Neurobiologické mechanizmy protidrogových motivačných procesov v závislosti (2008)

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. X. 12, 2008; 363 (1507): 3113 – 3123.

Publikované online Jul 24, 2008. doi:  10.1098 / rstb.2008.0094

PMCID: PMC2607326

Tento článok bol citované iné články v PMC.

Prejsť na:

abstraktné

Konceptualizácia drogovej závislosti ako kompulzívnej poruchy s nadmerným príjmom drog a stratou kontroly nad príjmom si vyžaduje motivačné mechanizmy. Proces oponenta ako motivačná teória pre negatívne posilnenie závislosti od drog si už dlho vyžaduje neurobiologické vysvetlenie. Kľúčové neurochemické prvky zapojené do odmeňovania a stresu v bazálnych predných mozgových štruktúrach zahŕňajúcich ventrálne striatum a rozšírený amygdala sú hypotézou, že sa deregulovajú v závislosti na sprostredkovaní súperových motivačných procesov, ktoré riadia závislosť. Medzi konkrétne neurochemické prvky v týchto štruktúrach patrí nielen zníženie odmeňovania neurotransmisie, ako sú dopamínové a opioidné peptidy vo ventrálnom striatume, ale aj nábor mozgových stresových systémov, ako je faktor uvoľňujúci kortikotropín (CRF), noradrenalín a dynorfín v rozšírenom amygdale. Akútne stiahnutie zo všetkých hlavných drog zneužívania vedie k zvýšeniu prahov odmeňovania, úzkostných reakcií a extracelulárnych hladín CRF v centrálnom jadre amygdaly. Antagonisty receptora CRF blokujú nadmerný príjem liečiva produkovaný závislosťou. Predpokladá sa, že mozgový stresový reakčný systém je aktivovaný akútnym nadmerným príjmom liečiva, musí byť senzitizovaný počas opakovaného vysadenia, pretrváva do dlhotrvajúcej abstinencie a prispieva k recidíve vyvolanému stresu. Kombinácia straty funkcie odmeňovania a náboru mozgových stresových systémov poskytuje silný neurochemický základ pre dlhotrvajúce hypotetické súperove motivačné procesy, ktoré sú zodpovedné za negatívnu posilňujúcu závislosť na riadení.

Kľúčové slová: závislosť, oponentský proces, stres, predĺžený amygdala, faktor uvoľňujúci kortikotropín

1. Definície a koncepčný rámec

Drogová závislosť, známa tiež ako návyková látka, je chronicky relabujúca porucha charakterizovaná: (i) nutkaním vyhľadávať a užívať drogu, (ii) stratou kontroly pri obmedzení príjmu a (iii) objavením sa negatívneho emocionálneho stavu (napr. dysforia, úzkosť, podráždenosť) odrážajúca syndróm motivačného abstinenčného syndrómu, keď je zabránené prístupu k liečivu (tu definované ako závislosť; Koob & Le Moal 1997). Závislosť Predpokladá sa, že je totožný so syndrómom závislosť od látky (ako je v súčasnosti definované v Diagnostický a štatistický manuál duševných porúch, 4th ed., American Psychiatric Association 1994). Klinicky je príležitostné, ale obmedzené použitie lieku s HIV potenciál Zneužitie alebo závislosť sa líši od zvýšeného príjmu drog a výskytu chronického stavu závislého od drog.

Drogová závislosť bola koncipovaná ako porucha, ktorá zahŕňa prvky impulzivity a kompulzivity (Koob & Le Moal 2008). Prvky impulzivity a kompulzívnosti dávajú cyklus zloženej závislosti, ktorý pozostáva z troch stupňov—zaujatie / anticipácia; flám / intoxikáciaA stiahnutie / negatívny vplyv (Obrázok 1) - v ktorej impulzivita často dominuje v počiatočných štádiách a kompulzívnosť dominuje v terminálnych štádiách. Keď sa jednotlivec presúva z impulzívnosti na nutkavosť, dochádza k posunu od pozitívneho posilnenia poháňaného motivovaným správaním k negatívnemu posilneniu poháňajúcemu motivované správanie (Koob 2004). Tieto tri štádiá sú konceptualizované ako interakcie medzi sebou, stávajú sa intenzívnejšie a nakoniec vedú k patologickému stavu známemu ako závislosť (Koob & Le Moal 1997). Rôzne drogy vytvárajú rôzne vzorce závislosti s dôrazom na rôzne zložky cyklu závislostí (Koob et al. 2008). Bežné prvky zahŕňajú nadmerné opojenie / intoxikáciu (dramatické u psychostimulancií a etanolu, ale nie u nikotínu), abstinenčné / negatívne účinky (dramatické u opioidov a alkoholu, ale spoločné pre všetky zneužívané drogy) a zaujatie / predvídanie (spoločné pre všetky zneužívané drogy). Tento prehľad sa zameria na úlohu systémov odmeňovania a stresu v mozgu v jednom kľúčovom a spoločnom prvku závislosti: v štádiu závislosti / odbúrania závislostí.

Obrázok 1 

Schéma opisujúca závislosťový cyklus - zameranie / predvídanie („túžba“), binge / intoxikácia a abstinenčný / negatívny vplyv - s rôznymi kritériami závislosti od látky zahrnutými do Diagnostické a ...

2. Proces oponenta a závislosť

a) Motivácia a oponentský proces

Motivácia je stav, ktorý možno definovať ako „tendenciu celého zvieraťa produkovať organizovanú činnosť“ (Hebb 1972) a také motivačné stavy nie sú stále, skôr sa časom líšia. Koncept motivácie bol nerozlučne spätý s hedonickými, afektívnymi alebo emocionálnymi stavmi v závislosti v kontexte časovej dynamiky Šalamúnovou oponentskou procesnou teóriou motivácie. Solomon & Corbit (1974) predpokladá sa, že hedonické, afektívne alebo emocionálne stavy, akonáhle sú iniciované, sú automaticky modulované centrálnym nervovým systémom pomocou mechanizmov, ktoré znižujú intenzitu hedonických pocitov. Teória motivácie oponenta je definovaná dvoma procesmi. a-proces zahŕňa afektívne alebo hédonické zvyklosti (alebo toleranciu) a b-proces zahŕňa afektívne alebo hedonické stiahnutie (abstinencia). Proces a pozostáva z pozitívnych alebo negatívnych hedonických reakcií, vyskytuje sa krátko po predložení stimulu, úzko koreluje s intenzitou, kvalitou a trvaním zosilňovača a vykazuje toleranciu. Naopak, b-proces sa objaví po ukončení a-procesu a je na začiatku pomalý, pomaly sa tvorí až do asymptotu, pomaly sa rozpadá a pri opakovanej expozícii sa zväčšuje. Emotívna dynamika teórie procesov oponenta teda vytvára nové motívy a nové príležitosti na posilnenie a povzbudenie správania (Šalamún 1980).

Z pohľadu užívania drog v mozgových motivačných systémoch sa predpokladal, že počiatočný akútny účinok lieku (a-proces alebo pozitívna hedonická reakcia) bude protirečený alebo proti nemu pôsobí b-proces ako homeostatické zmeny v mozgových systémoch (Obrázok 2). Tento systém kontroly vplyvu bol koncipovaný ako jediná negatívna spätná väzba alebo slučka oponenta, ktorá oponuje stimulačnému afektívnemu stavu a potláča alebo obmedzuje všetky odchýlky od hedonálnej neutrality (Solomon & Corbit 1974; Siegel 1975; Poulos & Cappell 1991). O afektívnych stavoch, príjemných alebo averzívnych, sa predpokladalo, že sa im automaticky postavia proti centrálne sprostredkované mechanizmy, ktoré znižujú intenzitu týchto afektívnych stavov. V tejto teórii súperovho procesu sú tolerancia a závislosť neoddeliteľne spojené (Solomon & Corbit 1974). V súvislosti so závislosťou od drog Šalamún tvrdil, že prvých niekoľko samopodávaní opiátu vedie k vzoru motivačných zmien, ktoré sú podobné a-procesu alebo eufórii, po čom nasleduje pokles intenzity. Po úbytku lieku sa objaví protichodný, averzívny negatívny emocionálny stav, tj b-proces.

