevádzkovej úrovne.

Tu uvedená hypotéza spočíva v tom, že systémy stresu v mozgu rýchlo reagujú na očakávané problémy spojené s homeostázou (nadmerné užívanie drog), sú však pomalé k návyku alebo sa po nasadení rýchlo nezastavia (Koob, 1999). Preto je veľmi fyziologický mechanizmus, ktorý umožňuje rýchlu a trvalú reakciu na environmentálne výzvy, motorom patológie, ak nie je k dispozícii dostatok času alebo zdrojov na zastavenie reakcie. Interakcia medzi CRF a norepinefrínom v mozgovom kmeni a bazálnom prednom mozgu s príspevkami z iných mozgových stresových systémov by mohla viesť k chronicky negatívnym emocionálnym stavom spojeným so závislosťou (Koob a Le Moal, 2001).

Takéto negatívne emocionálne stavy sa dramaticky angažujú počas akútneho stiahnutia z chronického užívania drog, ale sú tiež chronicky „senzibilizované“ v dvoch oblastiach spojených s návratom k vyhľadávaniu drog. Prvou doménou je konštrukcia zdĺhavej abstinencie. Mnohé príznaky charakterizované negatívnymi emočnými stavmi pretrvávajú dlho po akútnom stiahnutí z užívania drog. Napríklad dlhotrvajúca abstinencia od alkoholu bola značne charakterizovaná u ľudí, u ktorých sa zistilo, že únava, napätie a úzkosť pretrvávajú od 5 týždňov po stiahnutí až do 9 mesiacov (Roelofs, 1985; Alling a kol., 1982). Tieto príznaky, po akútnom vysadení, majú tendenciu mať afektívny charakter a subakútny charakter a často predchádzajú relapsu (Hershon, 1977; Annis a kol., 1998). Vedúcou príčinou recidívy je negatívny vplyv (Zywiak a kol., 1996; Lowman a kol., 1996). V sekundárnych analýzach pacientov v 12 týždňovej klinickej štúdii so závislosťou od alkoholu a nespĺňajúcich kritériá pre akúkoľvek inú poruchu nálady DSM-IV bola súvislosť s relapsom a subklinickým negatívnym afektívnym stavom obzvlášť silná (Mason a kol., 1994). Práca na zvieratách ukázala, že predchádzajúca závislosť znižuje „prah závislosti“ tak, že predtým závislé zvieratá, ktoré sa stali závislými, opäť vykazujú závažnejšie príznaky z vysadenia ako skupiny, ktoré dostávajú alkohol prvýkrát (Branchey a kol., 1971; Baker a Cannon, 1979; Becker a Hale, 1989; Becker, 1994). Závislosť v anamnéze u samcov potkanov Wistar môže po akútnom vysadení a detoxifikácii viesť k zvýšenému zvýšeniu samoaplikácie etanolom (Roberts a kol., 2000; Rimondini a kol., 2002, 2008; Sommer a kol., 2008). Zvýšenie samoaplikácie je tiež sprevádzané zvýšenou behaviorálnou reakciou na stresory a zvýšenou reakciou na antagonistov mozgových systémov CRF (Valdez a kol., 2003, 2004; Gehlert a kol., 2007; Sommer a kol., 2008).

Druhou doménou je zvýšená citlivosť na obnovenie správania pri hľadaní drog, ktoré sa prejavuje pri opätovnom navodení vyvolanom stresom. Rôzne stresory u ľudí i zvierat obnovia vyhľadávanie liekov. U zvierat je hľadanie lieku zvyčajne ukončené opakovanou expozíciou prostrediu vyhľadávajúcemu liečivo bez liečiva a v operatívnych situáciách opakovanou expozíciou operatívnej odozve bez liečiva. Stresor, ako je napríklad footshock, sociálny stres alebo farmakologický stres (napr. Yohimbín), obnovuje správanie pri hľadaní drog. Nervové obvody obnovenia vyvolaného stresom sa významne prekrývajú s vyššie opísaným spôsobom akútneho motivačného stiahnutia (Shaham a kol., 2003). História závislosti zvyšuje obnovenie vyvolané stresom (Liu a Weiss, 2002).

