Úloha glukokortikoidov pri rozvoji odolnosti voči stresu a závislosti (2013)

Prejsť na:

abstraktné

úvod

Citlivosť na vývoj závislosti je riadená genetikou a modifikovaná skúsenosťami a prostredím. Stres hrá dôležitú úlohu pri zvyšovaní náchylnosti k závislosti. McEwen výrečne napísal, že „celoživotné skúsenosti človeka majú hlboký vplyv na mozog, a to ako cieľ stresu a alostatického zaťaženia / preťaženia a ako determinant fyziologickej a behaviorálnej reakcie na stresory“ (1). Schopnosť vyrovnať sa so stresom alebo odolnosťou (schopnosť odraziť sa po nepriazni osudu) významne predpovedá, či sa u osoby následne vyvinie neuropsychiatrické ochorenie súvisiace so stresom, ako je úzkosť, depresia a závislosť [prehľad (v (2)]. Veľká väčšina populácie zažila počas svojho života traumatickú udalosť. Avšak iba malé percento bude mať následne chronický strach, ktorý vedie k posttraumatickej stresovej poruche (PTSD) alebo závislosti na alkohole alebo iných drogách (3). Vo väčšine prípadov však majú ľudia odolnosť a nevyvíjajú sa v nich choroby ani poruchy po vystavení stresorom. Vznikajúcou oblasťou neurovedy odolnosti je odhaľovanie nových obvodov a molekúl, ktoré slúžia na ochranu pred neuropsychiatrickými chorobami súvisiacimi so stresom.

Často sa predpokladalo, že odolnosť je vrodeným alebo pasívnym mechanizmom, ktorý sa nedá zmeniť. Výskum na zvieratách a ľuďoch však naznačuje, že rozvoj odolnosti môže byť naučeným správaním (2). Jednotlivci majú schopnosť naučiť sa byť odolní vývojom mechanizmov, ktoré chránia pred maladaptívnymi účinkami stresu. Glukokortikoidy (GC), kortizol u ľudí alebo kortikosterón u hlodavcov sú dôležitými regulátormi homeostázy spojenej s bazálmi a stresom a ukázalo sa, že modulujú celý rad génov v mnohých orgánoch a tkanivách (4-,6). GC sú teda ideálne umiestnené na reguláciu množstva signálnych dráh aktivovaných ako reakcia na stres a závislosť. V tomto prehľade sa zameriame na úlohu GC v hypotalamo-hypofýza adrenokortikálnej osi (HPA) pri regulácii bazálnych a chronických stresových reakcií. Ďalej sa zameriame na dva systémy, orexinergné a cholinergné systémy a ich úlohy pri sprostredkovaní stresu a závislosti. Budeme ďalej diskutovať o vznikajúcej interakcii medzi týmito systémami s GC a pri regulácii stresu. Nakoniec, keďže GC zohrávajú kľúčovú úlohu pri podpore odolnosti alebo citlivosti na stres, preskúmame farmakoterapeutické príležitosti, ktoré sa zameriavajú na GC na liečbu závislosti vyvolanej stresom.

Úloha osi HPA a glukokortikoidov v neurobiológii odolnosti voči stresu

Mechanizmy, ktoré riadia schopnosť organizmu zvládať stres, boli dobre opísané v mikroorganizmoch, ktoré majú špecializované centrá, nazývané stresozómy, ktoré riadia reakcie na celý rad fyzických a environmentálnych urážok (7, 8). Stresozóm je jedinečná štruktúra v rámci mikroorganizmu, ktorá presne organizuje molekulárny mechanizmus, ktorý vyladí rozsah reakcie na stresor. Stresozóm nakoniec zabezpečuje prežitie bunky v reakcii na veľké množstvo chemických a fyzikálnych stresorov (7, 8). Cicavčia korelácia „stresozómu“ je osou HPA, pretože poskytuje koordinovanú reakciu na akútny stres (9). Základné zložky centrálnej osi HPA sú dobre známe a zahŕňajú kortikotropín uvoľňujúci hormón (CRH) vylučujúce neuróny paraventrikulárneho jadra hypotalamu (PVN) (10) ktoré stimulujú sekréciu adrenokortikotropného hormónu hypofýzy (ACTH) a adrenálneho kortikosterónu (CORT) (11).

