Obsitas beroendeframkallande dimensionalitet (2013)

Abstrakt

Våra hjärnor är hårda för att svara och söka omedelbara belöningar. Därför är det inte förvånande att många äter mycket, vilket i vissa kan leda till fetma, medan andra tar droger, vilket i vissa kan leda till missbruk. Även om matintag och kroppsvikt är under homeostatisk reglering, när mycket smakrik mat finns, kan förmågan att motstå lusten att äta gångjärn vid självkontroll. Det finns ingen homeostatisk regulator som kontrollerar intaget av droger (inklusive alkohol); således regleras drogkonsumtionen mestadels av självkontroll eller oönskade effekter (dvs. sedation för alkohol). Störningar i både neurobiologiska processer som ligger till grund för belöningskänslighet och de som ligger till grund för hämmande kontroll kan leda till tvångsmatigt intag hos vissa individer och tvångsmässigt läkemedelsintag hos andra. Det finns ökande bevis för att störning av energihomeostas kan påverka belöningskretsarna och att överkonsumtion av belöning av mat kan leda till förändringar i belöningskretsarna som resulterar i tvångsmatigt intag av mat liknar den fenotyp som ses med missbruk. Beroendeforskning har tagit fram nya bevis som antyder betydande samverkan mellan de neurala underlag som ligger bakom sjukdomen av missbruk och åtminstone vissa former av fetma. Detta erkännande har lett till en sund debatt för att försöka fastställa i vilken utsträckning dessa komplexa och dimensionella störningar överlappar varandra och huruvida en djupare förståelse av övergången mellan de homeostatiska och belöningssystemen kommer att leda till unika möjligheter för förebyggande och behandling av både fetma och drogmissbruk.

Nyckelord: Dopamin, drogberoende, fetma, prefrontalt cortex, belöning, självkontroll

Både missbruk och fetma återspeglar obalanser i hjärnans svar på givande stimuli i miljön. För fetma kan denna obalans utlöses av endokrinologiska avvikelser som förändrar den energiska tröskeln och ändrar känsligheten för matbelöningar. Fetma kan emellertid också bero på enkel tillgång till mycket smakrik mat, som överdriven konsumtion kan påverka homeostatisk signalering och störa känsligheten för matbelöning. Upprepad konsumtion av ett läkemedel kan å andra sidan direkt störa belöningskretsen, dess huvudsakliga farmakologiska mål. Således är dopaminsystemet (DA) via mesoaccumbens / mesolimbic (belöning och känslor), mesostriatal (vanor, rutiner och rörelse) och mesokortikala (exekutiva funktion) vägar, ett vanligt underlag i neurobiologin för båda störningar (Figur 1).

Figur 1 

I slående kontrast till läkemedel vars handlingar utlöses av deras direkta farmakologiska effekter i hjärnan belönar dopaminvägen (ventral tegmental område [VTA], nucleus accumbens och ventral pallidum), reglerar ätbeteenden och därmed .

Vi föreslår att dessa två sjukdomar delar neurobiologiska processer som, när de störs, kan resultera i tvångsmässig konsumtion, samtidigt som de involverar unika neurobiologiska processer. Vi presenterar bevis på delade neurobiologiska underlag och hävdar inte att fetma är resultatet av matberoende, utan snarare att matbelöning spelar en kritisk roll för överätande och fetma, och hänvisar till den som den dimensionella komponenten av fetma.

Genetiska överlappningar

Sociala och kulturella faktorer bidrar till fetmaepidemin. Men enskilda faktorer hjälper också att avgöra vem som blir överviktiga i dessa miljöer. Även om genetiska studier har avslöjat punktmutationer som är överrepresenterade bland överviktiga individer, anses fetma till stor del vara under polygen kontroll. I själva verket identifierade den senaste hela genomomfattande föreningsstudien som genomfördes i 249,796 individer av europeisk härkomst 32-loci associerade med kroppsmassaindex (BMI). Dessa 32-loci förklarade emellertid endast 1.5% av BMI-variansen (,), en situation som osannolikt kommer att förbättras med större prover på grund av de komplexa interaktionerna mellan biologiska och miljömässiga faktorer. Detta är särskilt sant när mat med högt kaloriinnehåll är allmänt tillgängligt, inte bara som en näringskälla, utan också som en stark belöning som i sig främjar ätandet.

Kanske bredda räckvidden för vad vi förstår genom genetisk risk för fetma utöver gener kopplade till energihomeostas () att inkludera gener som modulerar vårt svar på miljön skulle öka andelen BMI-varians som förklaras av gener. Exempelvis kan gener som påverkar personlighet bidra till fetma om de eroderar den uthållighet som krävs för varaktig fysisk aktivitet. På liknande sätt kan gener som modulerar verkställande kontroll, inklusive självkontroll, motverka risken för överätande i livsmedelsrika miljöer. Detta kan förklara sambandet mellan övervikt och gener som är involverade i DA-neurotransmission, t.ex. DRD2 Taq I A1-allel, som har associerats med missbruk (). På liknande sätt finns det gener i skärningspunkten mellan belöning och homeostatiska vägar, som cannabinoidreceptorn 1 (CNR1) gen, varianter i vilka de flesta studier har förknippats med BMI och fetma risk (), liksom med beroende (). Låt oss också komma ihåg i detta sammanhang att endogena opioider är involverade i hedoniska svar på mat och läkemedel och att den funktionella A118G-polymorfismen i μ-opioidreceptorgenen (OPRM1) har förknippats med sårbarhet för binge-ätstörningar () och alkoholism ().

Molekylära överlappningar: Fokus på Dopamin

Beslutet om att äta (eller inte) påverkas inte bara av det inre tillståndet i kaloriekvationen utan också av icke-homostatiska faktorer, såsom matglömlighet och miljömässiga signaler som utlöser konditionerade svar. Det senaste decenniet har upptäckt många molekylära och funktionella interaktioner mellan de homeostatiska och belöningsnivåerna för livsmedelsreglering. Specifikt påverkar flera hormoner och neuropeptider involverade i energihomeostas DA-belöningsvägen (). Totalt sett ökar homeostatiska orexigeniska signaler aktiviteten hos ventrala Tegmental Area (VTA) DA-celler när de utsätts för matstimuli, medan anorexigena sådana hämmar DA-bränning och minskar DA-frisläppande (). Dessutom uttrycker neuroner i VTA och / eller nucleus accumbens (NAc) glukagonliknande peptid-1 (,), ghrelin (,leptin (,), insulin (), orexin () och melanokortinreceptorer (). Därför är det inte förvånande att dessa hormoner / peptider kan påverka de givande svaren på missbruk av droger. Sådana interaktioner kan förklara resultaten av försvagade svar på de givande effekterna av läkemedel i djurmodeller av fetma (). På liknande sätt fann humana studier en omvänd relation mellan BMI och olaglig droganvändning () och en lägre risk för droganvändningssvårigheter hos överviktiga individer (), inklusive lägre mängder nikotin () och marijuana () missbruk. Insatser som minskar BMI och sänker plasmanivåerna av insulin och leptin ökar dessutom känsligheten för psykostimuleringsläkemedel () och bariatrisk kirurgi för fetma är förknippat med en ökad risk för återfall till alkoholmissbruk och alkoholism (). Sammantaget antyder dessa resultat starkt möjligheten att mat och droger kan tävla om överlappande belöningsmekanismer.