Opakované výzvy (napr. Nadmerné užívanie drog) vedú k pokusom mozgu prostredníctvom molekulárnych, bunkových a neurocirkuitárnych zmien na udržanie stability, ale za cenu. Pre rámec drogovej závislosti rozpracovaný tu, zvyšková odchýlka od normálnej mozgovej emočnej regulácie (tj alostatický stav) je podporovaná početnými neurobiologickými zmenami, vrátane zníženej funkcie odmeňovacích obvodov, straty výkonnej kontroly, uľahčenia združení stimulov a reakcií, a najmä náboru vyššie opísaných mozgových stresových systémov. Zhoršené mozgové stresové systémy sa ďalej predpokladajú, že prispievajú k kompulzívnosti pri hľadaní a prijímaní liekov a relapse pri hľadaní a prijímaní drog, ktoré sa nazýva závislosť (Koob, 2009).

10. Zhrnutie a závery

Akútne stiahnutie zo všetkých hlavných drog zneužívania zvyšuje prahy odmeňovania, reakcie podobné úzkosti a CRF v amygdale, z ktorých každá má motivačný význam. Kompulzívne užívanie drog spojené so závislosťou je sprostredkované nielen stratou funkcie systémov odmeňovania, ale aj náborom mozgových stresových systémov, ako sú CRF a norepinefrín, v rozšírenej amygdale. Mozgové vzrušenie / stresové systémy v rozšírenej amygdale môžu byť kľúčovými komponentmi negatívnych emocionálnych stavov, ktoré riadia závislosť od drog zneužívania a môžu sa prekrývať s negatívnymi emočnými zložkami iných psychopatológií.

Poďakovanie

Toto je publikačné číslo 19930 od The Scripps Research Institute. Výskum podporili Pearsonovo centrum pre výskum alkoholu a závislostí a národné ústavy zdravotných grantov AA06420 a AA08459 od Národného inštitútu pre abúzus alkoholu a alkoholizmus, DA04043 a DA04398 od Národného ústavu pre drogovú závislosť a DK26741 od Národného inštitútu pre diabetes. a choroby tráviaceho ústrojenstva a obličiek. Autor by chcel poďakovať Mikeovi Arendsovi za pomoc pri príprave rukopisu.

Referencie

Akbarian S, Bates B, Liu RJ, Skirboll SL, Pejchal T, Coppola V, Sun LD, Fan G, Kucera J, Wilson MA, Tessarollo L, Kosofsky BE, Taylor JR, Bothwell M, Nestler EJ, Aghajanian GK, Jaenisch R Neurotrofín-3 moduluje noradrenergickú funkciu neurónov a odoberanie opiátov. Mol Psychiatry. 2001;6: 593-604. [PubMed]
Akbarian S, Rios M, Liu RJ, Gold SJ, Fong HF, Zeiler S, Coppola V, Tessarollo L, Jones KR, Nestler EJ, Aghajanian GK, Jaenisch R. Neurotropný faktor pochádzajúci z mozgu je nevyhnutný pre opiátmi indukovanú plasticitu noradrenergie. neuróny. J Neurosci. 2002;22: 4153-4162. [PubMed]
Alheid GF, Heimer L. Nové perspektívy v organizácii bazálneho predného mozgu, ktoré majú osobitný význam pre neuropsychiatrické poruchy: striatopallidálne, amygdaloidné a kortikobetálne komponenty substantia innominata. Neuroscience. 1988;27: 1-39. [PubMed]
Alling C, Ballin J, Bokstrom K, Gottfries CG, Karlsson I, Langstrom G. Štúdie o dobe oneskoreného zotavenia po chronickom zneužívaní etanolu: prierezová štúdia biochemických a psychiatrických indikátorov. Acta Psychiater Scando. 1982;66: 384-397. [PubMed]
Alonso G, Szafarczyk A, Balmefrezol M, Assenmacher I. Imunocytochemické dôkazy stimulačnej kontroly ventrálnym noradrenergickým zväzkom parvocelulárnych neurónov paraventrikulárneho jadra vylučujúceho kortikotropín uvoľňujúci hormón a vazopresín u potkanov. Brain Res. 1986;397: 297-307. [PubMed]
Americká psychiatrická asociácia. Diagnostický a štatistický manuál duševných porúch. 4th. American Psychiatric Press; Washington DC: 1994.