Glukokortikoidy sú steroidné hormóny, ktoré sú vylučované nadobličkami a sú dôležitými regulátormi homeostázy v bazálnych a stresových podmienkach. GC pôsobia prostredníctvom dvoch typov intracelulárnych receptorov, mineralokortikoidného receptora typu I a glukokortikoidového receptora typu II. Oba receptory sú exprimované v tele a majú účinky na celý systém. V mozgu sa mineralokortikoidový receptor typu I s vysokou afinitou (nazývaný tiež v aldosterónovom receptore v obličkách) exprimuje prevažne v hippocampálnej formácii a mierna expresia sa nachádza v prefrontálnej kôre (PFC) a amygdale (12-,14). GR s nízkou afinitou typu II sú exprimované v mozgu s najvyššou expresiou v PVN a hippocampe a vďaka svojej nízkej afinite k kortizolu hrá kľúčovú úlohu pri homeostáze súvisiacej so stresom, keď sú vysoké cirkulujúce hladiny kortizolu (14-,17). Receptory GRs a MRs sídlia v cytoplazme a sprostredkujú klasické genomické účinky GC pôsobením ako aktivátory a represory nukleárnej transkripcie (14, 18) a membránovo viazané GR sprostredkujú rýchle pôsobenie GC (19, 20). GC sú teda ideálne umiestnené tak, aby modulovali reakcie na stres a boli aktivované v mozgu počas zdravých stavov, po akútnom strese a počas adaptácie odpovedí na chronický stres (4, 5, 21).

Glukokortikoidy poskytujú inhibičnú spätnú väzbu počas rýchlych (sekúnd až minút) a dlhších (hodín až dní) časových harmonogramov (4, 18, 22-,24). Medzi rýchle účinky patrí okamžité zníženie miniatúrnej frekvencie EPSC po aplikácii kortikosterónu alebo dexametazónu (syntetický GC) v PVN (25) a znížené hladiny ACTH a kortikosterónu, účinok sa nepozoroval, keď sa použil dexametazón neprepúšťajúci membránu, čo naznačuje rýchlu inhibíciu spätnej väzby (26). Boli pozorované podobné rýchle účinky kortikosterónu na mEPSC v hippocampe (27, 28). Teda ako krátkodobé (možno negenomické), tak dlhšie pôsobenie (genomické) pôsobenie GC spoločne sprostredkujú inhibičnú spätnoväzbovú kontrolu. Skúmajú sa molekulárne a neurobiologické procesy, ktoré sú základom pasívnej a aktívnej odolnosti, a kandidátmi sú regulátory osi HPA, molekuly zapojené do architektúry synapsie a signálne molekuly spojené s nervovou plasticitou [prehľad (2)]. GC predstavujú konečný produkt osi HPA a ovplyvňujú mnoho funkcií centrálneho nervového systému, ako sú vzrušenie, kognitívne schopnosti, nálada, spánok, metabolizmus a kardiovaskulárny tonus, imunitné a zápalové reakcie (obrázok). (Figure11).

 

Obrázok 1

Schematické znázornenie interakcie medzi glukokortikoidmi, orexínmi a cholinergným systémom pri regulácii stresových reakcií, Stres aktivuje uvoľňovanie glukokortikoidov z nadobličiek, ktoré potom spätnú väzbu do mozgu a zacieľujú ...

Opakované traumatické udalosti vyvolávajú dlhotrvajúce zmeny správania, ktoré ovplyvňujú kognitívne, emocionálne a sociálne správanie, ktoré nakoniec poskytujú ochranu organizmu alebo jeho prežitie. Schopnosť zvládať stres môže závisieť od reaktivity jednotlivej osi HPA, ktorá môže zase predpovedať pravdepodobnosť vývoja neuropsychiatrických porúch, ako je závislosť. Pri chronickom strese sa však táto spätná väzba stáva neregulovaná, čo vedie k rôznym maladaptívnym syndrómom, ako sú úzkosť a rôzne formy depresívnych porúch (1, 5, 29-,33) a závislosti vrátane závislosti od alkoholu (34). Ukázalo sa, že dysregulácia osi HPA chronickým a nekontrolovateľným stresom vedie k abnormálnej sekrécii GC (35, 36). GR sprostredkujú adaptáciu na stres a regulujú ukončenie stresovej reakcie prostredníctvom negatívnej spätnej väzby na úrovni osi HPA (30-,32). GC môžu dynamicky regulovať citlivosť tkanív stochastickým spôsobom (5) a riadi reakciu na chronický stres. GC regulujú citlivosť tkanív a orgánov pomocou modulácie signalizácie GR, dostupnosti ligandu, expresie izoformy receptora, intracelulárnej cirkulácie a asociácie promótora (30-,32).

