KOMMENTARER: En annan missbruksrecension som beskriver mekanismerna för beroende av två av världens ledande experter. Notera att Nora Volkow är chef för NIDA, och har uttalat att beteendeberoende involverar samma grundläggande mekanismer och hjärnförändringar som drogberoende.
FULLSTUDIE – Neuropsykofarmakologi. 2010 januari; 35(1): 217–238.
Publicerad online 2009 August 26. doi: 10.1038 / npp.2009.110
Abstrakt
Narkotikaberoende är en kroniskt återfallande sjukdom som har kännetecknats av (1) tvång att söka och ta drogen, (2) förlust av kontroll när det gäller att begränsa intaget och (3) uppkomsten av ett negativt känslomässigt tillstånd (t.ex. dysfori, ångest, irritabilitet) som återspeglar ett motiverande abstinenssyndrom när tillgång till drogen förhindras. Narkotikaberoende har konceptualiserats som en störning som involverar inslag av både impulsivitet och tvångsmässighet som ger en sammansatt beroendecykel som består av tre stadier: "berusning/rus", "abstinens/negativ påverkan" och "upptagenhet/förväntning" (begär). Djur- och humanavbildningsstudier har avslöjat diskreta kretsar som förmedlar de tre stadierna av beroendecykeln med nyckelelement i det ventrala tegmentala området och ventrala striatum som en fokuspunkt för hets-/berusningsstadiet, en nyckelroll för den förlängda amygdala i abstinensen. /negativt affektstadium, och en nyckelroll i preoccupation/anticipation-stadiet för ett vitt spritt nätverk som involverar orbitofrontal cortex–dorsal striatum, prefrontal cortex, basolateral amygdala, hippocampus och insula involverade i craving och cingulate gyrus, dorsolateral prefrontal och sämre frontala cortex vid störd hämmande kontroll. Övergången till beroende involverar neuroplasticitet i alla dessa strukturer som kan börja med förändringar i det mesolimbiska dopaminsystemet och en kaskad av neuroanpassningar från ventral striatum till dorsal striatum och orbitofrontal cortex och så småningom dysreglering av prefrontal cortex, cingulate gyrus och förlängd amygdal. . Avgränsningen av neurokretsloppet i de utvecklande stadierna av beroendesyndromet bildar en heuristisk grund för sökandet efter de molekylära, genetiska och neurofarmakologiska neuroanpassningarna som är nyckeln till sårbarhet för att utveckla och bibehålla missbruk.
BEGREPPSRAM
Beroendedefinitioner: droganvändning, missbruk och beroendecykel
Narkotikaberoende är en kroniskt återfallande sjukdom som har kännetecknats av (1) tvång att söka och ta drogen, (2) förlust av kontroll när det gäller att begränsa intaget och (3) uppkomsten av ett negativt känslomässigt tillstånd (t.ex. dysfori, ångest, irritabilitet) som återspeglar ett motiverande abstinenssyndrom när tillgång till drogen förhindras (definierat som substansberoende av Diagnostisk och statistisk handbok för mentala störningar [DSM] från American Psychiatric Association; Koob och Le Moal, 1997; Tabell 1). Den tillfälliga men begränsade användningen av ett missbrukbart läkemedel skiljer sig kliniskt från eskalerad droganvändning, förlust av kontroll över att begränsa drogintaget och uppkomsten av kroniskt tvångsmässigt drogsökande som kännetecknar missbruk. Den kritiska karaktären av distinktionen mellan droganvändning, missbruk och beroende har belysts av data som visar att cirka 15.6 % (29 miljoner) av USA:s vuxna befolkning kommer att fortsätta att engagera sig i icke-medicinsk eller olaglig droganvändning någon gång i sitt liv , med cirka 2.9 % (5.4 miljoner) som fortsätter att vara beroende av olagliga droger (Grant och Dawson, 1998; Grant et al,, 2004). För alkohol var 51 % (120 miljoner) av personer över 12 år nuvarande användare, och av dessa nuvarande användare uppfyllde 7.7 % (18 miljoner) kriterierna för missbruk eller beroende av alkohol. För nikotin, 2007, var cirka 28.6 % (70.9 miljoner) amerikaner i åldern 12 eller äldre nuvarande (senaste månaden) användare av en tobaksprodukt, och av dessa nuvarande användare var 24.2 % (60.1 miljoner) nuvarande cigarettrökare; 5.4 % (13.3 miljoner) rökte cigarrer; 3.2 % (8.1 miljoner) använde rökfri tobak; och 0.8 % (2.0 miljoner) rökt tobak i pipor (Substansmissbruk och Mental Health Services Administration, 2008).
Även om mycket av den initiala studien av drogberoendes neurobiologi fokuserade på den akuta effekten av missbruk av droger (analogt med att jämföra ingen droganvändning med droganvändning), flyttas fokus nu till kronisk administrering och de akuta och långsiktiga neuroadaptiva förändringarna i hjärnan som resulterar i återfall. Syftet med den nuvarande neurobiologiska drogmissbruksforskningen är att förstå de genetiska/epigenetiska, cellulära och molekylära mekanismerna som förmedlar övergången från tillfällig, kontrollerad droganvändning till förlust av beteendekontroll över drogsökning och droganvändning och till kroniskt återfall till och med efter utdragen abstinens som är ett kännetecken för missbruk.
En psykiatrisk-motiverande ram som ger källor till både positiv och negativ förstärkning för drogbruk är konceptualiseringen att drogberoende har aspekter av både impulskontrollstörningar och tvångsstörningar (Tabell 1). Impulskontrollstörningar kännetecknas av en ökande känsla av spänning eller upphetsning innan man begår en impulsiv handling och nöje, tillfredsställelse eller lättnad vid tidpunkten för handlingen. Impulskontrollstörningar är till stor del förknippade med positiva förstärkningsmekanismer (American Psychiatric Association, 1994). Däremot kännetecknas tvångssyndrom av ångest och stress innan man begår ett tvångsmässigt repetitivt beteende och lättnad från stressen genom att utföra det tvångsmässiga beteendet. Tvångssyndrom är till stor del förknippade med negativa förstärkningsmekanismer och automatik.
Att kollapsa cyklerna av impulsivitet och tvångsmässighet ger en sammansatt beroendecykel som består av tre stadier – hetsätning/rus, tillbakadragande/negativ affekt, upptagenhet/förväntning – där impulsivitet ofta dominerar i de tidiga stadierna och impulsivitet i kombination med tvångsförmåga dominerar i de senare stadierna. När en individ går från impulsivitet till tvångsmässighet sker en förändring från positiv förstärkning som driver det motiverade beteendet till negativ förstärkning och automatik som driver det motiverade beteendet (Koob, 2004; Tabell 1). Dessa tre stadier uppfattas som att de interagerar med varandra, blir mer intensiva och i slutändan leder till det patologiska tillståndet som kallas beroende (Koob och Le Moal, 1997; Tabell 2). Övergången från enstaka droganvändning till missbruk involverar neuroplasticitet i alla dessa element och kan börja med inledande droganvändning hos utsatta individer eller individer i särskilt utsatta utvecklingsperioder (t.ex. tonåren; Koob et al,, 2008b). Den här översikten fokuserar på hjärnans neurokretslopp som är engagerad i varje steg av beroendecykeln, hur den förändras med ökande engagemang med missbruksdroger och hur den interagerar för att producera det patologiska tillståndet som kallas beroende.
Källor till förstärkning: Motivation, motståndarprocess, incitamentframträdande
Förändringar i motivationen för droger och naturliga belöningar är en nyckelkomponent i missbruk (Tabell 1). Tidigt arbete av Wikler (1952) betonade funktionen av förändringar i drifttillstånd associerade med beroende (här kallat beroende. Ämnen beskrev abstinensförändringar som en "hunger" eller primärt behov och effekterna av morfin på ett sådant tillstånd som "mättnad" eller tillfredsställelse av det primära behovet (Wikler, 1952). Även om Wikler hävdade att positiv förstärkning bibehölls även hos starkt beroende personer (t.ex. spänningen med den intravenösa opioidinjektionen), skapade beroendet en ny källa till tillfredsställelse, den till negativ förstärkning (Tabell 1).
Begreppet motivation var oupplösligt kopplat till hedoniska, affektiva eller känslomässiga tillstånd i övergången till beroende av Solomons motståndares processteori om motivation. Solomon och Corbit (1974) postulerade att hedoniska, affektiva eller emotionella tillstånd, när de väl initierats, automatiskt moduleras av det centrala nervsystemet med mekanismer som minskar intensiteten av hedoniska känslor. Positiva hedoniska svar vid droganvändning inträffar kort efter presentationen av en stimulans, korrelerar nära med förstärkarens intensitet, kvalitet och varaktighet, och visar tolerans och affektiv eller hedonisk abstinens (abstinens). Däremot följer negativa hedoniska svar de positiva hedoniska svaren, är tröga i början, långsamma att bygga upp till en asymptot, långsamma att förfalla och blir större vid upprepad exponering. Motståndsprocessernas roll börjar tidigt i drogbruket, återspeglar förändringar i hjärnans belönings- och stresssystem, och utgör senare en av de stora motivationerna för tvångsmässighet vid drogbruk i form av ett motiverande abstinenssyndrom.
I denna formulering definieras manifestationen av ett abstinenssyndrom efter avlägsnande av kronisk läkemedelsadministrering, antingen akut eller utdragen, i termer av motiverande aspekter av beroende, såsom uppkomsten av ett negativt känslomässigt tillstånd (t.ex. dysfori, ångest, irritabilitet) vid tillgång till drogen förhindras (Koob och Le Moal, 2001), snarare än på de fysiska tecknen på beroende, som tenderar att vara kortvariga. Vissa har faktiskt hävdat att utvecklingen av ett sådant negativt affektivt tillstånd kan definiera beroende i förhållande till beroende (Russell, 1976; Baker et al,, 1987) och att ett sådant negativt affektivt tillstånd bidrar till tvångskraft genom negativa förstärkningsmekanismer (Koob och Le Moal, 2005).
En annan konceptualisering av de motivationsförändringar som är förknippade med missbruk härrör från tidigt arbete med betingad förstärkning, incitamentmotivation, beteendesensibilisering och maladaptiv stimulus-responsinlärning, som alla ingår under den motiverande konceptualiseringen av incitamentframträdande. Det antas att droger tillskansar sig system i hjärnan som sätts på plats för att styra djur till stimuli med framträdande karaktär för att bevara arten. Incitamentshypotesen har ett betydande heuristiskt värde som en vanlig del av drogberoende eftersom den begränsar fokus till drogsökning på bekostnad av naturliga belöningar. Den kliniska observationen att individer med missbruksstörningar har ett ovanligt fokus på drogsökning med uteslutande av naturliga belöningar passar incitamentssynen.
Ökningen av incitamentframträdande framkallande av psykostimulerande droger har tidiga rötter i underlättandet av betingad förstärkning och drogsökning (Robbins, 1976; Hill, 1970). Här styrs drogsökning av en rad drogrelaterade diskriminerande stimuli som också kan fungera som betingade förstärkare när de presenteras som en konsekvens av instrumentella svar (Everitt et al,, 2008). Många har hävdat att genom associativ inlärning blir det ökade incitamentets framträdande tillstånd specifikt orienterat mot drogrelaterade stimuli, vilket leder till eskalerande tvång för att söka och ta droger (Hyman et al,, 2006; Kalivas och Volkow, 2005). Den underliggande aktiveringen av neurala strukturer som är involverade i att upprätthålla det incitamentala framträdande tillståndet kvarstår, vilket gör missbrukare sårbara för långvariga återfall.
En annan syn på incitamentframträdande involverade beteendesensibilisering, vanligtvis mätt som ökad rörelserespons på upprepad administrering av ett läkemedel. Beteendesensibiliseringsparadigmet har gett en stor drivkraft för att utforska inte bara beroendets neurokretslopp utan också en modell av neuroplasticiteten som kan uppstå under övergången från droganvändning till missbruk. Här antogs en förskjutning i ett incitamentframträdande tillstånd, beskrivet som "att vilja" kopplat till tvångsmässigt bruk, i motsats till att "gilla" kopplat till hedoniska svar, gradvis ökas genom upprepad exponering för missbruksdroger (Robinson och Berridge, 1993).
Övergång till missbruk: mönster för drogmissbruk, djurmodeller
Olika läkemedel ger olika mönster av neuroanpassningar vid kronisk läkemedelsexponering. Till exempel uppfyller opioidberoende patienter de flesta av DSM-kriterierna för beroende, inklusive dramatisk tolerans och abstinens (klassiska symtom förknippade med fysiskt beroende) och de flesta symtom som är förknippade med motiverande abstinens. Ett mönster av intravenöst eller rökt intag av droger utvecklas, inklusive berusning, tolerans, eskalering i intaget och djup dysfori, fysiskt obehag och somatiska abstinenssymptom under abstinens. En intensiv upptagenhet med att skaffa opioider (begär) utvecklas som ofta föregår de somatiska tecknen på abstinens och är kopplat inte bara till stimuli förknippade med att skaffa läkemedlet utan också till stimuli associerade med abstinens och det aversiva motivationstillståndet. Ett mönster utvecklas där läkemedlet måste erhållas för att undvika den svåra dysforin och obehaget av abstinens. Andra missbruksdroger följer ett liknande mönster men kan involvera mer berusnings-/berusningsstadiet (psykostimulerande medel) eller mindre berusning/rus och mer abstinens/negativ påverkan och preoccupation/förväntningsstadier (nikotin och cannabinoider).
Mycket av de senaste framstegen när det gäller att förstå beroendets neurobiologi har härrört från studiet av djurmodeller för beroende av specifika droger som stimulantia, opioider, alkohol, nikotin och Δ9-tetrahydrokannabinol (A9-THC). Även om ingen djurmodell för beroende helt efterliknar det mänskliga tillståndet, tillåter djurmodeller undersökningar av specifika delar av drogberoendeprocessen. Sådana element kan definieras av modeller av olika stadier av beroendecykeln (se ovan; Tabell 2).
En progressiv ökning av frekvensen och intensiteten av droganvändning är ett av de största beteendefenomenen som kännetecknar utvecklingen av missbruk och har ansiktsgiltighet med DSM-kriterierna: "Substansen tas ofta i större mängder och under en längre period än vad som var avsett" (American Psychiatric Association, 1994). Två djurmodeller, en involverande läkemedelsadministrerad läkemedel och den andra involverar självadministrerad läkemedel, har använts för att utforska effekterna av upprepad läkemedelsadministrering på neuroplasticitet i neurokretsarna som identifierats ovan. Beteendesensibilisering involverade typiskt upprepad administrering av försöksledaren av ett läkemedel, vanligtvis ett psykostimulerande medel, i ett specifikt miljösammanhang och det beroende måttet var vanligtvis rörelseaktivitet. Här uppvisade djur som fick läkemedel en mycket mer dramatisk ökning av rörelseaktiviteten till en utmaningsdos av läkemedel (sensibilisering) än kontroller som endast hade fått upprepade mätningar av vehikelinjektioner.
Ett ramverk, kanske med mer ansiktsvaliditet för att modellera övergången från droganvändning till drogberoende, kan hittas i djurmodeller för förlängd tillgång till självadministration av droger. Här, med användning av intravenös läkemedelssjälvadministrering, är utökad tillgång till läkemedel förknippad med en eskalering av intaget över dagar (Koob, 2009a). Sådan ökad självadministration har också observerats med alkohol där råttor dricker överdrivet mycket under akut och långvarig abstinens från beroendeframkallande med antingen kronisk flytande diet eller kronisk ångexponering (Gilpin och Koob, 2008). Djur som görs beroende av alkohol får tillförlitligt alkoholhalter i blodet i 100–150
mg%-intervall, som motsvarar de nivåer som missbrukas av måttliga till tunga alkoholmissbrukare. Förändringar i läkemedlets förstärkande och stimulerande effekter har observerats efter utökad tillgång och framkallande av beroende och inkluderar ökad progressiv respons (Koob, 2009a), ökad läkemedelsinducerad återinsättning efter utrotning, minskad latens till måltid i en landningsmodell för drogbelöning (Deroche-Gamonet et al,, 2004), och ökat motstånd mot bestraffning där djuret kommer att utstå högre aversiv bestraffning för att få drog (Vanderschuren och Everitt, 2004). Huruvida det ökade drogbruket med utökad tillgång återspeglar en sensibilisering av belöning (eller av incitamentmotivation) eller ett tillstånd med belöningsunderskott, eller båda, förblir under diskussion (Vezina, 2004).