Obrázok 2 

Teória opozičných procesov afektívnej dynamiky relevantná pre závislosť. (a) Štandardný model afektívnej dynamiky vyvolaný relatívne novým nepodmieneným stimulom (prvých niekoľko stimulov). (b) Štandardný model vyrobenej afektívnej dynamiky ...

V poslednej dobe sa teória oponentských procesov rozšírila do oblastí neurobiológie drogových závislostí z neurocircuitického hľadiska. Na vysvetlenie pretrvávajúcich zmien v motivácii, ktoré sú spojené so závislosťou od závislosti, bol navrhnutý alostatický model mozgových motivačných systémov (Koob & Le Moal 2001, 2008). V tejto formulácii je závislosť koncipovaná ako cyklus zvyšujúcej sa deregulácie mechanizmov odmeňovania / odmeňovania mozgu, čo vedie k negatívnemu emocionálnemu stavu, ktorý prispieva k nutkavému užívaniu drog. Counteradaptívne procesy, ako napríklad oponentove b-procesy, ktoré sú súčasťou normálneho homeostatického obmedzenia funkcie odmeňovania, sa nevracajú do normálneho homeostatického rozsahu.

Predpokladá sa, že tieto kontraadaptívne procesy sú sprostredkované dvoma procesmi: neuroadaptácie v rámci a medzi systémami (Koob & Bloom 1988). Pri neuroadaptácii v systéme „sa primárny prvok bunkovej odpovede na liečivo sám prispôsobí tak, aby neutralizoval účinky lieku; pretrvávanie protichodných účinkov po zmiznutí lieku by spôsobilo reakciu na stiahnutie z trhu “(Koob & Bloom 1988, str. 720). Neuradaptácia vnútri systému je teda molekulárna alebo bunková zmena v danom obvode odmeňovania, aby sa prispôsobila nadmerná aktivita hedonického spracovania spojeného so závislosťou, čo vedie k zníženiu funkcie odmeňovania.

Pri neuroadaptácii medzi systémami sú neurochemické systémy iné ako tie, ktoré sa podieľajú na pozitívnych účinkoch liekov zneužívajúcich drogy, prijímané alebo deregulované chronickou aktiváciou systému odmeňovania (Koob & Bloom 1988). Neuradaptácia medzi systémami je teda zmena obvodu, v ktorej je odmeňovacím obvodom aktivovaný iný odlišný obvod (proti-odmeňovací obvod) a má protichodné účinky, čo opäť obmedzuje funkciu odmeňovania. Účelom tohto prehľadu je preskúmať neuroadaptačné zmeny, ktoré sa vyskytujú v mozgových emocionálnych systémoch, aby sa zodpovedali za neurocircuitárne zmeny, ktoré vytvárajú protichodné procesy, ktoré, ako predpokladáme, majú kľúčovú úlohu v kompulzívnosti závislosti.

b) Zvieracie modely závislosti súvisiace s procesom oponenta

Zvieracie modely závislosti na konkrétnych liekoch, ako sú stimulanty, opioidy, alkohol, nikotín a A9-tetrahydrokanabinol môže byť definovaný modelmi relevantnými pre rôzne štádiá závislostí. Zvieracie modely odmien a zosilnenia (štádium binge / intoxikácie) sú rozsiahle a dobre overené a zahŕňajú intravenózne podávanie liekov, podmienené miesto a odmenu za stimuláciu mozgu (Shippenberg & Koob 2002; tabuľka 1). Zvieracie modely štádia vysadenia / negatívneho účinku zahŕňajú opatrenia podmienenej averzie k miestu (radšej ako preferencie) k vyzrážaniu alebo spontánnemu stiahnutiu z chronického podania lieku, zvýšenie prahov odmeňovania pomocou odmeny za stimuláciu mozgu a zvýšené užívanie drog a drogy vyvolané závislosťou - vyhľadávanie správania (tabuľka 1). Takéto zvýšené samoaplikovanie u závislých zvierat sa teraz pozorovalo pri kokaíne, metamfetamíne, nikotíne, heroíne a alkohole (Ahmed & Koob 1998; Ahmed et al. 2000; O'Dell et al. 2004; kitamura et al. 2006; George et al. 2007; Obrázok 3). Tento model bude kľúčovým prvkom na vyhodnotenie motivačného významu zmien procesov oponenta v mozgových systémoch odmeňovania a stresu v závislosti od nižšie uvedených závislostí. Zvieracie modely štádia zaujatia / očakávania („túžba“) zahŕňajú opätovné nájdenie drogy po vyhynutí vyvolanom samotnými drogami, narážkami spojenými s drogou a vystavením stresorom (Biely et al. 2001; Shaham et al. 2003) a miery zdĺhavej abstinencie (tabuľka 1). V prípade obnovenia vyvolaného stresom môžu akútni stresori znovu vyvolať správanie pri hľadaní drog u uhynutých zvierat. U potkanov s anamnézou závislosti na drogách môže byť dlhotrvajúca abstinencia definovaná ako obdobie po vymiznutí akútneho vysadenia, zvyčajne dva až osem týždňov po podaní lieku.

Obrázok 3 

Zvýšenie príjmu drog spojené s rozšíreným prístupom a závislosťou. (a) Vplyv dostupnosti lieku na príjem kokaínu (priemer ± sem). U potkanov s dlhým prístupom (LgA) (n= 12; plné kruhy), ale nie u potkanov s krátkym prístupom (ShA) (n= 12; otvorené kruhy), ...
Tabuľka 1 

Fázy cyklu závislosti.

3. Neuradaptácie v rámci systému závislostí

Odmena za elektrickú stimuláciu mozgu alebo intrakraniálna autostimulácia má dlhú históriu ako miera aktivity systému odmeňovania mozgu a akútnych zosilňujúcich účinkov zneužívania drog. Všetky lieky zneužívajúce akútne podávajú, znižujú prahové hodnoty odmeny za stimuláciu mozgu (Kornetsky & Esposito 1979). Odmena za stimuláciu mozgu zahŕňa rozsiahlu neurocircuitriu v mozgu, ale najcitlivejšie miesta definované najmenšími prahmi zahŕňajú trajektóriu stredného predného mozgového zväzku spájajúceho ventrálnu tegmentálnu oblasť (VTA) s bazálnym predným mozgom (Olds & Milner 1954). Zatiaľ čo veľký dôraz bol spočiatku zameraný na úlohu stúpajúcich monoamínových systémov v strednom prednom mozgovom zväzku, ostatné nedopaminergické systémy v strednom prednom mozgovom zväzku majú jednoznačne kľúčovú úlohu (Hernandez et al. 2006).

Merania funkcie odmeňovania mozgu počas akútnej abstinencie od všetkých hlavných liekov so závislosťou odhaľujú zvýšenie prahov odmeňovania mozgu merané priamou odmenou za stimuláciu mozgu (Markou & Koob 1991; Schulteis et al. 1994, 1995; Epping-Jordan et al. 1998; Gardner & Vorel 1998; Paterson et al. 2000). Tieto zvýšenia prahov odmeňovania môžu odrážať zníženie aktivity systémov odmeňovania neurotransmiterov v strednom mozgu a prednom mozgu, ktoré sa podieľajú na pozitívnych posilňujúcich účinkoch liekov.