Amit Z, Brown ZW, Levitan DE, Ogren SO. Noradrenergické sprostredkovanie pozitívnych posilňujúcich vlastností etanolu: I. Potlačenie spotreby etanolu u laboratórnych potkanov po inhibícii dopamín-beta-hydroxylázy. Arch Int Pharmacodynam Ther. 1977;230: 65-75.
Annis HM, Sklar SM, Moser AE. Pohlavie vo vzťahu k relapsom krízových situácií, zvládaniu a výsledkom u liečených alkoholikov. Addict Behav. 1998;23: 127-131. [PubMed]
Baker TB, Cannon DS. Zosilnenie odberu etanolu predchádzajúcou závislosťou. Psychopharmacology. 1979;60: 105-110. [PubMed]
Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. Antagonista CRF zvrátil "anxiogénnu" odpoveď na stiahnutie etanolu u potkanov. Psychopharmacology. 1991;103: 227-232. [PubMed]
Bale TL, Vale WW. Receptory CRF a CRF: úloha pri reakcii na stres a pri inom správaní. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004;44: 525-557. [PubMed]
Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Antagonista faktora uvoľňujúceho kortikotropín zmierňuje „anxiogénny“ účinok v obrannom paradigme pochovávania, ale nie vo zvýšenom bludisku po chronickom kokaíne u potkanov. Psychopharmacology. 1999;145: 21-30. [PubMed]
Becker HC. Pozitívny vzťah medzi počtom predchádzajúcich epizód odobratia etanolu a závažnosťou následných záchvatov z vysadenia. Psychopharmacology. 1994;116: 26-32. [PubMed]
Becker HC, Hale RL. Lokomotorická stimulácia vyvolaná etanolom u myší C57BL / 6 po podaní RO15-4513. Psychopharmacology. 1989;99: 333-336. [PubMed]
Borg S, Kvande H, Sedvall G. Centrálny metabolizmus norepinefrínu počas intoxikácie alkoholom u závislých a zdravých dobrovoľníkov. Science. 1981;213: 1135-1137. [PubMed]
Borg S, Czamecka A, Kvande H, Mossberg D, Sedvall G. Klinické stavy a koncentrácie MOPEG v mozgovomiechovom moku u mužov s alkoholom počas vysadenia. Alcohol Clin Exp. 1985;9: 103-108. [PubMed]
Branchey M, Rauscher G, Kissin B. Zmeny v reakcii na alkohol po zistení fyzickej závislosti. Psychopharmacologia. 1971;22: 314-322. [PubMed]
Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Predchádzajúce viacnásobné extrakcie etanolu zvyšujú stresom indukované správanie podobné úzkosti: inhibícia CRF₁- a antagonisty benzodiazepínových receptorov a 5-HT_1aagonistu receptora. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 1662-1669. [Článok bez PMC] [PubMed]
Brown ZW, Amit Z. Účinky selektívnej deplécie katecholamínov pomocou 6-hydroxydopamínu na preferenciu etanolu u potkanov. Neurosci Lett. 1977;5: 333-336. [PubMed]
Burchfield S. Stresová reakcia: nová perspektíva. Psychosom Med. 1979;41: 661-672. [PubMed]
Charlton BG, Ferrier IN, Perry RH. Distribúcia imunoreaktivity podobnej faktoru uvoľňujúcemu kortikotropín v ľudskom mozgu. Neuropeptidy. 1987;10: 329-334. [PubMed]
Davis WM, Werner TE, Smith SG. Posilnenie intragastrickými infúziami etanolu: blokujúci účinok FLA 57. Pharmacol Biochem Behav. 1979;11: 545-548. [PubMed]
Deň HE, Curran EJ, Watson SJ, Jr, Akil H. Rozlišujúce neurochemické populácie v centrálnom jadre potkana amygdaly a jadre lôžka stria terminis: dôkaz o ich selektívnej aktivácii interleukínom-1β J Comp Neurol. 1999;413: 113-128. [PubMed]
Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalín vo ventrálnom prednom mozgu je rozhodujúci pre averziu vyvolanú opiátom. Príroda. 2000;403: 430-434. [PubMed]