NEUROCIRCUITRY OF ADDITION: NEUROPSYKOFARMAKOLOGISKA BEVIS FRÅN DJURSTUDIER
Berusningsstadiet
Vår förståelse av de neurobiologiska substraten för de förstärkande effekterna av missbruk av droger kan spåras till tidigt arbete med identifiering av ett belöningssystem i hjärnan med upptäckten av elektrisk hjärnstimuleringsbelöning eller intrakraniell självstimulering av Olds och Milner (1954). Belöning för hjärnstimulering involverar utbredd neurokretslopp i hjärnan, men de känsligaste platserna som definieras av de lägsta tröskelvärdena involverar banan för det mediala framhjärnsknippet som förbinder det ventrala tegmentala området (VTA) med den basala framhjärnan (Olds och Milner, 1954). Alla missbruksdroger, när de administreras akut, minskar belöningströsklarna för hjärnstimulering (dvs. ökad belöning; Kornetsky och Esposito, 1979) och när de administreras kroniskt, öka belöningströskelvärdena under uttag (dvs. minskad belöning; se nedan). Även om mycket tonvikt initialt fokuserades på de uppåtstigande monoaminsystemens roll i det mediala framhjärnknippet i belöning, först noradrenalin (Stein, 1962) och sedan dopamin (Crow, 1973; Klokt, 1978), har andra icke-dopaminerga system i det mediala framhjärnsknippet helt klart en nyckelroll i att förmedla hjärnstimuleringsbelöning (Hernandez et al,, 2006). Mycket arbete tyder faktiskt på att aktivering av mellanhjärnans dopaminsystem har flera roller för att ge incitament framträdande för stimuli i miljön (Robinson och Berridge, 1993) för att främja prestation av målinriktat beteende (Salamone et al,, 2007) eller aktivering i allmänhet (Le Moal och Simon, 1991). På senare tid har hypotesen framställts att tidsförloppet för dopaminsignalering är en nyckelfaktor, där det snabbaste tidsförloppet övervägande har en företrädesroll i belöning och värdering av förutspådda utfall av beteende och stadig aktivering av dopaminfrisättning har en föredragen roll i ger en möjliggörande effekt på specifika beteenderelaterade system (Schultz, 2007). Arbete inom området för de akuta förstärkande effekterna av missbruksdroger stöder denna hypotes där det mesolimbiska dopaminsystemet är avgörande för de akuta givande effekterna av psykostimulerande läkemedel men har en mer möjliggörande funktion för alla missbruksdroger.
De akuta givande egenskaperna hos psykostimulerande läkemedel har länge varit kända för att bero på aktivering av det mesolimbiska dopaminsystemet, men aktivering av detta system är inte nödvändigtvis avgörande för de akuta förstärkande effekterna av andra missbruksdroger (Koob, 1992; Nestler, 2005; Hnasko et al,, 2005). Neurotoxinselektiva lesioner i det mesokortikolimbiska dopaminsystemet blockerar de förstärkande effekterna av kokain och -amfetamin (McGregor och Roberts, 1993). Däremot misslyckades neurokemiskt specifika lesioner av dopamin i nucleus accumbens med 6-hydroxidopamin att blockera självadministrering av heroin eller etanol, vilket stöder denna hypotes (Koob och Le Moal, 2006).
Använda tekniken för intrakraniell självadministration (Tabell 1) och intrakraniell platskonditionering (Tabell 1), har opioider och alkohol visat sig vara direkt självadministrerande i VTA. Opioider ger också betingad platspreferens när de injiceras i VTA. Opioider, fencyklidin och psykostimulerande medel administreras direkt av sig själv i nucleus accumbens, och psykostimulerande medel ger en betingad platspreferens när de injiceras i nucleus accumbens. Kokain och fencyklidin administreras direkt av sig själv i den främre cortex (McBride et al,, 1999). Det mesolimbiska dopaminsystemet aktiveras av akut administrering av opioider, etanol, nikotin och Δ9-THC (Di Chiara och Imperato, 1988).
Intravenös nikotin-självadministrering blockeras av neurotoxinspecifika lesioner i det mesokortikolimbiska dopaminsystemet, och den neurofarmakologiska effekten har antagits vara genom nikotinreceptoraktivering av frisättning av dopamin främst i VTA och även presynaptiskt i nucleus accumbens (Watkins et al,, 2000). Emellertid verkar nikotinbelöning mätt med betingad platspreferens vara oberoende av det mesokortikolimbiska dopaminsystemet (Laviolette et al,, 2002). Andra substrat som är inblandade i nikotinbelöning inkluderar kolinerga tillförsel till pedunkulopontinkärnan (Yeomans och Baptista, 1997). I VTA, aktivering av β2 subenhet av nikotinreceptorer verkar vara avgörande för nikotinaktivering av dopaminneuroner (Mameli-Engvall et al,, 2006). Neurofarmakologiska studier på cannabinoider har implicerat både cannabinoid- och opioidmekanismer. Opioid och cannabinoid CB1 antagonister blockerar intravenös självadministrering av Δ9-THC hos ekorreapor (Justinova et al,, 2003). I likhet med andra droger, Δ9-THC administrering aktiverar dopaminfrisättning i nucleus accumbens skal (Tanda et al,, 1997).
Således aktiverar alla missbruksdroger det mesolimbiska dopaminsystemet, men mycket bevis tyder på att dopaminoberoende förstärkning sker på nivån av nucleus accumbens, vilket tyder på flera ingångar till aktiveringen av kritiska förstärkningskretsar i dessa hjärnregioner (Koob, 1992; Nestler, 2005).
Den centrala kärnan av amygdala (CeA) har också en nyckelfunktion i de akuta förstärkande effekterna av missbruksdroger. Mikroinjektioner av dopamin D1 receptorantagonister i CeA blockerar självadministration av kokain (Caine et al,, 1995; McGregor och Roberts, 1993). Den mest känsliga sidan för γ-aminosmörsyra (GABA) och opioidantagonism av oral alkoholsjälvadministrering hos icke-beroende råttor var CeA (Hyytia och Koob, 1995; Heyser et al,, 1999). Lesioner av CeA blockerar oral självadministrering av alkohol (Moller et al,, 1997). Serotonin-3-antagonister som injiceras i CeA blockerar oral självadministrering av etanol hos icke-beroende råttor, en effekt som antas möjligen involvera förmågan hos serotonin-3-receptorantagonister att blockera läkemedelsinducerad dopaminfrisättning (Dyr och Kostowski, 1995).
En viktig utgång från nucleus accumbens är till ventral pallidum/substantia innominata. I överensstämmelse med nucleus accumbens som ett nyckelsubstrat för drogbelöning, är lesioner i ventral pallidum särskilt effektiva för att blockera motivationen att arbeta för intravenöst kokain och intravenöst heroin (Hubner och Koob, 1990; Robledo och Koob, 1993). Dessutom blockad av dopamin och GABAA receptorer i ventral pallidum blockerar de förstärkande effekterna av alkohol (Melendez et al,, 2004; Juni et al,, 2003). Således kan element i den ventrala pallidum inte bara vara kritiska för vidare bearbetning av drogbelöningssignalen utan kan också moduleras direkt av missbruksdroger.
Den dorsala striatum verkar inte ha någon större roll i de akuta förstärkande effekterna av drogmissbruk utan verkar rekryteras under utvecklingen av tvångsmässigt drogsökande (Everitt et al,, 2008). 6-Hydroxydopamin lesioner i dorsala striatum blockerar inte kokaininducerad rörelseaktivitet eller självadministrering av kokain (Roberts, 1992) men blockerar amfetamininducerat stereotypt beteende (Kelly och Iversen, 1976; Creese och Iversen, 1974). Använda ett andra ordningens schema (Tabell 1), skador på nucleus accumbens och basolateral amygdala blockerade förvärvet av kokainsökande (Whitelaw et al,, 1996). På liknande sätt, när nucleus accumbens kärna selektivt skadades på ena sidan av hjärnan och kombinerades med dopaminreceptorblockad i det kontralaterala dorsala striatum, observerades ingen effekt hos djur omedelbart efter förvärvet, men kraftigt minskad kokainsökning observerades hos råttor med stabil svara på ett andra ordningens schema (Belin och Everitt, 2008). Dessa resultat tyder på att dorsala striatum kan ha en mindre roll i de akuta förstärkande effekterna av psykostimulerande läkemedel men en nyckelroll i övergången till tvångsmässig användning (Everitt et al,, 2008).
Data med knockoutmöss ger också viktiga insikter om dopamins roll i de givande effekterna av missbruk av droger. Genetiskt förändrade möss homozygota med brist på dopamin D1 receptor inte själv administrerar kokain (Caine et al,, 2007). Även om den första rapporten att dopamintransportör (DAT) knockoutmöss fortsatte att själv administrera kokain (Rocha et al,, 1998) ifrågasatte funktionen av DAT i kokainets förstärkande effekter, en nyligen genomförd studie visade att transgena djur som uttryckte DAT som inte binder kokain men som fungerade som dopaminåterupptagsbärare inte visade kokainbelöning mätt med betingad platspreferens (Chen et al,, 2006a). Dessa resultat stöder hypotesen om en avgörande roll för DAT i kokainets förstärkande effekter.
På basis av denna syntes föreslogs en tidig neurobiologisk krets för läkemedelsbelöning (Koob, 1992) som har utvecklats och utökats (Koob och Nestler, 1997; Figur 1). Utgångspunkten för belöningskretsen var den mediala framhjärnsbunten, sammansatt av myeliniserade fibrer som dubbelriktat förbinder lukttuberkeln och nucleus accumbens med hypotalamus och VTA (Nauta och Haymaker, 1969) och inkluderar de stigande monoaminvägarna såsom det mesokortikolimbiska dopaminsystemet.
Den initiala verkan av drogbelöning antogs bero på dopaminfrisättning i nucleus accumbens för kokain, amfetamin och nikotin; opioidpeptidreceptoraktivering i VTA (dopaminaktivering) och nucleus accumbens (oberoende av dopaminaktivering) för opiater; och GABAA system i nucleus accumbens och amygdala för alkohol. Nucleus accumbens är strategiskt placerad för att ta emot viktig limbisk information från amygdala, frontal cortex och hippocampus som skulle kunna omvandlas till motiverande åtgärder genom dess kopplingar till det extrapyramidala motorsystemet. Således etablerades en tidig kritisk roll för nucleus accumbens för de akuta förstärkande effekterna av läkemedel, med en stödjande roll för CeA och ventral pallidum (Figurer 1 och och 2a2a).
Uttags-/negativ påverkan
Den neuroanatomiska enheten betecknades den förlängda amygdalaen (Heimer och Alheid, 1991) kan representera ett vanligt anatomiskt substrat som integrerar hjärnans upphetsning-stresssystem med hedoniska bearbetningssystem för att producera de negativa emotionella tillstånden som främjar negativa förstärkningsmekanismer förknippade med utvecklingen av missbruk. Den förlängda amygdala består av CeA, bäddkärnan i stria terminalis (BNST) och en övergångszon i den mediala (skal) subregionen av nucleus accumbens (Figur 2b). Var och en av dessa regioner har cytoarkitektoniska likheter och kretsar (Heimer och Alheid, 1991). Den förlängda amygdalan tar emot många afferenter från limbiska strukturer som basolateral amygdala och hippocampus och skickar efferenter till den mediala delen av den ventrala pallidum och en stor projektion till den laterala hypotalamus, vilket ytterligare definierar de specifika hjärnområdena som gränsar till klassisk limbisk (emotional limbic) strukturer med utsignalen från extrapyramidala motorsystem (Alheid et al,, 1995). Den förlängda amygdala har länge varit hypotesen att ha en nyckelroll inte bara i rädslaskonditionering (Le Doux, 2000) men också i den känslomässiga komponenten av smärtbearbetning (Neugebauer et al,, 2004).
Inom systemets neuroanpassningar till kronisk läkemedelsexponering inkluderar minskningar i funktion av signalsubstanssystemen i neurokretsarna som är inblandade i de akuta förstärkande effekterna av missbruk av droger. En framträdande hypotes är att dopaminsystemen äventyras i avgörande faser av beroendecykeln, såsom abstinens, och leder till minskad motivation för icke-drogrelaterade stimuli och ökad känslighet för den missbrukade drogen (melis et al,, 2005; se hjärnavbildningsstudier nedan). Psykostimulerande abstinens hos människor är associerat med trötthet, nedsatt humör och psykomotorisk retardation, och hos djur är associerat med minskad motivation att arbeta för naturliga belöningar (Barr och Phillips, 1999) och minskad rörelseaktivitet (Pulvirenti och Koob, 1993), beteendemässiga effekter som kan innebära minskad dopamineraktiv funktion. Djur under amfetaminupptagningsshow visade sig reagera på ett progressivt förhållande schema för en söt lösning, och denna minskade svarande reverserades av dopamin partiell agonist-tergurid (Orsini et al,, 2001), vilket tyder på att låg dopaminton bidrar till de motivationsbrister som är förknippade med psykostimulerande abstinens. Minskad aktivitet av det mesolimbiska dopaminsystemet och minskningar av serotonerga neurotransmissioner i nucleus accumbens inträffar under akut drogabstinens från alla större missbruksläkemedel i djurstudier (Rossetti et al,, 1992; Vit et al,, 1992, 1996).
En andra komponent i abstinens-/negativ affekt-stadiet är en neuroanpassning mellan systemet, där olika neurokemiska system som är involverade i stressmodulering också kan vara engagerade i hjärnans nervkretsar stress och aversiva system i ett försök att övervinna den kroniska närvaron av störande läkemedel för att återställa normal funktion trots närvaron av läkemedel. Både hypotalamus-hypofys-binjureaxeln och hjärnans stress/aversiva system som medieras av corticotropin-releasing factor (CRF) aktiveras vid utsättning från kronisk administrering av alla större läkemedel med missbrukspotential, med ett vanligt svar av förhöjt adrenokortikotropiskt hormon, kortikosteron, och amygdala CRF under akut abstinens (Koob, 2008; Koob och Kreek, 2007). Akut abstinens från alla missbruksdroger ger också ett aversivt eller ångestliknande tillstånd där CRF och andra stressrelaterade system (inklusive noradrenerga vägar) har nyckelroller.
De aversiva stimulanseffekterna av drogabstinens kan mätas med hjälp av platsaversion (Hand et al,, 1988) och den partiella opioidagonisten buprenorfindosen minskade beroende på platsaversionen som orsakades av utfälld opioidabstinens. Systemisk administrering av en CRF1 receptorantagonist och direkt intracerebral administrering av en peptid-CRF1/ CRF2 antagonist minskade också opioiduttag-inducerad avståndStinus et al,, 2005; Heinrichs et al,, 1995). Funktionella noradrenerga antagonister administrerade direkt i BNST blockerade opioidabstinensinducerad platsaversion, vilket implicerar vikten av noradrenerg stimulering i de stresssvar som följer efter akut läkemedelsabstinens (Delfs et al,, 2000). Klassiska mediciner som används för att behandla fysisk abstinens hos heroinmissbrukare och alkoholister inkluderar faktiskt α-adrenerga läkemedel (t.ex. klonidin) som hämmar noradrenerga frisättning och minskar vissa symtom på alkohol- och heroinabstinens.
En annan kandidat för de aversiva effekterna av drogabstinens är dynorfin. Mycket bevis visar att dynorfin ökar i nucleus accumbens som svar på dopaminerg aktivering och i sin tur att överaktivitet av dynorfinsystemen kan minska dopaminerg funktion. κ-Opioidagonister är aversiva, och uttag av kokain, opioid och etanol är associerat med ökat dynorfin i nucleus accumbens och/eller amygdala (Koob, 2008). Ett undantag är salvidorin A, som är en κ-agonist som missbrukas av människor, men detta kan återspegla dess hallucinogena effekter snarare än några njutbara egenskaper (Gonzalez et al,, 2006).
Ett annat vanligt mellansystemsvar på akut abstinens och utdragen avhållsamhet från alla större missbruksdroger är manifestationen av ångestliknande reaktioner. Till exempel producerar tillbakadragande från upprepad administrering av kokain ett anxiogent-liknande svar i det förhöjda plus-labyrint- och defensiva begravningstestet, som båda reverseras av CRF-antagonister. På liknande sätt producerar uttag av etanol ångestliknande beteende som vänds genom intracerebroventrikulär administrering av CRF1/ CRF2 peptidergiska antagonister, systemisk administrering av en liten molekyl CRF1 antagonist och mikroinjektion av en peptidergisk CRF1/ CRF2 antagonist i amygdalaen (Funk et al,, 2006; Koob, 2008). CRF-antagonister som injiceras intracerebroventrikulärt eller systemiskt blockerar också de förstärkta ångestliknande svaren på stressorer som observerats under långvarig avhållsamhet från kronisk etanol, och effekterna av CRF-antagonister har lokaliserats till CeA (Koob, 2008). Utfällt uttag från nikotin producerar ångestliknande svar som också reverseras av CRF-antagonister (Tucci et al,, 2003; George et al,, 2007).