Glukokortikoidové receptory pri maladaptívnych stresových odpovediach: Úloha zmien v plasticite v amygdale

Amygdala je kľúčovou oblasťou mozgu, ktorá sa podieľa na spracovaní stresu, strachu a kondicionovania pavloviánov, a je miestom, kde interagujú neuroendokrinné signály stimulované strachom a stresom. Navrhlo sa, že rovnováha medzi hippocampálnym a amygdalarovým učením je dôležitá pre výber možností zvládania stresového správania. Chronický obmedzujúci stres zvyšuje dendritický rast a hustotu chrbtice v bazolaterálnom amygdale (BLA) a je na rozdiel od jeho úlohy v hippocampe. Zmeny v hippocampe sa počas zotavovania vracajú na základnú úroveň, zatiaľ čo zmeny v amygdale sú dlhotrvajúce (37). Neurotropné faktory, ako je BDNF, sprostredkujú v týchto oblastiach mozgu alterácie vyvolané stresom. Nedávna štúdia preukázala, že zvýšené hladiny BDNF sa nachádzajú v reakcii na chronický stres v BLA, zatiaľ čo znížené hladiny sa pozorovali v hippocampe (38). Zdá sa, že zvieratá, ktoré unikajú z agresívnych interakcií, majú výraznejší profil expresie BDNF v hippocampe a menej v amygdale, zatiaľ čo opačné správanie (zostať a čeliť súperovi) má opačný účinok (39). Preto stres aktivuje neurotrofické faktory v rôznych oblastiach mozgu a predpokladá sa, že je sprostredkovaný systémom GR. Myši s cielenou genetickou deléciou GR, konkrétne v centrálnom jadre amygdaly (CeA), ale nie v prednom mozgu, znížili podmienené reakcie na strach (40). Naopak, cielené narušenie predných mozgov GR, s výnimkou CeA, to neurobilo. Je známe, že GR v BLA sa podieľajú na konsolidácii emocionálne vzrušujúcich a stresujúcich zážitkov u hlodavcov a ľudí prostredníctvom interakcie s noradrenalínom. Štúdie na ľuďoch preukázali, že interakcie medzi noradrenergickou aktivitou a glukokortikoidnými stresovými hormónmi môžu spôsobiť poruchy nervového základu cieleného konania pri učení sa obvyklým stimulom a odozvám (41). Nedávno sa ukázalo, že po akútnom strese je indukcia LTP v BLA uľahčená β-adrenergnou aktiváciou a aktiváciou GRs (42). Celkovo vzaté, počas stresových stavov existujú základné zmeny súvisiace s okruhmi, zvieratá, ktoré sú náchylné na stres, majú väčšie zvýšenie synaptickej aktivity v obvodoch súvisiacich so strachom, ako je amygdala, v porovnaní so zvieratami, ktoré sú odolné voči stresu.

Glukokortikoidy spôsobujú zmeny v plasticite hipokampu a kortikálnych oblastí v dôsledku stresu

Glukokortikoidové receptory v hippocampe kontrolujú homeostázu počas zdravých podmienok a potom zohrávajú úlohu pri riadení zmien plasticity v reakcii na stresové stavy (43, 44). Skoré životné skúsenosti, ktoré nakoniec kontrolujú individuálnu HPA reakciu na stresové stimuly, sú modulované expresiou GR génu v hippocampe a frontálnom kortexe (45). Hippocampálne GR zohrávajú úlohu pri tvorbe dlhodobej inhibičnej vyhýbacej pamäte u potkanov indukciou dráh nervovej plasticity závislých od CaMKIIα-BDNF-CREB (46). V samostatnej štúdii viedla chronická expozícia kortikosterónu k zníženej schopnosti naučiť sa výsledky reakcie (47). Predpokladá sa, že konsolidáciu pamäte sprostredkuje GR, zatiaľ čo hodnotenie a reakcie na nové informácie spracúva MR. Štúdie u ľudí a hlodavcov naznačujú, že v stresových podmienkach existuje prechod od kognitívnej pamäte sprostredkovanej hippocampom k zvykovej pamäti sprostredkovanej jadrom caudate (48, 49). V skutočnosti myši s nedostatkom MR receptorov majú zhoršenú priestorovú pamäť, boli však po stresu zachránené pred ďalším zhoršením pamäťou stimul-reakcia.50). Podobne po akútnom stresore sa aktivujú GR a indukujú synaptickú plasticitu v PFC zvýšením obchodovania a funkcie NMDAR a AMPAR (51). Ďalej, keď bola MR nadmerne exprimovaná v prednom mozgu myší pomocou CAMkIIa promótorom riadenej expresie ľudskej MR cDNA značenej HA, myši vykazovali zlepšenú priestorovú pamäť, zníženú úzkosť bez zmeny východiskových reakcií na stres HPA (52). Existujú dôkazy o tom, že GC sa podieľajú na tvorbe spomienok v konkrétnych obvodoch, ktoré riadia stresové reakcie a následne reakcie na zneužívané látky a alkohol.