De fenomenologiska och neurobiologiska överlappningarna mellan fetma och missbruk kan förutsägas på grundval av att missbruksläkemedel utnyttjar samma neuronala mekanismer som modulerar motivationen och driver att söka och konsumera mat (). Eftersom läkemedel aktiverar hjärnans belöningsvägar kraftigare än mat, hjälper detta att förklara (tillsammans med homeostatiska mättnadsmekanismer) den större förmågan hos läkemedel att leda till förlust av kontroll och tvångsmässigt fulländande beteende. Brain DA-vägar, som modulerar beteendeansvar på miljöstimuleringar, spelar centrala roller i fetma (även i beroende). Dopaminneuroner (både i VTA och substantia nigra) modulerar inte bara belöning utan också motivationen och hållbarheten för ansträngning som krävs för att uppnå beteenden som behövs för överlevnad. Faktum är att möss med DA-brist dör av svält, troligtvis till följd av en minskad motivation att konsumera maten, och fylla på ryggstriatumet med DA återställer utfodring och räddar dem (). Det finns en annan DA-väg (tuberoinfundibular pathway) som skjuter ut från hypotalamus till hypofysen, men vi överväger det inte här eftersom det ännu inte har varit inblandat i de givande effekterna av läkemedel (), även om det kan påverkas av missbruk av droger (). För att uppnå sina funktioner får DA-neuroner prognoser från hjärnregioner som är involverade med autonoma svar (hypotalamus, insula), minne (hippocampus), emotionell reaktivitet (amygdala), upphetsning (talamus) och kognitiv kontroll (prefrontal cortex) genom en mångfaldig uppsättning neurotransmittorer och peptider (). Förutsägbart då är många neurotransmittorer som är inblandade i läkemedelssökande beteende också inblandade i matintag ().

Av alla signaler som är inblandade i effekterna av mat och droger har DA varit den mest noggranna undersökningen. Experiment med gnagare har till exempel visat att DA-signaler genom både D1-receptorer och D2-receptorer (D2R) i dorsalt striatum är nödvändiga för utfodring och annat ättrelaterat beteende (). Till exempel, vid första exponering för en livsmedelsbelöning ökar avfyrningen av DA-nervceller i VTA med en resulterande ökning av DA-frisläppande i NAc (). Med upprepad exponering slutar DA-nervcellerna att skjuta när de får mat och eld istället när de utsätts för stimulansen som förutsäger matleverans (). Eftersom ökningarna i DA som orsakas av den konditionerade stimulansen förutsäger beteendepriset som djuret är villigt att betala för att få det, kommer detta att säkerställa att den motiverande drivkraften (drivs av DA-signalering) sker innan djuret äter maten själv. Intressant nog, när cue inte leder till den förväntade matbelöningen, hämmas DA neuronaktivitet, vilket minskar incitamentsvärdet för cue (utrotning). Djurmodeller för både livsmedels- och drogbelöning har visat att beteendet för drog- eller matkonsumtion efter utrotning kan antingen utlöses genom exponering för köet, belöningen eller en stressor (). Denna sårbarhet för återfall har studerats omfattande i djurmodeller för läkemedelsadministrering och återspeglar neuroplastiska förändringar i alfa-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-isoxazol-propionsyra och N-metyl-D-aspartatreceptor glutamaterg signalering (). För läkemedelsbelöning har studier också visat att en obalans mellan D1-receptorsignalering (förbättrad) och D2-receptorsignalering (minskad) underlättar tvångsmedicinskt läkemedelsintag (); man kan förutsäga att en liknande obalans kan gynna tvångsmatigt intag av mat. Denna möjlighet är förenlig med en ny rapport där en D1-liknande antagonist blockerade och en D2-liknande antagonist ökade återställningen av livsmedelssökande beteende ().

Sammantaget antyder dessa resultat att de homeostatiska kretsarna har utvecklats för att dra fördel av de dopaminergiska kretsarna för att införa matningsbeteenden, inte bara med de konditionerings- / belöningsegenskaper som initialt ansluts av det ventrala striatum utan också med det efterföljande utnyttjandet av ryggstriatumutgångar till kortikala strukturer direkt involverad i koppling av motivation med de motoriska svar som behövs för målinriktat beteende ().

Neurocircuitry och beteendeöverlappningar

Den överväldigande lusten att söka och konsumera läkemedlet i beroende innebär störningar inte bara av belöningskretsarna utan också av andra kretsar, inklusive interception, hämmande kontroll, humör och stressreglering och minne (). Det kan hävdas att denna neurokirurgiska modell av missbruk också gäller vissa typer av fetma.

Belöning, konditionering och motivation

Drogmissbruk fungerar genom att aktivera DA-belöningskretsen, som, om den är kronisk, hos utsatta individer, kan leda till missbruk. Vissa livsmedel, särskilt de som är rika på socker och fett, är också givande () och kan utlösa beroendeframkallande beteenden hos försöksdjur () och människor (). I själva verket kan livsmedel med högt kaloriinnehåll främja överätning (dvs. äta som inte är kopplat från energiska behov) och utlösa lärda samband mellan stimulans och belöning (konditionering). Denna egenskap hos smakliga livsmedel var tidigare evolutionärt fördelaktig när maten var knapp, men i miljöer där sådana livsmedel är rikliga och allestädes närvarande är det ett farligt ansvar. Således representerar smakliga livsmedel, som missbruk av droger, en kraftfull miljöutlösare, som hos utsatta individer har potential att underlätta eller förvärra upprättandet av okontrollerat beteende.

Hos människor frisätter intag av smakrik mat DA i striatum i förhållande till bedömningen av måltidsbehagligheten () och aktiverar belöningskretsar (). I överensstämmelse med prekliniska studier har bildstudier också visat att anorexigena peptider (t.ex. insulin, leptin, peptid YY) minskar känsligheten i hjärnans belöningssystem för matbelöning, medan orexigena (t.ex. ghrelin,) ökar det [se översyn ()]. Överraskande uppvisar både beroende och överviktiga personer mindre aktivering av belöningskretsar när de ges läkemedlet respektive den smakliga maten (). Detta är motsägelsefullt eftersom ökningarna i DA tros medla de givande värdena för drog- och livsmedelsbelöningar; följaktligen bör trubbiga DA-svar under konsumtionen förutsäga beteendeutrotning. Eftersom detta inte är vad som ses i kliniken föreslogs att avstumpad DA-aktivering genom konsumtion (av läkemedel eller mat) skulle kunna utlösa överförbrukning för att kompensera för det avstämda svaret från belöningskretsen (). Prekliniska studier som visar att minskad DA-aktivitet i VTA resulterar i en dramatisk ökning av konsumtionen av livsmedel med hög fetthalt () stöder delvis denna hypotes.

I motsats till de trubbiga belöningssvaren under belöningskonsumtion, visar både beroende och överviktiga personer sensibiliserade svar på konditionerade signaler som förutsäger drog- eller matbelöning. Storleken på dessa DA ökar hos beroende personer förutspår intensiteten av cue-inducerade begär () och hos djur förutspår de ansträngningarna som ett djur är villigt att använda för att få läkemedlet (). Jämfört med normalviktiga individer, visade feta individer som observerade bilder av kalorifattig mat (stimuli som de är konditionerade) ökad aktivering i regioner i belönings- och motivationskretsar (NAc, dorsal striatum, orbitofrontal cortex [OFC], främre cingulat cortex [ACC], amygdala, hippocampus och insula) (). På samma sätt, hos överviktiga individer med binge-ätstörningar, var högre frisläppande av DA - när de utsattes för matkoder - förknippade med svårighetsgraden av störningen ().

