Dopamínová krížová senzibilizácia medzi psychostimulačnými liekmi a stresom u zdravých dobrovoľníkov (2016)

Na začiatok stránky 

úvod

Stres je kľúčovým faktorom prispievajúcim k rozvoju a exacerbácii chronických relapsujúcich neuropsychiatrických porúch, vrátane závislosti a psychózy. Jedným z potenciálne zapojených procesov je „senzibilizácia“; to je, po opakovanom vystavení stresorom a / alebo psychostimulačným liekom sa niektoré účinky môžu postupne zvyšovať.^{1, 2, 3} U vnímavých jedincov boli navrhnuté tieto vylepšené reakcie, ktoré majú vplyv na výskyt a relapsu choroby. ^{4, 5, 6, 7}

U zvierat je „senzibilizácia“ voči psychostimulantom vystavená krížovej senzibilizácii so stresom.^{8, 9} Napríklad u hlodavcov opakovaná expozícia psychostimulantom zvyšuje schopnosť stresorov vyvolať motorickú aktivitu, samoaplikáciu liečiva a uvoľňovanie dopamínu (DA).^{10, 11} Naopak vystavenie experimentálnemu stresu môže zvýšiť behaviorálnu a DA reakciu na psychostimulanty.^{3, 12, 13, 14} Aj keď neurobiologický substrát sprostredkujúci krížovú senzibilizáciu medzi stresom a psychostimulanciami nie je úplne známy, existuje dôkaz, že zahŕňa interakciu medzi osou hypotalamus - hypofýza - nadobličky a projekciami DA, najmä tie, ktoré vychádzajú z mezencefalonu.¹⁵ Niekoľko štúdií ukázalo, že stres aj d-amfetamín aktivujú os hypotalamus - hypofýza - nadobličky, čo vedie k zvýšeným hladinám kortizolu.¹⁶ Glukokortikoidy môžu zase uľahčovať uvoľňovanie DA prostredníctvom niekoľkých mechanizmov, vrátane ovplyvnenia spätného vychytávania tyrozínhydroxylázy, monoaminooxidázy-A a DA.¹⁶ To by mohlo viesť k väčšej odozve DA na vystavenie stresu. Odstránenie hlavného zdroja endogénnych glukokortikoidov prostredníctvom chirurgického zákroku alebo farmakologickej blokády (metyrapón) skutočne znižuje rozvoj DA senzibilizácie vyvolanej liečivom.¹⁷

Už sme zaznamenali pretrvávajúce zvýšenie uvoľňovania DA po opakovanej expozícii stimulantu u zdravých ľudí, ktorí podstúpili subchronický režim d-amfetamínu (tri dávky počas 1 týždňa), keď sa testovali najmenej 2 týždne po poslednej stimulačnej dávke, pozorovanie bolo interpretované ako dôkaz neurochemickej senzibilizácie.¹⁸ Táto štúdia nadväzuje na toto počiatočné pozorovanie¹⁸ aby sa otestovala hypotéza, že rovnaký režim d-amfetamínu by viedol k väčšej DA reakcii na psychosociálneho stresora podávaného 2 týždne po poslednej stimulačnej dávke; to je dôkaz krížovej senzibilizácie.

Na začiatok stránky 

Materiály a metódy

účastníci

Zdraví muži boli získavaní prostredníctvom online inzercie v univerzitnej sieti a miestnych novinách. Po telefonickom rozhovore s cieľom posúdiť počiatočnú spôsobilosť sa účastníci podrobili úplnému in-lab skríningu vrátane: (1) pološtrukturovaného psychiatrického rozhovoru (štruktúrovaný klinický rozhovor pre DSM-IV: vydanie pacienta, SCID-NP),¹⁹ (2) úplné fyzikálne vyšetrenie vrátane laboratórneho vyšetrenia a elektrokardiogramu a (3) merania sebaúcty a úzkosti so znakom vrátane dotazníka o spôsobilosti a kontrole,²⁰ stupnica sebavedomia Rosenberga²¹ a stav úzkostného inventára.²² Medzi hlavné kritériá vylúčenia patrili: (1) závažné zdravotné / neurologické ochorenie alebo použitie liekov, ktoré pravdepodobne ovplyvňujú funkciu mozgu alebo môžu ovplyvniť výsledky pozitrónovej emisnej tomografie (PET); (2) osobná alebo rodinná anamnéza porúch Axis I; (3) pravidelné užívanie drog v minulosti alebo v súčasnosti (to znamená expozícia stimulačným drogám alebo halucinogénom / sedatívam v posledných 12 mesiacoch); (4) celoživotné používanie stimulantov, sedatív alebo halucinogénov, ktorých celková expozícia je vyššia ako štyri; (5) časté užívanie tabaku (Cigarety 5 za deň); (6) časté užívanie kanabisu (väčšie ako dve použitia týždenne); (7), pozitívne na toxikologickej obrazovke moču na nezákonné užívanie drog v dňoch štúdie (Triage-TM); a (8), ktoré spĺňajú ďalšie vylučovacie kritériá pre PET / magnetickú rezonanciu (MRI) (pozri Doplnková informácia). Štúdiu schválila Rada pre etický výskum v Montrealskom neurologickom ústave. Všetci účastníci poskytli písomný informovaný súhlas.