Dumont EC, Williams JT. Noradrenalín spúšťa GABA_A inhibícia jadra lôžka neurónov stria terminalis vyčnievajúcich do ventrálnej oblasti tegmentálu. J Neurosci. 2004;24: 8198-8204. [PubMed]
Fu Y, Matta SG, Brower VG, Sharp BM. Sekrécia noradrenalínu v hypotalamickom paraventrikulárnom jadre potkanov počas neobmedzeného prístupu k nikotínu, ktorý si podal samostatne: mikrodialýza in vivo. J Neurosci. 2001;21: 8979-8989. [PubMed]
Fu Y, Matta SG, Kane VB, Sharp BM. Uvoľňovanie norepinefrínu v amygdale potkanov počas chronického podávania nikotínu: an in vivo štúdia mikrodialýzy. Neuropharmacology. 2003;45: 514-523. [PubMed]
Fujimoto A, Nagao T, Ebara T, Sato M, Otsuki S. Metabolity monoamínov mozgovomiechového moku počas syndrómu odvykania od alkoholu a regenerovaného stavu. Biol Psychiatry. 1983;18: 1141-1152. [PubMed]
Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Faktor uvoľňujúci kortikotropín v centrálnom jadre amygdaly sprostredkováva zvýšené etanolové samoadministrácie u potkanov, ktorí sú na záver závislých na etanole. J Neurosci. 2006;26: 11324-11332. [PubMed]
Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Antagonisty faktora 1 uvoľňujúceho kortikotropín selektívne znižujú samopodávanie etanolu u potkanov závislých od etanolu. Biol Psychiatry. 2007;61: 78-86. [Článok bez PMC] [PubMed]
Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Song M, McKinzie D, Morin M, Ciccocioppo R, Heilig M. 3- (4-Chloro-2) -morfolin-4-yl-tiazol-5-yl) -8- (1-etylpropyl) -2,6-dimetyl-imidazo [1,2-b] pyridazín: nový, do úst prichádzajúci antagonista faktora 1 uvoľňujúci kortikotropín s účinnosť na zvieracích modeloch alkoholizmu. J Neurosci. 2007;27: 2718-2726. [PubMed]
George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF – CRF₁ aktivácia systému sprostredkováva zvýšenie samovoľného podávania nikotínu u potkanov závislých od nikotínu. Proc Natl Acad, Sci US A. 2007;104: 17198-17203. [Článok bez PMC] [PubMed]
Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Lee MJ, Zorrilla EP, Koob GF. Antagonisti receptora kortikotropín-uvoľňujúceho faktora-1 znižujú samoadministráciu heroínu u potkanov s dlhým, ale nie krátkym prístupom. Addict Biol. 2009;14: 130-143. [Článok bez PMC] [PubMed]
Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. Antagonista adrenergického receptora a1 prazosín znižuje samoinjikovanie heroínu u potkanov s predĺženým prístupom k heroínu. Pharmacol Biochem Behav. 2009b;91: 295-302. [Článok bez PMC] [PubMed]
Harris GC, Aston-Jones G. P-adrenergní antagonisti zmierňujú úzkostné reakcie pri potkanoch závislých od kokaínu a morfínu. Psychopharmacology. 1993;113: 131-136. [PubMed]
Hauger RL, Grigoriadis DE, Dallman MF, Plotsky PM, Vale WW, Dautzenberg FM. Medzinárodná farmaceutická únia: XXXVI. Aktuálny stav nomenklatúry pre receptory pre faktor uvoľňujúci kortikotropín a ich ligandy. Pharmacol Rev. 2003;55: 21-26. [PubMed]
Heilig M, Koob GF. Kľúčová úloha faktora uvoľňujúceho kortikotropín pri závislosti od alkoholu. Trendy Neurosci. 2007;30: 399-406. [Článok bez PMC] [PubMed]
Heimer L, Alheid G. Zhromaždenie hádanky anatómie bazálneho predného mozgu. In: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, redaktori. Basal Forebrain: Anatomy to Function. Pokroky v experimentálnej medicíne a biológii. Vol. 295. Plenum Press; New York: 1991. str. 1 – 42.
Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Potlačenie faktoru uvoľňujúceho kortikotropín v amygdale zmierňuje averzívne následky abstinencie morfínu. Behav Pharmacol. 1995;6: 74-80. [PubMed]
Hennessy JW, Levine S. Stres, vzrušenie a hypofýza - nadobličky: psychoendokrinná hypotéza. In: Sprague JM, Epstein AN, redaktori. Pokrok v psychobiológii a fyziologickej psychológii. 8th. Academic Press; New York: 1979. str. 133 – 178.
Hershon HI. Príznaky abstinencie od alkoholu a správanie pri pití. J Stud Alkohol. 1977;38: 953-971. [PubMed]
Johnston JB. Ďalšie príspevky k štúdiu vývoja predného mozgu. J Comp Neurol. 1923;35: 337-481.
Kash TL, Winder DG. Neuropeptid Y a c ortokotropín uvoľňujúci faktor obojsmerne moduluje inhibičnú synaptickú transmisiu v jadre lôžka stria terminis. Neuropharmacology. 2006;51: 1013-1022. [PubMed]
Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenil a CRA1000 blokujú úzkosť vyvolanú stiahnutím etanolu u potkanov. Alkohol. 2004;32: 101-111. [Článok bez PMC] [PubMed]
Koob GF. Faktor uvoľňujúci kortikotropín, norepinefrín a stres. Biol Psychiatry. 1999;46: 1167-1180. [PubMed]
Koob GF. Alostatický pohľad na motiváciu: dôsledky pre psychopatológiu. In: Bevins RA, Bardo MT, vydavatelia. Motivačné faktory v etiológii zneužívania drog. Nebraska sympózium o motivácii. Vol. 50. University of Nebraska Press; Lincoln NE: 2004. str. 1 – 18.
Koob GF. Úloha mozgových stresových systémov pri závislosti. Neurón. 2008;59: 11-34. [Článok bez PMC] [PubMed]
Koob GF. Neurobiologické substráty pre tmavú stránku kompulzívnosti pri závislosti. Neuropharmacology. 2009;56(Suppl 1): 18-31. [Článok bez PMC] [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Zneužívanie drog: hedonická homeostatická dysregulácia. Science. 1997;278: 52-58. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Závislosť od drog, dysregulácia odmien a alostáza. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Plasticita odmeňovania neurocircuitry a "tmavá strana" drogovej závislosti. Nat Neurosci. 2005;8: 1442-1444. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Neurobiológia závislosti. Academic Press; Londýn: 2006.