De omfattande glutamatergiska afferenterna till DA-nervceller från regioner som är involverade i behandlingen av belöning (NAc), konditionering (amygdala, hippocampus, prefrontal cortex) och salience attribution (orbitofrontal cortex) modulerar sin aktivitet som svar på konditionerade signaler (). Mer specifikt är projektioner från amygdala, hippocampus och OFC till DA-neuroner och NAc involverade i konditionerade svar på mat () och droger (). I själva verket visade avbildningsstudier att när icke-obes manliga personer blev ombedda att hämma deras sug efter mat när de utsattes för matkoder, minskade de aktiviteten i amygdala, OFC, hippocampus, insula och striatum; och OFC-minskningar var förknippade med minskningar av mattrang (). En liknande hämning av OFC-aktivitet (och NAc) observerades hos kokainmissbrukare när de ombads hämma deras läkemedelsbegär under exponering för kokainmynt (). Jämfört med matpunkterna är läkemedelspunkterna mer kraftfulla utlösare av förstärkare-sökande beteende efter en period av avhållsamhet. När läkemedelsförstärkta beteenden, när de släckts, är sålunda mycket mer mottagliga för stressinducerad återinföring än matförstärkta beteenden (). Fortfarande är stress förknippat med ökad konsumtion av smakliga livsmedel och viktökning och en förstärkt OFC-aktivering för matbelöningar ().

Det verkar som om DA-aktivering av striatumet med ledtrådar (inklusive läkemedelsrelaterade sammanhang) är involverat i önskan (som vill), som utlösaren av beteenden som är inriktade på att konsumera den önskade belöningen. I själva verket modulerar DA också motivation och uthållighet (). Eftersom narkotikamissbruk blir den främsta motiverande drivkraften i missbruk väcks och motiveras beroende försökspersoner av processen att få läkemedlet men dras tillbaka och är apatiska när de utsätts för aktiviteter som inte är narkotika. Denna förskjutning har studerats genom att jämföra hjärnaktivering i närvaro eller frånvaro av läkemedelstecken. I motsats till minskningarna i prefrontalaktivitet som rapporterats hos avgiftande kokainmissbrukare när de inte stimuleras med läkemedels- eller läkemedelsvisningar [se översyn ()], ventrala och mediala prefrontala regioner (inklusive OFC och ventral ACC) aktiveras med exponering för begärande-inducerande stimuli (antingen läkemedel eller signaler) (,). När patienter som var beroende av kokain inhiberade avsiktligt begär när de utsattes för läkemedel, minskade de som lyckades metabolismen i medial OFC (processer motiveringsvärde av en förstärkare) och NAc (förutsäger belöning) (), i överensstämmelse med involveringen av OFC, ACC och striatum i den förbättrade motivationen att skaffa läkemedlet sett i missbruk. OFC är på liknande sätt involverat i att tillskriva livsmedelsvärde (), som hjälper till att bedöma dess förväntade behaglighet och smaklighet som en funktion av dess sammanhang. Personer med normal vikt exponerade för matkoder visade ökad aktivitet i OFC, vilket var förknippat med mattrang (). Det finns bevis för att OFC också stöder konditionerad cue-framkallad utfodring () och att det bidrar till överätande, oavsett hungersignaler (). Faktum är att flera linjer med forskning stöder en funktionell koppling mellan OFC-nedsättning och ostört ätande, inklusive den rapporterade sambanden mellan obehindrat ätande hos överviktiga ungdomar och minskad OFC-volym (). Däremot sågs större volymer av medial OFC hos både bulimia nervosa och binge-ätstörningspatienter () och skador på OFC hos rhesus-apor har rapporterats resultera i hyperfagi ().

Framväxten av kuskonditionerade begär och incitamentmotivation för belöningen, som för mat uppstår också hos friska individer som inte äter för mycket (), skulle inte vara lika förödande om de inte var i kombination med växande underskott i hjärnans förmåga att hämma missbildande beteenden.

Självkontroll och förmågan att motstå frestelse

Förmågan att hämma prepotenta svar och utöva självkontroll bidrar till en individs förmåga att undertrycka olämpliga beteenden, som att ta droger eller äta förbi mättnadspunkten, och därmed modulera sårbarheten för beroende eller fetma, respektive (,). Prekliniska och kliniska studier har föreslagit att försämringar i striatal DA-signalering kan undergräva självkontrollen som beskrivs nedan.

Avbildningsstudier avslöjade att minskad tillgänglighet av striatal D2R-receptorer är en konsekvent avvikelse över en mängd olika drogberoende och en som kan kvarstå månader efter avgiftning [granskad i ()]. På liknande sätt har prekliniska studier visat att upprepade läkemedelseksponeringar är förknippade med långvariga reduktioner i striatal D2R-nivåer och signalering (,). I striatum medierar D2-receptorer signalering genom den indirekta vägen som modulerar frontokortikala regioner, och dess nedreglering förbättrar läkemedels sensibilisering i djurmodeller (), medan dess uppreglering stör störningen av läkemedlet (). Hämning av striatal D2R eller aktivering av D1-receptoruttryckande striatala neuroner (medierar signalering i den striatal direkta vägen) förbättrar känsligheten för läkemedelsbelöningar (). Dysregulering av striatal D2R-signalering har också varit inblandad i fetma (,) och i tvångsmatligt intag av feta gnagare (). I vilken utsträckning det finns liknande motsatta regleringsprocesser för direkta (minskade) och indirekta (ökade) vägar vid fetma förblir emellertid oklara.

Minskningen av striatal D2R i beroende och i fetma är förknippat med minskad aktivitet i prefrontala regioner involverade i salience attribution (OFC), feldetektering och hämning (ACC) och beslutsfattande (dorsolateral prefrontal cortex) (,,). Således skulle felaktig reglering genom D2R-medierad DA-signalering av dessa frontala regioner hos beroende och överviktiga personer kunna ligga till grund för det ökade incitamentets motivationsvärde för läkemedel eller mat och svårigheten att motstå dem (,). Eftersom funktionsnedsättningar i OFC och ACC är förknippade med tvångsmässigt beteende och impulsivitet, kommer förmodligen nedsatt modulation av dopamin i dessa regioner sannolikt att bidra till det tvångsmässiga och impulsiva mönstret för läkemedel (beroende) eller mat (fetma).

På liknande sätt kan en befintlig dysfunktion av prefrontala regioner också ligga till grund för sårbarheten för överdriven läkemedels- eller livsmedelskonsumtion, vilket skulle förvärras ytterligare av minskningar i striatal D2R (antingen läkemedels- eller stressinducerad; det är oklart om obesogena dieter minskar striatal D2R ). Vi visade faktiskt att individer som trots en hög genetisk risk för alkoholism (positiv familjehistoria med alkoholism) inte var alkoholister, hade högre än normalt striatal D2R, vilket var förknippat med normal prefrontal metabolism () som kan ha skyddat dem från alkoholism. Intressant nog konstaterade en ny studie av syskon som inte överensstämmer med avseende på deras beroende av stimulerande läkemedel att OFC för de beroende syskon var betydligt mindre än hos icke-tillagda syskon eller kontrollpersoner ().