Akútne zosilňujúce účinky zneužívaných liekov sú sprostredkované aktiváciou systémov dopamínu (DA), serotonínu, opioidných peptidov a kyseliny y-aminomaslovej (GABA) buď priamym pôsobením v bazálnom prednom mozgu (najmä jadro accumbens a centrálne jadro mozgu). amygdala) alebo nepriamymi akciami vo VTA (Koob & Le Moal 2001; Nestler 2005; Koob 2006). Existuje veľa dôkazov na podporu hypotézy, že mezolimbický DA systém je dramaticky aktivovaný psychostimulačnými drogami počas samo-podávania s obmedzeným prístupom a do istej miery všetkými zneužívanými drogami. Serotonínové systémy, najmä tie, ktoré zahŕňajú serotonín 5-HT1B Aktivácia receptora v nucleus accumbens sa tiež podieľa na akútnych posilňujúcich účinkoch psychostimulačných liekov. Predpokladá sa, že opioidné peptidy vo ventrálnom striatume sprostredkúvajú akútne zosilňujúce účinky samopodania etanolu, prevažne na základe účinkov opioidných antagonistov. μ-opioidné receptory v jadre accumbens aj VTA sprostredkujú zosilňujúce účinky opioidných liekov. GABAergické systémy sa v amygdale aktivujú pred a po synaptickom pôsobení etanolu v intoxikačných dávkach a antagonisty GABA blokujú samopodávanie etanolu (prehľady pozri v časti Nestler 2005; Koob 2006).

Medzi neuroadaptácie v rámci systému na chronickú expozíciu liekom patrí zníženie funkcie rovnakých neurotransmiterových systémov v rovnakých neurocenciách, ktoré sa podieľajú na akútnych zosilňujúcich účinkoch zneužívaných liekov. V štúdiách na zvieratách sa počas vysadenia lieku vyskytuje pokles aktivity mezolimbického DA systému a pokles serotonergnej neurotransmisie v nucleus accumbens (Weiss). et al. 1992, 1996). Zobrazovacie štúdie u ľudí závislých od drog preukázali dlhodobé zníženie počtu DA D2 receptory u užívateľov drog v porovnaní s kontrolami (Volkow et al. 2002). Užívatelia kokaínu okrem toho znížili uvoľňovanie DA v reakcii na farmakologickú výzvu stimulantom (Volkow et al. 1997; Martinez et al. 2007). Zníženie počtu DA D2 Receptory spojené s poklesom dopaminergnej aktivity u užívateľov kokaínu, nikotínu a alkoholu majú za následok zníženú citlivosť odmeňovacích okruhov na stimuláciu prírodnými zosilňovačmi (Volkow & Fowler 2000; Martin-solche et al. 2001). Tieto zistenia naznačujú celkové zníženie citlivosti zložky DA v odmeňovacích obvodoch na prírodné zosilňovače a iné drogy u drogovo závislých jedincov.

Počas podania zneužívaných liekov bol pozorovaný významný dôkaz zvýšenej citlivosti mechanizmov transdukcie receptorov v nucleus accumbens, vrátane aktivácie adenylátcyklázy, proteínkinázy A, proteínu viažuceho sa na bielkoviny s odozvou na cyklický adenozín monofosfát (CREB) a AFOSB (Vlastné et al. 1995; Nye & Nestler 1996; Shaw-Lutchman et al. 2002; Nestler 2004; vidieť Nestler 2008) a odpoveď FosB sa predpokladá, že predstavuje neuroadaptívnu zmenu, ktorá siaha dlho do zdĺhavej abstinencie (Nestler & Malenka 2004).

Závislosť od alkoholu je už dlho spojená so zmenami GABAergickej neurotransmisie. Chronický etanol znižuje GABAA funkcia receptora (zajtrajšok et al. 1988) a zvýšenie uvoľňovania GABA v interneurónoch v centrálnom jadre amygdaly (Roberto et al. 2004). Zistenie, že veľmi nízke dávky GABAA agonista muscimol, keď sa vstrekne do centrálneho jadra amygdaly, blokuje zvýšený príjem etanolu spojený s akútnym vysadením, čo naznačuje, že zmeny v GABAergickej funkcii v centrálnom jadre amygdaly môžu mať nejaký motivačný význam v závislosti od etanolu (Roberts et al. 1996).

Predpokladá sa teda, že zníženie odmeňovania neurotransmisie odráža neuroadaptáciu v rámci systému a významne prispieva k negatívnemu motivačnému stavu spojenému s akútnou abstinenciou lieku. Znížená funkcia systému odmeňovania môže tiež pretrvávať vo forme dlhodobých biochemických zmien, ktoré prispievajú k klinickému syndrómu dlhotrvajúcej abstinencie a náchylnosti k relapsom. Napríklad pri aktivácii CREB a C-fos vyvolaná aktiváciou systémov DA je relatívne krátka životnosť, dlhodobejšie zmeny v iných transkripčných faktoroch, ako je napríklad FosB, môžu pretrvávať celé týždne (Nestler et al. 2001).

4. Medzi systémovými neuroadaptáciami v závislosti

Neuroanatomická entita nazývaná rozšírená amygdala (Heimer a Alheid 1991) môže predstavovať spoločný anatomický substrát integrujúci systémy mozgového vzrušenia a stresu so hedonickými systémami spracovania, aby sa vytvoril protivírusový proces medzi systémami opísaný vyššie. Rozšírená amygdala je zložená z centrálneho jadra amygdaly, lôžka jadra stria terminalis a prechodovej zóny v strednom (škrupinovom) podoblasti jadra accumbens. Každý z týchto regiónov má cytoarchitekturálne a obvodové podobnosti (Heimer a Alheid 1991). Rozšírená amygdala prijíma početné aferenty z limbických štruktúr, ako je bazolaterálny amygdala a hippocampus, a vysiela efferenty do mediálnej časti ventrálneho pallidum a veľkú projekciu do laterálneho hypotalamu, čím ďalej vymedzuje špecifické oblasti mozgu, ktoré spájajú klasickú limbickú (emocionálnu) štruktúry s extrapyramidálnym motorovým systémom (Alheid et al. 1995). Predĺžená amygdala je už dlho považovaná za kľúčovú úlohu nielen v boji proti strachu (Le Doux 2000), ale aj v emocionálnej zložke spracovania bolesti (Neugebauer et al. 2004).

Mozgové neurochemické systémy zapojené do modulácie vzrušenia a stresu môžu byť zapojené aj do neurocirkuitúry mozgových stresových systémov v snahe prekonať chronickú prítomnosť rušivého liečiva a obnoviť normálnu funkciu napriek prítomnosti liečiva. Hypotalamicko-hypofýza-adrenálna os a mozgový stresový systém sprostredkovaný faktorom uvoľňujúcim kortikotropín (CRF) sú deregulované chronickým podávaním všetkých hlavných liekov so závislosťou alebo zneužívajúcim potenciálom, so spoločnou odpoveďou na zvýšenú hladinu adrenokortikotropného hormónu, kortikosterónu a amygdaly. CRF počas akútneho vysadenia (rieka et al. 1984; Koob et al. 1994; Merlo-Pich et al. 1995; Delfs et al. 2000; Rasmussen et al. 2000; Olivový et al. 2002). Akútne vysadenie všetkých zneužívaných liekov vyvoláva stav podobný úzkosti, ktorý je možné zvrátiť antagonistami CRF, a antagonisty CRF tiež blokujú zvýšený príjem liečiva spojený so závislosťou (tabuľka 2).

Tabuľka 2 

Úloha CRF v závislosti (nt, netestované; CeA, centrálne jadro amygdaly).

