11, 2017 od Davida Orensteina
Srdcervoucí fenomén závislosti je, že len krátka stresujúca epizóda môže spustiť relaps, V podrobnej novej štúdii závislosti na kokaíne uskutočnenej na modeloch potkanov, ktorá úzko súvisí s návykovým správaním ľudí, vedci identifikovali, čo sa zdá v mozgu cicavcov, aby sa to stalo, a odkryli molekulárnu biológiu, ktorá im umožňuje zmeniť stres vyvolaný stresom. relaps späť.
Zistenia uverejnené v časopise Elif, navrhnúť nový spôsob vývoja liekov na boj recidíva, dokonca aj deň po stresu.
"To je také kritické, pretože nechcete brať lieky stále v očakávaní stresu," uviedla hlavná autorka Julie Kauer, profesorka molekulárnej farmakológie, fyziológie a biotechnológie na Brownovej univerzite.
Ako relaps pretrváva
Srdcom štúdie sú opioidné receptory kappa (κOR) na povrchu kľúčových mozgových buniek. ΚOR sa už považujú za ciele vývoja liekov proti návykovým látkam, ale aby boli účinné terapie účinné, musia vedci presne určiť konkrétne interakcie. V novej štúdii Kauerov tím vedcov z Brownovej a univerzity vo Wyomingu uskutočnil pozorovania tak pri správaní sa potkanov, ako aj v mozgovom tkanive potkana, aby sa zamerali na to, ako sa zdá, že stres spúšťa tieto receptory, aby spôsobili relaps, ako tento relaps pretrváva a ako tento efekt môžu byť narušené.
Štúdia bola zameraná na ventrálnu tegmentálnu oblasť (VTA), kde mozog posilňuje správanie súvisiace s plnením základných potrieb. Niekedy sú to zdravé potreby, ako je jedlo, ale môžu to byť aj túžby po drogách, alkohole alebo nikotíne. V rámci VTA je odmena za uspokojenie potrieb sprostredkovaná neurónmi, ktoré pumpujú neurotransmiter dopamín. Tieto neuróny sú však brzdené inhibičným neurotransmiterom GABA prostredníctvom spojení s inými neurónmi, ktoré sa nazývajú synapsy.
Neurovedci vedeli, že rovnako ako u ľudí, stres vyvoláva relapsy u potkanov. Jedným z mechanizmov je uvoľňovanie proteínu nazývaného dynorfín, ktorý prirodzene aktivujeKOR. Nová štúdia poskytuje dôkaz, že po krátkom akútnom strese, dynorfín spúšťa dlhotrvajúcu zmenu v usporiadaní receptorov, konkrétne na synapsiách uvoľňujúcich GABA, ktoré inhibujú neuróny uvoľňujúce dopamín vo VTA.
Výsledky naznačujú, že táto špecifická zmena slúži na narušenie schopnosti GABA zadržiavať aktivitu dopamínových neurónov, ktorá môže viesť kokaín-seeking. Akonáhle dôjde ku konformačnej zmene v KOR, vedci zistili, že zmena podporujúca relapsu zostáva v platnosti niekoľko dní bez akéhokoľvek dodatočného stresu alebo nepretržitej potreby dynorfínu.
Autori v eLife napísali, že κOR sa budú správať rovnako aj niekoľko dní, aj keď len jeden krátky stimul predstavuje nový poznatok v neurovede: „Naša ukážka je prvou ukážkou zmien konštitutívnej aktivity týchto receptorov vyvolaných skúsenosťami.“
Reverzujúci relaps
V predchádzajúcom článku vedci ukázali, že chemický norBNI môže relaps ukončiť. V novom dokumente ukázali, že môžu zvrátiť relaps s norBNI u potkanov dokonca celý deň po strese.
Teraz tiež vedia viac o tom, ako to funguje. V kľúčovom experimente v novej štúdii ukázali, že norBNI aktivuje molekulárnu dráhu v neurónoch nazývanú JNK (vyslovuje sa ako „junk“), aby obnovila normálnu konformáciu kORs, ktorá nevykazuje nepretržitú signalizáciu. Ukázali tiež, že iba blokovanie väzby dynorfínu na KORs neobnovuje aktivitu GABAergných neurónov, a preto by nebolo produktívnou stratégiou vývoja liekov.
V ďalšom experimente ukázali, že zatiaľ čo relapsu je možné zabrániť blokovaním uvoľňovania dynorfínu pred vznikom stresu, blokovanie uvoľňovania dynorfínu po vzniku stresu nie je dobré. Dynorphinova nešťastná práca je už hotová.
Podľa ich dôkazov teoretizuje Kauerov tím to, že stres prostredníctvom dynorfínu prepne spínač na KOR, ktorý vypne normálnu signalizáciu GABA na príslušné synapsie na niekoľko dní. Používanie norBNI je ako otočenie iného prepínača prostredníctvom JNK, ktorý zachráni normálnu signalizáciu GABA.
V humánnej farmakológii uznal Kauer, že norBNI nie je zvýhodnený, pretože jeho účinky pretrvávajú týždne a môžu spôsobiť nežiaduce vedľajšie účinky, ale preto je užitočné vedieť, že pri svojej práci využíva cestu JNK.
"JNK bude dôležitou budúcou cestou dolu," povedal Kauer. "Možno by si mohol použiť niečo iné ako norBNI na riadenie JNK."
To by zase mohlo jedného dňa poskytnúť ľuďom, ktorí sa zotavili zo závislosti od kokaínu, liek, ktorý zabraňuje návratu chute po stres.
Čítajte viac na: https://medicalxpress.com/news/2017-04-stress-flips-cocaine-relapse.html#jCp
;