Uppgifter om hjärnavbildning stödjer också uppfattningen att strukturella och funktionella förändringar i hjärnregioner som är implicerade i exekverande (inklusive hämmande) funktion är förknippade med hög BMI hos annars friska individer. Till exempel fann en magnetisk resonansavbildningstudie av äldre kvinnor en negativ korrelation mellan BMI och gråmaterialvolymer (inklusive frontala regioner), som i OFC korrelerade med försämrad verkställande funktion (). Andra studier fann signifikanta minskningar i blodflödet i den prefrontala cortex förknippad med högre vikt hos friska kontrollpersoner (,) och en funktionell magnetisk resonansavbildningstudie rapporterade nedsatt verkställande funktion hos feta kvinnor (). På liknande sätt, i friska kontrollpersoner, var BMI negativt korrelerat med metabolisk aktivitet i prefrontala regioner för vilka aktiviteten förutsåg poäng vid tester av exekverande funktion (). Intressant är att framgångsrika dieters aktiverar prefrontala regioner som är involverade i hämmande kontroll (dorsolateral prefrontal cortex och OFC) medan de äter (). Dessa och andra studier visar på ett samband mellan utövande funktion och beroende och fetma risk / fenotyper, och ytterligare forskning kommer att hjälpa till att klargöra detaljer såväl som skillnader mellan dessa fenotyper.

Det är uppenbart att individuella skillnader i verkställande funktion kan utgöra en prodromal risk för senare fetma hos vissa individer (). Intressant nog visar en tvärsnittsundersökning av barns förmåga att självreglera, lösa problem och engagera sig i målriktat hälsobeteende avslöja att funktionen hos verkställande funktioner är negativt korrelerad inte bara med droganvändning utan också med konsumtionen av snabbkaloriska mellanmål och med stillasittande beteenden ().

Medvetenhet om interceptiva signaler

Den mellersta insulaen spelar en avgörande roll i sugen efter mat, kokain och cigaretter (-). Dess betydelse för beroende betonades när en studie fann att rökare som drabbades av en stroke som skadade insula kunde sluta enkelt och utan att uppleva någon begär eller återfall (). Insulaen, i synnerhet dess mer främre regioner, är ömsesidigt anslutna till flera limbiska regioner och stöder interceptiva funktioner, integrerar den autonoma och viscerala informationen med känslor och motivation och ger medveten medvetenhet om dessa krav (). I överensstämmelse med den här hypotesen visar många avbildningsstudier differentiell aktivering av insula under sug (). Följaktligen har insulans reaktivitet föreslagits som en biomarkör för att förutsäga återfall ().

Insula är också ett primärt gustatory område som deltar i många aspekter av ätbeteenden, till exempel smak. Dessutom tillhandahåller den rostrala insulaen (ansluten till primär smakbark) information till OFC som påverkar dess multimodala representation av den behagliga eller belöningsvärdet för inkommande mat (). På grund av insulans engagemang i den interoceptiva känslan av kroppen, i känslomässig medvetenhet () och i motivation och känslor (), bör ett bidrag av insulär nedsättning av fetma inte vara förvånande. I själva verket resulterar magstörning i aktivering av den bakre insulaen, en sannolik återspegling av dess roll i medvetenheten om kroppstillstånd (i detta fall av fullhet) (). Vid mager men inte hos överviktiga personer resulterade dessutom magstörning i aktivering av amygdala och deaktivering av den främre insulaen (). Avsaknaden av amygdalar svar hos överviktiga individer skulle kunna återspegla en trubbig interoceptiv medvetenhet om kroppsliga tillstånd kopplade till mättnad (full mage). Även om DA: s modulering av insulär aktivitet har undersökts dåligt, är det erkänt att DA är involverat i svar på provsmakningen av smakliga livsmedel som förmedlas genom insula (). I människor aktiverade smakliga smakliga livsmedel faktiskt insula- och mellanhjärnområdena (,). Dessutom verkar DA-signalering också vara nödvändig för att avkänna kaloriinnehållet i maten. Till exempel, när kvinnor med normal vikt smakade ett sötningsmedel med kalorier (sackaros), aktiverades både insula- och DA-mellanhjärnområdena, medan att smaka på ett kalorifria sötningsmedel (sukralos) aktiverade bara insulaen (). Feta personer uppvisar större insulär aktivering än normala kontrollpersoner när de smakar en flytande måltid med socker och fett (). Däremot visar personer som har återhämtat sig från anorexia nervosa mindre insulär aktivering när de smakade sackaros och ingen förening av känslor av trevlighet med insulär aktivering som observerats hos kontrollpersoner ().

Dark Side of the Addictive Dimension

Den mörka sidan av beroende föresloges ursprungligen av Koob och Le Moal () för att beskriva övergången som drogberoende individer upplever mellan den initiala och behagliga användningen av droger till den som med upprepad användning resulterar i läkemedelskonsumtion för att lindra negativa emotionella tillstånd. På senare tid, Parylak et al. () har föreslagit att en liknande övergång kan inträffa i matberoende med exponering för obesogena livsmedel. De påpekade att både i narkotikamissbruk och i vissa fall av fetma eller ätstörningar, stress och negativa stämningar (depression, ångest) kan utlösa tvångsmedicin (i beroende) eller matintag hos människor (fetma och ätstörningar). Deras modell belyser vikten av hjärnkretsar som modulerar stressreaktivitet och antireward, som förbättras efter upprepade läkemedelseksponeringar men också efter intermittent tillgång till smakliga livsmedel. Centralt i deras modell är en förbättrad känslighet för den utökade amygdalaen och ökad signalering genom kortikotropinfrisättande faktor och kortikotropinfrisättande faktorrelaterade peptider, som förmedlar respons på stress.

Parallellt erkänner erkännandet att habenulan förmedlar hämning av VTA DA-neuronbränning när en förväntad belöning inte realiseras () implicerar också detta område när det gäller att bidra till sådana kretsar mot kretsar. Således skulle en förbättrad känslighet för habenulan, som ett resultat av kronisk exponering av läkemedel, kunna ligga till grund för en större reaktivitet mot läkemedelsledningar och även bidra till dysforiska tillstånd under uttag. I själva verket har aktivering av lateral habenula, i djurmodeller av kokain eller heroinberoende, förknippats med återfall (,). Habenulan är också inblandad i matbelöning: nervceller i den rostromediala tegmentalkärnan, som får en viktig insats från den laterala habenulan, projicerar till VTA DA-nervceller och aktiveras efter matberövande (). Dessa fynd överensstämmer med en roll för den laterala habenulan i att förmedla svar på aversiv stimuli eller tillstånd som de som uppstår under bantning eller läkemedelsavbrott.

Sammanfattning och konsekvenser

Den mänskliga hjärnan är ett komplext biologiskt system som är organiserat i den skiktade arkitekturen i interaktiva nätverk, ibland kallad bowtie (), varigenom en förträngningstratt med många potentiella ingångar konvergerar till ett relativt litet antal processer innan den åter utströms till en mångfald av utgångar. Ätbeteenden utgör ett bra exempel på denna arkitektur där hypothalamus är en central knut i den metaboliska bowtie (Figur 2A) och mellankärnorna DA-kärnor (VTA och substantia nigra) och deras projektionsregioner (NAc; amygdala; hippocampus; dorsal striatum; och prefrontala, motoriska och temporala cortices) representerar en central knut för ett system som reagerar på framstående yttre stimuli (inklusive läkemedel och mat), såväl som relevanta interna signaler (dvs. hunger, törst) (Figur 2B). Dessa två system kan ses som exempel på kapslade skiktade arkitekturer (), i vilken DA-bowtie underminerar de inre signalerna förmedlade genom hypotalamisk signalering (Figur 2C). Denna modell hjälper till att förklara de spridande exemplen på kontaktpunkter mellan fetma och missbruk, av vilka några framhölls i denna översyn.