Glukokortikoidy vo vývoji závislosti

Chronické vystavenie stresu vedie k zmenám homeostatického fungovania GC (29). Ďalej existuje významná dysregulácia osi HPA po závislosti od alkoholu. Ukázalo sa, že akútne dobrovoľné podávanie etanolu zvyšuje hladiny kortikosterónu, naopak dlhodobá expozícia etanolu u hlodavcov vedie k oslabenej reakcii, čo naznačuje, že závislosť od alkoholu vedie k dysregulácii osi HPA (53). Prechodná nadmerná expresia GR u mladých zvierat je tak potrebná, ako aj dostatočná na dosiahnutie zásadných zmien v transkripte v konkrétnych oblastiach mozgu, čo vedie k celoživotnému zvýšeniu náchylnosti na úzkosť a zneužívanie drog (54). Modifikované transkripty sa podieľajú na GR a axonálnej vodiacej signalizácii pri dentáte gyrus a signalizácii dopamínového receptora v nucleus accumbens (NAc) (54). Okrem toho môžu u niektorých jednotlivcov po vystavení stresu a psychologickým traumám podporovať zvyčajné správanie pri užívaní drog a vyvolať oslabenú os HPA. GC môžu krížovo senzitizovať s účinkami stimulačných liekov na prenos dopamínu v mezolimbických obvodoch odmeňovania / posilňovania dopamínu (55) a zvýšiť náchylnosť k rozvoju návykových návykov (56-,58) zvýšením synaptickej sily dopaminergných synapsií (59). Dôležité je, že dopamínové reakcie v jadre NAc, ale nie v škrupine, preukázali reakciu na kolísajúce hladiny GC (60). Nedostatky v géne GR u myší špecificky v dopaminergných neurónoch exprimujúcich dopamínové D1 receptory, ktoré prijímajú dopaminergný vstup, mali znížené podávanie kokaínu a vypaľovanie dopamínových buniek (61). Akútna expozícia alebo nadmerná expozícia etanolu mení hladiny GC a podporuje génovú expresiu regulovanú PFC GC (62) a neurodegenerácia, ktorá je závislá od GR typu II (63). GC indukujú plasticitu glutamatergických synapsií súvisiacich s etanolom, ktoré boli navrhnuté ako podklad pre vývoj závislosti od etanolu.64).

Ukázalo sa, že existuje korelácia medzi akútnym odňatím alkoholu a down-reguláciou GR mRNA v PFC, NAc a jadrom lôžka stria terminis (BNST), zatiaľ čo dlhá alkoholová abstinencia koreluje s upregulovanou GR mRNA v jadre NAc, ventrálne BNST a CeA (65, 66), recenzované v (67). Navrhol sa prechod od počiatočného dobrovoľného užívania drog k následnému nutkavému užívaniu drog, ktorý odráža prechod od cieleného k obvyklému riadeniu akčného správania (68). Vyšetrovatelia navrhujú, aby akútni streséri obnovili obvyklú reakciu na narážky súvisiace s drogami a opakovaný stres môže podporiť prechod od dobrovoľného k povinnému užívaniu drog. GC sú ideálne umiestnené na reguláciu rozmanitého radu systémov, ktoré modulujú vývoj závislosti. V nasledujúcich častiach skúmame vzájomné pôsobenie medzi GC a orexinergnými a cholinergickými systémami.