Således är akut abstinens associerad med förändringar i systemet som återspeglas i en minskning av dopaminerg aktivitet i det mesolimbiska dopaminsystemet och med rekrytering av signalsubstanser mellan systemen som förmedlar stress och ångestliknande effekter såsom CRF och dynorfin. Andra signalsubstanssystem som är kända för att vara involverade i emotionell dysreglering av motivationseffekterna av drogabstinens inkluderar noradrenalin, substans P, vasopressin, neuropeptid Y (NPY), endocannabinoider och nociceptin (Koob, 2008).
Preoccupation/Anticipation (Craving) Scen
Beroende-/förväntnings- eller begärstadiet i beroendecykeln har länge antagits vara ett nyckelelement i återfall hos människor och definierar beroende som en kronisk återfallssjukdom. Även om det ofta är kopplat till konstruktionen av begär, sug per se har varit svårt att mäta kliniskt (Tiffany et al,, 2000) och korrelerar ofta inte bra med återfall. Ändå är det stadium av beroendecykeln där individen återställer drogsökande beteende efter abstinens ett utmanande fokus för neurobiologiska mekanismer och läkemedelsutveckling för behandling. Djurmodeller av begär kan delas in i två domäner: drogsökning inducerad av droger eller stimuli parat med drogbruk, och drogsökning inducerad av en akut stressor eller ett kvarvarande negativt känslomässigt tillstånd, ofta ett tillstånd av stress, kallat utdragen abstinens (se avsnittet Övergång till missbruk: mönster för drogbruk, djurmodeller).
Mycket bevis från djurstudier tyder på att läkemedelsinducerad återinsättning är lokaliserad till den mediala prefrontala cortex/nucleus accumbens/ventral pallidumkrets som medieras av neurotransmittorn glutamat (McFarland och Kalivas, 2001). Däremot verkar cue-inducerad återinsättning involvera den basolaterala amygdala som ett kritiskt substrat med en möjlig feed-forward-mekanism genom det prefrontala cortexsystemet involverat i droginducerad återinsättning (Everitt och Wolf, 2002; Vit et al,, 2001). Sambandet av tidigare neutrala stimuli parat med utfälld opioidabstinens (konditionerad abstinens) beror också kritiskt på den basolaterala amygdala (Schulteis et al,, 2000), och sådana stimuli kan ha motiverande betydelse (Kenny et al,, 2006). Neurokretsförändringar associerade med läkemedels- och cue-inducerad återinsättning efter utrotning har kopplats till en glutamaterg väg från den prefrontala cortexen till nucleus accumbens kärna, dopaminprojektionen från VTA till den mediala prefrontala cortexen och GABA-projektionen från nucleus accumbens. till ventral pallidum (Kalivas och O'Brien, 2008).
Däremot verkar stressinducerad återinsättning av läkemedelsrelaterad respons i djurmodeller bero på aktiveringen av både CRF och noradrenalin i delar av den förlängda amygdala (både CeA och BNST; för recensioner, se se Shaham et al,, 2003; Shalev et al,, 2002). Långvarig abstinens, som till stor del beskrivs i modeller för alkoholberoende, verkar involvera överaktiva glutamaterga och CRF-system, förmodligen i den förlängda amygdala, även om detta i stor utsträckning återstår att utforska (de Witte et al,, 2005; Valdez et al,, 2002).
Mänskliga försökspersoner med kokainberoende visar nedsatt prestation i uppgifter som involverar uppmärksamhet, kognitiv flexibilitet och fördröjd belöningsdiskontering som förmedlas av de mediala och orbitala prefrontala cortexerna, såväl som rumsliga, verbala och igenkänningsminnesförsämringar som medieras av hippocampus, och dessa brister kan förutsäga dåliga behandlingsresultat (Aharonovich et al,, 2006; Bolla et al,, 2003). Parallella djurstudier av orbitofrontal, prefrontal cortex och hippocampus vid beroende med hjälp av djurmodeller har börjat visa några av de brister som återspeglas i mänskliga studier. Försöksadministrerat kokain orsakade försämringar i omvänd inlärning (en orbital frontal uppgift) hos råttor och apor (Jentsch et al,, 2002; Schoenbaum et al,, 2004; Calu et al,, 2007). Kanske ännu mer övertygande, djur tillät utökad tillgång, men inte begränsad tillgång, till kokain visade brister i arbetsminnet (en prefrontal-cortex-beroende uppgift), ihållande uppmärksamhetsuppgift (en prefrontal-cortex-beroende uppgift) och en objektigenkänningsuppgift (en hippocampusberoende uppgift; Briand et al,, 2008a, 2008b; George et al,, 2008). I en studie (Briand et al,, 2008a), var dessa brister associerade med en signifikant minskning av dopamin D2 receptor-mRNA i de mediala och orbitala prefrontala cortexerna, en observation som också överensstämmer med humanavbildningsstudier. Djurstudier som använder modeller för tvångsmässig stimulerande administrering börjar således visa brister associerade med mänskligt kokainberoende (se Mänskliga studier: bildbehandling och neuropsykofarmakologi).
HUMANSTUDIER: AVBILDNING OCH NEUROPSYKOFARMAKOLOGI
Som noterats ovan tyder bevis från prekliniska och kliniska studier på att beroende representerar sekventiella neuroanpassningar. Som ett resultat blir en initial impulsiv handling tvångsmässig och blir (så småningom) kronisk och återfallande. Arbete från avbildningsstudier har gett bevis för att denna övergång involverar omprogrammering av neuronala kretsar som bearbetar (1) belöning och motivation; (2) minne, konditionering och tillvänjning; (3) verkställande funktion och hämmande kontroll; (4) interoception och självkännedom; och (5) stressreaktivitet. Denna övergång är starkt påverkad av genetiska, utvecklings- och miljöfaktorer och deras dynamiska interaktioner, vilket kommer att avgöra beroendets förlopp och svårighetsgrad.
I likhet med prekliniska undersökningar har det varit användbart att särskilja de tre stadierna i det återkommande beroendeförloppet hos människor (förgiftning, abstinens och begär/återfall). Följande avsnitt beskriver dessa stadier och några av de relevanta neuronala kretsarna som ligger bakom dem.
Berusningsstadiet
De flesta fall av missbruk initieras av missbruk av ämnen som eftersträvas på grund av deras hedoniska egenskaper. Men drogexperimentering är också ett resultat av de förstärkande effekterna av att anpassa sig till sociala grupper (grupptryck) med den eventuella efterföljande överföringen av motivation till att ta drogen för dess förstärkande effekter. Sällan kan den första användningen av ett läkemedel vara relaterat till dess terapeutiska egenskaper (såsom opiat-analgetika för smärta eller stimulantia för uppmärksamhetsstörning med hyperaktivitet). Som framgår av prekliniska studier är ett nyckelelement i läkemedels förstärkande effekter allmänt accepterat att involvera deras förmåga att utlösa stora ökningar av extracellulärt dopamin i limbiska regioner (inklusive nucleus accumbens). Även om akut läkemedelssjälvadministrering är en bra djurmodell för drogförgiftning, är det svårt att använda djurmodeller för att bedöma de subjektiva korrelaten av läkemedelsinducerade dopaminökningar. Hjärnavbildningsstudier på människor har varit avgörande för att visa att läkemedelsinducerade ökningar av dopamin i striatum (inklusive ventral striatum där nucleus accumbens är belägen) är associerade med subjektiva deskriptorer av belöning (t.ex. njutning, hög, eufori; Volkow et al,, 1996b). Dessutom har dessa studier visat att snabba dopaminförändringar är förknippade med den subjektiva uppfattningen av belöning, medan långsamma och stabila dopaminökningar inte inducerar dessa subjektiva svar (Grace, 2000; Volkow och Swanson, 2003).
Läkemedlens farmakokinetiska egenskaper, som påverkar hastigheten för leverans till hjärnan samt varaktigheten av deras verkan, är nyckelelement i deras beroendepotential. Farmakokinetiska egenskaper bestämmer doserna, administreringsvägarna och frekvensen av läkemedelsanvändning inom en given hetsätningsepisod. Till exempel avslöjar en jämförelse av hjärnans farmakokinetik för kokain och metamfetamin att båda når hjärnan mycket snabbt (även om kokain är något snabbare än metamfetamin) men att kokain försvinner ur hjärnan mycket snabbare än metamfetamin (Figur 3). Denna skillnad hjälper till att förklara varför kokain tas var 30:e–60:emin under en hetsätning, medan metamfetamin tas varannan timme (Fowler et al,, 2008). Betydelsen av farmakokinetik hjälper också till att förklara varför de flesta missbrukade droger (med undantag för alkohol) injiceras, röks eller snortas. Dessa vägar möjliggör en mycket snabbare leverans av läkemedlet till hjärnan än när det tas oralt (Volkow et al,, 2000). Farmakokinetiken hjälper också till att förklara varför stimulerande läkemedel som metylfenidat eller amfetamin, som också ökar dopamin, vanligtvis inte uppfattas som förstärkande när de tas oralt enligt terapeutisk ordination (Chait, 1994; Volkow et al,, 2001b).
Kliniska studier har också visat att förväntan på läkemedlets effekter signifikant påverkar de givande svaren på läkemedel, så att hjärnans beteendemässiga såväl som regionala hjärnaktiveringsrespons på läkemedlet tenderar att vara mer intensiv när ett givande läkemedel förväntas jämfört med när samma läkemedel tas emot oväntat (Volkow et al,, 2003). Beroendet av läkemedlets givande effekter på sammanhang och förväntningar tyder på betydelsen av andra neurotransmittorer såsom glutamat, som modulerar reaktiviteten hos dopaminceller och frisättning av dopamin i nucleus accumbens, i de givande effekterna av missbruk av droger (Kalivas och Volkow, 2005).
Uttags-/negativ påverkan
Responsen som följer på drogförgiftningsstadiet skiljer sig markant mellan olika droger och påverkas av hur ofta och hur ofta missbruket är. För vissa droger som opiater, alkohol och lugnande sömnmedel kan utsättning av droger hos kroniska droganvändare utlösa ett intensivt, akut fysiskt abstinenssyndrom som, om det inte hanteras korrekt och när det är allvarligt, ibland kan vara dödligt. Alla missbruksdroger är förknippade med ett motiverande abstinenssyndrom som kännetecknas av dysfori, irritabilitet, känslomässig ångest och sömnstörningar som kvarstår även efter utdragen abstinens. Neurobiologin av akut abstinens skiljer sig från utdragen eller motiverande abstinens, och båda bidrar till återfall. Få avbildningsstudier har utförts under akut abstinens. En sådan studie som mätte förändringar i dopamin under heroinabstinensen kunde inte dokumentera dopaminminskningarna i nucleus accumbens som tidigare rapporterats med mikrodialys i gnagarhjärnan (Wang et al,, 1997). Från denna studie är det oklart om resultaten återspeglar bristen på involvering av striatal dopamin under akut abstinens hos heroinmissbrukare eller den begränsade känsligheten hos positronemissionstomografi (PET)-teknologin.
Mekanismerna bakom akut abstinens är sannolikt läkemedelsspecifika och återspeglar anpassningar i de molekylära målen för dessa läkemedel. Till exempel, under de första dagarna av kokainavvänjning, uppstår en ökad känslighet i hjärnan för effekterna av GABA-förstärkande droger som kan återspegla nedregleringen av denna signalsubstans med kronisk kokainanvändning (Volkow et al,, 1998). På liknande sätt har hjärnavbildningsstudier också avslöjat minskningar av endogena opioider under kokainavvänjning, vilket kan bidra till irritabilitet, sjukdomskänsla och dysfori som uppstår under denna fas av motiverande abstinens (Zubieta et al,, 1996).
Under utdraget abstinens, när tecknen och symtomen på akut abstinens har avtagit, har bildundersökningar dokumenterat hypofunktion i dopaminvägar, visat genom minskningar av D2 receptoruttryck och minskning av dopaminfrisättning, vilket kan bidra till anhedoni (dvs. minskad känslighet för givande stimuli) och amotivation som rapporterats av drogberoende försökspersoner under utdraget abstinens (Volkow et al,, 1997b, 2007; Martinez et al,, 2004, 2005). Den minskade reaktiviteten av dopamin mot förstärkande stimuli är också närvarande efter utdragen abstinens från alkohol när den akuta fysiska abstinensen har avtagit. I motsats till den minskade känsligheten för belöningar (inklusive läkemedelsbelöningar), har avbildningsstudier rapporterat att under avgiftning uppträder också ökad känslighet för betingade signaler. Avhållsamhet från rökning, till exempel, kan dramatiskt potentiera neurala svar på rökrelaterade signaler (McClernon et al,, 2009). Dessa betingade reaktioner upprätthåller den cykel av abstinens och återfall som kännetecknar missbruksstörningar (Childress et al,, 1988).
Dessutom har avbildningsstudier som utvärderar markörer för hjärnans funktion visat att drogmissbrukare som testats under utdragen avgiftning visar tecken på störd aktivitet i frontala regioner, inklusive dorsolaterala prefrontala regioner, cingulate gyrus och orbitofrontal cortex, vilket antas ligga bakom deras försämrade hämmande kontroll och impulsivitet och bidra till återfall (se följande avsnitt för diskussion).
Preoccupation/Anticipation (Craving) Scen
Den ökade känsligheten för betingade signaler, som inkluderar emotionella tillstånd, utlöser den latenta preoccupation/preoccupation/preoccupation (craving)-stadiet, som kännetecknas av ett ökat drogbegär. Faktum är att stress är en kraftfull utlösare av återfall till drogbeteenden genom aktivering av hjärnkretsar som är involverade i belöningsbearbetning och i uppmärksamhets- och mnemoniska fördomar för påminnelser om droganvändning (Duncan et al,, 2007). Detta kroniska återfallsfenomen är allmänt erkänt som ett av de mest utmanande problemen i kampen mot drogberoende. Missbrukade försökspersoner är benägna att återgå till tvångsmässigt drogbruk långt efter att de har upplevt akuta abstinenssymtom (Langleben et al,, 2008). Den gradvisa omorganisationen av belönings- och minneskretsar, som orsakats av kroniskt drogmissbruk, antas vara avgörande för uppbyggnaden av dessa svar. Både dopamin och glutamat har i prekliniska studier identifierats som bidragande till de neuroplastiska förändringar som är förknippade med konditionerade svar. Dessutom deltar troligen plastiska förändringar i CRF och glukokortikoidreceptorer i den ökade känsligheten för stressorer. Hos människor har bristen på lämpliga radiospårämnen för att bedöma glutamat-neurotransmission och avsaknaden av ligander för CRF- eller glukokortikoidreceptorer begränsat studierna av begäret mest till dopaminsystemet.
NEUROCIRCUITRY DYNAMIK I ÖVERGÅNGEN TILL BEROENDE
Neurokretsloppet som beskrivs ovan utgör grunden för den neuroplasticitet som är förknippad med utvecklingen av missbruk. Nedan sammanfattas neuroadaptiva förändringar i de kretsar som representerar stadierna i beroendecykeln som beskrivs ovan. Fem kretsar antas vara inkopplade i följd, inklusive (1) mesolimbiskt dopaminsystem, (2) ventral striatum, (3) ventral striatum/dorsal striatum/thalamus kretsar, (4) dorsolaterala frontal cortex/inferior frontal cortex/hippocampus kretsar, och (5) förlängd amygdala (Figur 4). Den relativa viktningen och riktningen av dessa neuroadaptiva förändringar illustreras i kretsschemat för beroendetillståndet (Figur 5).
Mesolimbiskt dopaminsystem: Incitamentala framträdande vägar, framträdande tillskrivning
En stor hypotes som styr neuroplasticiteten i samband med beroende är fokuserad på det mesolimbiska dopaminsystemet. Hypotesen är att missbruksdroger, särskilt kokain och amfetamin, ökar dopaminfrisättningen på ett mer förlängt och oreglerat sätt än naturliga stimuli, vilket resulterar i förändringar i synaptisk plasticitet både inom dopaminsystemet och i dopaminreceptiva nervceller (Wolf, 2002). Dessa förändringar tillskansar sig i slutändan normala inlärningsmekanismer för att flytta neurokretsar till associationer eller en form av vanelärande som kvarstår inför betydande negativa konsekvenser (en del av tvångsmässighet; Everitt och Wolf, 2002; Hyman et al,, 2006).