Figur 2 

Schematisk framställning av bowtie-arkitekturer i hjärnan såsom exemplifieras av (A) homeostatisk energi (metabolisk) och (B) dopaminreaktiva (belöning) system. Den mänskliga hjärnan, som de flesta komplexa biologiska system, kännetecknas av skiktade arkitekturer .

Således kan strategier som lånar från framgångsrika förebyggande och behandlingsstrategier i beroende vara fördelaktiga vid fetma. Framtida forskning på detta område bör omfatta sociala och politiska strategier för att minska tillgängligheten för fetma (begränsa försäljningen, öka deras kostnader), öka tillgången till alternativa förstärkare (hälsosam mat som kan konkurrera i pris för kalorimat och tillgång till fysiska livsmedel aktivitet) och utveckla utbildning (med fördel av skolor, familjer och samhällen). På liknande sätt kunde behandlingsforskning fokusera på kliniska och sociala strategier för att minska matens förstärkande egenskaper och återupprätta / förbättra de givande egenskaperna hos alternativa förstärkare (inkludera sociala belöningar, fysisk aktivitet, beredskap), hämma konditionerade lärda föreningar (släcka konditionerade svar, lära sig nya föreningar), minska stressreaktiviteten och förbättra humöret (fysisk aktivitet, kognitiv terapi) och stärka den allmänna självkontrollen (kognitiva och beteendebehandlingar). De translationella aspekterna som följer av att erkänna överlappande karaktär av dessa sjukdomar representerar bara en av flera möjliga framtida forskningsinstruktioner som identifierats i denna översyn (Tabell 1).

Tabell 1 

Några öppna frågor för framtida forskning om de beroendeframkallande aspekterna av fetma

Det berättar att de två största förhindrande hoten mot folkhälsan (rökning och fetma) involverar belöningskretsen som driver individens motivation att konsumera belöningar trots att de är skadliga för deras hälsa. Lösningar för båda dessa epidemier kräver, utöver individuellt anpassade tillvägagångssätt, breda folkhälsoinitiativ som främjar smarta förändringar i miljön.

Erkännanden

Denna forskning stöds av National Institute of Health (Intramural Research Program från National Institute on Alcoholism and Alcohol Abuse).

fotnoter

 

Författarna rapporterar inga biomedicinska ekonomiska intressen eller potentiella intressekonflikter.

 