Orexinergický systém

Najštudovanejšie biologické funkcie orexínov / hypokretínov sú v centrálnej kontrole výživy, spánku, energetickej homeostázy a hľadania odmeny. Orexín-A a orexín-B (tiež nazývaný hypocretín-1 a -2) interagujú s dvoma podtypmi receptorov orexín / hypocretín, Orexin₁ Receptor (OX1R) a Orexín₂ Receptor (OX2R), ktorý sa viaže na orexín-A alebo orexín-B alebo na obidva69, 70). Počiatočné objavy týkajúce sa úlohy orexínov sa objavili pri identifikácii nedostatkov v génoch kódujúcich orexín alebo receptor OX2R, čo vedie k psej narkolepsii, čo naznačuje úlohu systému ORX / Hcrt pri regulácii spánku a bdelosti (71, 72). Ukázalo sa, že orexín-A a orexín-B zvyšujú príjem potravy, ktorý je blokovaný selektívnymi antagonistami (73, 74). Okrem toho orexinergické vlákna inervujú rôzne mozgové oblasti zapojené do energetickej homeostázy, ako je ventromediálne hypotalamové jadro, oblúkové jadro a PVN hypotalamu (75). Orexíny regulujú autonómne funkcie, napríklad reguláciu krvného tlaku a srdcového rytmu (76). Tieto neuropeptidy sú teda v jedinečnej pozícii reagovať na stres.

Úloha orexínov v strese a aktivácii osi HPA

Vzrušenie je dôležitým prvkom reakcie na stres a orexínový systém je kľúčovou súčasťou reakcie na stres. Projekcie z perifornického jadra a dorsomediálneho jadra hypotalamu sa tiež podieľajú na návykových návykoch, avšak ich úloha v vzrušujúcom a sprievodnom strese bola hlavným zameraním (77). Orexíny modulujú os HPA v reakcii na rôzne stresujúce podnety. Expresia mRNA preprorerexínu sa zvýšila v laterálnom hypotalame (LH) u mladých potkanov po imobilizačnom strese a u dospelých potkanov po studenom strese (78). OX-A aktivuje os HPA indukujúcu sekréciu ACTH a kortikosterónu (79). OX-A, ale nie OX-B, zvyšuje sekréciu glukokortikoidov z kôry potkanov a ľudí nadledviny priamou stimuláciou adrenokortikálnych buniek prostredníctvom OX1R spojeného s kaskádou závislou od adenylátcyklázy (79) (Obrázok (Figure1) .1). Intracerebroventrikulárne (ICV) podávanie OTH-A so zvýšeným uvoľňovaním ACTH a kortikosterónu (ICV) (80-,82). Navrhlo sa, že neuróny orexínu zohrávajú integračnú úlohu, ktorá spája autonómne reakcie na vzrušenie a / alebo ostražitosť počas reakcie na boj alebo útek (83) (Obrázok (Figure22).

 

Obrázok 2

Glukokortikoidová, orexinergná a cholinergná aktivácia oblastí mozgu zapojených do stresu a drogovej závislosti, Glukokortikoidové receptory v hippocampe a amygdale sprostredkujú účinky stresu a konsolidáciu strašných spomienok. GC tiež ...

Úloha orexínov v závislosti

Spolu s mnohými funkciami, ktoré vykonávajú orexíny, je najzaujímavejšia ich úloha v systéme odmeňovania. Neuróny obsahujúce orexín vyčnievajú z LH do ventrálnej oblasti tegmentálu (VTA) a NAc, oblastí mozgu, ktoré tvoria mezolimbickú „cestu odmeňovania“ (84-,86). OXR sa nedávno podieľali na motivácii návykových látok, ako sú morfín, kokaín (87-,91) a alkoholu (92-,97). OX1R zohráva špecifickú úlohu pri samopodávaní etanolu, narážkach a recidívach vyvolaných stresom, ktoré sú zhrnuté v (98) s obmedzenejšou úlohou OX2R (99). Orexínový systém je tiež zapojený do návratu k užívaniu drog. OX1R zohráva úlohu pri obnove kokaínu vyvolaného stresom nohou (100, 101) a opätovným zavedením vyhľadávania etanolu vyvolaného podnetom a yohimbínom (94, 96, 102).

