Curr Neurol Neurosci Rep. 2013 Oct;13(10):386. doi: 10.1007/s11910-013-0386-8.
Abstrakt
Impulsiv-tvångssjukdomar som patologiskt spelande, hypersexualitet, tvångsmat och shopping är biverkningar av den dopaminerga behandlingen för Parkinsons sjukdom. Med en lägre prevalens förekommer dessa störningar också i den allmänna befolkningen. Forskning under de senaste åren har upptäckt att dessa patologiska beteenden delar funktioner som liknar substansanvändningsstörningar (SUD), vilket har lett till termen ”beteendemissbruk”. Som i SUD, beteenden betecknas av en tvångsmässig körning mot och nedsatt kontroll över beteendet. Vidare indikerar djur- och läkemedelsstudier, forskning i Parkinsons sjukdomspopulation och neuroimaging-fynd en vanlig neurobiologi för beroendeframkallande beteenden. Förändringar associerade med missbruk ses främst i det dopaminerga systemet i en mesokortikolimbisk krets, det så kallade belöningssystemet. Här skisserar vi neurobiologiska fynd beträffande beteendemissbruk med fokus på dopaminerga system, relaterar dem till SUD-teorier och försöker bygga ett preliminärt koncept som integrerar genetik, neuroavbildning och beteendemässiga resultat.
Nyckelord: Beteende missbruk, Spelberoende, hetsätning, tvångsmässigt köpa, hyper drogmissbruk störningar, Mesocorticolimbic krets, Belöningssystem, dopamin, Parkinson, Parkinsons sjukdom, neurobiologi, Riskfaktorer, impulskontrollstörningar, funktionell anatomi
Beskrivning
Under det senaste decenniet har många spännande fynd belyst en ny neurobiologisk förståelse av impulsiv-tvångsmässiga beteendestörningar, såsom patologiskt spel. Framför allt har den viktiga rollen som neurotransmittorn dopamin lyfts fram. Cirka 14% av patienterna med Parkinsons sjukdom (PD) som får dopaminerg medicin utvecklar impulsiv-tvångssjukdomar, såsom patologiskt spelande, hypersexualitet, tvångsmässigt ätande / binge ätande och tvångsköp [1•]. Om än mindre förekommande, dessa störningar förekommer även i den allmänna (icke-PD) populationen, betecknas ibland som ”störningar i impulsiv-kompulsiv spektrum”, ”impulsstörningar” (ICD), eller ”beteende böjelser,” och kan klassificeras i DSM-IV-TR som ICD, även om endast patologiskt spel har specificerat kriterier [2]. Det visade sig att, trots den olika märkningen, delningar som patologisk spel, hypersexualitet, binge-äta, överdriven shopping och överdriven internetanvändning delar några viktiga särdrag med substansanvändning (SUD)3]. Beteendemässigt kännetecknas ämnen och beteendemässiga beroendeframkallningar av en fixering på det specifika läkemedlet / beteendet och ibland bortse från naturliga förstärkare. Andra likheter är begäret att konsumera substansen eller genomföra beteendet i faser av abstinens och oförmågan att stoppa det skadliga beteendet [3]. Det finns gott om bevis för att dessa överdrivna och förstärkta beteenden involverar det dopaminerga "belöningssystemet", liksom alla substanser av missbruk (för en översyn, se [4]). På grund av dessa likheter i fenomenologi och neurobiologi, har man föreslagit att klassificera flera av ICD som beteende missbruk i DSM-V, har ännu bara spelberoende flyttats till ”missbruk och relaterade störningar” i DSM-V [4].
Effektiv terapi och förebyggande av ICD: ar bygger på en god förståelse för hur dessa patologiska beteenden utvecklas. En viktig utgångspunkt är den gemensamma neurobiologin och likheterna med missbruk. Därför kommer vi att börja beskriva neuroanatomi av belöningsbehandling och dess förändring i substans och beteendeavvikelser. Därefter kommer vi att försöka beskriva predisponering och associerande faktorer beträffande beteendeavvikelser hos PD och icke-PD-populationer, med fokus på neuroimaging och dopamin. Slutligen kommer vi att beskriva neurobiologiska principer för en dopaminerg endophenotyp som kan vara i riskzonen för att utveckla ICD / beteendeavvikelser.
Addiction Circuitry
Det har gjorts omfattande undersökningar om den neurobiologiska grunden för SUD (för en översikt, se [5]). Här skisserar vi neuroanatomiska kretsar som är inblandade i utveckling och underhåll av substansmissbruk samt beteendeavvikelser.