Djurmodeller för beteendesensibilisering har till stor del fokuserat på de ökade lokomotoriskt aktiverande effekterna av psykomotoriska stimulerande läkemedel hos djur med en historia av stimulerande exponering. Sådana studier har avslöjat en rik neuroplasticitet associerad med mesolimbiska dopaminsystem och dess terminala projektion till ventral striatum (där nucleus accumbens är belägen). Missbruk av droger inducerar kort- och långvariga modifieringar av avfyring av dopaminneuroner i VTA (Bonci et al,, 2003). Studier har visat att burst-firing av dopaminneuroner i VTA verkar vara korrelerad med ett orienterande svar på en sensorisk stimulans (Freeman et al,, 1985). En enda in vivo- exponering för kokain eller amfetamin inducerar långsiktig potentiering (LTP) av AMPA-medierad excitatorisk neurotransmission i dopaminneuroner (Ungless et al,, 2001). Potentieringen av synaptiska AMPA-svar har antagits öka förekomsten av burst-firing (Jones och Bonci, 2005). Ihållande LTP som varar i 3 månaders abstinens inducerades i VTA hos råttor som aktivt själv administrerade kokain men inte i passivt injicerade råttor (Chen et al,, 2008). Liknande effekter av induktion av LTP av glutamatöverföring på dopaminneuroner har observerats med morfin och nikotin (Saal et al,, 2003).
Men mer kronisk upprepad administrering av psykostimulantia gav inte sensibilisering av mesolimbisk dopaminaktivitet mätt med in vivo- mikrodialys (Maisonneuve et al,, 1995). Dessutom ger utökad tillgång till kokain inte rörelsesensibilisering (Ben-Shahar et al,, 2004) men producerar ett sensibiliserat stereotypt beteendesvar (Ferrario et al,, 2005). Dessutom visade mänskliga kokainmissbrukare försvagade dopaminsvar när de utmanades med en stimulerande drog, vilket är motsatt det som förutsägs av den ökade sensibiliseringen av mesolimbisk dopaminaktivitet (Volkow et al,, 1997b; Martinez et al,, 2007).
Ventral Striatum: Incitament Salience Pathways, Salience Attribution
En annan plasticitet associerad med beteendesensibilisering är en ihållande potentiering av nucleus accumbens excitatoriska synapser som observeras efter upprepad läkemedelsexponering följt av en längre läkemedelsfri period (Kourrich et al,, 2007). Upprepad kokainadministrering ökar glutamat-neurotransmissionen endast hos råttor som visade beteendesensibilisering (Pierce et al,, 1996). Dessutom visade kokainsensibiliserade möss en förbättring av LTP i nucleus accumbens skivor under uttag, vilket förmodligen reflekterar ökad aktivitet av glutamaterg aktivitet (Yao et al,, 2004). En ökad yta-till-intracellulär kvot av glutamat-1-receptorer (GluR1) har observerats 21 dagar efter den sista injektionen av kokain, vilket tyder på en långsamt utvecklande omfördelning av AMPA-receptorer till ytan av nucleus accumbens neuroner, särskilt hos de som saknar GluR2 (Boudreau och Wolf, 2005; Conrad et al,, 2008). Ökningen av AMPA-receptorer på cellytan beror på aktivering av dopamin D1 receptorer och efterföljande proteinkinas A-signalering (Chao et al,, 2002). Funktionellt underlättade överuttryck av GluR1 i nucleus accumbens utrotning av kokainsökande svar (Sutton et al,, 2003) och ökade belöningströsklar för hjärnstimulering, vilket återspeglar minskad belöning och möjligen minskat motiverat beteende (Todtenkopf et al,, 2006). En enstaka återexponering för kokain under långvarig abstinens gav emellertid synaptisk depression, vilket kan återspegla den ökade glutamatfrisättningen under återexponering av kokain (Kourrich et al,, 2007). Märkligt nog förekommer inte ökningen av AMPA-receptoruttryck som observerats med kokain hos amfetaminsensibiliserade råttor, vilket leder till hypotesen om olika funktionella effekter av glutamatprojektioner till nucleus accumbens under kokain vs amfetaminabstinens (nelson et al,, 2009).
I överensstämmelse med resultaten av förändrad glutamat-neurotransmission hos kokainsensibiliserade råttor, har mikrodialys- och mikroinjektionsstudier visat att efter kronisk kokain uppstår minskad basalfrisättning av glutamat men sensibiliserad synaptisk glutamatfrisättning under återupptagning av släckt drogsökande hos råttor (Kalivas och O'Brien, 2008; McFarland et al,, 2003). Denna glutamatdysreglering har antagits vara orsakad av nedsatt funktion hos cystin-glutamatbytaren (Baker et al,, 2003) och desensibilisering av den metabotropa glutamat mGlu2/3-receptorn. Lägre basala nivåer av glutamat, i kombination med ökad frisättning av synaptiskt glutamat från aktivering av prefrontala cortex-afferenter till nucleus accumbens, antas resultera i en drivkraft att engagera sig i drogsökande (Kalivas, 2004).
Dessa långvariga synaptiska effekter producerar både en minskning av glutamat-neurotransmission under kronisk administrering av läkemedlet och en ihållande ökning av effektiviteten av glutamatergisk synaptisk neurotransmission under återinförande efter utsättning. Dessa dynamiska förändringar kan främja cellulär excitation, som har antagits vara ett viktigt substrat för sensibilisering och drogrelaterad inlärning i beroendetillstånd (Kauer och Malenka, 2007; Varg et al,, 2004).
Som tidigare föreslagits av djurmodeller, korrelerar storleken av striatal dopaminfrisättning (särskilt i dess ventrala aspekt) hos människor positivt med det hedoniska svaret på de flesta missbruksdroger, inklusive amfetamin (Drevets et al,, 2001), kokain (Volkow et al,, 1997a), metylfenidat (Volkow et al,, 2002) och nikotin (Sharma och Brody, 2009). De läkemedelsberoende, snabba och suprafysiologiska ökningarna av dopamin kommer sannolikt att efterlikna de dopaminförändringar som induceras av den fasiska dopamincelleldningen som sker som svar på framträdande stimuli, och därmed kategoriseras läkemedelsupplevelsen som en som är mycket framträdande, ett upplevelseresultat som påkallar uppmärksamhet och främjar upphetsning, betingat lärande och motivation (Volkow et al,, 2004b). På grundval av fynd hos laboratoriedjur antas den frekventa exponeringen för dessa läkemedelssvar hos drogmissbrukare resultera i omkalibrering av dopaminaktiverande (belönings) trösklar för naturliga förstärkare.
Sålunda kan man föreställa sig utvecklingen av en förändring i avfyrningen i mesolimbiska dopaminneuroner som börjar med en administrering av läkemedlet, utvecklas till LTP först i VTA, sedan nucleus accumbens, och via återkopplingsslingor därefter engagerar dorsalstriatum. Dessutom kan långsiktiga förändringar i CeA och mediala prefrontala cortex följa, och i kombination med dysreglering av hjärnans stresssystem (se nedan) kan det ge en kraftfull drivkraft för drogsökande beteende även månader efter drogabstinens (Figur 4 och and55).
Ventral Striatum/Dorsal Striatum/Thalamus: Frivillig till vanemässig drogsökning
Hypotesen att dorsala striatumkretsar har en nyckelroll i utvecklingen av vanemässigt tvångsmässigt kokainanvändning stöds av data som visar betydelsen för dorsala striatum vid inlärning av stimulans-responsvanor (Yin et al,, 2005) och mikrodialysstudier som visar att långvarig kokainsökning ökade dopaminfrisättningen i dorsala striatum men inte ventral striatum (Ito et al,, 2002). Frånkoppling av ventralstriatum från dorsala striatum hos råttor som själv administrerade kokain enligt ett andra ordningens schema visade endast ett underskott hos djur med väletablerat "tvångsmässigt" intag men inte hos djur som nyligen förvärvat andra ordningens schema (Belin och Everitt, 2008). Således är hypotesen att drogberoende representerar förändringar i associativa strukturer för att bli automatiska eller vanemässiga och involverar ett gradvist engagemang av dorsala striatalmekanismer.
Djurstudier har starkt föreslagit att vid upprepad läkemedelsexponering kan neutrala stimuli som är förknippade med läkemedlet så småningom förvärva förmågan att öka dopamin av sig själva. Hjärnavbildningsstudier bekräftade detta hos beroende människor (Volkow et al,, 2008a; Heinz et al,, 2004). Dessa studier visade att läkemedelsassocierade signaler inducerade dopaminökningar i dorsala striatum (caudate och putamen), en effekt som korrelerade med självrapporter om sug. Det faktum att omfattningen av dopaminökningarna som utlöstes av signalerna var förknippad med graden av missbrukets svårighetsgrad framhäver vikten av dessa betingade dopaminsvar i processen för drogberoende hos människor.
Kliniska studier har också visat att de striatala långsamma dopaminökningarna som induceras av akut administrering av oralt metylfenidat inte framkallar sug hos kokainmissbrukare om de inte är kopplade till drogrelaterade signaler (Volkow et al,, 2008a). Detta återspeglar med största sannolikhet det faktum att suget är ett resultat av snabba dopaminökningar som uppnås med fasisk dopaminbränning, i motsats till långsamma dopaminökningar som uppnås med tonisk dopaminbränning och i experimentet med oralt metylfenidat. Faktum är att intravenös administrering av metylfenidat, vilket resulterar i snabba dopaminökningar, inducerar ett intensivt sug.
Hjärnavbildningsstudier har också visat att hos drogberoende personer involverar dessa processer den orbitofrontala cortex, en hjärnregion som är inblandad i framträdande tillskrivning och motivation, vars avbrott resulterar i tvångsmässighet, och är en hjärnregion med tunga projektioner till dorsalstriatum . Den cingulate gyrus är också involverad och är en hjärnregion som är inblandad i hämmande kontroll och konfliktlösning, vars störning resulterar i impulsivitet (Volkow et al,, 2004b). Dessutom, hos kokainberoende, men inte icke-beroende, försökspersoner, aktiverade intravenös administrering av metylfenidat, som kokainmissbrukare har liknande effekter som kokain, den orbitala och mediala prefrontala cortexen, och denna aktivering var associerad med kokainbegär (Volkow et al,, 2005). På liknande sätt, hos marijuanaberoende försökspersoner, men inte hos icke-beroende individer, akut administrering av Δ9-THC aktiverade obitofrontala cortex (Volkow et al,, 1996a). Aktivering av obitofrontala cortex och cingulate gyrus triggas också av betingade signaler som förutsäger belöning och utlöser begär (McClernon et al,, 2009). Intressant nog är dessa regioner som reglerar avfyring och frisättning av dopaminceller, som har postulerats vara nödvändiga för de förbättrade motiverande motivationsvärdena för droger hos beroende individer (som speglar en hypotes baserad på djurstudier; Volkow et al,, 1999). När de kombineras tyder dessa observationer starkt på att dopaminökningarna associerade med betingade signaler inte är primära svar, utan snarare resultatet av återkopplingsstimulering av dopaminceller, troligen glutamaterga afferenter från den prefrontala cortex och/eller amygdala. På basis av dessa fynd har aktiveringen av obitofrontala cortex, med åtföljande ökningar av dopamin som produceras av läkemedlet, antagits bidra till den tvångsmässiga drogkonsumtionen som kännetecknar drogsjukande hos beroende individer (Volkow et al,, 2007).
I själva verket visar humana neuroimagingstudier att den prefrontala cortex (orbitofrontal, mediala prefrontal, prelimbic/cingulate) och basolateral amygdala är avgörande för drog- och cue-inducerat begär hos människor (Franklin et al,, 2007). I prefrontala regioner (t.ex. cingulate gyrus och obitofrontal cortex) har dessa förändringar associerats med en minskning av striatal dopamin D2 receptortillgänglighet observerad hos beroende personer (Heinz et al,, 2004; Volkow et al,, 1993, 2001, 2007). Dessa associationer kan antingen återspegla en störning av frontala hjärnregioner sekundärt till förändringar i striatal dopaminaktivitet, eller alternativt kan de återspegla en primär störning av frontala regioner som reglerar dopamincellaktivitet. Faktum är att en nyligen genomförd PET-studie gav bevis för att prefrontala hjärnregioner reglerar värdet av belöningar genom att modulera dopaminökningar i ventral striatum, en regleringsmekanism som blir dysfunktionell hos beroende individer (Volkow et al,, 2007).
Således är samtidig dopamin- och glutamat-neurotransmission i dorsala striatum, en region som är inblandad i inlärning av vanor och handlingsinitiering, involverad i cue/kontextberoende begär. Som sådan kan ryggstriatum vara en grundläggande komponent i missbruk (Volkow et al,, 2006). Forskning om nya strategier för att hämma cue-konditionerade dopamin- och glutamatsvar är ett stort fokus för nuvarande läkemedelsutvecklingsinsatser.
Talamus har inte studerats lika omfattande i samband med beroende. Men på grund av dess integrerande funktion i regleringen av upphetsning och uppmärksamhetsmodulering har denna region blivit alltmer inblandad i missbruksprocessen. Till exempel ökade intravenös administrering av ett stimulerande läkemedel hos kokainmissbrukare, men inte i kontroller, dopamin-neurotransmission i talamus, en effekt associerad med sug (Volkow et al,, 1997a). Jämfört med kontroller visar kokainmissbrukare däremot hypoaktivering av thalamus, vilket möjligen återspeglar noradrenerga och/eller dopaminerga underskott, när de utför en kognitiv uppgift (Tomasi et al,, 2007b). På liknande sätt rapporterades thalamus visa försvagad aktivering när de utförde en visuell kognitiv uppgift hos rökare som exponerades för nikotin (Sharma och Brody, 2009). Dessa resultat tyder på att thalamiska abnormiteter hos kokainmissbrukare kan bidra inte bara till försämringar i sensorisk bearbetning och uppmärksamhet utan också till sug. Intressant nog verkar förändringar i dopaminöverföringen i thalamus och striatum vara involverade i försämringen av kognitiva prestationer (t.ex. visuell uppmärksamhet och arbetsminne) som obönhörligen följer efter en period av sömnbrist (Volkow et al,, 2008b). Därför är mer forskning som bygger på tillgängliga preliminära data motiverad.
Dorsolateral frontal cortex, inferior frontal cortex, Hippocampus: kognitiv kontroll, försenad tillfredsställelse och minne
Beroende innebär också störningar i kortikalt reglerade kognitiva och emotionella processer, som orsakar övervärdering av läkemedelsförstärkare på bekostnad av undervärdering av naturliga förstärkare, och brister i hämmande kontroll av läkemedelssvar (Goldstein och Volkow, 2002). Som ett resultat anses ett underpresterande prefrontalt system allmänt vara avgörande för missbruksprocessen.
En av komponenterna i ett sådant system är impulskontroll, som är bland de mest robusta kognitiva riskfaktorerna för missbruksstörningar. Kokain verkar ha en direkt effekt på den neurobiologi som ligger bakom impulskontroll. Efter en intravenös injektion av kokain visade kokainanvändare faktiskt en förbättring i en motorisk responsinhiberingsuppgift och åtföljande ökad aktivering i deras högra dorsolaterala och nedre frontala cortex (Garavan et al,, 2008). Eftersom dessa områden anses vara viktiga för impulskontroll, tyder denna observation på att några av de akuta effekterna av kokain faktiskt kan förmedla en övergående vändning av den kroniska hypofunktionen i impulskontrollkretsar.
En annan viktig funktion som finns i frontokortikala områden är möjligheten att välja mellan små och omedelbara belöningar jämfört med stora men uppskjutna belöningar, som kan mätas med en fördröjd diskonteringsuppgift. En nyligen genomförd studie fann att både de dorsolaterala och inferolaterala frontala cortex grå substansvolymerna omvänt korrelerade med preferensen för omedelbar tillfredsställelse under beslutsfattande (Bjork et al,, 2009). Detta fynd tyder på att abnormiteter i frontokortikala regioner kan ligga bakom oförmågan att fördröja tillfredsställelse, en egenskap som är karakteristisk för missbruk och andra psykiatriska störningar.
De neurala substraten för minne och betingad inlärning är bland de viktigaste kretsarna som genomgår avvikande neuroanpassningar som svar på kronisk läkemedelsexponering (Volkow et al,, 2004a). Olika minnessystem har föreslagits vara involverade i drogberoende, inklusive betingad incitamentinlärning (via nucleus accumbens och amygdala), vaneinlärning (via caudate och putamen) och deklarativt minne (via hippocampus; Vit, 1996), som är fokus i detta avsnitt.
Under det senaste decenniet har många provokativa djurstudier föreslagit att beroendeframkallande läkemedel kan störa neurogenes i den vuxna hippocampus (Canales, 2007). Skador på hippocampus ventrala subiculum har visat sig påverka självadministrationen av kokain hos råttor (Caine et al,, 2001). Sådana observationer har gett insikter i den möjliga inblandningen av en dysreglerad hippocampus i mänskligt beroende. Denna hypotes är en förlängning av nuvarande kunskap eftersom hippocampus allmänt sett ses som viktig i kontextuell konditionering, nämligen i bearbetningen av kontextuella signaler genom vilka minnen kan nås och hämtas. Faktum är att deklarativt minne har länge varit känt som involverat i inlärning och kopplingen av affektiva tillstånd eller omständigheter med drogerfarenheter. Studier med PET och funktionell magnetisk resonanstomografi har visat att cue-framkallat begär, såväl som akut berusning, aktiverar hippocampus och amygdala (Volkow et al,, 2004a). Till exempel, begäret som kokainanvändare upplever när de utsätts för drogrelaterade stimuli åtföljs av blodflödesökningar i en distribuerad region som är inblandad i flera former av minne, inklusive amygdala (Childress et al,, 1999; Grant et al,, 1996; kiltar et al,, 2001) och hippocampus (kiltar et al,, 2001).