Centrálne projekcie amygdaloidov regulujú os HPA a inervujú neuróny obsahujúce orexín v laterálnom hypotalame. Rozšírená amygdala, ktorá zahŕňa CeA, BNST a NAc, sú kritickými oblasťami mozgu, ktoré spracúvajú emocionálne správanie, ako je úzkosť, strach, stres a drogová závislosť. Ukázalo sa, že najmä CeA a BNST zohrávajú dôležitú úlohu v správaní súvisiacom s úzkosťou a dobrovoľnej konzumácii etanolu (103). Ukázalo sa, že rozšírená amygdala, vrátane CeA, zohráva rozhodujúcu úlohu pri opätovnom výskyte návykových látok. Inaktivácia CeA, ale nie BLA, bráni obnoveniu vyhľadávania kokaínu vyvolaného šokom (104). Hustá orexinergická inervácia je tiež pozorovaná vo všetkých týchto oblastiach mozgu (76, 105, 106). Tieto oblasti mozgu tiež exprimujú stresové peptidy, ako je faktor uvoľňujúci kortikotropín (CRF) a antistresové peptidy, ako je napríklad neuropeptid Y (NPY). Oba tieto neuropeptidy majú protichodné účinky v CeA a regulujú spotrebu etanolu. Infúzie OX-A do BNST vyvolávajú reakcie podobné úzkosti merané pomocou testu sociálnej interakcie a testu so zvýšeným plus bludiskom a účinok je sprostredkovaný receptormi NMDA (107). Nedávna štúdia tiež preukázala, že yohimbín aktivuje orexinergné odpovede, ale nie aktivitu adrenergných receptorov, a tlmí excitačnú neurotransmisiu v BNST, čo prispelo k obnoveniu zhasnutého kokaínového CPP (108). Orexinergický systém sa teda podieľa na sprostredkovaní stresom vyvolaného správania pri hľadaní liekov, pretože prijíma viac mozgových oblastí zapojených do spracovania stresových stimulov a návykových návykov. Je nevyhnutné pochopiť príspevok orexínov k prekrývaniu medzi stresom a systémami odmeňovania. Identifikácia obvodov, ktoré sprostredkovávajú stresom vyvolaný relaps k zneužívaniu drog, bude nevyhnutná, aby sa vyvinuli cielené farmakoterapeutické prístupy pre stresom indukovaný relaps liekov. Antagonista duálneho orexínového receptora, suvorexant (109) úspešne ukončila klinické skúšky fázy III pri liečbe primárnej nespavosti av súčasnosti je predmetom preskúmania FDA. Ak bude schválený, bude to prvý FDA orexínový antagonista, ktorý je k dispozícii na liečenie porúch spánku a má potenciál byť prehodnotený kvôli jeho účinnosti pri liečení stresu a návykových porúch.

Interakcie medzi cholinergným systémom a osou HPA

Allostáza, proces, ktorým sa homeostáza obnovuje po strese, sa vyskytuje prostredníctvom interakcie medzi PFC, amygdala a hippocampus prostredníctvom osi HPA (110-,113). V tomto procese sa ukázalo, že niekoľko neurotransmiterov a neuromodulátorov, ako je acetylcholín, glutamát a GABA, je diferencovane modulovaných. V tomto článku je uvedený prehľad zapojenia zložiek cholinergickej dráhy pri reakcii na stres, ktorý ho udržiava, a dokonca ho zhoršuje.

Zložky cholinergnej dráhy sú - ligand, acetylcholín (ACh); enzým zodpovedný za rozklad acetylcholínu, acetylcholínesterázy (AChE); enzým zapojený do syntézy ACh, cholín acetyltransferázy (ChAT); a receptory acetylcholínu, nikotínový acetylcholínový receptor (nAChR) a muskarínový acetylcholínový receptor (mAChR). Zameriavame sa konkrétne na nikotínový receptor - nAChR - vo vzťahu k cholinergnej reakcii na stres. Zameraním sa na nAChR-cholinergná dráha, nie je naším cieľom naznačovať, že nAChR je jediný alebo dôležitejší hráč sprostredkujúci reakcie na stres. Skôr sa predpokladá, že tento prehľad zdôrazňuje interakcie glukokortikoidovej dráhy (sprostredkovanej prostredníctvom HPA) a nAChR-cholinergnej dráhy vo vzťahu k stresu.

Je dobre známe, že nAChR sú zapojené do učenia a pamäte (114, 115). Okrem toho sú tiež dobre preukázané negatívne účinky chronického stresu na pamäť (116, 117). Už v 1968e bol hippocampus skutočne rozpoznaný ako cieľová štruktúra stresových hormónov (118) s pozorovaniami, že acetylcholín sa uvoľňuje do hippocampu (119, 120) sa zvýšila pri rôznych stresových modeloch (121). Transgenické knock-out modely myši ukázali dôležitosť a4 (122), β3 (123) a β4 (124) nAChR podjednotky pri sprostredkovaní anxiogénnych účinkov stresu. Ďalej, a5 a β4 knock-out myši sú menej citlivé na nikotín (125, 126), silné anxiolytické činidlo (127-,129) pri nižších dávkach (130). Skutočne sa ukázalo, že aACNUMX a a7β4, nAChR, ktoré sú primárnymi cieľmi nikotínu, poskytujú neuroprotektívny účinok sprostredkovaný nikotínom pri stresom vyvolanom poškodení pamäti závislej od hipokampu (131). Ukázalo sa, že hippocampus má inhibičný účinok na os HPA (132-,136), čím sa znižuje stres. Celkovo sa zdá, že nAChR odlišne organizuje reakcie na stres prostredníctvom rôznych podjednotiek.