Prehľad dizajnu

Oprávnení účastníci dostali buď d-amfetamín (0.3 mg kg)^-1(ústami) alebo placebom počas troch samostatných dní, každý 48 h, v rovnakom prostredí (na portáli PET), podľa podobných postupov a hodnotení ako v našej pôvodnej štúdii.¹⁸ Všetci účastníci absolvovali tri 60minútové PET [¹¹C] relácie raclopridového skenovania (~ 7 mCi), počas ktorých boli vystavené Montreal Imaging Stress Task (MIST; Obrázok 1). Jeden PET [¹¹C] raclopridové skenovanie sa uskutočňovalo s kontrolnou úlohou (kontrola MIST), zatiaľ čo ďalšie dve PET [¹¹C] raclopridové snímky sa získali so stresovou úlohou MIST na vyhodnotenie DA reakcií na stres pred (MIST 1) a 14 dní po poslednej dávke lieku (d-amfetamín alebo placebo) (MIST 2). Všetci účastníci sa podrobili anatomickému vyšetreniu MRI s vážením T1 s vysokým rozlíšením na účely registrácie PET. Aby sa minimalizoval vplyv návykov na MIST, účastníci vykonávali úlohu MIST (pre MIST) raz pred prvou reláciou PET, pretože návyk na stresovú reakciu býva najsilnejší medzi prvou a druhou expozíciou tej istej stresovej úlohe.^{23, 24} Účastníci boli požiadaní, aby sa pred každým zasadnutím rýchlo a zdržali kofeínu a tabaku minimálne na 4 h. Všetkých sedem relácií sa uskutočnilo v období ~ 21 dní, ako je uvedené v bode Obrázok 1 (vidieť Doplnková informácia). Bolo im nariadené, aby počas celého študijného obdobia nepoužívali žiadne lieky. Toto bolo potvrdené negatívnym testom na prítomnosť liečiva v moči na začiatku každej relácie.

 

Experimentálna stresová úloha

MIST je overená stresová úloha založená na úlohe Trier Mental Challenge²⁵ a prispôsobené na použitie v zobrazovacom prostredí.²⁶ Použili sme tri bloky 12-min, každý so štyrmi segmentmi 3-min. Počas úlohy sú aritmetické úlohy prezentované v skeneri prostredníctvom obrazovky počítača. Účastníci odpovedali pomocou počítačovej myši. Obtiažnosť úlohy a časové obmedzenie pre každý výpočet sa automaticky upravujú počítačovým algoritmom v reálnom čase v závislosti od výkonu účastníka, aby boli mierne nad možnosti jednotlivca. Po každej skúške sa na obrazovke počítača zobrazí spätná väzba o výkonnosti účastníka (správna, nesprávna, časový limit); po každom segmente je negatívna spätná väzba poskytovaná dvoma doplnkovými spôsobmi: programom a konfederáciou. Účastníci boli presvedčení, že ich výkon bol pod očakávaniami, a boli požiadaní, aby zvýšili výkon, aby splnili požiadavky.

Ukázalo sa, že táto úloha vyvoláva behaviorálne a hormonálne reakcie na stres a je spojená so striatálnym uvoľňovaním DA u zdravých dobrovoľníkov, a to aj v jej ventrálnejšej časti.^{26, 27} Počas senzoromotorického kontrolného stavu (kontrola MIST) účastníci vykonávali jednoduchú aritmetiku pre 36 min, ako je opísané vyššie, bez časových obmedzení, príznakov viditeľného pokroku, zvukovej alebo negatívnej spätnej väzby. Účastníci boli na konci poslednej stresovej relácie PET informovaní a bolo im povedané, že úloha bola prispôsobená tak, aby sa vymykala ich mentálnym schopnostiam a nebola určená na meranie ich aritmetických schopností.

Subjektívne zmeny správania sa hodnotili na základe profilu stavov nálady²⁸ a súpis stavu úzkosti štátu,²² pred a bezprostredne po ukončení každej expozície MIST; ako aj na konci testovacej relácie mimo skenera (údaje nie sú zobrazené). Vzorky krvi na meranie kortizolu a srdcovej frekvencie (systémy MP100-Biopac) sa odoberali na začiatku a každých 12 min. Počas každej relácie (Obrázok 1).

Voxel-parametrická mapa a t-statistics

Obrazy PET boli korigované na pohybové artefakty medzi snímkami²⁹ a sú spolu zaregistrovaní na MRI každého jednotlivca. MRI a PET obrazy sa lineárne transformovali do stereotaktického priestoru pomocou šablóny Montreal Neurological Institute-305.³⁰ [¹¹C] Raclopridový nevypovedateľný väzbový potenciál (BP_ND=f_NDB_úžitok/K_D) bola odhadnutá v každom voxeli pomocou zjednodušenej metódy referenčného tkaniva, s mozgovou kôrou, s výnimkou vermis, ako referenčnou oblasťou.^{31, 32} Voxel-múdry t- mapy porovnávajúce BP_ND V priebehu MIST 1 sa generovali relatívne relatívne k MIST 2 pomocou zvyškových párov t- testy s prahovou hodnotou t= 3.76 zodpovedá P= 0.05 pre celý objem vyhľadávania striatum na základe teórie náhodných polí.³³ Cieľom tohto prístupu je odhaliť zmeny v BP_ND na úrovni voxel bez priori anatomická hypotéza, a teda obchádzanie niektorých obmedzení umiestnenia záujmu (VOI).²⁷ Pozrite sa prosím Doplnková informácia pre podrobnejší opis toho, ako sa definoval objem striatálneho vyhľadávania a štatistická prahová hodnota voxel.

Analýza VOI

Tri VOI sa vybrali bilaterálne na MRI každého jedinca, vrátane limbického ventrálneho striata, asociatívneho striata (predkomissurálny dorzálny putamen, predkomissurálny dorzálny kaudát a postkomissurálny kaudát) a senzorimotorického striata (postkomissurálny putamen). Vymedzenie VOI na hrubé anatomické mozgové štruktúry sa najprv získalo použitím postupov automatickej segmentácie na anatomickú MRI každého jednotlivca.³⁴ Súbor VOI každého účastníka bol potom manuálne vylepšený.¹⁸ Aby sa zladila šablóna VOI s dynamickými údajmi PET a extrahovali sa krivky regionálnej časovej aktivity, údaje PET každého jednotlivca o dynamickej rádioaktivite sa spriemerovali podľa časovej dimenzie a spoločne sa zaregistrovali do MR.³⁵ Odhady priemerného BP_ND v rámci týchto VOI boli extrahované v troch skenovacích podmienkach. Pre každú VOI sa uskutočnila analýza rozptylu s experimentálnym stavom (kontrola MIST, MIST 1, MIST 2) a jedna podskupina medzi faktormi (placebo, d-amfetamín), aby sa preskúmali rozdiely v BP_ND, Stupne slobody boli opravené pomocou testu skleníkových plynov - Geissera v prípade nefosficity, ako bolo stanovené Mauchlyho testom (pozri tiež Doplnková informácia).