Koob GF, Le Moal M. Závislosť a mozgový antirewardový systém. Annu Rev Psychol. 2008;59: 29-53. [PubMed]
Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W, Bilezikjian L, Rivier J, Sawchenko PE, Vale WW. Identifikácia urokortínu III, ďalšieho člena rodiny faktora uvoľňujúceho kortikotropín (CRF) s vysokou afinitou k receptoru CRF2. Proc Natl Acad Sci US A. 2001;98: 7570-7575. [Článok bez PMC] [PubMed]
Li C, Vaughan J, Sawchenko PE, Vale WW. Imunoreaktívne projekcie Urocortinu III v mozgu potkana: čiastočné prekrývanie s miestami expresie receptora faktora uvoľňujúceho kortikotropín typu 2. J Neurosci. 2002;22: 991-1001. [PubMed]
Liu X, Weiss F. Aditívny účinok stresových a liekových narážok na obnovenie hľadania etanolu: exacerbácia v závislosti od histórie závislosti a úloha súbežnej aktivácie faktora uvoľňujúceho kortikotropín a opioidných mechanizmov. J Neurosci. 2002;22: 7856-7861. [PubMed]
Lowman C, Allen J, Stout RL. Replikácia a rozšírenie Marlattovej taxonómie precipitátov relapsu: prehľad postupov a výsledkov. Výskumná skupina pre relaps. Addiction. 1996;91(Suppl): S51-S71. [PubMed]
Mason ST, Corcoran ME, Fibiger HC. Príjem noradrenalínu a etanolu u potkanov. Neurosci Lett. 1979;12: 137-142. [PubMed]
Mason BJ, Ritvo EC, Morgan RO, Salvato FR, Goldberg G, Welch B, Mantero-Atienza E. Dvojito slepá, placebom kontrolovaná pilotná štúdia na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti perorálneho nalmefénu HCl z hľadiska závislosti od alkoholu. Alcohol Clin Exp. 1994;18: 1162-1167. [PubMed]
Matta SG, Valentine JD, Sharp BM. Nikotínová aktivácia neurónov CRH v extrahypotalamických oblastiach mozgu potkana. Endokrinné. 1997;7: 245-253. [PubMed]
Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Zvýšenie hladín imunoreaktivity podobného extracelulárneho faktora uvoľňujúceho kortikotropín v amygade prebudených potkanov počas zádržného stresu a odoberanie etanolu mikrodialýzou. J Neurosci. 1995;15: 5439-5447. [PubMed]
Nestler EJ, Alreja M, Aghajanian GK. Molekulárne a bunkové mechanizmy účinku opiátov: štúdie na locus coeruleus potkana. Brain Res Bull. 1994;35: 521-528. [PubMed]
Nie Z, Schweitzer P, Roberts AJ, Madamba SG, Moore SD, Siggins GR. Etanol zvyšuje GABAergický prenos v centrálnom amygdale cez CRF₁ receptory. Science. 2004;303: 1512-1514. [PubMed]
Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Zvýšené hladiny extracelulárneho CRF v jadre lôžka striury termini počas odberu etanolu a redukcie následným príjmom etanolu. Pharmacol Biochem Behav. 2002;72: 213-220. [PubMed]
Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Modulácia viacnásobného odbúravania etanolu vyvolaného úzkosťou pomocou CRF a CRF₁ receptory. Pharmacol Biochem Behav. 2004;77: 405-413. [Článok bez PMC] [PubMed]
Pfaff D. Teória vzrušenia a informácií o mozgu: neurálne a genetické mechanizmy. Harvard University Press; Cambridge MA: 2006.
Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Mikroinjekcia antagonistu faktora uvoľňujúceho kortikotropín do centrálneho jadra amygády zvráti anxiogénne účinky etanolu. Brain Res. 1993;605: 25-32. [PubMed]
Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Urocortin II: člen rodiny neuropeptidov faktora uvoľňujúceho kortikotropín (CRF), ktorý je selektívne viazaný na receptory CRF typu 2. Proc Natl Acad Sci US A. 2001;98: 2843-2848. [Článok bez PMC] [PubMed]
Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF. MPZP: nový receptor 1 faktora uvoľňujúceho kortikotropín s malou molekulou (CRF₁) antagonistu. Pharmacol Biochem Behav. 2008;88: 497-510. [Článok bez PMC] [PubMed]
Richter RM, Weiss F. In vivo Uvoľňovanie CRF v amygdale u potkanov sa zvyšuje pri vysadení kokaínu u samodávajúcich potkanov. Synapsie. 1999;32: 254-261. [PubMed]
Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Dlhodobé zvýšenie dobrovoľnej spotreby etanolu a transkripčná regulácia v mozgu potkanov po prerušovanej expozícii alkoholu. FASEB J. 2002;16: 27-35. [PubMed]
Rimondini R, Sommer WH, Dall'Olio R, Heilig M. Dlhodobá tolerancia k alkoholu po anamnéze závislosti. Addict Biol. 2008;13: 26-30. [PubMed]
Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR. Zvýšené uvoľňovanie GABA v centrálnej amygade u potkanov závislých na etanole. J Neurosci. 2004;24: 10159-10166. [PubMed]
Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Nadmerné pitie etanolu po histórii závislosti: zvierací model alostázy. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 581-594. [PubMed]
Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Aktivácia faktora uvoľňujúceho kortikotropín v limbickom systéme počas vysadenia kanabinoidov. Science. 1997;276: 2050-2054. [PubMed]
Roelofs SM. Hyperventilácia, úzkosť, túžba po alkohole: subakútny abstinenčný syndróm. Alkohol. 1985;2: 501-505. [PubMed]
Rohrer DK, Kobilka BK. Informácie o modifikácii génovej expresie adrenergických receptorov in vivo. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998;38: 351-373. [PubMed]
Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Faktor uvoľňujúci kortikotropín v mozgu sprostredkuje „úzkostné“ správanie vyvolané stiahnutím kokaínu u potkanov. Brain Res. 1995;675: 89-97. [PubMed]
Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Klonidín blokuje akvizíciu, ale nie expresiu podmieneného vysadenia opiátov u potkanov. Neuropsychopharmacology. 1998;19: 406-416. [PubMed]
Selye H. A syndróm produkovaný rôznymi nočnými agentmi. Príroda. 1936;138: 32.
Shaham Y, Shalev U, Lu L, de Wit H, Stewart J. Model obnovy relapsu drog: história, metodológia a hlavné zistenia. Psychopharmacology. 2003;168: 3-20. [PubMed]
Sharp BM, Matta SG. Detekcia pomocou in vivo mikrodialýza nikotínom indukovanej sekrécie norepinefrínu z hypotalamického paraventrikulárneho jadra voľne sa pohybujúcich potkanov: závislosť od dávky a desenzibilizácia. Endocrinology. 1993;133: 11-19. [PubMed]
Slawecki CJ, Thorsell AK, Khoury AE, Mathe AA, Ehlers CL. Zvýšená imunoreaktivita podobná CRF a NPY u dospelých potkanov vystavených nikotínu počas dospievania: vzťah k úzkostnému a depresívnemu správaniu. Neuropeptidy. 2005;39: 369-377. [PubMed]
Smith SM, Vale WW. Úloha osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky v neuroendokrinných reakciách na stres. Dialogy Clin Neurosci. 2006;8: 383-395. [Článok bez PMC] [PubMed]
Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Upregulácia dobrovoľného príjmu alkoholu, behaviorálna citlivosť na stres a amygdala crhr1 výraz po histórii závislosti. Biol Psychiatry. 2008;63: 139-145. [PubMed]
Špeciálne SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ antagonisty receptora zoslabujú eskalovanú samoadministráciu kokaínu u potkanov. Psychopharmacology. 2008;196: 473-482. [Článok bez PMC] [PubMed]
Sterling P, Eyer J. Allostasis: nová paradigma vysvetľujúca patológiu vzrušenia. In: Fisher S, Reason J, editori. Príručka o životnom strese, poznaní a zdraví. John Wiley; Chichester: 1988. str. 629 – 649.
Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Nucleus accumbens a amygdala sú možné substráty pre averzívne stimulačné účinky abstinenčného opiátu. Neuroscience. 1990;37: 767-773. [PubMed]
Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfín a antagonista CRF1 blokujú získanie averzie na miesto vyvolanej abstinenciou opiátov u potkanov. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 90-98. [PubMed]
Sun N, Cassell MD. Vnútorné GABAergické neuróny v krysej centrálnej predĺženej amygdale. J Comp Neurol. 1993;330: 381-404. [PubMed]
Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. Organizácia imunoreaktívnych buniek a vlákien faktora uvoľňujúceho kortikotropín v mozgu potkana: imunohistochemická štúdia. Neuroendokrinologie. 1983;36: 165-186. [PubMed]
Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Antagonista faktora uvoľňujúceho kortikotropín, a-helikálny CRF_9-41, reverzuje podmienený, ale nie nepodmienečný stav, vyvolaný nikotínom. Psychopharmacology. 2003;167: 251-256. [PubMed]
Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Antagonizmus faktora uvoľňujúceho kortikotropín zmierňuje zvýšenú citlivosť na stres pozorovaný počas predĺženej abstinencie etanolu. Alkohol. 2003;29: 55-60. [PubMed]
Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Zvýšené správanie podobné úzkosti a samopodávanie etanolu u závislých potkanov: reverzia aktiváciou receptora faktora 2 uvoľňujúceho kortikotropín. Alcohol Clin Exp. 2004;28: 865-872. [PubMed]
Valentino RJ, strana ME, Curtis AL. Aktivácia neurónov noradrenergického lokusu coeruleus hemodynamickým stresom je spôsobená lokálnym uvoľňovaním faktora uvoľňujúceho kortikotropín. Brain Res. 1991;555: 25-34. [PubMed]
Valentino RJ, Foote SL, strana ME. Lokus coeruleus ako miesto na integráciu faktora uvoľňujúceho kortikotropín a noradrenergické sprostredkovanie stresových reakcií. In: Tache Y, Rivier C, redaktori. Faktor uvoľňujúci kortikotropín a cytokíny: Úloha pri stresovej reakcii. Annals of New York Academy of Sciences. Vol. 697. New York Academy of Sciences; New York: 1993. str. 173 – 188.
Van Bockstaele EJ, Colago EE, Valentino RJ. Faktor uvoľňujúci amygdaloid kortikotropín je zameraný na lokus coeruleus dendrites: substrát na koordináciu emocionálnych a kognitívnych končatín stresovej reakcie. J Neuroendocrinol. 1998;10: 743-757. [PubMed]
Ventura R, De Carolis D, Alcaro A, Puglisi-Allegra S. Spotreba etanolu a jeho odmeňovanie závisia od norepinefrínu v prefrontálnej kôre. Neuroreport. 2006;17: 1813-1817. [PubMed]
Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α₁Antagonizmus non-adrenergného receptora blokuje zvýšenie reakcií na etanol vyvolané závislosťou. Alkohol. 2008;42: 91-97. [Článok bez PMC] [PubMed]
Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α₁-Noradrenergický systém vo zvýšenej motivácii k príjmu kokaínu u potkanov s predĺženým prístupom. Eur Neuropsychopharmacol. 2008;18: 303-311. [Článok bez PMC] [PubMed]
Weinshenker D, Rust NC, Miller NS, Palmiter RD. Správanie sa s etanolom u myší, ktorým chýba norepinefrín. J Neurosci. 2000;20: 3157-3164. [PubMed]
Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Biologický základ závislosti na kokaíne. Annals of New York Academy of Sciences. Vol. 937. New York Academy of Sciences; New York: 2001. Kompulzívne správanie pri hľadaní drog a relaps: neuroadaptácia, stres a faktory ovplyvňujúce stav; str. 1 – 26.
Zorrilla EP, Koob GF. Príručka stresu a mozgu. Techniky behaviorálnych a neurologických vied. Vol. 15. Elsevier Science; New York: 2005. Úlohy urokortínov 1, 2 a 3 v mozgu; str. 179 – 203.
Zywiak WH, Connors GJ, Maisto SA, Westerberg VS. Relapsový výskum a Dotazník o dôvodoch pitia: faktorová analýza Marlattovej taxonómie relapsov. Addiction. 1996;91(Suppl): S121-S130. [PubMed]