Obzvlášť dramatický príklad motivačných účinkov CRF v závislosti možno pozorovať na zvieracích modeloch samopodávania etanolu u závislých zvierat. Počas sťahovania etanolu sa extrahypotalamické systémy CRF stávajú hyperaktívnymi, so zvýšením extracelulárneho CRF v centrálnom jadre amygdaly a jadrom lôžka stria terminalis závislých potkanov (Merlo-Pich et al. 1995; Olivový et al. 2002; Desiť sa čoho et al. 2006; tabuľka 2). Predpokladá sa, že dysregulácia mozgových systémov CRF je základom tak zlepšeného správania podobného úzkosti, ako aj zvýšeného samopodania etanolu spojeného s odňatím etanolu. Na podporu tejto hypotézy sa podtyp neselektívnych antagonistov receptora CRF a-helikálneho CRF9-41 a d-Phe CRF12-41 (intracerebroventrikulárne podávanie) znižujú tak úzkostné správanie vyvolané stiahnutím etanolu, ako aj samopodávanie etanolu u závislých zvierat (Baldwin et al. 1991; Rimondini et al. 2002; O'Dell et al. 2004; Valdez et al. 2004). Pri podávaní priamo do centrálneho jadra amygdaly antagonisty CRF receptora tiež zmierňujú úzkostné správanie (Rassnick et al. 1993) a vlastné podávanie etanolu u potkanov závislých od etanolu (Funk et al. 2006, 2007; Obrázok 4). Tieto údaje naznačujú dôležitú úlohu CRF, predovšetkým v centrálnom jadre amygdaly, pri sprostredkovaní zvýšeného samo-podávania spojeného so závislosťou.

Obrázok 4 

(a) Účinky CRF1 receptorový antagonista s malou molekulou R121919 na samopodávanie etanolu u závislých (plné stĺpce) a nezávislých (otvorené stĺpce) krýs. Závislosť od etanolu bola indukovaná občasnou expozíciou parám etanolu počas štyroch týždňov. zver ...

Systémové injekcie malej molekuly CRF1 antagonisti tiež blokujú tak úzkostné reakcie, ako aj zvýšený príjem etanolu spojený s akútnym vysadením (Knapp et al. 2004; Overstreet et al. 2004; Desiť sa čoho et al. 2007). Podobné interakcie s CRF sa pozorovali so závislosťou spojenou s predĺženým prístupom k intravenóznemu samoinjikovaniu kokaínu (specie et al. 2008), nikotín (George et al. 2007) a heroín (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, nepublikované výsledky).

Aj keď sú menej dobre vyvinuté, funkčné antagonisty noradrenalínu (NA), ktoré blokujú anxiogénne a averzívne účinky abstinencie od opiátov, tiež blokujú nadmerný príjem liekov spojený so závislosťou od etanolu (Chodítko et al. 2008), kokaín (cikať et al. 2008) a opioidy (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, nepublikované výsledky). Ťažiskovým bodom pre mnohé z týchto účinkov je tiež rozšírená amygdala, ale na úrovni lôžkového jadra stria terminalis.

Dynamická povaha reakcie mozgového stresového systému na výzvu je ilustrovaná výraznou interakciou systémov centrálneho nervového systému - CRF a centrálneho nervového systému - systémov NA. Konceptualizovaný ako systém forward-forward na viacerých úrovniach (napr. V poníkoch a bazálnom prednom mozgu), CRF aktivuje NA a NA zase aktivuje CRF (Koob 1999). Ďalej sa predpokladalo, že také systémy spätnej väzby majú silný funkčný význam pre mobilizáciu reakcie organizmu na výzvu životného prostredia, ale takýto mechanizmus môže byť obzvlášť citlivý na patológiu (Koob 1999).

Veľa dôkazov ukazuje, že dynorfín sa zvyšuje v jadre accumbens v reakcii na dopaminergnú aktiváciu a naopak, že nadmerná aktivita dynorfínových systémov môže znižovať dopaminergnú funkciu. κ-opioidné agonisty sú averzívne (Pfeiffer et al. 1986; Krajina et al. 2008) a stiahnutie z kokaínu, opioidov a etanolu je spojené so zvýšeným dynorfínom v jadre accumbens a / alebo amygdale (ratan et al. 1992; Spangler et al. 1993; Lindholm et al. 2000). K-antagonista blokuje nadmerné pitie spojené s odňatím etanolu a závislosťou (Walker & Koob 2008). Dôkazy ukazujú, že aktiváciaK-receptora môže spôsobiť uvoľňovanie CRF (Song & Takemori 1992), ale niektorí nedávno tvrdili, že účinky dynorfínu na produkciu negatívnych emocionálnych stavov sú sprostredkované aktiváciou systémov CRF (Krajina et al. 2008).

Významné dôkazy tiež naznačujú, že aktivácia neuropeptidu Y (NPY) v centrálnom jadre amygdaly môže blokovať motivačné aspekty závislosti spojené s chronickým podávaním etanolu. NPY podávaný intracerebroventrikulárne blokuje anxiogénne účinky stiahnutia z etanolu (NG Gilpin 2008, osobná komunikácia) a blokuje zvýšený príjem liečiva spojený so závislosťou od etanolu (Thorsell et al. 2005a,b). Injekcia NPY priamo do centrálneho jadra amygdaly (Gilpin et al. 2008) a expresia NPY zosilnená vírusovým vektorom v centrálnom jadre amygdaly tiež blokuje zvýšený príjem liečiva spojený so závislosťou od etanolu (Thorsell et al. 2007).

Akútne vysadenie liekov teda zvyšuje CRF v centrálnom jadre amygdaly, ktoré má motivačný význam pre úzkostné účinky akútneho vysadenia a zvýšený príjem liečiva spojený so závislosťou (Obrázok 5). Akútne stiahnutie môže tiež zvýšiť uvoľňovanie NA v jadre postele stria terminalis a dynorfínu v nucleus accumbens, pričom obidva tieto látky pravdepodobne prispievajú k negatívnemu emocionálnemu stavu súvisiacemu so závislosťou (Obrázok 5). Znížená aktivita NPY v centrálnom jadre amygdaly môže tiež prispievať k stavu podobnému úzkosti súvisiacemu so závislosťou od etanolu. Aktivácia mozgových stresových systémov (CRF, NA, dynorfín) v kombinácii s inaktiváciou mozgových protistresových systémov (NPY) v rozšírenej amygdale môže vyvolať silnú emočnú dysreguláciu spojenú so závislosťou. Takáto dysregulácia emočného spracovania môže byť významným príspevkom k medzi-systémovým oponentským procesom, ktoré pomáhajú udržiavať závislosť a tiež vytvárajú pôdu pre dlhšie trvajúce zmeny stavu emotivity, ako je napríklad dlhotrvajúca abstinencia.

Obrázok 5 

Neurocircuitry spojené s akútnymi pozitívnymi zosilňujúcimi účinkami drog zneužívania a negatívnym posilnením závislosti a ako sa mení pri prechode z (a) nezávislé užívanie drog (b) závislé užívanie drog. Kľúčové prvky ...

Vyššie uvedené neuroadaptácie môžu tiež prispieť k rozhodujúcemu problému v drogovej závislosti, k chronickému relapsu, keď sa jednotlivci so závislosťou vrátia k nutkavému užívaniu drog dlho po akútnom vysadení. Preccupation / anticipation (craving) fáza závislostného cyklu bola dlho predpokladaná, že je kľúčovým prvkom relapsu u ľudí a definuje závislosť ako chronickú recidivujúcu poruchu. Túžba sa dá definovať ako spomienka na prospešné účinky lieku navrstveného na negatívny emocionálny stav.