Aktivácia stresovej reakcie je spôsobená kaskádovým tokom CRH, ACTH a kortizolu. Ukázalo sa, že nikotín, silný ligand pri nAChR v relatívne vysokých dávkach (2.5 – 5.0 μg / kg), spôsobuje zvýšenie ACTH v závislosti od dávky (137) a jej antagonistu, mecamylamínu, bolo preukázané, že blokuje nikotínom stimulované uvoľňovanie ACTH (137, 138). V mozgu je oblasťou zodpovednou za uvoľňovanie ACTH sprostredkované CRH parvocelulárna oblasť PVN (pcPVN) hypotalamu (139, 140). Ukázalo sa však, že nikotín sprostredkuje uvoľňovanie ACTH nepriamo prostredníctvom nikotínových receptorov na jadre tractus solitarius (NTS) (141, 142). NTS následne sprostredkuje akčné potenciály prostredníctvom rôznych aferentov do pcPVN (143, 144). NAChR v NTS sa nachádzajú predsynapticky na glutamátergických projekciách na pcPVN (145, 146). Ďalej sú podjednotkami nAChR zapojenými do nikotínom sprostredkovaných účinkov ACTH v tejto dráhe ß.₄- obsahujúce nAChRs (najpravdepodobnejšie α₃β₄^*), ale nie α₄β₂ ako bolo stanovené meraním mEPSC v prítomnosti DHpE, potentný a₄β₂ inhibítor alebo cytizín, silný p₄^*-nAChR agonista (146). Preto, zatiaľ čo α₄β₂ a a₇ nAChR podjednotky modulujú nikotínmi sprostredkované úlohy inde (131), v NTS je to iný podtyp (146), ukazujúci ešte raz na diferenciálnu moduláciu založenú na nAChR na stres (obr (Figure11).

Glukokortikoidové interakcie s cholínergickým systémom

Ukázalo sa, že glukokortikoidy priamo inhibujú aktivitu nAChR (147-,149). Toto je podporené skutočnosťou, že stres spôsobuje down-reguláciu nAChR v mozgovej kôre potkanov a v strednom mozgu potkana (150). Ďalej sa ukázalo, že antagonisty steroidov zvyšujú expresiu nAChR (151). To, že GC môžu priamo ovplyvňovať aktivitu nAChR prostredníctvom väzby na receptor alebo zmenou hladín expresie, sa dá vysvetliť prítomnosťou prvkov glukokortikoidnej odozvy (GRE) v génoch transkribujúcich a₇ podjednotka nAChR - CHRNA7 (152). GRE boli skutočne identifikované aj na génoch pre ChAT (153) a AChE (154), komponenty cholinergnej dráhy. Je potrebný ďalší výskum na štúdium presných účinkov týchto GRE v tejto dráhe spolu s výskumom, či sú tieto GRE prítomné aj na iných génoch nAChR.

Ukázalo sa, že ďalšie zložky cholinergnej dráhy sú tiež ovplyvnené stresom. Ukázalo sa, že AChE, zodpovedný za včasnú degradáciu ACh, je regulovaný alternatívnym zostrihom, čím modifikuje neurotransmisiu (155). Post-transkripčná modifikácia AChE miRNA z jej obvyklých AChE-S do čítacej formy AChE-R skutočne mení cholinergný prenos (156). Okrem toho post-transkripčná modulácia AChE, opäť prostredníctvom miRNA, spôsobuje kognitívne poruchy súvisiace s hippocampami (157). Ako už bolo uvedené, expresia AChE je kontrolovaná na genomickej úrovni prostredníctvom GRE (154) ako je ChAT (153). Ukázalo sa tiež, že hladiny ChAT proteínu klesajú v dôsledku chronického stresu (158). Na epigenetickej úrovni existuje stresom indukovaná epigenetická transkripčná pamäť AChE cez HDAC4 (159). Je zaujímavé, že v tejto štúdii bol GRE identifikovaný aj na HDAC4 (159), čo naznačuje priamy epigenetický účinok stresu na AChE. Všetky tieto výsledky poukazujú na mnohostranný mechanizmus, ktorým je cholinergná reakcia vyvolaná stresom regulovaná bez nadmerného vyjadrenia jej reakcie, ktoré by nepochybne viedlo k rôznym neuropatológiám súvisiacim so stresom, ako je PTSD (160, 161), závislosť od alkoholu (162, 163) a závislosti na iných látkach zneužívania (164, 165).