Referensprojekt

1. Naukkarinen J, Surakka I, Pietilainen KH, Rissanen A, Salomaa V, Ripatti S, et al. Användning av genomomfattande uttrycksdata för att bryta den "grå zonen" i GWA-studier leder till nya gener för kandidatfetma. PLoS Genet. 2010; 6: e1000976. [PMC gratis artikel] [PubMed]
2. Speliotes EK, Willer CJ, Berndt SI, Monda KL, Thorleifsson G, Jackson AU, et al. Associeringsanalyser av 249,796 individer avslöjar 18 nya loci förknippade med kroppsmassaindex. Nat Genet. 2010; 42: 937-948. [PMC gratis artikel] [PubMed]
3. de Krom M, Bauer F, Collier D, Adan RA, la Fleur SE. Genetisk variation och effekter på människans ätbeteende. Annu Rev Nutr. 2009; 29: 283-304. [PubMed]
4. Blum K, Braverman ER, Wood RC, Gill J, Li C, Chen TJ, et al. Ökad prevalens av Taq I A1-allelen av dopaminreceptorgenen (DRD2) vid fetma med störande ämnesanvändningsstörning: En preliminär rapport. Farmakogen. 1996; 6: 297-305. [PubMed]
5. Schleinitz D, Carmienke S, Bottcher Y, Tonjes A, Berndt J, Kloting N, et al. Roll av genetisk variation i cannabinoid-typen 1-receptorgen (CNR1) i patofysiologin för human fetma. Farmakogenomik. 2010; 11: 693-702. [PubMed]
6. Benyamina A, Kebir O, Blecha L, Reynaud M, Krebs MO. CNR1-genpolymorfismer i beroendeframkallande störningar: En systematisk översikt och en metaanalys. Addict Biol. 2010; 16: 1-6. [PubMed]
7. Davis CA, Levitan RD, Reid C, Carter JC, Kaplan AS, Patte KA, et al. Dopamin för "vill" och opioider för "gilla": En jämförelse av överviktiga vuxna med och utan binge ätande. Fetma (silverfjäder) 2009; 17: 1220 – 1225. [PubMed]
8. Ray LA, Barr CS, Blendy JA, Oslin D, Goldman D, Anton RF. Rollen för Asn40Asp-polymorfism av mu opioidreceptorgenen (OPRM1) på alkoholism etiologi och behandling: En kritisk granskning. Alcohol Clin Exp Res. 2011; 36: 385-394. [PMC gratis artikel] [PubMed]
9. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD. Fetma och beroende: neurobiologiska överlappningar. Obes Rev. 2013; 14: 2 – 18. [PMC gratis artikel] [PubMed]
10. Opland DM, Leinninger GM, Myers MG., Jr Modulation av det mesolimbiska dopaminsystemet med leptin. Brain Res. 2011; 1350: 65-70. [PMC gratis artikel] [PubMed]
11. Alhadeff AL, Rupprecht LE, Hayes MR. GLP-1-nervceller i kärnan i den enskilda kanalen projicerar direkt till det ventrala tegmentalområdet och kärnan för att kontrollera för matintag. Endokrinologi. 2012; 153: 647-658. [PMC gratis artikel] [PubMed]
12. Rinaman L. Stigande prognoser från den caudala viscerala kärnan i den enskilda kanalen till hjärnregioner involverade i matintag och energiförbrukning. Brain Res. 2010; 1350: 18-34. [PMC gratis artikel] [PubMed]
13. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, et al. Ghrelin modulerar aktiviteten och synaptisk inmatningsorganisering av midbrain dopaminneuroner samtidigt som de främjar aptit. J Clin Invest. 2006; 116: 3229-3239. [PMC gratis artikel] [PubMed]
14. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Douhan A, Svensson L, Engel JA. Ghrelinadministrering i tegmentala områden stimulerar lokomotorisk aktivitet och ökar extracellulär koncentration av dopamin i kärnan accumbens. Addict Biol. 2007; 12: 6-16. [PubMed]
15. Figlewicz D, Evans SB, Murphy J, Hoen M, Baskin DG. Uttryck av receptorer för insulin och leptin i det ventrale tegmentala området / substantia nigra (VTA / SN) hos råttan. Brain Res. 2003; 964: 107-115. [PubMed]
16. Leshan R, Opland DM, Louis GW, Leinninger GM, Patterson CM, Rhodes CJ, et al. Leptinreceptorneuroner i det ventrala tegmentalområdet projicerar specifikt till och reglerar kokain- och amfetaminreglerade transkriptneuroner från den utökade centrala amygdala. J Neurosci. 2010; 30: 5713-5723. [PMC gratis artikel] [PubMed]
17. Figlewicz D, Bennett JL, Aliakbari S, Zavosh A, Sipols AJ. Insulin verkar på olika CNS-platser för att minska akut sackarosintag och sackarosadministrering hos råttor. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008; 295: R388-R394. [PMC gratis artikel] [PubMed]
18. Fadel J, Deutch AY. Anatomiska underlag av orexindopamin-interaktioner: laterala hypotalamiska prognoser till det ventrale tegmentområdet. Neuroscience. 2002; 111: 379-387. [PubMed]
19. Davis JF, Choi DL, Shurdak JD, Krause EG, Fitzgerald MF, Lipton JW, et al. Centrala melanokortiner modulerar mesokortikolimbisk aktivitet och livsmedelssökande beteende hos råtta. Physiol Behav. 2011; 102: 491-495. [PMC gratis artikel] [PubMed]
20. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ, Benoit SC. Exponering för förhöjda nivåer av kostfett dämpar psykostimulant belöning och mesolimbisk dopaminomsättning hos råtta. Behav Neurosci. 2008; 122: 1257-1263. [PMC gratis artikel] [PubMed]
21. Bluml V, Kapusta N, Vyssoki B, Kogoj D, Walter H, Lesch OM. Förhållandet mellan substansanvändning och kroppsmassaindex hos unga män. Am J Addict. 2012; 21: 72-77. [PubMed]
22. Simon G, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, Kessler RC. Förening mellan fetma och psykiatriska störningar i den vuxna befolkningen i USA. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63: 824-830. [PMC gratis artikel] [PubMed]
23. Blendy JA, Strasser A, Walters CL, Perkins KA, Patterson F, Berkowitz R, Lerman C. Minskad nikotinbelöning i fetma: Korsjämförelse hos människa och mus. Psykofarmakologi (Berl) 2005; 180: 306 – 315. [PubMed]
24. Warren M, Frost-Pineda K, Gold M. Body mass index och marijuana användning. J Addict Dis. 2005; 24: 95-100. [PubMed]
25. Davis JF, Choi DL, Benoit SC. Insulin, leptin och belöning. Trender Endocrinol Metab. 2010; 21: 68-74. [PMC gratis artikel] [PubMed]
26. Suzuki J, Haimovici F, Chang G. Alkoholanvändningsproblem efter bariatrisk kirurgi. Obes Surg. 2012; 22: 201-207. [PubMed]
27. Volkow ND, O'Brien CP. Problem för DSM-V: Bör fetma inkluderas som hjärnstörning? Am J Psykiatri. 2007; 164: 708-710. [PubMed]
28. Palmiter RD. Dopaminsignalering i dorsal striatum är avgörande för motiverade beteenden: Lektioner från möss med dopaminbrist. Ann NY Acad Sci. 2008; 1129: 35-46. [PMC gratis artikel] [PubMed]
29. Moore K, Lookingland K. Dopaminerga nervsystem i hypotalamus. I: Bloom FE, Kupfer DJ, redaktörer. Psykofarmakologi - den fjärde generationen av framsteg. New York: Raven Press; 2000.
30. Gudelsky GA, Passaro E, Meltzer HY. Försenad aktivering av tuberoinfundibulär dopaminneuroner och undertryckning av prolaktinsekretion hos råttan efter administrering av morfin. J Pharmacol Exp Ther. 1986; 236: 641-645. [PubMed]
31. Geisler S, Wise RA. Funktionella implikationer av glutamatergiska projektioner på det ventrale tegmentområdet. Rev Neurosci. 2008; 19: 227-244. [PMC gratis artikel] [PubMed]
32. Norgren R, Hajnal A, Mungarndee SS. Gustatory belöning och nucleus accumbens. Physiol Behav. 2006; 89: 531-535. [PMC gratis artikel] [PubMed]
33. Schultz W. Prediktiv belöningssignal för dopaminneuroner. J Neurophysiol. 1998; 80: 1-27. [PubMed]
34. Nair SG, Adams-Deutsch T, Epstein DH, Shaham Y. Neurofarmakologin vid återfall till livsmedelssökande: Metod, huvudsakliga resultat och jämförelse med återfall till läkemedelssökande. Prog Neurobiol. 2009; 89: 18-45. [PMC gratis artikel] [PubMed]
35. Kauer JA, Malenka RC. Synaptisk plasticitet och beroende. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 844-858. [PubMed]
36. Luo Z, Volkow ND, Heintz N, Pan Y, Du C. Akut kokain inducerar snabb aktivering av D1-receptor och progressiv deaktivering av D2-receptor striatal neuroner: In vivo optisk mikroprobe [Ca2 +] i avbildning. J Neurosci. 2011; 31: 13180-13190. [PMC gratis artikel] [PubMed]
37. Ball KT, Combs TA, Beyer DN. Motsatta roller för dopamin D1- och D2-liknande receptorer i diskret cue-inducerad återinförande av livsmedelssökande. Behav Brain Res. 2011; 222: 390-393. [PubMed]
38. Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW. Recension. Neurala mekanismer som ligger till grund för sårbarheten för att utveckla tvångsmässiga läkemedelssökande vanor och missbruk. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3125-3135. [PMC gratis artikel] [PubMed]
39. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F, Baler R. Beroende: Minskad belöningskänslighet och ökad förväntningskänslighet konspirerar för att överväldiga hjärnans kontrollkrets. BioEssays. 2010; 32: 748-755. [PMC gratis artikel] [PubMed]
40. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Intens sötma överträffar kokainbelöning. PLoS One. 2007; 2: e698. [PMC gratis artikel] [PubMed]
41. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bevis för sockerberoende: Beteende och neurokemiska effekter av intermittent, alltför stort sockerintag. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20-39. [PMC gratis artikel] [PubMed]
42. Liten DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Matning-inducerad dopaminfrisättning i ryggstriatum korrelerar med måltidernas behaglighet hos friska mänskliga frivilliga. Neuroimage. 2003; 19: 1709-1715. [PubMed]
43. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F. Överlappande neuronala kretsar i beroende och fetma: Bevis på systempatologi. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3191-3200. [PMC gratis artikel] [PubMed]
44. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD. Belöning, dopamin och kontroll av matintag: Konsekvenser för fetma. Trender Cogn Sci. 2011; 15: 37-46. [PMC gratis artikel] [PubMed]
45. Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, Small DM. Relation mellan belöning från matintag och förväntat matintag till fetma: En funktionell magnetisk resonansavbildningstudie. J Abnorm Psychol. 2008; 117: 924-935. [PMC gratis artikel] [PubMed]
46. Stice E, Spoor S, Bohon C, Small DM. Förhållandet mellan fetma och trubbigt striatal svar på mat modereras av TaqIA A1-allelen. Vetenskap. 2008; 322: 449-452. [PMC gratis artikel] [PubMed]
47. Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Utbredd aktivering av belöningssystemet hos överviktiga kvinnor som svar på bilder av högkalorifoder. Neuroimage. 2008; 41: 636-647. [PubMed]
48. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, et al. Kokainljud och dopamin i ryggstriatum: Mekanism för sug efter kokainberoende. J Neurosci. 2006; 26: 6583-6588. [PubMed]
49. Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ. Involvering av ryggstriatumet i cue-kontrollerad kokain sökande. J Neurosci. 2005; 25: 8665-8670. [PubMed]
50. Killgore WD, Yurgelun-Todd DA. Kroppsmassa förutsäger aktivitet utanför banan under visuella presentationer av livsmedel med hög kalori. Neuroreport. 2005; 16: 859-863. [PubMed]
51. Wang GJ, Geliebter A, Volkow ND, Telang FW, Logan J, Jayne MC, et al. Förbättrad frigöring av datal dopamin under matstimulering vid ätstörning. Fetma (silverfjäder) 2011; 19: 1601 – 1608. [PMC gratis artikel] [PubMed]
52. Petrovich GD. Förhjärnkretsar och kontroll av matning med inlärda ledtrådar. Neurobiol Learn Mem. 2010; 95: 152-158. [PubMed]
53. Lasseter HC, Wells AM, Xie X, Fuchs RA. Interaktion mellan basolateral amygdala och orbitofrontal cortex är avgörande för läkemedelskontextinducerad återinförande av kokain-sökande beteende hos råttor. Neuropsychopharmacology. 2011; 36: 711-720. [PMC gratis artikel] [PubMed]
54. Wang GJ, Volkow ND, Telang F, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, et al. Bevis på könsskillnader i förmågan att hämma hjärnaktivering framkallad av matstimulering. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 1249 – 1254. [PMC gratis artikel] [PubMed]
55. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Telang F, Logan J, Jayne M, et al. Kognitiv kontroll av läkemedelsbegäran hämmar belöningsregioner i hjärnan hos kokainmissbrukare. Neuroimage. 2009; 49: 2536-2543. [PMC gratis artikel] [PubMed]
56. Kearns DN, Gomez-Serrano MA, Tunstall BJ. En översyn av preklinisk forskning som visar att drog- och icke-drogförstärkare påverkar beteendet på olika sätt. Curr Drug Abuse Rev. 2011; 4: 261 – 269. [PMC gratis artikel] [PubMed]
57. Rudenga KJ, Sinha R, Small DM. Akut stress förstärker hjärnresponsen på milkshake som en funktion av kroppsvikt och kronisk stress [publicerad online i förkant av tryck mars 20] Int J Obes (Lond) 2012 [PMC gratis artikel] [PubMed]
58. Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM. Insatsrelaterade funktioner hos nucleus accumbens dopamin och tillhörande hjärnkretsar. Psykofarmakologi (Berl) 2007; 191: 461 – 482. [PubMed]
59. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Imaging dopamins roll i drogmissbruk och missbruk. Neuro. 2009; 56 (suppl 1): 3 – 8. [PMC gratis artikel] [PubMed]
60. Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, et al. Aktivering av minneskretsar under cue-framkallade kokaintrang. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93: 12040 – 12045. [PMC gratis artikel] [PubMed]
61. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas NR, et al. Regional metabolisk aktivering av hjärnan under begäran framkallas av återkallelse av tidigare läkemedelsupplevelser. Life Sci. 1999; 64: 775-784. [PubMed]
62. Grabenhorst F, Rolls ET, Bilderbeck A. Hur kognition modulerar affektiva responser på smak och smak: Påverkan från ovan och ned på de orbitofrontala och pregenuala cingulatbarkarna. Cereb Cortex. 2008; 18: 1549-1559. [PubMed]
63. Wang GJ, Volkow ND, Telang F, Jayne M, Ma J, Rao M, et al. Exponering för aptitretande matstimulering aktiverar den mänskliga hjärnan markant. Neuroimage. 2004; 21: 1790-1797. [PubMed]
64. Holland PC, Petrovich GD. En neural systemanalys av förstärkning av utfodring med konditionerade stimuli. Physiol Behav. 2005; 86: 747-761. [PMC gratis artikel] [PubMed]
65. Ogden J, Wardle J. Kognitiv återhållsamhet och känslighet för ledtrådar för hunger och mättnad. Physiol Behav. 1990; 47: 477-481. [PubMed]
66. Maayan L, Hoogendoorn C, Sweat V, Convit A. Inhemskt äta hos överviktiga ungdomar är förknippat med orbitofrontala volymminskningar och verkställande dysfunktion. Fetma (silverfjäder) 2011; 19: 1382 – 1387. [PMC gratis artikel] [PubMed]
67. Schafer A, Vaitl D, Schienle A. Avvikelser i gråmaterialvolym hos bulimia nervosa och ätstörningar. Neuroimage. 2010; 50: 639-643. [PubMed]
68. Machado CJ, Bachevalier J. Mätning av belöningsbedömning i ett semi-naturalistiskt sammanhang: Effekterna av selektiva amygdala, orbitala frontala eller hippocampala lesioner. Neuroscience. 2007; 148: 599-611. [PMC gratis artikel] [PubMed]
69. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Franceschi D, et al. ”Nonhedonic” matmotivation hos människor involverar dopamin i ryggstriatumet och metylfenidat förstärker denna effekt. Synapse. 2002; 44: 175-180. [PubMed]
70. Volkow ND, Fowler JS. Beroende, en sjukdom av tvång och drivkraft: Involvering av orbitofrontal cortex. Cereb Cortex. 2000; 10: 318-325. [PubMed]
71. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, et al. Låg dopamin striatal D2-receptorer är associerade med prefrontal metabolism hos feta personer: Möjliga bidragande faktorer. Neuroimage. 2008; 42: 1537-1543. [PMC gratis artikel] [PubMed]
72. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N, et al. PET-avbildning av dopamin D2-receptorer under självadministrering av kronisk kokain hos apor. Nat Neurosci. 2006; 9: 1050-1056. [PubMed]
73. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, et al. Låg nivå av D2-receptorer i hjärnan hos metamfetaminmisbrukare: Associering med ämnesomsättning i orbitofrontal cortex. Am J Psykiatri. 2001; 158: 2015-2021. [PubMed]