Z rámca v rámci systému sa predpokladá, že zmeny v dopaminergnom systéme, ktoré pretrvávajú dobre po akútnom vysadení, prispievajú k žiadostivosti a zahŕňajú psychomotorickú senzibilizáciu a zvýšenie stimulačného výhľadu (Robinson & Berridge 1993), klesá v DA D2 receptory (Volkow et al. 2002) a pretrvávajúce zmeny vo faktoroch prenosu signálu, ktoré môžu prispievať k chronickej dysforii (aktivácia CREB), ako aj k senzibilizácii chuti (AFOS); Nestler 2005). Dôkazy, že primáti sociálne izolovaní počas vývoja, preukázali zvýšenú náchylnosť na intravenózne podávanie kokaínu a významne znížili DA D2 receptory poskytujú presvedčivý dôkaz, že dopamínergický tonus môže regulovať hedonické nastavenie mimo akútneho stiahnutia z užívania drog (Morgan et al. 2002).

Z hľadiska neuroadaptácií medzi systémami sú mozgové stresové systémy načrtnuté vyššie predpokladané tak, že prostredníctvom dlhotrvajúcej abstinencie priamo prispievajú do štádia preťaženia / očakávania (túžby). Dlhodobú abstinenciu možno definovať ako pretrvávanie negatívneho emocionálneho stavu, ktoré sa objavilo dávno po akútnom stiahnutí. Tento stav u ľudí sa vyznačuje nízkou úrovňou dysforie, poruchami spánku a zvýšenou citlivosťou na stres a bolesť. U zvierat je zdĺhavá abstinencia charakterizovaná zvýšenou citlivosťou na stresor a zvýšeným vyhľadávaním drog dlho po akútnom vysadení, ktoré boli pozorované pri alkoholových štúdiách (Valdez a Koob 2004). Pri použití CRF ako príkladu pri zdĺhavej abstinencii sa predpokladá, že CRF prispieva k zvyškovému negatívnemu emocionálnemu stavu, ktorý poskytuje základ pre hľadanie drog (Valdez et al. 2002; Valdez a Koob 2004).

5. Proces oponenta, nastavená hodnota odmeny a allostáza

Vývoj averzívneho emočného stavu, ktorý vedie k negatívnemu posilňovaniu závislosti, bol definovaný ako „temná stránka“ závislosti (Koob & Le Moal 2005, 2008) a predpokladá sa, že je to b-proces hédonickej dynamiky známej ako protivník, keď je a-proces eufória. Negatívny emocionálny stav, ktorý zahŕňa vyššie definovaný stupeň abstinenčného / negatívneho účinku, pozostáva z kľúčových motivačných prvkov, ako sú chronická podráždenosť, emocionálna bolesť, nevoľnosť, dysforia, alexithymia a strata motivácie k prirodzeným odmenám a u zvierat sa vyznačuje zvýšením odmeny prahové hodnoty počas sťahovania zo všetkých hlavných drog zneužívania. Predpokladá sa, že dva procesy tvoria neurobiologický základ pre b-proces: strata funkcie v systémoch odmeňovania (v rámci neuroadaptácie v rámci systému) a nábor mozgového stresu alebo systémov proti odmeňovaniu (medzi systémovými neuroadaptáciami; Koob & Bloom 1988; Koob & Le Moal 1997). Anti-odměna je konštrukcia založená na hypotéze, že mozgové systémy sú zavedené, aby obmedzili odmenu (Koob & Le Moal 2008). Ako sa vyvíja závislosť a odvykanie, získavajú sa mozgové stresové systémy, ako sú CRF, NA a dynorfín (Obrázok 5), produkujúce averzívne alebo stresové stavy (Aston-Jones et al. 1999; Nestler 2001; Koob 2003). Zároveň sa v rámci motivačných obvodov amygdaly s rozšíreným ventrálnym striatum znižuje funkcia odmeňovania. Kombinácia znížení funkcie neurotransmiterov s odmeňovaním a náboru systémov odmeňovania poskytuje silný zdroj negatívnej podpory, ktorá prispieva k nutkavému správaniu a závislosti na návykových látkach (Obrázok 5).

Celkovo sa tu uvádza koncepčná téma, že drogová závislosť predstavuje zlom s homeostatickými regulačnými mechanizmami mozgu, ktoré regulujú emocionálny stav zvieraťa. Názor, že drogová závislosť predstavuje jednoduché prerušenie homeostázy, však nie je dostatočný na vysvetlenie niekoľkých kľúčových prvkov závislosti. Závislosť od drog, podobne ako iné chronické fyziologické poruchy, ako je vysoký krvný tlak, ktorý sa v priebehu času zhoršuje, podlieha významným environmentálnym vplyvom a zanecháva zvyškovú neuroadaptívnu stopu, ktorá umožňuje rýchlu „opätovnú závislosť“ dokonca aj mesiace a roky po detoxikácii a abstinencii. Tieto charakteristiky drogovej závislosti znamenajú viac než len homeostatickú dysreguláciu hedonických funkcií a výkonných funkcií, ale skôr dynamický zlom s homeostázou týchto systémov, ktoré sa nazývajú allostáza.

Allostáza, pôvodne koncipovaná na vysvetlenie pretrvávajúcej chorobnosti vzrušenia a autonómnej funkcie, je definovaná ako „stabilita prostredníctvom zmeny“ a neustále prispôsobovanie všetkých parametrov smerom k novému nastavenému bodu (Sterling & Eyer 1988). Ako taký, alostatický stav možno definovať ako stav chronickej odchýlky regulačného systému od jeho normálnej (homeostatickej) prevádzkovej úrovne. Preto je veľmi fyziologický mechanizmus, ktorý umožňuje rýchle reakcie na environmentálne výzvy, motorom patológie, ak nie je k dispozícii dostatok času alebo zdrojov na zastavenie reakcie.

Predpokladá sa, že dve zložky sa prispôsobujú výzvam v mozgu, ktoré spôsobujú zneužívané drogy, aby sa dostali do stavu podobného alostatike: i) nadmerná aktivácia vysielačov a obvodov odmeňovania mozgu a ii) nábor mozgových systémov odmeňovania alebo stresového systému mozguObrázok 5). Opakované výzvy, ako napríklad prípad zneužívania drog, vedú k pokusom mozgu prostredníctvom molekulárnych, bunkových a neurocirkuitárnych zmien na udržanie stability, ale za cenu. Pre tu rozpracovaný rámec závislosti od drog sa reziduálna odchýlka od normálnej regulácie prahu odmeny v mozgu nazýva alostatický stav. Tento stav predstavuje kombináciu chronického zvýšenia nastavenej hodnoty odmeňovania poháňaného súperovým procesom, motivačnej perspektívy zníženou funkciou odmeňovacích okruhov a náboru systémov proti odmeňovaniu, čo vedie k nutkavosti vyhľadávania a užívania drog. Ako sú tieto systémy modulované inými známymi emočnými systémami mozgu lokalizovanými v rozšírenom amygdale (napr. Vazopresín, orexín, nociceptín), kde rozšírená amygdala projektuje sprostredkovať emocionálnu valenciu a ako sa jednotlivci líšia na molekulárno-genetickej úrovni analýzy, aby sprostredkovali zaťaženie tieto okruhy zostávajú výzvami pre budúci výskum.

Poďakovanie

Autor by chcel poďakovať Mikeovi Arendsovi za jeho vynikajúcu pomoc pri príprave rukopisu. Výskum podporili Národné ústavy zdravotníctva Granty AA06420 a AA08459 od Národného inštitútu pre zneužívanie alkoholu a alkoholizmus, DA10072, DA04043 a DA04398 od Národného inštitútu pre zneužívanie drog a DK26741 od Národného inštitútu pre diabetes a tráviace a obličkové choroby. Výskum podporil aj Pearsonovo centrum pre výskum alkoholizmu a závislostí. Toto je publikácia č. 19396 z The Scripps Research Institute.

poznámky pod čiarou

Jeden príspevok 17 na diskusné stretnutie Otázka "Neurobiológia závislosti: nové pohľady".