Subjektívna nálada a psychofyziológia

 

Výsledné miery boli analyzované pomocou analýzy rozptylu opakovaných opatrení. Medzi podskupinami bol podskupina (placebo verzus d-amfetamín). Faktormi behaviorálnych údajov pre experimentálne údaje boli experimentálny stav (kontrola MIST, MIST 1, MIST 2) a čas (základná línia, post-task). Pre HR a kortizol plocha pod krivkami (vypočítaná ako v ref. 36) pre každý experimentálny stav bol faktor v rámci subjektu.

Na začiatok stránky 

výsledky

Štúdie sa zúčastnilo osemnásť zdravých mužov (d-amfetamín n= 9; placebo n= 9). Jeden účastník (stav d-amfetamínu) vykazoval stredné absolútne zmeny v BP_ND (naprieč regiónmi) počas expozície MIST 1 (kontrola MIST 1 verzus MIST) tri štandardné odchýlky nad priemerom vzorky (a päťkrát vyššie ako zmeny zaznamenané v reakcii na „stres“ v predchádzajúcej štúdii s použitím MIST).²⁷ Tieto abnormálne BP_ND Hodnoty u tohto účastníka boli takmer určite spôsobené technickou chybou. Tento účastník bol preto z analýzy vylúčený. Účastníci podskupín placeba verzus d-amfetamín (Tabuľka 1) sa významne nelíšili, pokiaľ ide o demografické údaje alebo merania osobnosti, ani o injekčnú dávku [¹¹C] racloprid v ktorejkoľvek z troch sedení PET (pozri Tabuľka 1). Aj keď sa injekčné množstvo javilo nižšie po záťaži 2 v porovnaní so stresom 1, tento účinok bol nezávislý od typu lieku (d-amfetamín alebo placebo; P= 0.94).

 

Štúdia PET

Voxelové analýzy

 

Účinok vystavenia stresu pred opakovaním d-amfetamín alebo placebo (MIST 1 vs. kontrola MIST), Stresová expozícia pred režimom d-amfetamínu (kontrola MIST 1 verzus MIST) vyvolala premennú, ale významné zníženie striatálneho BP_ND hodnoty, predovšetkým v putamene. Rozsah zmeny (zníženie% a veľkosť klastra) bol pre obe podskupiny celkom podobný (Tabuľka 2).

 

Účinok vystavenia stresu po opakovanom podaní d-amfetamínu alebo placeba (MIST 2 verzus MIST 1)

 

Expozícia stresu pred režimom senzibilizácie d-amfetamínu síce vyvolala iba malé zhluky výrazne znížené [¹¹C] racloprid BP_ND hodnoty (pozri vyššie), poklesom BP vyvolaným stresom_ND po senzibilizačnom režime boli oveľa rozšírenejšie (Obrázok 2; Tabuľka 2 a Tabuľka 3). Tieto väčšie zhluky zníženého BP_ND po opakovanom vystavení stresu neboli po placebovom režime pozorované.

 

VOI analýzy

 

Analýzy VOI ukázali, že predchádzajúca expozícia režimu d-amfetamínu viedla k vysoko variabilným, ale nevýznamným zmenám [¹¹C] racloprid BP_ND, ani v skupine s placebom neboli významné rozdiely medzi MIST 2 a MIST 1 (Doplnkový obrázok S1). Avšak v kontrolných podmienkach MIST 2 verzus MIST sekundárne analýzy VOI ukázali, že v skupine s placebom došlo k významnému poklesu BP_ND boli pozorované v pravom asociatívnom striate (F (2,16) = 4.44, P= 0.03), ľavý ventrálny striatum (F (2,16) = 4.11, P= 0.04) a doprava (F (2,16) = 3.76, P= 0.05) a doľava (F (2,16) = 4.94, P= 0.02) senzorimotor striatum.

Správanie a psychofyziológia

Náladové stavy

 

V porovnaní s kontrolou MIST viedla stresová expozícia MIST 1 k zvýšenej „úzkostnej“ reakcii meranej podľa profilu stavov nálady (experimentálny stav × čas: F (2,30) = 4.31, P= 0.02; MIST 1 verzus kontrola: (1,15) = 8.81; P= 0.01) a stav úzkostnej zásoby (experimentálny stav × čas: F (2,30) = 4.12, P= 0.02; F (1,15) = 8.41; P= 0.01). Tieto účinky neboli pozorované pri opakovanej expozícii MIST v 21 dňoch; tieto účinky sa medzi podskupinami (d-amfetamín alebo placebo) nelíšili. Medzi zmenami v [¹¹C] racloprid BP_ND a behaviorálna reakcia na stres. Pozri tiež Doplnkový stôl S1.

Fyziologické opatrenia

 

MIST významne zvýšil srdcový rytmus počas prvého MIST PET skenovania a opätovnú expozíciu v 21 dňoch (hlavný účinok experimentálneho stavu: F (2,30) = 18.58, P<0.001; MIST 1 vs kontrola: F (1,15) = 19.66, P<0.001; MIST 2 vs kontrola: F (1,15) = 19.81; P<0.001), ale neboli žiadne interakcie s podskupinou (amfetamín, placebo) alebo rozdiely medzi MIST 1 oproti MIST 2. Kortizol sa počas expozície MIST 1 mierne zvýšil (F (1,15) = 2.93; P= 0.107) a silnejšie pri opakovanej expozícii MIST (v deň 21; F (1,15) = 18.88; P= 0.001). Interakcia podmienka x podskupina vykazovala trend k významnosti (F (2,30) = 3.15, P= 0.057), s odpoveďou na kortizol počas opakovanej expozície MIST po podaní režimu d-amfetamínu (F (1,15) = 5.20); P= 0.038), vzhľadom na placebo. Medzi zmenami v [¹¹C] racloprid BP_ND a psychofyziologické alebo kortizolové stresové reakcie. Prosím pozri Doplnkový stôl S2.

Hladiny amfetamínu

 

V súlade s predchádzajúcou štúdiou¹⁸ plazmatické koncentrácie amfetamínu potvrdili prítomnosť stimulačného lieku vo všetkých troch reláciách rovnako (pozri Doplnková informácia pre viac detailov).