Neuroanatomin för Mesocorticolimbic "Reward" System
Läkemedel och andra givande stimuli fungerar som förstärkare på en mesokortikolimbisk krets, det så kallade belöningssystemet, innefattande ventralstriatumet [VS; inklusive nukleär accumbens (NAcc)], den orbitofrontala cortexen (OFC), den främre cingulära cortexen (ACC), amygdalaen och hippocampusen [5] (men se även [6]). Nya stimuli, naturliga förstärkare som att äta och kön, och icke naturliga förstärkare leder till en phasic frisättning av dopamin från den ventrala tegmentala området till NACC, amygdala och hippocampus [7]. Denna dopaminerga signal återspeglar sannolikt saliencetillskrivning och främjar associativt lärande. Amygdala och OFC spelar förmodligen en nyckelroll i att associera belöningsspecifika signaler med de positiva känslor som framkallas av den faktiska belöningen [8]. OFC är dessutom involverad i kodning och uppdatering av (relativ) belöningsvärde [8]. Dopaminerg neuromodulering i mitten verkar förbättra hippocampusberoende långsiktigt minnesbildning så att belöningsrelaterade stimuli och kontekster igenkännas på ett tillförlitligt sätt i senare situationer [7]. ACC, å andra sidan, är hypotes för att koppla belöningar med handlingar och har därmed en gating roll i handlingsval efter belöningssignaler [9]. I en hälsosam hjärna styrs belöningsriktat beteende adaptivt av hämmande influenser av prefrontal cortex (PFC). Här måste olika sensoriska ingångar, minnen, mål och fysiologiska tillstånd (t.ex. näringstillförsel) integreras för att medföra adekvat prestation [10]. Via OFC och ACC når topp-down-influenser igen mesolimbiska områden och reglerar belöningssökande motivation [9].
Även om behandlingen i den mesokortikolimbiska kretsen huvudsakligen är beroende av dopaminerg överföring, spelar andra neurotransmittorsystem också viktiga roller. Det antas att "belåten" av belöningar förmedlas av μ-opioidstimulering och interagerar nära med det dopaminerga systemet i NAcc och ventral pallidum [11]. Vidare kan coaktivering av dopamin D1 receptorer och NMDA-system inom kortikolimbiska striatalkretsar kan vara nödvändiga för att lära sig adaptivt belöning [12]. GABAerga projektioner från svansen av det ventrala tegmentala området / den rostromediella tegmentala kärnan till det närliggande ventrala tegmentalområdet och substantia nigra verkar fungera som en stor broms för dopaminerga system [13].
Ett förändrat system - Addiction Circuitry
Ämnen av missbruk kan ses som starka syntetiska förstärkare. De orsakar en starkare frisättning av dopamin som inte habituates så snabbt som med naturliga belöningar [5, 14]. Dopaminerga signaler i mitten av hjärnan är trodde att återspegla salienttillskrivningen och därmed avtrycka ett incitamentvärde på beroendeframkallande ämnen och motivera appetitivt beteende mot associerade stimuli [5]. Ökad salighet tillskrivning återspeglas av starkare aktivering av belöningssystemet efter läkemedelsrelaterade signaler (t.ex. en alkoholist som ser en flaska öl)15]. I terminologin för konditionering blir signaler konditionerade stimuli för den okonditionerade stimulansen (dvs substans eller beteende). Det finns färre studier om cue-reaktivitet i beteendemässiga beroendeframkallanden, och resultaten är motstridiga och inte alltid jämförbara med dem i SUD-studier [16-19]. Detta kan bero på divergerande metoder och signaler [20]. I substansmissbruk samt beteendeavvikelse är reaktion på den konditionerade stimulansen associerad med "önskan" eller "begär" för den okonditionerade stimulansen [5, 18, 21]. Upprepad exponering för en okonditionerad stimulans leder antagligen till överaktivering av det mesolimbiska dopaminerge systemet med minskat inflytande av inhiberande frontala hjärnområden [9] (se fig. 1). I linje med detta förslag karaktäriseras ämnen med substansmissbruk och / eller beteendeberoende beroende av allmänt minskad impulskontroll, eftersom uttrycket "impulsstyrningsstörning" (ICD) innebär [22-24]. När frestelsen, motivationen att ta drogen eller utföra ett beteende slår ansträngningarna att kontrollera det beroendeframkallande beteendet. Under missbruksprocessen blir det initialt godtyckliga beteendet mer vanligt. SUD-relaterade teorier föreslår att vid aktivering bildas aktivering orsakad av den konditionerade stimulansen från NAccs skal till dess kärna och slutligen till dorsala delar av striatum- och associativa såväl som sensorimotoriska kortikostriatala kretsar [7]. Också i ICD har det funnits fynd som föreslår en sådan övergång [25].