Referencie

  1. Ahmed SH, Koob GF Prechod z mierneho na nadmerný príjem liečiva: zmena hedonickej nastavenej hodnoty. Science. 1998, 282: 298-300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298 [PubMed]
  2. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF Trvalé zvyšovanie motivácie k užívaniu heroínu u potkanov s anamnézou eskalácie drog. Neuropsychofarmakologie. 2000, 22: 413-421. doi:10.1016/S0893-133X(99)00133-5 [PubMed]
  3. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA Amygdala a rozšírená amygdala. In: Paxinos G, redaktor. Nervový systém potkanov. Academic Press; San Diego, Kalifornia: 1995. str. 495 – 578.
  4. Americká psychiatrická asociácia. 4th edn. American Psychiatric Press; Washington, DC: 1994. Diagnostická a štatistická príručka duševných porúch.
  5. Aston-Jones, G., Delfs, JM, Druhan, J. & Zhu, Y. 1999 Jadro lôžka stria terminalis: cieľové miesto pre noradrenergné účinky pri vysadení opiátov. V Postup od ventrálneho striata k rozšírenému amygdale: dôsledky pre neuropsychiatriu a zneužívanie drog, zv. 877 (ed. JF McGinty). Annals of New York Academy of Sciences, s. 486 – 498. New York, NY: New York Academy of Sciences. [PubMed]
  6. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT CRF antagonista zvráti „anxiogénnu“ reakciu na odobratie etanolu u potkanov. Psychopharmacology. 1991, 103: 227-232. doi: 10.1007 / BF02244208 [PubMed]
  7. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalín vo ventrálnom prednom mozgu je kritický pre averziu vyvolanú abstinenciou od opiátov. Nature. 2000, 403: 430-434. doi: 10.1038 / 35000212 [PubMed]
  8. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Dramatické zníženie funkcie odmeňovania mozgu počas vysadenia nikotínu. Nature. 1998, 393: 76-79. doi: 10.1038 / 30001 [PubMed]
  9. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF Faktor uvoľňujúci kortikotropín v centrálnom jadre amygdaly sprostredkováva zvýšené samopodanie etanolu u stiahnutých, na etanole závislých potkanov. J. Neurosci. 2006; 26: 11324-11332. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3096-06.2006 [PubMed]
  10. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, ryža KC, Koob GF Antagonisty faktora 1 uvoľňujúceho kortikotropín selektívne znižujú samopodávanie etanolu u potkanov závislých od etanolu. Biol. Psychiatrami. 2007, 61: 78-86. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.03.063 [Článok bez PMC] [PubMed]
  11. Gardner EL, Vorel SR Prenos kanabinoidov a udalosti súvisiace s odmeňovaním. Neurobiol. Dis. 1998, 5: 502-533. doi: 10.1006 / nbdi.1998.0219 [PubMed]
  12. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF CRF – CRF1 aktivácia systému sprostredkuje zvýšenie samoaplikácie nikotínu u potkanov závislých od nikotínu. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2007, 104: 17198-17203. doi: 10.1073 / pnas.0707585104 [Článok bez PMC] [PubMed]
  13. Gilpin, NW, Richardson, HN, Lumeng, L. & Koob, GF 2008 Závislosťou indukované pitie alkoholu u potkanov P selektívne chovaných pre vysokú preferenciu alkoholu a potkanov Wistar. Alcoho. Clin. Exp. Res. (doi: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00678.x) [Článok bez PMC] [PubMed]
  14. Hebb DO 3rd edn. WB Saunders; Philadelphia, PA: 1972. Učebnica psychológie.
  15. Heimer, L. & Alheid, G. 1991 Zostavenie skladačky skladačky anatómie bazálneho predného mozgu. V Bazálny predný mozog: anatómia, roč. 295 (vydania TC Napier, PW Kalivas & I. Hanin). Pokroky v experimentálnej medicíne a biológii, s. 1–42. New York, NY: Plenum Press. [PubMed]
  16. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Predĺžená prospešná stimulácia zväzku predného mozgu potkana: neurochemické a behaviorálne následky. Behave. Neurosci. 2006, 120: 888-904. doi: 10.1037 / 0735-7044.120.4.888 [PubMed]
  17. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Eskalácia samopodania metamfetamínu u potkanov: funkcia dávka-účinok. Psychopharmacology. 2006, 186: 48-53. doi: 10.1007 / s00213-006 0353 - z [PubMed]
  18. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR SB242084, flumazenil a CRA1000 blokujú úzkosť vyvolanú stiahnutím etanolu u potkanov. Alkohol. 2004, 32: 101-111. doi: 10.1016 / j.alcohol.2003.08.007 [Článok bez PMC] [PubMed]
  19. Koob GF Faktor uvoľňujúci kortikotropín, norepinefrín a stres. Biol. Psychiatrami. 1999, 46: 1167-1180. doi:10.1016/S0006-3223(99)00164-X [PubMed]
  20. Koob GF Neuroadaptívne mechanizmy závislosti: štúdie o rozšírenej amygdale. Eur. Neuropsychofarmakologie. 2003, 13: 442-452. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2003.08.005 [PubMed]
  21. Koob, GF 2004 Allostatický pohľad na motiváciu: implikácie pre psychopatológiu. v Motivačné faktory v etiológii zneužívania drog, roč. 50 (vydania RA Bevins a MT Bardo). Sympózium Nebraska o motivácii, s. 1–18. Lincoln, NE: Univerzita v Nebraske Press. [PubMed]
  22. Koob GF Neurobiológia závislosti: neuroadaptačný pohľad relevantný pre diagnostiku. Addiction. 2006; 101 (Suppl. 1): 23 – 30. [PubMed]
  23. Koob, GF 2008 Neurobiológia závislosti. v Učebnica liečby zneužívania návykových látok (eds M. Galanter & HD Kleber), s. 3–16, 4. vyd. Americká psychiatrická tlač.
  24. Koob GF, Bloom FE Bunkové a molekulárne mechanizmy drogovej závislosti. Science. 1988, 242: 715-723. doi: 10.1126 / science.2903550 [PubMed]
  25. Koob GF, Le Moal M. Zneužívanie drog: hedonická homeostatická dysregulácia. Science. 1997, 278: 52-58. doi: 10.1126 / science.278.5335.52 [PubMed]
  26. Koob GF, Le Moal M. Drogová závislosť, deregulácia odmeny a allostáza. Neuropsychofarmakologie. 2001, 24: 97-129. doi:10.1016/S0893-133X(00)00195-0 [PubMed]
  27. Koob GF, Le Moal M. Plasticity neurocircuitry odmeňovania a „temná strana“ drogovej závislosti. Nat. Neurosci. 2005, 8: 1442-1444. doi: 10.1038 / nn1105-1442 [PubMed]
  28. Koob GF, Le Moal M. Závislosť a mozgový protireverzný systém. Annu. Psychol. 2008, 59: 29-53. doi: 10.1146 / annurev.psych.59.103006.093548 [PubMed]
  29. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT Faktor uvoľňujúci kortikotropín, stres a správanie. Semin. Neurosci. 1994, 6: 221-229. doi: 10.1006 / smns.1994.1029
  30. Koob, GF, Kandel, D. & Volkow, ND 2008 Patofyziológia závislosti In Psychiatrie (vyd. A. Tasman J. Kay, JA Lieberman MB First & M. Maj), s. 354–378, 3. vyd. Philadelphia, PA: WB Saunders.
  31. Kornetsky C, Esposito RU Euphorigénne lieky: účinky na dráhy odmeňovania mozgu. Fed. Proc. 1979, 38: 2473-2476. [PubMed]
  32. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, XuM, Melief EJ, Chavkin C. Dysforová zložka stresu je kódovaná aktiváciou dynorfínovéhoK-opioidného systému. J. Neurosci. 2008, 28: 407-414. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4458-07.2008 [Článok bez PMC] [PubMed]