Na začiatok stránky 

Diskusia

Táto štúdia skúmala, či režim expozície d-amfetamínu, ktorý sa predtým preukázal, že vyvoláva senzibilizáciu u ľudských dobrovoľníkov, by viedol k vyšším reakciám na psychosociálny stres. Výsledky tejto štúdie poskytujú predbežné dôkazy, že by mohla. V súlade s hypotézou boli reakcie DA vyvolané stresom a hypotalamo-hypofýza-nadobličky významne vyššie 14 dní po opakovanom režime d-amfetamínu. Zdá sa, že tieto zvýšené odpovede sú v súlade so správami o krížovej senzibilizácii u laboratórnych zvierat.^{8, 11, 37}

Uvoľňovanie DA v nucleus accumbens bolo u experimentálnych zvierat dobre zdokumentované po vystavení stresovým udalostiam, ako je elektrický šok, štipka chvosta a zadržiavanie tela.^{38, 39, 40} U ľudí málo štúdií skúmalo dopaminergné reakcie na stres. Reakcie DA na psychosociálny stres sa javia ako veľmi variabilné a často sa obmedzujú na vnímavých jedincov (napríklad jednotlivci s nízkou sebaúctou, anamnéza s nízkou starostlivosťou o matku alebo osoby s rizikom psychózy).^{26, 27, 41} Táto štúdia prináša možnosť, že tieto variabilné reakcie môžu čiastočne odrážať rozdielne celoživotné histórie stresujúcich zážitkov.

V súlade s hlavnou hypotézou sa zistilo, že po opakovanom d-amfetamíne opätovné vystavenie stresu ďalej znížilo BP_ND hodnoty u zdravých účastníkov. Tieto zistenia pripomínajú pozorované zmeny [¹¹C] - (+) - PHNO (a D₂/D₃ agonistickým ligandom) väzbové reakcie u jednotlivcov s psychózou pomocou tohto paradigmy laboratórneho stresu.⁴² Súčasné zistenia posilňujú názor, že opakovaná expozícia drogám, nad rámec iných faktorov zraniteľnosti (napríklad genetických), by mohla zhrnúť ich špecifické účinky na zmenu stresových reakcií v striatálnych oblastiach a prípadne na riziko porúch súvisiacich s DA.

Zmeny v BP_ND boli pozorované aj po placebovom režime. Hlásené zmeny v podskupine d-amfetamínu boli regionálne špecifické a vyskytovali sa v ľavom ventrálnom striatu a bilaterálne v zadnom putamene. Ukázalo sa, že samotný opakovaný stres mení na zvieracích modeloch mezokortikoidické uvoľňovanie DA.⁴³ U ľudí bola predchádzajúca stresová expozícia, najmä stres v ranom veku, identifikovaná ako jeden z dôležitých faktorov pre rozvoj psychiatrických porúch v neskoršom veku.^{44, 45} Aj keď v súčasnosti nie je možné nadviazať priamy kauzálny vzťah, preukázalo sa, že stres v ranom veku je spojený so zvýšeným uvoľňovaním DA ventrálneho striata s následným stresom.²⁶ ako aj o expozícii psychostimulantom neskôr v živote.⁴⁶ Naše zistenia o zníženom BP_ND (v podskupine placeba) podporuje predchádzajúcu literatúru, že opakovaná nekontrolovaná stresová expozícia môže viesť k senzibilizácii.³ Opätovné vystavenie stresu po d-amfetamíne (v porovnaní s placebom) môže mať rôzne účinky v rôznych striatálnych podoblastiach.¹⁸

Aj keď sú výsledky v súlade so štúdiami preukazujúcimi zvýšenú stresovú alebo amfetamínmi indukovanú DA odpoveď u laboratórnych zvierat, ktoré boli predtým vystavené opakovanému amfetamínu,³ výsledky kontrastujú s dôkazmi o oslabených DA odpovediach u pacientov s poruchami užívania návykových látok (vzhľadom na kontroly) po akútnej expozícii metylfenidátu alebo amfetamínu^{47, 48, 49} alebo vystavenie laboratórnemu stresoru.⁴¹ Dôvody tohto rozporu zostávajú nejasné, ale mohli by odrážať už existujúce črty, zdĺhavé abstinenčné účinky u tých s rozsiahlou históriou zneužívania návykových látok alebo posunom od DA k iným neurobiologickým substrátom sprostredkujúcim zvýšené behaviorálne reakcie na rôzne výzvy.^{50, 51, 52} Tieto zistenia spoločne zdôrazňujú potrebu systematicky študovať mechanizmy DA (krížovej) senzibilizácie v klinických vzorkách s rôznymi úrovňami predchádzajúcej expozície lieku, aby sa ďalej porozumelo významu DA (krížovej) senzibilizácie pri nástupe a recidíve závislosti / zneužívania drog.

Silné a silné stránky

Táto štúdia mala úžitok z výberu starostlivo skrínovanej homogénnej vzorky mužov, ktorí boli všetci starostlivo monitorovaní z hľadiska užívania drog a stresových skúseností počas celého dňa testovania 30, čím sa minimalizovali potenciálne zmätky. Bolo by však zaujímavé určiť, či by sa výsledky mohli zovšeobecniť na ďalšie vzorky vrátane žien, pacientov alebo po vystavení chronickému opakovanému stresu. Pomohlo by to pozdĺžne sledovanie.