Därför kan nya metoder för att störa minneskonsolidering hjälpa till att urholka de starka sambanden mellan sammanhang och drog (Lee, 2008; Lee et al,, 2005). Intressant, β-blockerare har redan visat en lovande förmåga att hämma betingade svar på både naturliga förstärkare och aversiva stimuli (Miranda et al,, 2003). Dessutom tyder resultat från en nyare studie på att läkemedelsinducerade betingade reaktioner också kan vara känsliga för β- blockadbehandling (Milton et al,, 2008). På samma sätt verkar ytterligare forskning om GABA-förbättrande läkemedel också berättigad. GABAergisk stimulering, som kan dämpa Pavlovian konditionering, verkar störa svaret på missbruksdroger hos djur (Volkow et al,, 2004a) och kan vara en användbar strategi för att behandla missbruk hos människor (Dewey et al,, 1998).
Extended Amygdala: Negative Reinforcement Pathways
Tvångsmässig droganvändning definierad av ökat intag av läkemedel med utökad tillgång åtföljs av en kronisk störning i hjärnans belöningshomeostas med hjälp av mått på belöningströsklar för hjärnstimulering. Den differentiella exponeringen för självadministrering av läkemedel har dramatiska effekter på belöningströskelvärden som successivt ökar (dvs minskad belöning) i råttor med utökad tillgång, men inte i begränsad åtkomst, under successiva självadministrationssessioner (ahmed et al,, 2002; Kenny et al,, 2006; Wee et al,, opublicerade resultat). Djur med utökad tillgång till kokain är mer känsliga för blockaden av självadministration av dopaminantagonister och partiella agonister (Ahmed och Koob, 2004; Wee et al,, 2007), och den partiella opioidagonisten buprenorfin minskade dosberoende heroin självadministration hos opioidberoende råttor med utökad tillgång (Chen et al,, 2006b), vilket tyder på att vändning av belöningsunderskott kan trubba de motiverande drivkrafterna av drogberoende. Denna mekanism kan ligga till grund för fördelarna med metadon- och buprenorfinbehandling vid heroinberoende.
Som noterats ovan blockerade CRF-antagonister de anxiogena och aversiva-liknande effekterna av drogabstinens, och tillbakadragande från alla missbruksdroger aktiverade CRF i CeA. Dessa observationer ledde till hypotesen att aktivering av CRF, specifikt extrahypothalamisk CRF i CeA, bidrog till det motiverande tillståndet som driver tvångskraft ur det negativa förstärkningsperspektivet (Koob och Le Moal, 2008). Således skulle man förutsäga att blockad av hjärnans stresssystem i djurmodeller av utökad tillgång till läkemedel kan blockera motivationen för överdrivet läkemedelsintag. CRF-antagonister blockerade selektivt den ökade självadministrationen av droger associerade med utökad tillgång till intravenös självadministrering av kokain, nikotin (Koob, 2008), heroin (Greenwell et al,, 2009) och alkohol (Koob, 2008). Ett särskilt dramatiskt exempel på de motiverande effekterna av CRF i den utökade amygdala i beroende kan observeras i djurmodeller av etanolsjälvadministrering i beroende djur där en CRF1/2 peptidantagonist injicerad i amygdala blockerade ökningen av etanolsjälvadministrering under utsättning (Funk et al,, 2006; Koob, 2008).
Även om det är mindre välutvecklat, tyder bevis på involvering av noradrenalinsystem i den förlängda amygdala i det negativa motivationstillståndet och ökad självadministration i samband med beroende (Koob, 2009b). I överensstämmelse med rollen som dynorfin-κ opioidsystemet i de aversiva effekterna av drogabstinens, a κ-opioidantagonist blockerade det överdrivna drickandet i samband med etanolabstinens hos beroende råttor och blockerade selektivt den ökade progressiva kvoten hos råttor med utökad tillgång till kokain (Koob, 2009b; Wee et al,, 2009).
Neuropeptid Y har dramatiska anxiolytiska egenskaper lokaliserade till amygdala och har antagits ha motsatta effekter mot CRF i det negativa motivationstillståndet av abstinens från missbruksdroger (Heilig et al,, 1994; Heilig och Koob, 2007). NPY administrerad intracerebroventrikulärt blockerade det ökade läkemedelsintaget i samband med etanolberoende (Thorsell et al,, 2005a, 2005b). Injektion av NPY i CeA (Gilpin et al,, 2008) och viral vektor-förstärkt uttryck av NPY i CeA blockerade också det ökade läkemedelsintaget associerat med etanolberoende (Thorsell et al,, 2007).
Således har CRF-ökningarna i CeA som uppstår vid akut abstinens från läkemedel motiverande betydelse inte bara för de ångest/aversiva-liknande effekterna av akut abstinens utan också för det ökade läkemedelsintaget i samband med beroende. Akut abstinens kan också öka frisättningen av noradrenalin i BNST och dynorfin i nucleus accumbens, vilka båda kan bidra till det negativa känslomässiga tillstånd som är förknippat med beroende. Minskad aktivitet av NPY i CeA kan också bidra till det ångestliknande tillståndet associerat med etanolberoende. Aktivering av hjärnans stresssystem (CRF, noradrenalin, dynorfin), kombinerat med inaktivering av hjärnans antistresssystem (NPY) i den förlängda amygdala kan framkalla kraftfull emotionell dysreglering med motiverande betydelse för beroende. Ett antal andra signalsubstanssystem har antagits modulera den utökade amygdala både från stressinduktionsdomänen (vasopressin, substans P, orexin) och antistressdomänen (nociceptin, endocannabinoider; för granskning, se se Koob, 2008). Sådan dysreglering kan vara ett betydande bidrag till processerna mellan systemmotståndare som hjälper till att upprätthålla beroendet och som också sätter scenen för mer långvariga tillståndsförändringar i emotionalitet, såsom utdragen abstinens.
Forskningen om negativa förstärkningsmekanismer vid mänskligt beroende har varit mycket begränsad. Med kokain, till exempel, visades amygdala och lateral orbitofrontal cortex aktiveras av oväntade men inte förväntade kokaininfusioner hos aktiva kokainmissbrukare (Kufahl et al,, 2008), men kokainabstinens var förknippad med stora minskningar av aktiviteten i dopaminprojektionsregioner, inklusive amygdala (Tomasi et al,, 2007a). I uppenbar kontrast var rökavhållsamhet associerad med ökat cerebralt blodflöde i den utökade amygdala, bland andra regioner (Wang et al,, 2007), medan en nasal nikotinspray minskade det regionala cerebrala blodflödet i höger amygdala och vänstra främre temporala cortex hos vanliga rökare som utsatts för 12h av rökberövande (Zubieta et al,, 2001).
Amygdala kan vara lika viktig för att bearbeta positiv belöning (Murray, 2007) och förväntad belöning (Holland och Gallagher, 2004), liknande bearbetning av negativ belöning. Särskilt intressant i samband med hjärnavbildningsforskning kommer att vara att förstå amygdalas funktion för att generera ångest och negativa känslor som ofta ses under abstinens.
En nyligen genomförd rapport belyste betydelsen av den interoceptiva kretsen som sannolikt samverkar med den utökade amygdala och ventrala striatum vid missbruk. Studien visade att rökare med skador på sin insula (men inte rökare med extrainsulära lesioner) kunde sluta röka lätt och utan att uppleva vare sig sug eller återfall (Naqvi et al,, 2007). Insulan, särskilt dess mer främre regioner, är ömsesidigt kopplade till flera limbiska regioner (t.ex. ventromedial prefrontal cortex, amygdala och ventral striatum) och verkar ha en interoceptiv funktion, som integrerar den autonoma och viscerala informationen med känslor och motivation och ger medveten medvetenhet om dessa drifter (Naqvi och Bechara, 2009). Studier av hjärnskador tyder faktiskt på att den ventromediala prefrontala cortex och insula är nödvändiga komponenter i de distribuerade kretsarna som stöder känslomässigt beslutsfattande (Clark et al,, 2008). I enlighet med denna hypotes visar många avbildningsstudier differentiell aktivering i insula under sug (Naqvi och Bechara, 2009). Reaktiviteten hos denna hjärnregion har föreslagits fungera som en biomarkör för att förutsäga återfall.
MOLEKYLÄRA MÅL FÖR NEUROPLASTICITET: BINGE/INTOXIKATION, UTTRÄNNANDE/NEGATIV PÅVERKAN OCH FÖRUPPTAGANDE/FÖREVÄNTA (BEHÖR)
Fokus för denna recension är på beroendets neurokretsar. Men parallellt med neuroplasticiteten hos neurokretsloppet är de molekylära förändringarna som sker i samma strukturer. Kronisk exponering för opiater och kokain leder till aktivering av cykliskt adenosinmonofosfatrespons-elementbindande protein (CREB) i nucleus accumbens och CeA (Shaw-Lutchman et al,, 2002; Edwards et al,, 2007). CREB kan fosforyleras av proteinkinas A och av proteinkinas som regleras av tillväxtfaktorer, vilket sätter det vid en konvergenspunkt för flera intracellulära budbärarvägar som kan reglera genuttryck. Aktivering av CREB i nucleus accumbens med psykostimulerande läkemedel är kopplad till motivationssymptomen vid psykostimulerande abstinens, såsom dysfori, möjligen genom induktion av opioidpeptiden dynorfin, som binder till κ-opioidreceptorer och har antagits representera en mekanism för motiverande tolerans och beroende (Nestler, 2005). Upprepad CREB-aktivering främjar dynorfinuttryck i nucleus accumbens, vilket i sin tur minskar dopaminerg aktivitet, som båda kan bidra till negativa känslotillstånd. Extracellulärt signalreglerat kinas är ett annat nyckelelement i intracellulär signalering som anses vara en nyckelkomponent i plasticiteten som är förknippad med upprepad administrering av kokain, särskilt beteendesensibilisering, kokainbelöning och tidsberoende ökningar av kokainsökning efter uttag (dvs. inkubationseffekt; Lu et al,, 2006; Li et al,, 2008).
Ett annat molekylärt mål för att reglera plasticiteten som leder till missbruk är dysreglering av cystin-glutamatutbyte, som antas främja patologisk glutamatsignalering relaterad till flera komponenter i beroendecykeln. Här trubbar upprepad administrering av kokain cystin-glutamatutbytet, vilket leder till minskat basalt och ökat kokaininducerat glutamat i nucleus accumbens som kvarstår i minst 3 veckor efter den senaste kokainbehandlingen (Baker et al,, 2003). Mest övertygande är observationen som behandlingen med N-acetylcystein, genom att aktivera cystin-glutamatutbyte, förhindrade kokain-inducerad eskalering och beteendesensibilisering, återställde förmågan att inducera LTP och långvarig depression i nucleus accumbens, och avtrubbade återinförandet hos djur och betingad reaktivitet till drogsignaler hos människor (Moussawi et al,, 2009; LaRowe et al,, 2007; Madayag et al,, 2007).
CREB och andra intracellulära budbärare kan aktivera transkriptionsfaktorer, som kan förändra genuttryck och producera långsiktiga förändringar i proteinuttryck och, som ett resultat, neuronal funktion. Även om akut administrering av missbruksläkemedel kan orsaka en snabb (inom några timmar) aktivering av medlemmar av Fos-proteinfamiljen, såsom c-fos, FosB, Fra-1 och Fra-2 i nucleus accumbens, andra transkriptionsfaktorer, isoformer av ΔFosB, en mycket stabil form av FosB, har visats ackumuleras under längre tidsperioder (dagar) med upprepad läkemedelsadministrering (Nestler, 2005). Djur med aktiverat ΔFosB har överdriven känslighet för de givande effekterna av missbruk av droger, och ΔFosB kan vara en ihållande molekylär "switch" som hjälper till att initiera och upprätthålla ett beroendetillstånd (McClung et al,, 2004). Huruvida (och hur) sådana transkriptionsfaktorer påverkar funktionen hos hjärnspänningssystemen, såsom CRF och de som beskrivits ovan, återstår att bestämmas.
SAMMANFATTNING OCH SLUTSATSER
Sammanfattningsvis är flera hjärnregioner och kretsar störda i drogberoende och kommer sannolikt att bidra differentiellt till den komplexa fenotyp som observeras hos beroende individer (Figur 5). Även om vissa av dessa funktionella abnormiteter kan förekomma i större eller mindre utsträckning i alla klasser av drogberoende, kan vissa av förändringarna vara specifika för vissa typer av droger. Till exempel observeras långvariga minskningar av DAT i striatum i metamfetamin men inte i alkohol- eller kokainberoende. Omvänt minskar dopamin D2 receptorer i striatum observeras hos försökspersoner som är beroende av alla missbruksdroger som har undersökts, och ökad aktivering av hjärnans stresssystem som CRF har observerats i djurmodeller under akut abstinens för alla typer av läkemedel. Det är viktigt att de neuronala abnormiteter som visar sig hos en beroende individ och som kan avslöjas genom bildbehandling och/eller neuropsykofarmakologiska studier är en återspegling av inte bara en given kronisk läkemedelsexponeringsbana, utan också en individs specifika konstellationer av genetiska, utvecklingsmässiga och miljömässiga. egenskaper.
FRAMTIDA FORSKNINGSREDOVISNINGER
De framsteg som beskrivits ovan pekar på vägen till framtida riktningar för forskning inom beroendets neurokretsar inom samma konceptuella ram av hetsätning/rus, tillbakadragande/negativ påverkan och upptagenhet/förväntning. De rika resurserna inom modern neurovetenskap som tillämpas på beroendets neurobiologi erbjuder en möjlighet att inte bara förstå neurokretsloppet i beroendeprocessen utan också att ge nycklarna till att förstå sårbarhet och ge behandling för denna förödande sjukdom.
I berusnings-/berusningsstadiet av beroendecykeln, hur neuroplasticitet som börjar med en förändring i skottlossningen i mesolimbiska dopaminneuroner under initial läkemedelsexponering översätts till engagemang av dorsala striatum, störning av frontalsystemets funktion och rekrytering av hjärnans stresssystem och resulterar i en återstående kraftfull drift för drogsökande beteende även månader efter uttag återstår att fastställa. Till exempel, vad är sambandet mellan sårbarhet för impulsivitet och efterföljande tvångsmässighet i neuroplasticiteten hos de kretsar som beskrivs ovan? Sådana framtida studier kan involvera molekylärgenetiska tillvägagångssätt som sträcker sig från selektiv förädling till uppreglering eller knockdown av molekylära mekanismer inom specifika hjärnkretsar med hjälp av korthårig RNA-teknologi.
I tillbakadragande/negativ affekt-stadiet måste engagemang av hjärnstresssystemen, såsom CRF, i djurmodeller utvidgas till andra interaktiva hjärnstresssystem och utforskas i mänskliga studier. Många andra signalsubstanssystem som interagerar med hjärnans stresssystem utforskas först nu, såsom dynorfin, NPY, substans P, nociceptin och orexin. Praktiskt taget outforskade i detta skede är mänskliga avbildningsstudier av denna komponent i beroendecykeln och mänsklig avbildning av hjärnans neurotransmittorsystem som är inblandade i motiverande aspekter av drogabstinens. Utvecklingen av nya radioaktiva ligander för humanavbildningsstudier som binder till receptorerna i ovanstående neurotransmittorsystem skulle vara ett stort uppsving för fältet.
I preoccupation/preoccupation-stadiet visar humana neuroimagingstudier att prefrontal cortex (orbitofrontal, medial prefrontal, prelimbic/cingulate) och basolateral amygdala är kritiska i drog- och cue-inducerat sug. Huruvida sådana associationer återspeglar en störning av frontala hjärnregioner sekundärt till förändringar i striatal dopaminaktivitet, eller alternativt återspeglar en primär störning av frontala regioner som reglerar dopamincellaktivitet, återstår att fastställa. Nya metoder för att studera minneskonsolidering kan hjälpa till att klargöra de starka sambanden mellan sammanhang och drog. Vikten vid beroende av den interoceptiva kretsen som involverar insula och andra regioner som med största sannolikhet samverkar med den förlängda amygdala och ventrala striatum återstår att fastställa. Reaktiviteten hos dessa hjärnkretsar kan fungera som en biomarkör för att förutsäga återfall och hjälpa till att förutsäga behandlingseffektivitet. Mänskliga obduktionsstudier, humanlaboratoriestudier och neurokretsloppsstudier i parallella djurmodeller kommer sannolikt att ge lovande resultat på denna domän.