  33. Le Doux JE Emočné obvody v mozgu. Annu. Neurosci. 2000, 23: 155-184. doi: 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed]
  34. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Opakované podávanie etanolu indukuje krátkodobé a dlhodobé zmeny v koncentráciách enkefalínu a dynorfínu v mozgu potkana. Alkohol. 2000, 22: 165-171. doi:10.1016/S0741-8329(00)00118-X [PubMed]
  35. Markou A, Koob GF Post-kokaínová anhedónia: zvierací model stiahnutia kokaínu. Neuropsychofarmakologie. 1991, 4: 17-26. [PubMed]
  36. Martinez D a kol. Uvoľňovanie dopamínu indukované amfetamínom: výrazne zatienené v závislosti od závislosti od kokaínu a prediktívneho rozhodnutia o samotnom podávaní kokaínu. Am. J. Psychiatry. 2007, 164: 622-629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]
  37. Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL Zmeny v aktivácii mozgu spojené so spracovaním odmien u fajčiarov a nefajčiarov: štúdia pozitrónovej emisnej tomografie. Exp. Brain Res. 2001, 139: 278-286. doi: 10.1007 / s002210100751 [PubMed]
  38. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Zvýšenie hladín imunoreaktivity podobnej faktorom uvoľňujúcim kortikotropín v amygdale prebudených krýs počas merania stresu a odoberania etanolu mikrodialýzou. J. Neurosci. 1995, 15: 5439-5447. [PubMed]
  39. Morgan D, a kol. Sociálna dominancia opíc: dopamín D2 receptory a vlastné podávanie kokaínu. Nat. Neurosci. 2002, 5: 169-174. doi: 10.1038 / nn798 [PubMed]
  40. Morrow AL, Suzdak PD, Karanian JW, Paul SM Chronické podávanie etanolu mení kyselinu y-aminomaslovú, sprostredkovanú pentobarbitalom a etanolom 36Cl- vychytávanie v mozgových kortikálnych synaptoneurozómoch. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 246: 158-164. [PubMed]
  41. Nestler EJ Molekulárna báza závislosti na dlhodobej plasticite. Nat. Neurosci. 2001, 2: 119-128. doi: 10.1038 / 35053570 [PubMed]
  42. Nestler EJ Historický prehľad: molekulárne a bunkové mechanizmy závislosti na opiátoch a kokaíne. Trends Pharmacol. Sci. 2004, 25: 210-218. doi: 10.1016 / j.tips.2004.02.005 [PubMed]
  43. Nestler EJ Existuje spoločná molekulárna dráha závislosti? Nat. Neurosci. 2005, 8: 1445-1449. doi: 10.1038 / nn1578 [PubMed]
  44. Nestler EJ Transkripčné mechanizmy závislosti: úloha AFOS. Phil. Trans. R. Soc. B. 2008; 363: 3245 – 3255. doi: 10.1098 / rstb.2008.0067 [Článok bez PMC] [PubMed]
  45. Nestler EJ, Malenka RC Závislý mozog. Sci. Am. 2004, 290: 78-85. [PubMed]
  46. Nestler EJ, Barrot M, Self DW ΔFosB: trvalý molekulárny prepínač pre závislosť. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2001, 98: 11042-11046. doi: 10.1073 / pnas.191352698 [Článok bez PMC] [PubMed]
  47. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS Amygdala a pretrvávajúca bolesť. Neurológ. 2004, 10: 221-234. doi: 10.1177 / 1073858403261077 [PubMed]
  48. Nye HE, Nestler EJ Indukcia chronických Fos-príbuzných antigénov v mozgu potkanov chronickým podávaním morfínu. Mol. Pharmacol. 1996, 49: 636-645. [PubMed]
  49. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF Zvýšené samoaplikovanie alkoholu po prerušovanom verzus kontinuálne vystavenie parám alkoholu. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2004; 28: 1676–1682. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000145781.11923.4E [PubMed]
  50. Olds J, Milner P. Pozitívne zosilnenie vyvolané elektrickou stimuláciou septa a ďalších oblastí mozgu potkana. J. Comp. Physiol. Psychol. 1954, 47: 419-427. doi: 10.1037 / h0058775 [PubMed]
  51. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW Zvýšené hladiny extracelulárneho CRF v jadre lôžka stria terminalis počas odoberania etanolu a redukcie následným príjmom etanolu. Pharmacol. Biochem. Behave. 2002, 72: 213-220. doi:10.1016/S0091-3057(01)00748-1 [PubMed]
  52. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR Modulácia mnohonásobného správania vyvolaného úzkosťou spôsobeného etanolom pomocou CRF a CRF1 receptory. Pharmacol. Biochem. Behave. 2004, 77: 405-413. doi: 10.1016 / j.pbb.2003.11.010 [Článok bez PMC] [PubMed]
  53. Paterson NE, Myers C, Markou A. Účinky opakovaného ukončenia kontinuálneho podávania amfetamínu na funkciu odmeňovania mozgu u potkanov. Psychopharmacology. 2000, 152: 440-446. doi: 10.1007 / s002130000559 [PubMed]
  54. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM Psychotomimesis sprostredkované opiátovými receptormiK. Science. 1986, 233: 774-776. doi: 10.1126 / science.3016896 [PubMed]
  55. Poulos CX, Cappell H. Homeostatická teória liekovej tolerancie: všeobecný model fyziologickej adaptácie. Psychol. 1991; 98: 390 – 408. doi: 10.1037 / 0033-295X.98.3.390 [PubMed]
  56. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW Chronický etanol denne a odber: 1. Dlhodobé zmeny v osi hypotalamus - hypofýza - nadobličky. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2000, 24: 1836-1849. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2000.tb01988.x [PubMed]
  57. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF Mikroinjekcia antagonistu faktora uvoľňujúceho kortikotropín do centrálneho jadra amygdaly zvracia anxiogénne účinky odňatia etanolu. Brain Res. 1993, 605: 25-32. doi:10.1016/0006-8993(93)91352-S [PubMed]
  58. Ratan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN Vplyv závislosti na morfíne a abstinencie na hladiny imunoreaktívneho dynorfínu (1 – 13) v diskrétnych oblastiach mozgu, miechy, hypofýzy a periférnych tkanivách potkana. Brain Res. 1992, 584: 207-212. doi:10.1016/0006-8993(92)90896-H [PubMed]
  59. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Dlhodobé zvyšovanie dobrovoľnej spotreby etanolu a regulácia transkripcie v mozgu potkanov po občasnom vystavení alkoholu. FASEB J. 2002; 16: 27 – 35. doi: 10.1096 / fj.01-0593com [PubMed]
  60. Rivier C, Bruhn T, Vale W. Vplyv etanolu na os hypotalamus - hypofýza - nadobličky u potkanov: úloha faktora uvoľňujúceho kortikotropín (CRF) J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984, 229: 127-131. [PubMed]
  61. Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR Zvýšené uvoľňovanie GABA v centrálnej amygdale potkanov závislých od etanolu. J. Neurosci. 2004, 24: 10159-10166. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3004-04.2004 [PubMed]
  62. Roberts AJ, Cole M, Koob GF Intra-amygdala muscimol znižuje operatívne podávanie etanolu u závislých potkanov. Alkohol. Clin. Exp. Res. 1996, 20: 1289-1298. doi: 10.1111 / j.1530-0277.1996.tb01125.x [PubMed]
  63. Robinson TE, Berridge KC Neurónový základ drogovej túžby: motivačná senzibilizačná teória závislosti. Brain Res. 1993; 18: 247 – 291. doi:10.1016/0165-0173(93)90013-P [PubMed]
  64. Schulteis G, Markou A, Gold LH, Stinus L, Koob GF Relatívna citlivosť viacerých indexov abstinencie opiátov na naloxón: kvantitatívna analýza dávka-reakcia. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 271: 1391-1398. [PubMed]