Aj keď sa táto veľkosť vzorky nelíšila od tej, ktorá bola skúmaná v predchádzajúcich štúdiách senzibilizácie (vrátane našej vlastnej), neumožnilo spoľahlivé vyšetrenie interakcií osobnosti, psychofyziológie a odpovede DA s vyšším poradím. Väčšia vzorka by tiež umožnila študovať potenciálnu zmierňujúcu úlohu špecifických alel / genotypov (napríklad Met alela COM Met Val (158) Met polymorfizmu, ako napríklad Hernaus et al.⁵³). Podobne naša vzorka pravdepodobne neposkytla dostatok štatistických údajov na detekciu významných korelácií medzi BP_ND a behaviorálne a fyziologické opatrenia. Analýzy VOI navyše naznačili, že odpoveď DA na opakovanú expozíciu stresu po režime d-amfetamínu bola vysoko variabilná. Táto vysoká variabilita sa predpokladá, že sa zohľadňuje skutočnosť, že pozorované účinky sa využívajú t- mapy nemohli byť potvrdené analýzami VOI. Alternatívne môžu byť aktivačné miesta v t- mapy sa líšili od hraníc VOI, a preto nemuseli byť odhalené analýzami VOI. Skutočne sa zdá, že počet striatálnych podoblastí založených na kortikálnej funkčnej konektivite u ľudí je väčší, ako sa navrhuje v tripartitnom modeli.⁵⁴

Aj keď počiatočné vystavenie stresu vyvolalo očakávané účinky na HR a negatívne stavy nálady,⁵⁵ opätovné vystavenie stresu po subchronickom podaní d-amfetamínu nevyvolalo negatívnu náladu. Neprítomnosť zníženia nálady pri opakovanom vystavení stresu sa môže vysvetliť skutočnosťou, že senzibilizácia správania voči psychostimulantom u zdravých jedincov sa môže prejavovať hlavne ako zvýšenie nálady, vzrušenie alebo psychomotorické účinky.¹⁸ zmeny, ktoré môžu dokonca pôsobiť proti negatívnym reakciám na psychosociálny stres.

Zvýšená reakcia DA na stres v subchronickej podskupine d-amfetamínu mohla byť ovplyvnená testovaním účastníkov v prostredí, ktoré bolo spárované s liekom. Napríklad u laboratórnych zvierat môžu stimuly spárované s liečivom uľahčiť expresiu senzibilizácie DA a vyvolať dlhodobé podmienené uvoľňovanie DA.^{56, 57} Naše predchádzajúce štúdie zistili dôkazy o rovnakých účinkoch na ľudí. Keď boli účastníci testovaní v prostredí PET spárovanom s liekom, získali sme dôkaz DA senzibilizácie vyvolanej liekom¹⁸ a podmienené uvoľnenie DA.⁵⁸ Na porovnanie, opätovná expozícia prostrediu spárovanému s liekom v neprítomnosti diskrétneho narážky na liečivo (placebo kapsula) neviedla k podmienenej DA reakcii. Pretože v tejto štúdii bola naša posledná stresová výzva podaná v prostredí spárovanom s liekom bez tobolky s placebom, je možné, že expresia skríženej senzibilizácie bola zosilnená stimulmi spárovanými s liekom, zatiaľ čo odrážala niečo iné ako pridanie spolu podmienených a stresom indukovaných DA reakcií.^{59, 60}

Hoci silnou stránkou štúdie bolo použitie dobre overenej metódy, [¹¹C] racloprid je citlivý iba na zmeny v uvoľňovaní DA v striatu. Bolo by zaujímavé študovať, či sa krížová senzibilizácia alebo senzibilizácia na stres vyskytuje aj v mimstriatových oblastiach (napríklad pomocou [¹⁸F] fallypride). V skutočnosti sme predtým demonštrovali uvoľňovanie DA v dorzálnom strednom prefrontálnom kortexe po akútnom laboratórnom psychosociálnom strese.⁵⁵

Ďalším potenciálnym obmedzením je kontrolovateľná povaha vystavenia stresu. Predklinický výskum rozlišoval medzi dvoma špecifickými triedami stresorov v ich schopnosti vyvolať senzibilizáciu: „kontrolovateľné“ v porovnaní s „nekontrolovateľnými“ udalosťami.⁶¹ Nekontrolovateľný prerušovaný stres sa javí ako kľúčový znak stresových udalostí, ktoré spúšťajú neurobiologické zmeny vedúce k krížovej senzibilizácii.^{62, 63} Účastníci mohli z etických dôvodov experiment kedykoľvek ukončiť, čím sa znížila vnímaná nekontrolovateľnosť situácie, čo umožnilo určitú mieru „kontroly“, ktorá mohla ovplyvniť stresové „reakcie“, teda „senzibilizáciu“. stresovať.

Nakoniec, hoci účastníci boli v minulosti starostlivo testovaní na užívanie drog a na začiatku každej relácie sa vykonal test na prítomnosť drog v moči, niektorí účastníci v minulosti používali tabak alebo kanabis v minulosti a načasovanie poslednej expozície nikotínu nebolo potvrdené krvným testom. Na základe zistení, že u zvierat opakovaná expozícia nikotínu alebo kanabisu môže vyvolať senzibilizáciu,⁶⁴ dalo by sa tvrdiť, že účastníci, ktorí predtým fajčili, už môžu byť senzibilizovaní, a teda teoretická možnosť ďalšieho zmätenia. Množstvo predchádzajúcej expozície nikotínu alebo kanabisu bolo však veľmi nízke. Skupina d-amfetamínu a placeba sa navyše významne nelíšila v ich predchádzajúcom použití a účinok stres-amfetamínového režimu sa stále mohol pozorovať napriek možnému vplyvu minulého použitia.

Na začiatok stránky 

Zhrnutie a záver

Táto štúdia poskytuje predbežné experimentálne dôkazy in vivo že senzibilizácia DA voči psychostimulantom môže u ľudí generalizovať stres. Fenomény podobné senzibilizácii sa často navrhujú tak, aby zodpovedali za stresom vyvolané relapsy v závislosti alebo psychóze, to znamená pri poruchách, pri ktorých sa predpokladá, že DA má hlavnú úlohu.^{2, 65} V tejto štúdii sa predbežne zistili účinky súvisiace s amfetamínmi, ktoré by mohli byť potenciálne spojené s tým, ako by opakovaná expozícia liečiva postupne viedla k nástupu alebo relapsu, najmä pri domnelých poruchách súvisiacich s DA, keď je niekto vystavený ďalším životným stresom.

Je zaujímavé, že iba opakovaná expozícia stresu vyvolala určité uvoľnenie DA v rámci striata. Napriek tomu, že je špekulatívny, ponúka určitú podporu teórii, že opakované stresory so stimulátormi alebo bez nich môžu spôsobiť kaskádu neurobiologických udalostí.⁶⁶ ktoré môžu tiež ovplyvniť výskyt alebo recidívu mnohých porúch súvisiacich s DA. Konkrétne sa počítalo, zdôrazňovalo a diskutovalo sa o osobitnej úlohe „senzibilizácie“ pri opakovanom „strese“.