Súhrnne povedané, zapojenie rôznych podtypov nAChR v rôznych oblastiach mozgu spolu s moduláciou cholinergnej dráhy v rôznych štádiách, ako sú transkripčné, post-transkripčné a epigenetické modifikácie, poukazuje na jemne modulovaný systém, a to časovo aj priestorovo. to je naladené, aby reagovalo na rôzne stresory, ktorým čelíme v našom každodennom živote. Nakoniec, zatiaľ čo tento prehľad sa zameriaval na nAChR a cholinergickú dráhu, zapojenie muskarínového receptora a nespočetných ďalších nervových obvodov nemožno podceňovať. Konečným cieľom tejto oblasti výskumu je skutočne dostatočne pochopiť zložitú súhru medzi rôznymi cestami a nervovými obvodmi, ktorá nakoniec umožní zmiernenie stresom vyvolanej chorobnosti prostredníctvom rozvoja účinnejších farmakoterapeutických stratégií proti stresu.

Farmakoterapeutické stratégie

Existuje dostatok dôkazov, ktoré preukazujú, že GR typu II sú dôležitými terapeutickými cieľmi na liečenie porúch, ktoré sú výsledkom maladaptívnych stresových reakcií. Mifepriston, tiež známy ako RU486, je derivátom nornindronónu 19-norprogestínu a silne konkuruje GR a receptorom progesterónu typu II (PR). Ukázalo sa, že mifepriston redukuje opätovné zavedenie alkoholu vyhľadávajúceho etanol a eskaluje v dvoch rôznych zvieracích modeloch (66, 166). Okrem toho sa preukázalo, že mifepriston je účinný pri znižovaní samopodania amfetamínu (167), kokaín (168, 169), morfínu (170) a etanol (57, 66, 162, 166, 171-,175). Nedávna štúdia tiež ukazuje účinnosť mifepristonu pri znižovaní abstinenčných príznakov alkoholu (176). Anti-glukokortikoidová aktivita mifepristonu z neho robí potenciálnu liečbu Cushingovho syndrómu (177) a neurologické a psychologické poruchy (178-,183). Mifepriston ponúka sľubný spôsob, ako dočasne resetovať systém reakcie na stres, ktorý sa po chronickej a dlhodobej konzumácii alkoholu stal nesprávnym spôsobom.

záver

Naučiť sa vyrovnať so životom a / alebo stresom alebo sa naučiť byť náchylné na stres zahŕňa dynamickú reguláciu plasticity v mozgových obvodoch, ktoré riadia dráhy reakcie na stres. Pretože mozog môže byť prestavaný skúsenosťami a nervové okruhy sú adaptabilné a dynamicky regulované, naznačuje to, že je možné zmeniť mozog alebo sa naučiť, ako sa vysporiadať so stresom a prekonať závislosť a naučiť sa byť odolnejšími. Molekulárne dráhy a obvody, ktoré riadia odolnosť, sa postupne odkrývajú, a to poskytne príležitosti na identifikáciu nových stratégií, ktoré prekonajú vplyv závislosti na mozgu, spolu s možnými novými farmakoterapeutickými stratégiami, ktoré sa zameriavajú na pro-odolnostné dráhy. V tomto prehľade sme sa zamerali na úlohu glukokortikoidných hormónov, pretože majú schopnosť poskytovať spätnú väzbu v celom systéme počas akútneho a chronického stresu a poskytujú cestu vpred na vyšetrovanie a resetovanie mozgových sietí. Pochopenie molekulárnych mechanizmov, ktoré riadia mechanizmy, ktoré mozog používa na ochranu pred škodlivými účinkami stresu, poskytne nové neurologické vedy vzrušujúcim spôsobom.

Vyhlásenie o konflikte záujmov

Autori vyhlasujú, že výskum bol vykonaný bez obchodných alebo finančných vzťahov, ktoré by mohli byť interpretované ako potenciálny konflikt záujmov.

Poďakovanie

Referencie