Slutligen, molekylära och genetiska förändringar som förmedlar förändringarna i aktiviteten hos neurokretsarna i alla tre stadier av beroendecykeln som beskrivs ovan har först nu belysts. Förändringar i sändarregleringssystem, transkriptionsfaktorer och till och med genreglering på epigenetisk nivå kan förklara hur kretsar är dysreglerade, förblir dysregulerade och ger sårbarhet för dysreglering initialt eller långt in i abstinens. I slutändan kommer neurobiologiska mål som belysas genom ramarna för missbrukets neurokretslopp att tillhandahålla mål för att identifiera genetisk sårbarhet i den mänskliga befolkningen, och genetisk sårbarhet i mänskliga studier kan identifiera nya mål som ska utforskas på mekanistisk nivå i djurstudier.
Erkännanden
Detta är publikationsnummer 20084 från The Scripps Research Institute. Förberedelsen av detta arbete stöddes av Pearson Center for Alcoholism and Addiction Research och National Institutes of Health anslag AA12602, AA08459 och AA06420 från National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism; DA04043, DA04398 och DA10072 från National Institute on Drug Abuse; DK26741 från National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; och 17RT-0095 från Tobacco-Related Disease Research Program från delstaten Kalifornien. Vi tackar Michael Arends och Ruben Baler för deras hjälp med pappersberedning.
Referensprojekt
- Aharonovich E, Hasin DS, Brooks AC, Liu X, Bisaga A, Nunes EV. Kognitiva underskott förutsäger låg retention hos patienter som är beroende av kokain. Drogalkohol Beroende. 2006;81: 313-322. [PubMed]
- Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiologiska bevis för hedonisk allostas i samband med eskalerande användning av kokain. Nat Neurosci. 2002;5: 625-626. [PubMed]
- Ahmed SH, Koob GF. 1998. Övergång från måttligt till alltför stort läkemedelsintag: förändring i hedonisk börvärde Vetenskap 282298–300.300Denna studie visade att råttor som fått utökad tillgång till kokain eskalerar intaget och visar beteende som överensstämmer med en ökning av hedoniskt börvärde (lägre belöning) för drogen. [PubMed]
- Ahmed SH, Koob GF. Förändringar som svar på en dopaminantagonist hos råttor med eskalerande kokainintag. Psychopharmacology. 2004;172: 450-454. [PubMed]
- Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Ihållande ökning av motivationen att ta heroin hos råttor med en historia av drogeskalering. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 413-421. [PubMed]
- Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA. 1995. Amygdala och förlängd amygdalaI: Paxinos G (red).Råtta nervsystemet Academic Press: San Diego; 495–578.578.
- Allen TJ, Moeller FG, Rhoades HM, Cherek DR. Impulsivitet och historia av drogberoende. Drogalkohol Beroende. 1998;50: 137-145. [PubMed]
- American Psychiatric Association 1994. Diagnostisk och statistisk handbok för mentala störningar4th edn.American Psychiatric Press: Washington, DC.
- American Psychiatric Association 2000. Diagnostisk och statistisk handbok för mentala störningar4th edn, textrevisionAmerican Psychiatric Press: Washington, DC.
- Arroyo M, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Förvärv, underhåll och återinförande av intravenös självadministration av kokain under ett andra ordningens schema för förstärkning hos råttor: effekter av betingade signaler och kontinuerlig tillgång till kokain. Psychopharmacology. 1998;140: 331-344. [PubMed]
- Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Tang XC, Toda S, et al. Neuroadaptationer vid cystin-glutamatutbyte ligger till grund för kokainrelapse. Nat Neurosci. 2003;6: 743-749. [PubMed]
- Baker TB, Morse E, Sherman JE. 1987. Motivationen att använda droger: en psykobiologisk analys av drifterI: River PC (red).Alkohol och beroendeframkallande beteende(Serietitel: Nebraska Symposium on Motivation, vol 34). University of Nebraska Press: Lincoln, NE; 257–323.323.
- Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF-antagonist vänder det "ångestframkallande" svaret på etanoluttag hos råttan. Psychopharmacology. 1991;103: 227-232. [PubMed]
- Barr AM, Phillips AG. Uttag efter upprepad exponering för d-amfetamin minskar svaret för en sackaroslösning mätt med ett progressivt kvotschema för förstärkning. Psychopharmacology. 1999;141: 99-106. [PubMed]
- Belin D, Everitt BJ. 2008. Kokainsökande vanor beror på dopaminberoende seriell anslutning som förbinder ventral med dorsalstriatum Neuron 57432–441.441Denna studie visade att interaktionerna mellan ventral och dorsala striatum är avgörande för utvecklingen av tvångsliknande kokainsökande beteende. [PubMed]
- Ben-Shahar O, Ahmed SH, Koob GF, Ettenberg A. Övergången från kontrollerad till tvångsmässig droganvändning är förknippad med en förlust av sensibilisering. Brain Res. 2004;995: 46-54. [PubMed]
- Björk JM, Momenan R, Hommer DW. Fördröjningsdiskontering korrelerar med proportionella laterala frontala cortexvolymer. Biolpsykiatri. 2009;65: 710-713. [PubMed]
- Bolla KI, Eldreth DA, London ED, Kiehl KA, Mouratidis M, Contoreggi C, et al. Orbitofrontal cortex dysfunktion hos abstinenta kokainmissbrukare som utför en beslutsfattande uppgift. Neuroimage. 2003;19: 1085-1094. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Bonci A, Bernardi G, Grillner P, Mercuri NB. Den dopamininnehållande neuronen: maestro eller enkel musiker i missbrukets orkester. Trends Pharmacol Sci. 2003;24: 172-177. [PubMed]
- Boudreau AC, Wolf ME. Behavioral sensibilisering mot kokain är associerad med ökat AMPA-receptor ytauttryck i kärnan accumbens. J Neurosci. 2005;25: 9144-9151. [PubMed]
- Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, et al. Ihållande förändringar i kognitiv funktion och prefrontala dopamin D2-receptorer efter utökad, men inte begränsad, tillgång till självadministrerad kokain. Neuropsychopharmacology. 2008a;33: 2969-2980. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Briand LA, Gross JP, Robinson TE. Försämrad objektigenkänning efter långvarigt tillbakadragande från självadministration av kokain med utökad tillgång. Neuroscience. 2008b;155: 1-6. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Caine SB, Heinrichs SC, Coffin VL, Koob GF. Effekter av dopamin D-1-antagonisten SCH 23390 mikroinjicerad i acumbens, amygdala eller striatum på självadministration av kokain hos råtta. Brain Res. 1995;692: 47-56. [PubMed]
- Caine SB, Humby T, Robbins TW, Everitt BJ. Beteendeeffekter av psykomotoriska stimulantia hos råttor med dorsal eller ventral subiculum lesioner: förflyttning, självadministrering av kokain och prepulsinhibering av skrämsel. Behav Neurosci. 2001;115: 880-894. [PubMed]
- Caine SB, Thomsen M, Gabriel KI, Berkowitz JS, Gold LH, Koob GF, et al. Brist på självadministration av kokain i dopamin D1 receptor knock-out möss. J Neurosci. 2007;27: 13140-13150. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. Uttag från självadministration av kokain ger långvariga brister i orbitofrontalberoende reverseringsinlärning hos råttor. Lär Mem. 2007;14: 325-328. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Canales JJ. Vuxen neurogenes och minnen av drogberoende. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2007;257: 261-270. [PubMed]
- Chait LD. Förstärkande och subjektiva effekter av metylfenidat hos människor. Behav Pharmacol. 1994;5: 281-288. [PubMed]
- Chao SZ, Ariano MA, Peterson DA, Wolf ME. D1 dopaminreceptorstimulering ökar GluR1-ytuttrycket i nukleinsymboler neuroner. J Neurochem. 2002;83: 704-712. [PubMed]
- Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, et al. Kokain men inte naturlig belöning självadministration eller passiv kokaininfusion producerar ihållande LTP i VTA. Neuron. 2008;59: 288-297. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Chen R, Tilley MR, Wei H, Zhou F, Zhou FM, Ching S, et al. Avskaffad kokainbelöning hos möss med en kokain-okänslig dopamintransportör. Proc Natl Acad Sci USA. 2006a;103: 9333-9338.
- Chen SA, O'Dell L, Hoefer M, Greenwell TN, Zorrilla EP, Koob GF. 2006b. Obegränsad tillgång till självadministration av heroin: oberoende motivationsmarkörer för opiatberoende Neuropsychopharmacology 312692–2707.2707 (rättelse: 31: 2802). [PubMed]
- Childress AR, McLellan AT, Ehrman R, O'Brien CP. 1988. Klassiskt betingade svar i opioid- och kokainberoende: en roll i återfallI: Ray BA (red).Lärande faktorer vid missbruk(Serietitel: NIDA Research Monograph, vol 84). National Institute on Drug Abuse: Rockville, MD; 25–43.43.
- Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbisk aktivering under cue-inducerad kokainbehov. Am J Psykiatri. 1999;156: 11-18. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. Differentiella effekter av insulär och ventromedial prefrontal cortex skador på riskabelt beslutsfattande. Hjärnan. 2008;131: 1311-1322. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Collins RJ, Weeks JR, Cooper MM, Good PI, Russell RR. Förutsägelse av missbruksansvar för droger med IV-självadministrering av råttor. Psychopharmacology. 1984;82: 6-13. [PubMed]
- Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng LJ, Shaham Y, et al. Bildning av accumbens GluR2-saknade AMPA-receptorer förmedlar inkubation av kokainbegär. Nature. 2008;454: 118-121. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Creese I, Iversen SD. Rollen av dopaminsystem i framhjärnan i amfetamininducerat stereotypt beteende hos råtta. Psychopharmacology. 1974;39: 345-357.
- Kråka TJ. Katekolamininnehållande neuroner och elektrisk självstimulering: 2. En teoretisk tolkning och några psykiatriska implikationer. Psychol Med. 1973;3: 66-73. [PubMed]
- de Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Neuroprotektiva och abstinensfrämjande effekter av acamprosate: belysande av verkningsmekanismen. CNS-läkemedel. 2005;19: 517-537. [PubMed]
- Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalin i den ventrala forkanten är avgörande för avvikande inducerad aversion. Nature. 2000;403: 430-434. [PubMed]
- Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bevis för beroendeframkallande beteende hos råtta. Science. 2004;305: 1014-1017. [PubMed]
- Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR, Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J, et al. En ny strategi för behandling av kokainberoende. Synapse. 1998;30: 119-129. [PubMed]
- Di Chiara G, Imperato A. Läkemedel som missbrukas av människor ökar synaptiska dopaminkoncentrationer i mesolimbic-systemet med fritt rörliga råttor. Proc Natl Acad Sci USA. 1988;85: 5274-5278.
- Drevets WC, Gautier C, Price JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, et al. Amfetamin-inducerad dopaminfrisättning i human ventral striatum korrelerar med eufori. Biolpsykiatri. 2001;49: 81-96. [PubMed]
- Duncan E, Boshoven W, Harenski K, Fiallos A, Tracy H, Jovanovic T, et al. En fMRI-studie av interaktionen mellan stress och kokainsignaler på kokainbegär hos kokainberoende män. Är j addict 2007;16: 174-182. [PubMed]
- Dyr W, Kostowski W. Bevis för att amygdala är involverad i de hämmande effekterna av 5-HT3 receptorantagonister vid alkoholdrickande hos råttor. Alkohol. 1995;12: 387-391. [PubMed]
- Edwards S, Graham DL, Bachtell RK, Self DW. Regionspecifik tolerans mot kokainreglerad cAMP-beroende proteinfosforylering efter kronisk självadministration. Eur J Neurosci. 2007;25: 2201-2213. [PubMed]
- Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW. Recension. Neurala mekanismer som ligger bakom sårbarheten för att utveckla tvångsmedicinssökande vanor och missbruk. Phil Trans Royal Soc London B Biol Sci. 2008;363: 3125-3135.
- Everitt BJ, Robbins TW. 2005. Neurala system för förstärkning av narkotikamissbruk: från handlingar till vanor till tvång Nat Neurosci 81481–1489.1489(erratum: 9(7): 979). [PubMed]
- Everitt BJ, Wolf ME. 2002. Psykomotoriskt stimulerande missbruk: ett neurala systemperspektiv J Neurosci 223312–3320.3320(erratum: 22(16): 1a). [PubMed]
- Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Neural och beteendemässig plasticitet associerad med övergången från kontrollerad till eskalerad kokainanvändning. Biolpsykiatri. 2005;58: 751-759. [PubMed]
- Fowler JS, Volkow ND, Logan J, Alexoff D, Telang F, Wang GJ, et al. Snabbt upptag och långvarig bindning av metamfetamin i den mänskliga hjärnan: jämförelse med kokain. Neuroimage. 2008;43: 756-763. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Franklin TR, Wang Z, Wang J, Sciortino N, Harper D, Li Y, et al. Limbisk aktivering till signaler om cigarettrökning oberoende av nikotinabstinens: en perfusionsfMRI-studie. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 2301-2309. [PubMed]
- Freeman AS, Meltzer LT, Bunney BS. Brännegenskaper hos substantia nigra dopaminerga neuroner i fritt rörliga råttor. Life Sci. 1985;36: 1983-1994. [PubMed]
- Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. 2006. Kortikotropinfrisättande faktor i den centrala kärnan av amygdala förmedlar förbättrad etanolsjälvadministrering hos tillbakadragna, etanolberoende råttor J Neurosci 2611324–11332.11332Denna studie visade att blockad av CRF-receptorer i området för den centrala kärnan av amygdala blockerar det ökade alkoholintaget i samband med beroende men inte alkoholintag hos icke-beroende djur. [PubMed]
- Garavan H, Kaufman JN, Hester R. Akuta effekter av kokain på neurobiologin av kognitiv kontroll. Phil Trans Royal Soc London B Biol Sci. 2008;363: 3267-3276.
- George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, et al. CRF-CRF1 systemaktivering medierar uttagsinducerad ökning av nikotin-självadministration i nikotinberoende råttor. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104: 17198-17203.
- George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Utökad tillgång till kokain självadministration ger långvarig prefrontal cortexberoende arbetsminskning. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 2474-2482. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Gilpin NW, Koob GF. Översikt: neurobiologi av alkoholberoende med fokus på motivationsmekanismer. Alkohol Res hälsa. 2008;31: 185-195. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Gilpin NW, Misra K, Koob GF. Neuropeptid Y i den centrala kärnan av amygdala undertrycker beroende-inducerade ökningar av alkoholdrickande. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 475-480. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Goldstein RZ, Volkow ND. Narkotikamissbruk och dess underliggande neurobiologiska grund: neuroimaging bevis för involvering av den främre cortexen. Am J Psykiatri. 2002;159: 1642-1652. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Gonzalez D, Riba J, Bouso JC, Gomez-Jarabo G, Barbanoj MJ. Användningsmönster och subjektiva effekter av Salvia divinorum bland fritidsanvändare. Drogalkohol Beroende. 2006;85: 157-162. [PubMed]
- Nåd AA. Den toniska/fasiska modellen för reglering av dopaminsystem och dess implikationer för att förstå alkohol- och psykostimulerande begär. Missbruk. 2000;95 (Suppl 2: S119-S128. [PubMed]
- Grant BF, Dawson DA. Ålder för uppkomst av droganvändning och dess samband med DSM-IV drogmissbruk och beroende: resultat från National Longitudinal Alcohol Epidemiologic Survey. J Subst Abuse. 1998;10: 163-173. [PubMed]
- Grant BF, Dawson DA, Stinson FS, Chou SP, Dufour MC, Pickering RP. 12-månadersprevalensen och trender i DSM-IV alkoholmissbruk och beroende: USA, 1991–1992 och 2001–2002. Drogalkohol Beroende. 2004;74: 223-234. [PubMed]
- Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, et al. Aktivering av minneskretsar under cue-framkallat kokainbegär. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93: 12040-12045.
- Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, et al. Kortikotropinfrisättande faktor-1-receptorantagonister minskar självadministrationen av heroin hos råttor med lång men inte kort tillgång. Addict Biol. 2009;14: 130-143. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Hand TH, Koob GF, Stinus L, Le Moal M. Aversiva egenskaper hos opiatreceptorblockad: bevis för uteslutande central mediation hos naiva och morfinberoende råttor. Brain Res. 1988;474: 364-368. [PubMed]
- Hebb DO. 1972. Lärobok i psykologi3rd edn.WB Saunders: Philadelphia.
- Heilig M, Koob GF. En nyckelroll för kortikotropinfrisättande faktor i alkoholberoende. Trender Neurosci. 2007;30: 399-406. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Heilig M, Koob GF, Ekman R, Britton KT. Kortikotropinfrisättande faktor och neuropeptid Y: roll i emotionell integration. Trender Neurosci. 1994;17: 80-85. [PubMed]
- Heimer L, Alheid G. 1991. Sammanslagning av pussel av basal förankringsanatomiI: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I (red).Den basala framhjärnan: Anatomi till funktion(serietitel: Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 295). Plenum Press: New York; 1–42.42.
- Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Suppression av kortikotropinfrisättande faktor i amygdala dämpar aversiva konsekvenser av morfinavtagning. Behav Pharmacol. 1995;6: 74-80. [PubMed]
- Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D, Klein S, Grusser SM, et al. 2004. Korrelation mellan dopamin D (2) receptorer i ventralstriatum och central behandling av alkoholvaror och begär Am J Psykiatri 1611783–1789.1789 (erratum: 161: 2344). [PubMed]
- Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, et al. Långvarig givande stimulering av råttans mediala framhjärna: neurokemiska och beteendemässiga konsekvenser. Behav Neurosci. 2006;120: 888-904. [PubMed]
- Heyser CJ, Roberts AJ, Schulteis G, Koob GF. Central administrering av en opiatantagonist minskar oral självhantering av oral etanol hos råtta. Alkoholklin Exp Exp. 1999;23: 1468-1476. [PubMed]
- Hill RT. 1970. Underlättande av betingad förstärkning som en mekanism för psykomotorisk stimuleringI: Cost E, Garattini S (red).Amfetaminer och besläktade föreningar Raven Press: New York; 781–795.795.
- Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD. Morfinbelöning hos möss med dopaminbrist. Nature. 2005;438: 854-857. [PubMed]
- Holland PC, Gallagher M. Amygdala-frontala interaktioner och förväntad belöning. Curr Opin Neurobiol. 2004;14: 148-155. [PubMed]
- Hubner CB, Koob GF. Det ventrala pallidumet spelar en roll i att förmedla självadministration av kokain och heroin hos råtta. Brain Res. 1990;508: 20-29. [PubMed]
- Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neurala mekanismer för missbruk: rollen som belöningsrelaterad inlärning och minne. Annu Rev Neurosci. 2006;29: 565-598. [PubMed]
- Hyytia P, Koob GF. GABA-A-receptorantagonism i den förlängda amygdala minskar självadministrationen av etanol hos råttor. Eur J Pharmacol. 1995;283: 151-159. [PubMed]
- Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Dopaminfrisättning i dorsalstriatum under kokainsökande beteende under kontroll av en läkemedelsrelaterad cue. J Neurosci. 2002;22: 6247-6253. [PubMed]
- Jentsch JD, Olausson P, de la Garza R, II, Taylor JR. Försämringar av reverseringsinlärning och svarsuthållighet efter upprepade, intermittenta kokainadministrationer till apor. Neuropsychopharmacology. 2002;26: 183-190. [PubMed]
- Jones S, Bonci A. Synaptisk plasticitet och drogberoende. Curr Opin Pharmacol. 2005;5: 20-25. [PubMed]
- June HL, Foster KL, McKay PF, Seyoum R, Woods JE, Harvey SC, et al. Alkoholens förstärkande egenskaper förmedlas av GABA(A1)-receptorer i ventral pallidum. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 2124-2137. [PubMed]
- Justinova Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR. Självadministrering av delta9-tetrahydrocannabinol (THC) av drognaiva ekorreapor. Psychopharmacology. 2003;169: 135-140. [PubMed]
- Kalivas PW. Glutamatsystem i kokainberoende. Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 23-29. [PubMed]
- Kalivas PW, O'Brien C. Drogmissbruk som patologi av iscensatt neuroplasticitet. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 166-180. [PubMed]
- Kalivas PW, Volkow ND. Den neurala grunden för missbruk: en patologi av motivation och val. Am J Psykiatri. 2005;162: 1403-1413. [PubMed]
- Kauer JA, Malenka RC. Synaptisk plasticitet och beroende. Nat Rev Neurosci. 2007;8: 844-858. [PubMed]
- Kelly PH, Iversen SD. Selektiv 6-OHDA-inducerad förstörelse av mesolimbiska dopaminneuroner: avskaffande av psykostimulant-inducerad rörelseaktivitet hos råttor. Eur J Pharmacol. 1976;40: 45-56. [PubMed]
- Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Konditionerad återkörning driver heroinförbrukningen och minskar belöningens känslighet. J Neurosci. 2006;26: 5894-5900. [PubMed]
- Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F, et al. Neural aktivitet relaterad till drogbegär vid kokainberoende. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 334-341. [PubMed]
- Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Eskalering av självadministration av metamfetamin hos råttor: en doseffektfunktion. Psychopharmacology. 2006;186: 48-53. [PubMed]
- Koob GF. Misbruk av droger: anatomi, farmakologi och funktion av belöningsbanor. Trends Pharmacol Sci. 1992;13: 177-184. [PubMed]
- Koob GF. 2004. Allostatisk syn på motivation: konsekvenser för psykopatologiI: Bevins RA, Bardo MT (red.).Motiverande faktorer i drogmissbrukets etiologi(Serietitel: Nebraska Symposium on Motivation, vol 50). University of Nebraska Press: Lincoln, NE; 1–18.18.
- Koob GF. Missbrukets neurokretslopp: konsekvenser för behandling. Clin Neurosci Res. 2005;5: 89-101.
- Koob GF. En roll för hjärnspänningssystem i beroende. Neuron. 2008;59: 11-34. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Koob GF. Neurobiologiska substrat för den mörka sidan av kompulsivitet i beroende. Neuro. 2009a;56 (Suppl 1: 18-31. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Koob GF. 2009b. Hjärnspänningssystem i amygdala och beroende Brain Res(i pressen).
- Koob GF, Everitt BJ, Robbins TW. 2008a. Belöning, motivation och beroendeI: Squire LG, Berg D, Bloom FE, Du Lac S, Ghosh A, Spitzer N (red).Grundläggande neurovetenskap3rd edn.Academic Press: Amsterdam; 987–1016.1016.
- Koob GF, Kandel D, Volkow ND. 2008b. Beroendes patofysiologiI: Tasman A, Kay J, Lieberman JA, First MB, Maj M (red).Psykiatri3rd edn, vol 1Wiley: Chichester; 354–378.378.
- Koob GF, Kreek MJ. Stress, oreglering av drogbelöningsvägar och övergången till drogberoende. Am J Psykiatri. 2007;164: 1149-1159. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. 1997. Drogmissbruk: hedonisk homeostatisk dysregulation Vetenskap 27852–58.58Denna teoretiska genomgång hävdade att drogberoende involverar minskad hedonisk homeostatisk dysreglering (dysreglering av belöningsfunktion) driven av både minskad aktivitet i belöningsvägar och rekrytering av hjärnans stresssystem. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. Drogmissbruk, dysregulering av belöning och allostas. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. Plasticity of belöning neurokredsläge och den "mörka sidan" av narkotikamissbruk. Nat Neurosci. 2005;8: 1442-1444. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. Neurobiologi av missbruk. Academic Press: London; 2006.
- Koob GF, Le Moal M. Addiction och hjärnans antireward system. Annu Rev Psychol. 2008;59: 29-53. [PubMed]
- Koob GF, Lloyd GK, Mason BJ. Utveckling av farmakoterapier för drogberoende: en Rosetta Stone-metod. Nat Rev Drug Discov. 2009;8: 500-515. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Koob GF, Nestler EJ. Neurobiologi av narkotikamissbruk. J Neuropsykiatri Clin Neurosci. 1997;9: 482-497. [PubMed]
- Kornetsky C, Bain G. 1990. Hjärnstimuleringsbelöning: en modell för droginducerad euforiI: Adler MW, Cowan A (red).Testning och utvärdering av missbruksdroger(serietitel: Modern Methods in Pharmacology, vol 6). Wiley-Liss: New York; 211–231.231.
- Kornetsky C, Esposito RU. Euforogena läkemedel: effekter på hjärnans belöningsvägar. Fed Proc. 1979;38: 2473-2476. [PubMed]
- Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ. Kokainerfarenhet kontrollerar dubbelriktad synaptisk plastisitet i kärnans accumbens. J Neurosci. 2007;27: 7921-7928. [PubMed]
- Kufahl P, Li Z, Risinger R, Rainey C, Piacentine L, Wu G, et al. Förväntningar modulerar mänskliga hjärnans svar på akut kokain: en funktionell magnetisk resonanstomografistudie. Biolpsykiatri. 2008;63: 222-230. [PubMed]
- Langleben DD, Ruparel K, Elman I, Busch-Winokur S, Pratiwadi R, Loughead J, et al. Akut effekt av metadonunderhållsdos på hjärnans FMRI-svar på heroinrelaterade signaler. Am J Psykiatri. 2008;165: 390-394. [PubMed]
- LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, Mardikian P, Saladin M, McRae A, et al. Är kokainlust minskad med N-acetylcystein. Am J Psykiatri. 2007;164: 1115-1117. [PubMed]
- Laviolette SR, Alexson TO, van der Kooy D. Lesioner i den tegmentala pedunculopontine kärnan blockerar de givande effekterna och avslöjar de aversiva effekterna av nikotin i det ventrala tegmentala området. J Neurosci. 2002;22: 8653-8660. [PubMed]
- Le Doux JE. Känslokretsar i hjärnan. Annu Rev Neurosci. 2000;23: 155-184. [PubMed]
- Le Moal M, Simon H. Mesocorticolimbic dopaminerge nätverk: funktionella och regulatoriska roller. Physiol Rev. 1991;71: 155-234. [PubMed]
- Lee JL. Minneskonsolidering förmedlar förstärkning av minnen genom ytterligare inlärning. Nat Neurosci. 2008;11: 1264-1266. [PubMed]
- Lee JL, Di Ciano P, Thomas KL, Everitt BJ. Att störa återkonsolidering av drogminnen minskar beteendet som söker kokain. Neuron. 2005;47: 795-801. [PubMed]
- Li YQ, Li FQ, Wang XY, Wu P, Zhao M, Xu CM, et al. Central amygdala extracellulär signalreglerad kinassignalväg är avgörande för inkubation av opiatbegär. J Neurosci. 2008;28: 13248-13257. [PubMed]
- Logan GD, Schachar RJ, Tannock R. Impulsivitet och hämmande kontroll. Psychol Sci. 1997;8: 60-64.
- Lu L, Koya E, Zhai H, Hopp BT, Shaham Y. Roll av ERK i kokainberoende. Trender Neurosci. 2006;29: 695-703. [PubMed]
- Madayag A, Lobner D, Kau KS, Mantsch JR, Abdulhameed O, Hearing M, et al. Upprepad N-acetylcysteinadministration förändrar plasticitetsberoende effekter av kokain. J Neurosci. 2007;27: 13968-13976. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Maisonneuve IM, Ho A, Kreek MJ. Kronisk administrering av en kokain "binge" förändrar basala extracellulära nivåer hos hanråttor: en in vivo- mikrodialysstudie. J Pharmacol Exp Ther. 1995;272: 652-657. [PubMed]
- Mameli-Engvall M, Evrard A, Pons S, Maskos U, Svensson TH, Changeux JP, et al. Hierarkisk kontroll av dopaminneuronavfyrande mönster av nikotinreceptorer. Neuron. 2006;50: 911-921. [PubMed]
- Markou A, Kosten TR, Koob GF. Neurobiologiska likheter i depression och drogberoende: en hypotes om självmedicinering. Neuropsychopharmacology. 1998;18: 135-174. [PubMed]
- Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, et al. 2004. Kokainberoende och d2-receptortillgänglighet i de funktionella underavdelningarna av striatum: samband med kokainsökande beteende Neuropsychopharmacology 291190–1202.1202 (erratum: 29: 1763). [PubMed]
- Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A, et al. Alkoholberoende är förknippat med trubbig dopaminöverföring i ventral striatum. Biolpsykiatri. 2005;58: 779-786. [PubMed]
- Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A, et al. Amfetamin-inducerad dopaminfrisättning: markant avtrubbad i kokainberoende och förutsägande av valet att själv administrera kokain. Am J Psykiatri. 2007;164: 622-629. [PubMed]
- McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Lokalisering av hjärnförstärkningsmekanismer: Intrakraniell självadministrering och intrakraniala konditioneringsstudier. Behav Brain Res. 1999;101: 129-152. [PubMed]
- McClernon FJ, Kozink RV, Lutz AM, Rose JE. 24-timmars rökavhållsamhet potentierar fMRI-BOLD-aktivering till röksignaler i cerebral cortex och dorsal striatum. Psychopharmacology. 2009;204: 25-35. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: en molekylär växel för långsiktig anpassning i hjärnan. Mol Brain Res. 2004;132: 146-154.
- McFarland K, Kalivas PW. 2001. Kretsen medierar kokaininducerad återinställning av läkemedelssökande beteende J Neurosci 218655–8663.8663Denna studie fastställde en nyckelroll för den dorsala frontala cortex-nucleus accumbens-ventrala pallidala kretsen i kokain-inducerad återinsättning. [PubMed]
- McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. Prefrontal glutamat frisättning i kärnan av kärnan accumbens medierar kokain-inducerad återinställning av läkemedelssökande beteende. J Neurosci. 2003;23: 3531-3537. [PubMed]
- McGregor A, Roberts DCS. Dopaminerg antagonism inom nucleus accumbens eller amygdala ger olika effekter på intravenös självadministrering av kokain under fasta och progressiva scheman för förstärkning. Brain Res. 1993;624: 245-252. [PubMed]
- Melendez RI, Rodd ZA, McBride WJ, Murphy JM. Involvering av det mesopallidala dopaminsystemet i etanolförstärkning. Alkohol. 2004;32: 137-144. [PubMed]
- Melis M, Spiga S, Diana M. Dopaminhypotesen om drogberoende: hypodopaminergt tillstånd. Int Rev Neurobiol. 2005;63: 101-154. [PubMed]
- Milton AL, Lee JL, Everitt BJ. Rekonsolidering av aptitliga minnen för både naturlig och läkemedelsförstärkning är beroende av β-adrenerga receptorer. Lär Mem. 2008;15: 88-92. [PubMed]
- Miranda MI, LaLumiere RT, Buen TV, Bermudez-Rattoni F, McGaugh JL. Blockad av noradrenerga receptorer i den basolaterala amygdalen påverkar smakminnet. Eur J Neurosci. 2003;18: 2605-2610. [PubMed]
- Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC. Psykiatriska aspekter av impulsivitet. Am J Psykiatri. 2001;158: 1783-1793. [PubMed]
- Möller C, Wiklund L, Sommer W, Thorsell A, Heilig M. Minskad experimentell ångest och frivillig etanolkonsumtion hos råttor efter centrala men inte basolaterala amygdala-lesioner. Brain Res. 1997;760: 94-101. [PubMed]
- Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, Olive MF, Gass JT, Lavin A, et al. N-acetylcystein vänder kokain-inducerad metaplasticitet. Nat Neurosci. 2009;12: 182-189. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Murray EA. Amygdala, belöning och känslor. Trender Cogn Sci. 2007;11: 489-497. [PubMed]
- Naqvi NH, Bechara A. Den dolda ön av missbruk: insula. Trender Neurosci. 2009;32: 56-67. [PubMed]
- Naqvi NH, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. 2007. Skador på insula störar beroende av cigarettrökning Vetenskap 315531–534.534Denna studie visade att skador på insula hos människor som röker var förknippade med att sluta röka, vilket etablerade ett samband mellan insula och nikotinberoende. [PubMed]
- Nauta JH, Hömakare W. 1969. Hypotalamuskärnor och fiberanslutningarI: Haymaker W, Anderson E, Nauta WJH (red).Hypotalamus Charles C Thomas: Springfield, IL; 136–209.209.
- Nelson CL, Milovanovic M, Wetter JB, Ford KA, Wolf ME. Behavioral sensibilisering för amfetamin åtföljs inte av förändringar i glutamatreceptorytuttryck i råttkärnans accumbens. J Neurochem. 2009;109: 35-51. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Nestler EJ. 2005. Finns det en vanlig molekylväg för missbruk Nat Neurosci 81445–1449.1449Denna recension sammanfattar ett arbete som kännetecknar rollen av molekylära förändringar som förmedlar övergången från läkemedelsintag till missbruk med särskild tonvikt på ackumuleringen av transkriptionsfaktorn ΔFosB i nucleus accumbens efter kronisk läkemedelsexponering. [PubMed]
- Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Amygdala och ihållande smärta. Hjärnforskare. 2004;10: 221-234. [PubMed]
- O'Dell LE, Koob GF. Nikotinberövande effekt hos råttor med intermittent 23-timmars tillgång till intravenös nikotin självadministration. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 346-353. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Olds J, Milner P. Positiv förstärkning producerad genom elektrisk stimulering av septal-området och andra områden av råtthjärna. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-427. [PubMed]
- Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Dopamin partiell agonist reverserar amfetaminabstinens hos råttor. Neuropsychopharmacology. 2001;25: 789-792. [PubMed]
- Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW. Upprepad kokain förstärker excitatorisk aminosyraöverföring i nucleus accumbens endast hos råttor som har utvecklat beteendesensibilisering. J Neurosci. 1996;16: 1550-1560. [PubMed]
- Pulvirenti L, Koob GF. Lisurid minskar psykomotorisk retardation vid utsättning från kronisk intravenös amfetaminsjälvadministrering hos råttor. Neuropsychopharmacology. 1993;8: 213-218. [PubMed]
- Rachlin H, Green L. Engagemang, val och självkontroll. J Exp Anal Behav. 1972;17: 15-22. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Robbins TW. Samband mellan belöningshöjande och stereotypa effekter av psykomotoriska stimulerande droger. Nature. 1976;264: 57-59. [PubMed]
- Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Överdriven etanoldryck efter en historia av beroende: djurmodell av allostas. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 581-594. [PubMed]
- Roberts DCS. 1992. Neurala substrat som förmedlar kokainförstärkning: monoaminsystemens rollI: Lakoski JM, Galloway MP, White FJ (red).Kokain: farmakologi, fysiologi och kliniska strategier CRC Press: Boca Raton, FL; 73–90.90.