Predchádzajúce štúdie poukázali na možnosť, že senzibilizácia a krížová senzibilizácia by mohli byť relevantné pre vývoj a vyjadrenie psychiatrickej fenomenológie u zraniteľných jedincov.^{4, 5, 6, 7, 67} Napríklad v štúdii užívateľov kokaínu, ktorí zažili psychotickú reakciu vyvolanú drogami, 65% uvádza, že sa na tieto účinky postupne zvyšuje náchylnosť (to znamená, že, paranoidné myšlienky sa stali závažnejšími alebo boli vyvolané nižšími dávkami, čo naznačuje behaviorálnu senzibilizáciu), a títo jedinci mali vyššiu pravdepodobnosť recidívy pri užívaní drog pri ďalšom sledovaní, čo bolo indexované väčším počtom re-hospitalizácií.⁵ Definitívnejšie určenie toho, či je senzibilizácia DA spojená so zvýšenou citlivosťou na tieto a ďalšie problémy, si bude vyžadovať štúdie pozdĺžneho správania, neuroimagingu a psychofarmakologické provokačné štúdie. Okrem toho bude dôležité určiť relevantnosť senzibilizácie a krížovej senzibilizácie pre nešpecifické zníženie prahu pre rôzne symptómy oproti špecifickým symptómom; napríklad, citlivosť autonómneho systému, akútne úzkostné reakcie, psychotické „prestávky“, manické symptómy vrátane zvýšeného správania zameraného na cieľ a obnovené záchvaty pri vyhľadávaní a užívaní drog. Aj keď tvrdenie, že súčasné pozorovania možno zovšeobecniť na psychiatrické vzorky, je presvedčivé, toto je zatiaľ potrebné potvrdiť.

Na začiatok stránky 

Konflikt záujmov

Autori neuvádzajú žiadny konflikt záujmov.