  65. Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob G. Znížená odmena v mozgu spôsobená odobratím etanolu. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1995, 92: 5880-5884. doi: 10.1073 / pnas.92.13.5880 [Článok bez PMC] [PubMed]
  66. Self DW, McClenahan AW, Beitner-Johnson D, Terwilliger RZ, Nestler EJ Biochemické úpravy mezolimbického dopamínového systému v reakcii na samoaplikáciu heroínu. Synapsie. 1995, 21: 312-318. doi: 10.1002 / syn.890210405 [PubMed]
  67. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Model znovuzavedenia relapsu lieku: história, metodika a hlavné zistenia. Psychopharmacology. 2003, 168: 3-20. doi: 10.1007 / s00213-002-1224-x [PubMed]
  68. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ Regionálne a bunkové mapovanie transkripcie sprostredkovanej elementom odozvy cAMP počas odberu morfínu vyzrážaného naltrexónom. J. Neurosci. 2002, 22: 3663-3672. [PubMed]
  69. Shippenberg TS, Koob GF Nedávny pokrok vo zvieracích modeloch závislosti na drogách a alkoholizmu. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, redaktori. Neuropsychofarmakológia: piata generácia pokroku. Lippincott Williams a Wilkins; Philadelphia, PA: 2002. str. 1381 – 1397.
  70. Siegel S. Dôkaz od potkanov, že morfínová tolerancia je naučená odpoveď. J. Comp. Physiol. Psychol. 1975, 89: 498-506. doi: 10.1037 / h0077058 [PubMed]
  71. Solomon RL Teória oponenta získanej motivácie: náklady na potešenie a výhody bolesti. Am. Psychol. 1980, 35: 691-712. doi: 10.1037 / 0003-066X.35.8.691 [PubMed]
  72. Solomon RL, Corbit JD Teória motivácie oponenta: 1. Časová dynamika vplyvu. Psychol. 1974; 81: 119 – 145. doi: 10.1037 / h0036128 [PubMed]
  73. Song ZH, Takemori AE Stimulácia uvoľňovaním imunoreaktívneho dynorfínu A z miechovej myši pomocou faktora uvoľňujúceho kortikotropín in vitro, Eur. J. Pharmacol. 1992, 222: 27-32. doi:10.1016/0014-2999(92)90458-G [PubMed]
  74. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ „Binge“ kokaínové podanie indukuje trvalé zvyšovanie prodynorfínovej mRNA v potkanoch caudate – putamen. Mol. Brain Res. 1993, 19: 323-327. doi:10.1016/0169-328X(93)90133-A [PubMed]
  75. Specio, SE, Wee, S., O'Dell, LE, Boutrel, B., Zorrilla, EP & Koob, GF 2008 CRF1 antagonisty receptora zoslabujú eskalovanú samoadministráciu kokaínu u potkanov. Psychofarmakológiu196, 473 – 482. (doi:10.1007/s00213-007-0983-9) [Článok bez PMC] [PubMed]
  76. Sterling P, Eyer J. Allostasis: nová paradigma na vysvetlenie patológie vzrušenia. In: Fisher S, dôvod J, redaktori. Príručka životného stresu, poznania a zdravia. Wiley; Chichester, UK: 1988. str. 629 – 649.
  77. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL Účinky neuropeptidu Y a faktora uvoľňujúceho kortikotropín na príjem etanolu u potkanov Wistar: interakcia s chronickou expozíciou etanolu. Behave. Brain Res. 2005; 161: 133-140. doi: 10.1016 / j.bbr.2005.01.016 [PubMed]
  78. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL Účinky neuropeptidu Y na chuťové a konzumné správanie spojené s pitím alkoholu u potkanov Wistar s históriou expozície etanolu. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2005b; 29: 584-590. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000160084.13148.02 [PubMed]
  79. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP Overexpresia amygdaly NPY vyvolaná vírusovými vektormi zvráti zvýšený príjem alkoholu spôsobený opakovanou depriváciou u potkanov Wistar. Mozog. 2007; 130: 1330–1337. doi: 10.1093 / mozog / awm033 [Článok bez PMC] [PubMed]
  80. Valdez GR, Koob GF Allostáza a dysregulácia systémov faktora uvoľňujúceho kortikotropín a neuropeptidov Y: implikácie pre vývoj alkoholizmu. Pharmacol. Biochem. Behave. 2004, 79: 671-689. doi: 10.1016 / j.pbb.2004.09.020 [PubMed]
  81. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M., Zorrilla EP, Koob GF. Zvýšené samopodávanie etanolom a správanie podobné úzkosti počas akútneho vysadenia a zdĺhavej abstinencie: regulácia faktorom uvoľňujúcim kortikotropín. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2002, 26: 1494-1501. [PubMed]
  82. Valdez GR, Sabino V, Koob GF Zvýšené správanie podobné úzkosti a samopodávanie etanolu u závislých potkanov: zvrat aktiváciou receptora faktora 2 uvoľňujúceho kortikotropín. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2004, 28: 865-872. [PubMed]
  83. Volkow ND, Fowler JS Addiction, ochorenie nutkania a pohnutia: zapojenie orbitofronálnej kôry. Cereb. Cortex. 2000, 10: 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318 [PubMed]
  84. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Znížená striatálna dopaminergná citlivosť u detoxikovaných závislých osôb od kokaínu. Nature. 1997, 386: 830-833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]
  85. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ Úloha dopamínu pri posilňovaní liekov a závislosti na ľuďoch: výsledky zo zobrazovacích štúdií. Behave. Pharmacol. 2002, 13: 355-366. [PubMed]
  86. Walker BM, Koob GF Farmakologické dôkazy o motivačnej úlohe κ-opioidných systémov v závislosti od etanolu. Neuropsychofarmakologie. 2008, 33: 643-652. doi: 10.1038 / sj.npp.1301438 [Článok bez PMC] [PubMed]
  87. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF a1Antagonizmus non-adrenergného receptora blokuje zvýšenie reakcií na etanol vyvolané závislosťou. Alkohol. 2008, 42: 91-97. doi: 10.1016 / j.alcohol.2007.12.002 [Článok bez PMC] [PubMed]
  88. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF a1-Noradrenergický systém vo zvýšenej motivácii k príjmu kokaínu u potkanov s predĺženým prístupom. Eur. Neuropsychopharmacol. 2008, 18: 303-311. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2007.08.003 [Článok bez PMC] [PubMed]
  89. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF Bazálne hladiny extracelulárneho dopamínu v nucleus accumbens sú znížené počas odoberania kokaínu po samoadministrácii s neobmedzeným prístupom. Brain Res. 1992, 593: 314-318. doi:10.1016/0006-8993(92)91327-B [PubMed]
  90. Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF Samostatné podávanie etanolu obnovuje abstinencie spojené s stiahnutím akumbálového dopamínu a uvoľňovanie 5-hydroxytryptamínu u závislých krýs. J. Neurosci. 1996, 16: 3474-3485. [PubMed]
  91. Weiss, F. et al 2001 Kompulzívne správanie pri hľadaní drog a relaps: neuroadaptácia, stres a faktory kondicionovania. v Biologický základ závislosti na kokaíne, zv. 937 (ed. V. Quinones-Jenab). Annals of New York Academy of Sciences, s. 1 – 26. New York, NY: New York Academy of Sciences. [PubMed]
Články z filozofických transakcií kráľovskej spoločnosti B: Biologické vedy sú tu uvedené s láskavým dovolením spoločnosti Kráľovská spoločnosť