- Robinson TE, Berridge KC. Den neurala grunden för läkemedelsbehov: En incitament-sensibiliseringsteori av beroende. Brain Res Rev. 1993;18: 247-291.
- Robledo P, Koob GF. Två diskreta nucleus accumbens projektionsområden förmedlar differentiellt självadministration av kokain hos råttan. Behav Brain Res. 1993;55: 159-166. [PubMed]
- Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, et al. Kokain självadministration i dopamin-transportör knockout möss. Nat Neurosci. 1998;1: 132-137. [PubMed]
- Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Markerad hämning av mesolimbisk dopaminfrisättning: ett vanligt drag av etanol, morfin, kokain och amfetaminabstinens hos råttor. Eur J Pharmacol. 1992;221: 227-234. [PubMed]
- Russell MAH. 1976. Vad är beroendeI: Edwards G (red).Droger och drogberoende Lexington-böcker: Lexington, MA; 182–187.187.
- Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. 2003. Narkotika av missbruk och stress utlöser en vanlig synaptisk anpassning i dopaminneuroner Neuron 37577–582.582 (erratum: 38: 359). [PubMed]
- Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM. Insatsrelaterade funktioner hos kärnan accumbens dopamin och associerade förebyggande kretsar. Psychopharmacology. 2007;191: 461-482. [PubMed]
- Sanchis-Segura C, Spanagel R. Beteendebedömning av drogförstärkning och beroendeframkallande egenskaper hos gnagare: en översikt. Addict Biol. 2006;11: 2-38. [PubMed]
- Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Hjärna kortikotropin-frisättande faktor förmedlar "ångestliknande" beteende inducerat av kokainabstinens hos råttor. Brain Res. 1995;675: 89-97. [PubMed]
- Schoenbaum G, Saddoris MP, Ramus SJ, Shaham Y, Setlow B. Kokain-erfarna råttor uppvisar inlärningsbrister i en uppgift som är känslig för orbitofrontala cortexlesioner. Eur J Neurosci. 2004;19: 1997-2002. [PubMed]
- Schulteis G, Ahmed SH, Morse AC, Koob GF, Everitt BJ. Konditionering och abstinens av opiat: amygdala förbinder neutral stimuli med plågan för att övervinna drogberoende. Nature. 2000;405: 1013-1014. [PubMed]
- Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Clonidin blockerar förvärv men inte uttryck för konditionerad opiatupptagning hos råtta. Neuropsychopharmacology. 1998;19: 406-416. [PubMed]
- Schultz W. Multipla dopaminfunktioner vid olika tidskurser. Annu Rev Neurosci. 2007;30: 259-288. [PubMed]
- Shaham Y, Shalev U, Lu L, de Wit H, Stewart J. Återställningsmodellen för återfall av droger: historia, metodik och viktiga resultat. Psychopharmacology. 2003;168: 3-20. [PubMed]
- Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. 2002. Neurobiologi av återfall till heroin och kokainsökning: en recension Pharmacol Rev 541–42.42Denna recension sammanfattar neurokretsloppet associerat med läkemedels-, cue- och stressinducerade återfall bestämt från omfattande arbete med djurmodeller. [PubMed]
- Sharma A, Brody AL. In vivo hjärnavbildning av mänsklig exponering för nikotin och tobak. Handb Exp Pharmacol. 2009;192: 145-171. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, et al. Regional och cellulär kartläggning av cAMP-responselementmedierad transkription under naltrexonutfälld morfinabstinens. J Neurosci. 2002;22: 3663-3672. [PubMed]
- Solomon RL, Corbit JD. En opponent-process teori om motivation: 1. Temporal dynamik av affekt. Psychol Rev. 1974;81: 119-145. [PubMed]
- Stein L. Effekter och interaktioner av imipramin, klorpromazin, reserpin och amfetamin på självstimulering: möjlig neurofysiologisk grund för depression. Senaste Adv Biol Psychiatry. 1962;4: 288-309. [PubMed]
- Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfin och en CRF1 antagonist blockerar förvärvet av opiatabstinensinducerad betingad platsaversion hos råttor. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 90-98. [PubMed]
- Administration av drogmissbruk och mentalvård 2008. Resultat från 2007 National Survey on Drug Use and Health: National Findings(Office of Applied Statistics, NSDUH Series H-34, DHHS Publication No. SMA 08-4343). Rockville, MD.
- Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D, et al. Extinktionsinducerad uppreglering av AMPA-receptorer minskar kokainsökande beteende. Nature. 2003;421: 70-75. [PubMed]
- Tanda G, Pontieri FE, Di Chiara G. Cannabinoid- och heroinaktivering av mesolimbisk dopaminöverföring av en vanlig μ1 opioidreceptormekanism. Science. 1997;276: 2048-2050. [PubMed]
- Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, et al. Viral vektor-inducerad amygdala NPY överuttryck vänder ökat alkoholintag orsakat av upprepade deprivationer hos Wistar-råttor. Hjärnan. 2007;130: 1330-1337. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Effekter av neuropeptid Y och kortikotropinfrisättande faktor på etanolintag hos Wistar-råttor: interaktion med kronisk etanolexponering. Behav Brain Res. 2005a;161: 133-140. [PubMed]
- Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Effekter av neuropeptid Y på aptitretande och fullbordande beteenden i samband med alkoholdrickande hos Wistar-råttor med en historia av etanolexponering. Alkoholklin Exp Exp. 2005b;29: 584-590. [PubMed]
- Tiffany ST, Carter BL, Singleton EG. Utmaningar i manipulation, bedömning och tolkning av begäret relevanta variabler. Missbruk. 2000;95 (Suppl 2:s177–s187. [PubMed]
- Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon WA., Jr Brain-belöning reglerad av AMPA-receptorsubenheter i nukleins accumbens skal. J Neurosci. 2006;26: 11665-11669. [PubMed]
- Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, et al. Utbredd störning i hjärnaktiveringsmönster till en arbetsminnesuppgift under kokainabstinens. Brain Res. 2007a;1171: 83-92. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, et al. Thalamo-kortikal dysfunktion hos kokainmissbrukare: konsekvenser i uppmärksamhet och uppfattning. Psykiatrisk Res. 2007b;155: 189-201. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Tornatzky W, Miczek KA. Självadministrering av kokain "binges": övergång från beteendemässig och autonom reglering till homeostatisk dysreglering hos råttor. Psychopharmacology. 2000;148: 289-298. [PubMed]
- Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Kortikotropinfrisättande faktorantagonist, α-spiralformad CRF9-41, reverserar nikotininducerad konditionerad, men ej okonditionerad, ångest. Psychopharmacology. 2003;167: 251-256. [PubMed]
- Tzschentke TM. Mäta belöning med det konditionerade platspreferensparadigmet: en omfattande översyn av läkemedelseffekter, senaste framsteg och nya problem. Prog Neurobiol. 1998;56: 613-672. [PubMed]
- Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. Enkel exponering för kokain in vivo- inducerar långsiktig potentiering i dopaminneuroner. Nature. 2001;411: 583-587. [PubMed]
- Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, et al. Ökad etanolsjälvadministrering och ångestliknande beteende under akut abstinens och utdragen abstinens: reglering av kortikotropinfrisättande faktor. Alkoholklin Exp Exp. 2002;26: 1494-1501. [PubMed]
- Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Drogsökande blir tvångsmässigt efter långvarig kokain självadministration. Science. 2004;305: 1017-1019. [PubMed]
- Vezina P. Sensibilisering av mellanhjärnans dopaminneuronreaktivitet och självadministration av psykomotoriska stimulerande läkemedel. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 827-839. [PubMed]
- Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, et al. 2001a. Låg nivå av hjärndopamin D2-receptorer hos metamfetaminmissbrukare: association med metabolism i orbitofrontal cortex Am J Psykiatri 1582015–2021.2021Denna studie visar ett samband mellan minskad dopaminfunktion vid missbruk och nedsatt funktion av den orbitofrontala cortex, vilket etablerar en nyckelkoppling mellan försämrad striatal aktivitet och orbitofrontal dysfunktion vid missbruk. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Ding YS, Gatley SJ. Dopamins roll i de terapeutiska och förstärkande effekterna av metylfenidat hos människor: resultat från avbildningsstudier. Eur Neuropsychopharmacol. 2002;12: 557-566. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, et al. Minskad tillgänglighet av dopamin D2-receptorn är förknippad med minskad frontalmetabolism hos missbrukare av kokain. Synapse. 1993;14: 169-177. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Den beroende mänskliga hjärnan ses i ljuset av bildhanteringsstudier: hjärnkretsar och behandlingsstrategier. Neuro. 2004a;47 (Suppl 1: 3-13. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamin i drogmissbruk och missbruk: Resultat från bildbehandling och behandlingsimplikationer. Mol psykiatri. 2004b;9: 557-569. [PubMed]
- Volkow ND, Gillespie H, Mullani N, Tancredi L, Grant C, Valentine A, et al. Hjärnans glukosmetabolism hos kroniska marijuanaanvändare vid baslinjen och under marijuanaförgiftning. Psykiatrisk Res. 1996a;67: 29-38. [PubMed]
- Volkow ND, Swanson JM. Variabler som påverkar klinisk användning och missbruk av metylfenidat vid behandling av ADHD. Am J Psykiatri. 2003;160: 1909-1918. [PubMed]
- Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M, Maynard L, et al. Terapeutiska doser av oralt metylfenidat ökar signifikant extracellulärt dopamin i den mänskliga hjärnan. J Neurosci. 2001b;21: RC121. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin RW, Fowler JS, Abumrad NN, et al. Samband mellan subjektiva effekter av kokain och dopamintransportörer. Nature. 1997a;386: 827-830. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Franceschi D, Thanos PK, Wong C, et al. Kokainmissbrukare visar ett trubbigt svar på alkoholförgiftning i limbiska hjärnregioner. Life Sci. 2000;66:PL161–PL167. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Ding YS, Logan J, et al. Samband mellan psykostimulant-inducerad "hög" och dopamintransportör beläggning. Proc Natl Acad Sci USA. 1996b;93: 10388-10392.
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, et al. Association of methylphenidat-induced craving med förändringar i höger striato-orbitofrontal metabolism hos kokainmissbrukare: implikationer i beroende. Am J Psykiatri. 1999;156: 19-26. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS, et al. Förbättrad känslighet för bensodiazepiner i aktiva kokainmissbrukande ämnen: en PET-studie. Am J Psykiatri. 1998;155: 200-206. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. 1997b. Minskad striatal dopaminerg responsivitet hos avgifta kokainberoende personer Natur 386830–833.833Denna studie med användning av PET visade minskad frisättning av dopamin i striatum och en minskad "hög" producerad av metylfenidat, vilket tyder på ett kompromitterat striatalt dopaminsystem vid beroende. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS, et al. Aktivering av orbital och medial prefrontal cortex av metylfenidat i kokainberoende personer men inte i kontroller: relevans för beroende. J Neurosci. 2005;25: 3932-3939. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L, et al. Förväntningar förbättrar den regionala hjärnans metabola och de förstärkande effekterna av stimulantia hos kokainmissbrukare. J Neurosci. 2003;23: 11461-11468. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, et al. Kokainsignaler och dopamin i dorsal striatum: mekanism för begär i kokainberoende. J Neurosci. 2006;26: 6583-6588. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, et al. Dopaminökningar i striatum framkallar inte begär hos kokainmissbrukare om de inte är kopplade till kokainsignaler. Neuroimage. 2008a;39: 1266-1273. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, et al. Grundlig minskning av dopaminfrisättning i striatum hos avgiftade alkoholister: möjlig orbitofrontal involvering. J Neurosci. 2007;27: 12700-12706. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Wong C, et al. Sömnbrist minskar bindningen av [11C]rakloprid till dopamin D2/D3 receptorer i den mänskliga hjärnan. J Neurosci. 2008b;28: 8454-8461. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ, et al. Tillgänglighet av dopamin D2-receptor hos opiatberoende personer före och efter utsättning av naloxon. Neuropsychopharmacology. 1997;16: 174-182. [PubMed]
- Wang Z, Faith M, Patterson F, Tang K, Kerrin K, Wileyto EP, et al. Neurala substrat för abstinensinducerade cigarettbegär hos kroniska rökare. J Neurosci. 2007;27: 14035-14040. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Watkins SS, Stinus L, Koob GF, Markou A. Belöning och somatiska förändringar under utfälld nikotinabstinens hos råttor: centralt och perifert förmedlade effekter. J Pharmacol Exp Ther. 2000;292: 1053-1064. [PubMed]
- Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. Effekt av aripiprazol, en partiell D2 receptoragonist, på ökad hastighet av självadministrering av metamfetamin hos råttor med långvarig tillgång. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 2238-2247. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Wee S, Orio L, Ghirmai S, Cashman J, Koob GF. 2009. Hämning av kappa-opioidreceptorer dämpar den ökade motivationen för kokain hos råttor med utökad tillgång till kokain Psychopharmacology(i pressen).
- Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, et al. 2001. Tvångsmässigt drogsökande beteende och återfall: neuroanpassning, stress och konditionsfaktorerI: Quinones-Jenab V (red).Den biologiska grunden för kokainberoende(serietitel: Annals of the New York Academy of Sciences, vol 937)New York Academy of Sciences: New York; 1–26.26.
- Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Basala extracellulära dopaminnivåer i nukleinsymbolerna minskar vid kokainuttagning efter självbegränsad åtkomst. Brain Res. 1992;593: 314-318. [PubMed]
- Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, et al. Självadministrering av etanol återställer abstinensrelaterade brister i frisättning av ackumbal dopamin och 5-hydroxitryptamin hos beroende råttor. J Neurosci. 1996;16: 3474-3485. [PubMed]
- Vit NM. Beroendeframkallande droger som förstärkare: flera partiella åtgärder på minnessystem. Missbruk. 1996;91: 921-949. [PubMed]
- Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Excitotoxiska lesioner av den basolaterala amygdala försämrar förvärvet av kokainsökande beteende under ett andra ordningens schema av förstärkning. Psychopharmacology. 1996;127: 213-224. [PubMed]
- Wikler A. En psykodynamisk studie av en patient under experimentell självreglerad återberoende av morfin. Psykiatr Q. 1952;26: 270-293. [PubMed]
- Wise RA. Katecholaminteorier om belöning: en kritisk granskning. Brain Res. 1978;152: 215-247. [PubMed]
- Wolf ME. Beroende: gör kopplingen mellan beteendeförändringar och neuronal plasticitet i specifika vägar. Mol Intervent. 2002;2: 146-157.
- Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Psykomotoriska stimulanser och neuronal plasticitet. Neuro. 2004;47 (Suppl 1: 61-79. [PubMed]
- Yao WD, Gainetdinov RR, Arbuckle MI, Sotnikova TD, Cyr M, Beaulieu JM, et al. Identifiering av PSD-95 som en regulator av dopaminmedierad synaptisk och beteendemässig plasticitet. Neuron. 2004;41: 625-638. [PubMed]
- Yeomans J, Baptista M. Både nikotin- och muskarinreceptorer i det ventrala tegmentala området bidrar till belöning för hjärnstimulering. Pharmacol Biochem Behav. 1997;57: 915-921. [PubMed]
- Yin HH, Ostlund SB, Knowlton BJ, Balleine BW. Rollen av dorsomedial striatum i instrumentell konditionering. Eur J Neurosci. 2005;22: 513-523. [PubMed]
- Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R, Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ. Ökad mu-opioidreceptorbindning detekterad av PET hos kokainberoende män är associerad med kokainbegär. Nat Med. 1996;2: 1225-1229. [PubMed]
- Zubieta J, Lombardi U, Minoshima S, Guthrie S, Ni L, Ohl LE, et al. Regionala cerebrala blodflödeseffekter av nikotin hos avhållsamma rökare över natten. Biolpsykiatri. 2001;49: 906-913. [PubMed]
;