Na začiatok stránky 

Referencie

1. Lieberman JA, Sheitman BB, Kinon BJ. Neurochemická senzibilizácia v patofyziológii schizofrénie: deficity a dysfunkcie neurónovej regulácie a plasticity. Neuropsychopharmacology 1997; 17: 205–229. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
2. Leyton M, Vezina P. Dopamín hore a dole v zraniteľnosti voči závislostiam: model neurového vývoja. Trends Pharmacol Sci 2014; 35: 268–276. | Článok | PubMed |
3. Kalivas PW, Stewart J. Transmisia dopamínu pri iniciácii a expresii senzibilizácie motorickej aktivity vyvolanej liekom a stresom. Brain Res Brain Res Rev 1991; 16: 223–244. | Článok | PubMed | CAS |
4. Angrist BM, Gershon S. Fenomenológia experimentálne vyvolanej amfetamínovej psychózy - predbežné pozorovania. Biol Psychiatry 1970; 2: 95–107. | PubMed | CAS |
5. Bartlett E, Hallin A, Chapman B, Angrist B. Selektívna senzibilizácia na účinky kokaínu vyvolávajúce psychózy: možný marker zraniteľnosti pri relapse závislosti? Neuropsychopharmacology 1997; 16: 77–82. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
6. Pierre PJ, Vezina P. Predispozícia na samopodanie amfetamínu: príspevok reakcie na novosť a predchádzajúca expozícia lieku. Psychopharmacology 1997; 129: 277–284. | Článok | PubMed | CAS |
7. Hooks MS, Jones GH, Liem BJ, Justice JB Jr. Senzibilizácia a individuálne rozdiely voči IP amfetamínu, kokaínu alebo kofeínu po opakovaných intrakraniálnych infúziách amfetamínu. Ann NY Acad Sci 1992; 654: 444–447. | Článok | PubMed |
8. Antelman SM, Eichler AJ, Black CA, Kocan D. Zameniteľnosť stresu a amfetamínu v senzibilizácii. Science 1980; 207: 329–331. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
9. Pierce RC, Kalivas PW. Obvodový model vyjadrenia senzibilizácie správania na psychostimulanciá podobné amfetamínu. Brain Res Brain Res Rev 1997; 25: 192–216. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
10. Pani L, Porcella A, Gessa GL. Úloha stresu v patofyziológii dopaminergného systému. Mol Psychiatry 2000; 5: 14–21. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
11. Barr AM, Hofmann CE, Weinberg J, Phillips AG. Expozícia opakovaným intermitentným d-amfetamínom indukuje senzibilizáciu osi HPA na následný stresor. Neuropsychopharmacology 2002; 26: 286–294. | Článok | PubMed |
12. Nikulina EM, Covington HE 3., Ganschow L, Hammer RP Jr, Miczek KA. Dlhodobá behaviorálna a neuronálna krížová senzibilizácia na amfetamín vyvolaná opakovaným krátkym stresom zo sociálnej porážky: Fos vo ventrálnej tegmentálnej oblasti a amygdala. Neuroscience 2004; 123: 857–865. | Článok | PubMed | CAS |
13. Leyton M, Stewart J. Preexpozícia nárazom chodidla senzibilizuje lokomotorickú reakciu na následný systémový morfín a amfetamín intramuskulárne. Pharmacol Biochem Behav 1990; 37: 303–310. | Článok | PubMed |
14. Matuszewich L, Carter S, Anderson EM, Friedman RD, McFadden LM. Trvalá behaviorálna a neurochemická senzibilizácia na akútnu injekciu metamfetamínu po nepredvídateľnom strese. Behav Brain Res 2014; 272: 308–313. | Článok | PubMed |
15. Prasad BM, Sorg BA, Ulibarri C, Kalivas PW. Senzibilizácia na stres a psychostimulanty. Zapojenie prenosu dopamínu oproti osi HPA. Ann NY Acad Sci 1995; 771: 617–625. | Článok | PubMed |
16. Piazza PV, Le Moal ML. Patofyziologický základ zraniteľnosti voči zneužívaniu drog: úloha interakcie medzi stresom, glukokortikoidmi a dopaminergnými neurónmi. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1996; 36: 359–378. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
17. Reid MS, Ho LB, Tolliver BK, Wolkowitz OM, Berger SP. Čiastočné zvrátenie stresom vyvolanej senzibilizácie správania na amfetamín po liečbe metyrapónom. Brain Res 1998; 783: 133–142. | Článok | PubMed |
18. Boileau I, Dagher A, Leyton M, Gunn RN, Baker GB, Diksic M et al. Modelovanie senzibilizácie na stimulanty u ľudí: štúdia [11C] racloprid / pozitrónová emisná tomografia u zdravých mužov. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 1386–1395. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
19. Prvý MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW. , Štruktúrovaný klinický rozhovor pri poruchách osi I DSM-IV-TR, verzia výskumu, vydanie bez pacienta. SCID-I / NP: New York, NY, USA, 2002.
20. Pruessner JC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. Burnout, vnímaný stres a reakcie kortizolu na prebudenie. Psychosom Med 1999; 61: 197–204. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
21. Rosenberg M. Society and Adolescent Self-Image. Wesleyan University Press: Middleton, CT, USA, 1989.
22. Spielberger CD, Gorsuch RL, Lushene RE. Manuál pre inventarizáciu úzkosti štátu. Konzultácie s psychológmi Press: Palo Alto, CA, USA, 1970.
23. Kirschbaum C, Prussner JC, Stone AA, Federenko I, Gaab J, Lintz D et al. Pretrvávajúca vysoká reakcia na kortizol na opakovaný psychický stres u subpopulácie zdravých mužov. Psychosom Med 1995; 57: 468–474. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
24. Schommer NC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. Disociácia medzi reaktivitou osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky a sympaticko-nadobličkovým-medulárnym systémom na opakovaný psychosociálny stres. Psychosom Med 2003; 65: 450–460. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
25. Pruessner JC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. Nízka sebaúcta, indukované zlyhanie a adrenokortikálna stresová reakcia. Pers Indiv Differ 1999; 27: 477–489. | Článok |
26. Pruessner JC, Champagne F, Meaney MJ, Dagher A. Uvoľňovanie dopamínu v reakcii na psychický stres u ľudí a jeho vzťah k starostlivosti o matku v ranom veku: štúdia pozitrónovej emisnej tomografie s použitím [11C] raclopridu. J Neurosci 2004; 24: 2825–2831. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
27. Soliman A, O'Driscoll GA, Pruessner J, Holahan AL, Boileau I, Gagnon D et al. Uvoľňovanie dopamínu vyvolané stresom u ľudí s rizikom psychózy: PET štúdia [11C] raclopridu. Neuropsychopharmacology 2008; 33: 2033–2041. | Článok | PubMed | ISI |
28. Lorr M, McNair DM, Fisher SU. Dôkazy o stavoch bipolárnej nálady. J Pers Assess 1982; 46: 432–436. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
29. Costes N, Dagher A, Larcher K, Evans AC, Collins DL, Reilhac A. Korekcia pohybu viacrámcových údajov PET v mapovaní neuroreceptorov: validácia založená na simulácii. Neuroimage 2009; 47: 1496–1505. | Článok | PubMed | ISI |
30. Collins DL, Neelin P, Peters TM, Evans AC. Automatická 3D medzipredmetová registrácia objemových údajov MR v štandardizovanom priestore Talairach. J Comput Assist Tomogr 1994; 18: 192–205. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
31. Lammertsma AA, Hume SP. Zjednodušený referenčný tkanivový model pre štúdie PET receptorov. Neuroimage 1996; 4: 153–158. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
32. Gunn RN, Lammertsma AA, Hume SP, Cunningham VJ. Parametrické zobrazovanie väzby ligand-receptor v PET pomocou zjednodušeného modelu referenčnej oblasti. Neuroimage 1997; 6: 279–287. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
33. Worsley KJ, Marrett S, Neelin P, Vandal AC, Friston KJ, Evans AC. Jednotný štatistický prístup na určovanie významných signálov v obrazoch mozgovej aktivácie. Hum Brain Mapp 1996; 4: 58–73. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