74. Ferguson SM, Eskenazi D, Ishikawa M, Wanat MJ, Phillips PE, Dong Y, et al. Övergående neuronal hämning avslöjar motsatta roller indirekta och direkta vägar vid sensibilisering. Nat Neurosci. 2011; 14: 22-24. [PMC gratis artikel] [PubMed]
75. Thanos PK, Michaelides M, Umegaki H, Volkow ND. D2R DNA-överföring till kärnan ackumulerar dämpar självadministrering av kokain hos råttor. Synapse. 2008; 62: 481-486. [PMC gratis artikel] [PubMed]
76. de Weijer BA, van de Giessen E, van Amelsvoort TA, Boot E, Braak B, Janssen IM, et al. Lägre striatal dopamin D2 / 3 receptor tillgänglighet hos överviktiga jämfört med icke-feta personer. EJNMMI Res. 2011; 1: 37. [PMC gratis artikel] [PubMed]
77. Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN. Defekter av mesolimbisk dopamin neurotransmission i fetthet med råttor. Neuroscience. 2009; 159: 1193-1199. [PMC gratis artikel] [PubMed]
78. Johnson PM, Kenny PJ. Dopamin D2 receptorer i beroende-liknande belöningsdysfunktion och tvångsmätning i fetma råttor. Nat Neurosci. 2010; 13: 635-641. [PMC gratis artikel] [PubMed]
79. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, et al. Minskad tillgänglighet av dopamin D2-receptorer är associerad med minskad frontal metabolism hos kokainmissbrukare. Synapse. 1993; 14: 169-177. [PubMed]
80. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, et al. Djup minskning av frisättningen av dopamin i striatum hos avgiftade alkoholister: Möjligt orbitofrontalt engagemang. J Neurosci. 2007; 27: 12700-12706. [PubMed]
81. Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H, Porjesz B, Fowler JS, Telang F, et al. Höga nivåer av Dopamin D2-receptorer i opåverkade medlemmar av alkoholhaltiga familjer: Möjliga skyddsfaktorer. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63: 999-1008. [PubMed]
82. Ersche KD, Jones PS, Williams GB, Turton AJ, Robbins TW, Bullmore ET. Onormal hjärnstruktur uppbyggd i stimulansmedicinsk missbruk. Vetenskap. 2012; 335: 601-604. [PubMed]
83. Walther K, Birdsill AC, Glisky EL, Ryan L. Strukturella hjärnskillnader och kognitiv funktion relaterad till kroppsmassaindex hos äldre kvinnor. Hum Brain Mapp. 2010; 31: 1052-1064. [PubMed]
84. Willeumier K, Taylor DV, Amen DG. Förhöjd kroppsmassa i National Football League-spelare kopplade till kognitiv försämring och minskad prefrontal cortex och temporär polaktivitet. Översätt psykiatri. 2012; 2: e68. [PMC gratis artikel] [PubMed]
85. Willeumier KC, Taylor DV, Amen DG. Förhöjd BMI är associerad med minskat blodflöde i prefrontala cortex med hjälp av SPECT-avbildning hos friska vuxna. Fetma (silverfjäder) 2011; 19: 1095 – 1097. [PMC gratis artikel] [PubMed]
86. Kishinevsky FI, Cox JE, Murdaugh DL, Stoeckel LE, Cook EW, 3rd, Weller RE. fMRI-reaktivitet vid en förseningsdiskonteringsuppgift förutsäger viktökning hos överviktiga kvinnor. Aptit. 2012; 58: 582-592. [PubMed]
87. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Goldstein RZ, Alia-Klein N, et al. Invers associering mellan BMI och prefrontal metabolisk aktivitet hos friska vuxna. Fetma (silverfjäder) 2009; 17: 60 – 65. [PMC gratis artikel] [PubMed]
88. DelParigi A, Chen K, Salbe AD, Hill JO, Wing RR, Reiman EM, Tataranni PA. Framgångsrika bantare har ökat nervaktiviteten i kortikala områden som är involverade i kontrollen av beteende. Int J Obes (Lond) 2007; 31: 440 – 448. [PubMed]
89. Riggs NR, Huh J, Chou CP, Spruijt-Metz D, Pentz MA. Exekutiv funktion och latenta klasser av barnfetma risk. J Behav Med. 2012; 6: 642-650. [PubMed]
90. Riggs NR, Spruijt-Metz D, Chou CP, Pentz MA. Förhållanden mellan kognitiv funktion och livstidssubstansanvändning och fetma-relaterade beteenden hos ungdomar i fjärde klass. Barn Neuropsychol. 2012; 18: 1-11. [PubMed]
91. Bonson KR, Grant SJ, Contoreggi CS, Links JM, Metcalfe J, Weyl HL, et al. Neuralsystem och cue-inducerad kokaintrang. Neuropsychopharmacology. 2002; 26: 376-386. [PubMed]
92. Pelchat ML, Johnson A, Chan R, Valdez J, Ragland JD. Bilder av önskan: Livslysten aktivering under fMRI. Neuroimage. 2004; 23: 1486-1493. [PubMed]
93. Wang Z, Faith M, Patterson F, Tang K, Kerrin K, Wileyto EP, et al. Neurala substrat av avhållsamhetsinducerad cigaretttrang hos kroniska rökare. J Neurosci. 2007; 27: 14035-14040. [PMC gratis artikel] [PubMed]
94. Naqvi NH, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. Skador på insula störar beroende av cigarettrökning. Vetenskap. 2007; 315: 531-534. [PMC gratis artikel] [PubMed]
95. Naqvi NH, Bechara A. Den dolda ön av beroende: Insula. Trender Neurosci. 2009; 32: 56-67. [PMC gratis artikel] [PubMed]
96. Janes AC, Pizzagalli DA, Richardt S, deB Frederick B, Chuzi S, Pachas G, et al. Hjärnreaktivitet mot rökningsljud före rökstopp förutsäger förmågan att bibehålla tobaksavhållsamhet. Biol Psychiatry. 2010; 67: 722-729. [PMC gratis artikel] [PubMed]
97. Rolls ET. Funktioner för den orbitofrontala och pregenuala cingulerade cortexen i smak, olfaction, aptit och känslor. Acta Physiol Hung. 2008; 95: 131-164. [PubMed]
98. Craig AD. Interoception: Känslan av kroppens fysiologiska tillstånd. Curr Opin Neurobiol. 2003; 13: 500-505. [PubMed]
99. Wang GJ, Tomasi D, Backus W, Wang R, Telang F, Geliebter A, et al. Magdistribution aktiverar mättnadskretsar i den mänskliga hjärnan. Neuroimage. 2008; 39: 1824-1831. [PubMed]
100. Tomasi D, Wang GJ, Wang R, Backus W, Geliebter A, Telang F, et al. Sammankoppling av kroppsmassa och hjärnaktivering under magbesvär: Implikationer för fetma. PLoS One. 2009; 4: e6847. [PMC gratis artikel] [PubMed]
101. Hajnal A, Norgren R. Smakvägar som förmedlar frigörande av dopamin av sapid sackaros. Physiol Behav. 2005; 84: 363-369. [PubMed]
102. DelParigi A, Chen K, Salbe AD, Reiman EM, Tataranni PA. Sensorisk upplevelse av mat och fetma: En positronemissionstomografiundersökning av hjärnregionerna påverkas av att smaka på en flytande måltid efter en långvarig fastning. Neuroimage. 2005; 24: 436-443. [PubMed]
103. Frank GK, Oberndorfer TA, Simmons AN, Paulus MP, Fudge JL, Yang TT, Kaye WH. Sackaros aktiverar människans smakvägar annorlunda än konstgjord sötningsmedel. Neuroimage. 2008; 39: 1559-1569. [PubMed]
104. Wagner A, Aizenstein H, Mazurkewicz L, Fudge J, Frank GK, Putnam K, et al. Förändrad insulasvar på smakstimuli hos individer som utvunnits från anorexia nervosa av begränsande typ. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 513-523. [PubMed]
105. Koob GF, Le Moal M. Plasticity of belöning neurokredsläge och den "mörka sidan" av narkotikamissbruk. Nat Neurosci. 2005; 8: 1442-1444. [PubMed]
106. Parylak SL, Koob GF, Zorrilla EP. Den mörka sidan av matberoende. Physiol Behav. 2011; 104: 149-156. [PMC gratis artikel] [PubMed]
107. Kimura M, Satoh T, Matsumoto N. Vad berättar habenulan dopaminneuroner? Nat Neurosci. 2007; 10: 677-678. [PubMed]
108. Zhang F, Zhou W, Liu H, Zhu H, Tang S, Lai M, Yang G. Ökat c-Fos uttryck i den mediala delen av lateral habenula under cue-framkallade heroin-sökande hos råttor. Neurosci Lett. 2005; 386: 133-137. [PubMed]
109. Brown RM, Short JL, Lawrence AJ. Identifiering av hjärnkärnor som är inblandade i kokainprimerad återinförande av konditionerad platspreferens: Ett beteende som kan skiljas från sensibilisering. PLoS One. 2011; 5: e15889. [PMC gratis artikel] [PubMed]
110. Jhou TC, Fields HL, Baxter MG, Saper CB, Holland PC. Den rostromediala tegmentala kärnan (RMTg), en GABAergisk afferent till dopamin neuroner i mitten av hjärnan, kodar aversiv stimuli och hämmar motoriska svar. Nervcell. 2009; 61: 786-800. [PMC gratis artikel] [PubMed]
111. Csete M, Doyle J. Slipsar, metabolism och sjukdom. Trender Biotechnol. 2004; 22: 446-450. [PubMed]
112. Haber SN, Fudge JL, McFarland NR. Striatonigrostriatala vägar i primater bildar en stigande spiral från skalet till det dorsolaterala striatum. J Neurosci. 2000; 20: 2369-2382. [PubMed]