34. Collins L, Evans AC, Holmes C, Peters TM. Automatická 3D segmentácia neuroanatomických štruktúr z MRI. Spracovanie informácií pri lekárskom zobrazovaní. Vol. 3. Kluwer: Dordrecht, 1995.
35. Evans AC, Marrett S, Neelin P, Collins L, Worsley K, Dai W et al. Anatomické mapovanie funkčnej aktivácie v stereotaktickom súradnicovom priestore. Neuroimage 1992; 1: 43–53. | Článok | PubMed | CAS |
36. Pruessner JC, Kirschbaum C, Meinlschmid G, Hellhammer DH. Dva vzorce pre výpočet plochy pod krivkou predstavujú merania celkovej koncentrácie hormónov v závislosti od zmeny závislej od času. Psychoneuroendocrinology 2003; 28: 916–931. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
37. Cruz FC, Marin MT, Leao RM, Planeta CS. Krížová senzibilizácia na amfetamín vyvolaná stresom súvisí so zmenami v dopaminergnom systéme. J Neural Transm 2012; 119: 415–424. | Článok | PubMed |
38. Abercrombie ED, Keefe KA, DiFrischia DS, Zigmond MJ. Diferenciálny vplyv stresu na in vivo uvoľňovanie dopamínu v striate, nucleus accumbens a mediálnom frontálnom kortexe. J Neurochem 1989; 52: 1655–1658. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
39. Finlay JM, Zigmond MJ. Účinky stresu na centrálne dopaminergné neuróny: možné klinické dôsledky. Neurochem Res 1997; 22: 1387–1394. | Článok | PubMed | CAS |
40. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Vyššie a dlhšie stresom indukované zvýšenie koncentrácií dopamínu v nucleus accumbens zvierat predisponovaných k samopodaniu amfetamínu. Mikrodialýzová štúdia. Brain Res 1993; 602: 169–174. | Článok | PubMed | CAS |
41. Mizrahi R, Kenk M, Suridjan I, Boileau I, George TP, McKenzie K et al. Stresom indukovaná dopamínová odpoveď u osôb s klinicky vysokým rizikom schizofrénie so súčasným užívaním kanabisu alebo bez neho. Neuropsychopharmacology 2014; 39: 1479–1489. | Článok | PubMed |
42. Mizrahi R, Addington J, Rusjan PM, Suridjan I, Ng A, Boileau I et al. Zvýšené uvoľňovanie dopamínu vyvolané stresom v psychóze. Biol Psychiatry 2012; 71: 561–567. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
43. Tidey JW, Miczek KA. Sociálne porážka stres selektívne mení mezokortikolimbic dopamín uvoľnenie: a in vivo mikrodialyzačná štúdia. Brain Res 1996; 721: 140–149. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
44. McLaughlin KA, Kubzansky LD, Dunn EC, Waldinger R, Vaillant G, Koenen KC. Sociálne prostredie detstva, emocionálna reaktivita na stres a poruchy nálady a úzkosti v priebehu celého života. Depress Anxiety 2010; 27: 1087–1094. | Článok | PubMed |
45. Booij L, Tremblay RE, Szyf M, Benkelfat C. Genetické a počiatočné vplyvy prostredia na serotonínový systém: dôsledky pre vývoj mozgu a riziko pre psychopatológiu. J Psychiatria Neurosci 2015; 40: 5–18. | Článok | PubMed |
46. Oswald LM, Wand GS, Kuwabara H, Wong DF, Zhu S, Brasic JR. História detských ťažkostí je pozitívne spojená s dopamínovými odpoveďami ventrálneho striata na amfetamín. Psychopharmacology 2014; 231: 2417–2433. | Článok | PubMed |
47. Martinez D, GilR, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A et al. Závislosť od alkoholu je spojená s tlmeným prenosom dopamínu vo ventrálnom striate. Biol Psychiatry 2005; 58: 779–786. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
48. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R et al. Znížená straminálna dopaminergná odpoveď u detoxikovaných osôb závislých od kokaínu. Nature 1997; 386: 830–833. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
49. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M et al. Hlboké zníženie uvoľňovania dopamínu v striate u detoxikovaných alkoholikov: možné postihnutie orbitofrontou. J Neurosci 2007; 27: 12700–12706. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
50. Gipson CD, Kalivas PW. Viac kokaínu - viac glutamátu - viac závislosti. Biol Psychiatry 2014; 76: 765–766. | Článok | PubMed |
51. Koob GF, Le Moal M. Zneužívanie drog: hedonická homeostatická dysregulácia. Science 1997; 278: 52–58. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
52. Leyton M. Čo je nedostatočné v nedostatku odmien? J Psychiatria Neurosci 2014; 39: 291–293. | Článok | PubMed |
53. Hernaus D, Collip D, Lataster J, Ceccarini J, Kenis G, Booij L et al. Genotyp COMT Val158Met selektívne mení prefrontálne [18F] vytesnenie fallypridu a subjektívne pocity stresu v reakcii na výzvu psychosociálneho stresu. PLoS One 2013; 8: e65662. | Článok | PubMed |
54. Choi EY, Yeo BT, Buckner RL. Organizácia ľudského striata odhadnutá na základe vnútornej funkčnej konektivity. J Neurophysiol 2012; 108: 2242–2263. | Článok | PubMed |
55. Nagano-Saito A, Dagher A, Booij L, Štrk P, Welfeld K, Casey KF et al. Uvoľňovanie dopamínu vyvolané stresom v ľudskej mediálnej prefrontálnej kôre - štúdia 18F-fallyprid / PET u zdravých dobrovoľníkov. Synapse 2013; 67: 821–830. | Článok | PubMed | ISI |
56. Duvauchelle CL, Ikegami A, Asami S, Robens J, Kressin K, Castaneda E. Účinky kokaínového kontextu na NAcc dopamín a behaviorálnu aktivitu po opakovanom intravenóznom podaní kokaínu. Brain Res 2000; 862: 49–58. | Článok | PubMed |
57. Weiss F, Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O. Kontrola správania zameraného na hľadanie kokaínu stimulmi súvisiacimi s drogami u potkanov: účinky na zotavenie po znížení hladín dopamínu v operácii a extracelulárnom dopamíne v amygdale a nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 4321–4326. | Článok | PubMed | CAS |
58. Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M et al. Podmienené uvoľňovanie dopamínu u ľudí: štúdia pozitrónovej emisnej tomografie [11C] raclopridu s amfetamínom. J Neurosci 2007; 27: 3998 - 4003. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
59. Vezina P, Leyton M. Podmienené podnety a expresia stimulačnej senzibilizácie u zvierat a ľudí. Neuropharmacology 2009; 56 (Suppl 1): 160–168. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
60. Robinson TE, Browman KE, Crombag HS, Badiani A. Modulácia indukcie alebo expresie senzibilizácie na psychostimulanty okolnosťami podávania lieku. Neurosci Biobehav Rev 1998; 22: 347–354. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
61. Cabib S, Puglisi-Allegra S. Stres, depresia a mezolimbický dopamínový systém. Psychopharmacology 1996; 128: 331–342. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
62. MacLennan AJ, Maier SF. Zvládanie a stresom vyvolané zosilnenie stereotypov stimulantov u potkanov. Science 1983; 219: 1091–1093. | Článok | PubMed |
63. Anisman H, Hahn B, Hoffman D, Zacharko RM. Stresátor vyvolal exacerbáciu vytrvalosti vyvolanej amfetamínom. Pharmacol Biochem Behav 1985; 23: 173–183. | Článok | PubMed |
64. Vezina P, McGehee DS, Green WN. Vystavenie nikotínu a senzibilizácia správania vyvolaného nikotínom. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007; 31: 1625–1638. | Článok | PubMed | CAS |
65. Howes OD, Murray RM. Schizofrénia: integrovaný sociálno-vývojový-kognitívny model. Lancet 2014; 383: 1677–1687. | Článok | PubMed | ISI |
66. Seo D, Tsou KA, Ansell EB, Potenza MN, Sinha R. Kumulatívna nepriaznivá situácia senzibilizuje nervovú reakciu na akútny stres: súvislosť so zdravotnými príznakmi. Neuropsychopharmacology 2014; 39: 670–680. | Článok | PubMed | ISI |
67. Príspevok RM. Transdukcia psychosociálneho stresu do neurobiológie rekurentnej afektívnej poruchy. Am J Psychiatry 1992; 149: 999–1010. | Článok | PubMed | ISI |