Teorier om utveckling av missbruk
En nyligen genomförd översyn har redogjort för huvudteorierna om utvecklingen av SUDs [26]. De belöna bristthypotesen säger att en viss genetisk variation leder till en minskad D2 receptordensitet i det limbiska systemet [27]. Sårbara individer känner sig därför obekväma och behöver starka förstärkare för att få dopaminnivån tillbaka till det normala och slappna av [27]. Robinson och Berridge [15] betonar dock rollen av salamsattribut i beroendeframkallande och postulerar att läkemedelsrelaterade dopaminstörningar sensibiliserar belöningssystemet under upprepad drogbruk. Resultatet är en överkänslighet mot incitament motiverande effekter av droger och läkemedelsrelaterade stimuli. Även om det finns mycket bevis till förmån för sensibiliseringsteori, det förklarar inte varför vissa är mer sårbara än andra. Goldstein och Volkow [28] utvecklade den försvagade responsen hämning och salience attribution (I-RISA) modell av beroende som integrerar förbättrad salience tillskrivning och nedsatt inhibering. Liksom Blum et al. [27], de hypoteser att D2 receptorbrist är initialt ansvarig för droganvändning och belöningssökande beteende [28].
I det här avsnittet ritade vi en schematisk bild av de strukturer och kretsar som är inblandade i belöningsprocesser och missbruk. I följande avsnitt kommer vi att lyfta fram neurobiologiska fynd i beteendemässiga beroendeframkallande och relatera dem till beroendeutvecklingsteorier.
Faktorer som är associerade med utvecklingen av beteendeavvikelser
Varje människa har ett belöningssystem, men inte alla svarar på belöningar i samma grad. Ganska många människor spelar då och då, och vi alla äter, handlar eller har sex mer eller mindre ofta. Men vem kommer att bli beroende? En översikt över de faktorer som anses ha inflytande på uppkomsten och utvecklingen av beteendemässiga missbruk finns i Fig. 2.
Genetik
Uppskattningar av ärftlighet i SUD varierar från 40 till 70% [29]. Forskning inom beteendemissbruk är mindre omfattande och koncentrerar sig på patologiskt spel. En stor studie visade att genetiska influenser svarar för 37–55% av variationen i patologiskt spel [30]. Två andra studier hittade dock lägre [31] eller betydligt högre [32] ärftligheten. Det finns flera skäl till varför undersökningen av ett genetiskt inflytande av polymorfismer på utvecklingen av ICD är mycket komplex och multidimensionell. För det första är generens uttryck och påverkan delvis beroende av miljöpåverkan och livslängd (epigenetik) [29]. För det andra visar resultaten endast att vissa polymorfier påverkar utvecklingen av egenskaper och / eller tillgängligheten av neurotransmittorer, vilket i sin tur förutsäger (beteende) missbruk i viss utsträckning. För det tredje främjar polymorfier ofta beteendeavvikelser i interaktion med andra polymorfier.
För en detaljerad diskussion om föreningarna mellan genetiska predispositioner och ICD i PD och icke-PD-populationer, hänvisar vi till två senaste recensioner som ger en överblick över genetiken i beteendeavvikelser [33, 34]. Kortfattat föreslår studierna genetisk mottaglighet huvudsakligen avseende polymorfismer som påverkar dopaminerg överföring, till exempel dopamintransportörens polymorfism SLCA3 eller D2 receptorpolymorfis Taq1A. Men även genetiska variationer som bestämmer katekolaminerga, serotonerga, glutamatergiska och opioida system har visat sig vara predisponerade för ICD och / eller tillhörande egenskaper.
Signalsubstanser
Som tidigare nämnts beror tillgängligheten och funktionen hos neurotransmittorer på interaktion mellan gen och miljö. Några av de resulterande endophenotyperna är tydligen mer benägna att utveckla (beteende) beroendeframkallande än andra. Med fokus på dopamin ger detta avsnitt en översikt över förändrad baseline-neurotransmittorfunktion i beteendeavvikelser.
dopamin
På grund av brist på prospektiva longitudinella studier är det ofta svårt att avgöra om neurobiologiska variationer föregår eller följer utvecklingen av beteendeavvikelser. Resultatet visar emellertid att preexistenta, delvis genetiskt bestämda dopaminerga abnormiteter leder till patologiska beteenden som i sin tur orsakar en ytterligare obalans i det dopaminerga systemet. Studier med inriktning på D2 receptorgenen antyder att A1-allelen av Taq1A-polymorfismen skapar ett tillstånd som kännetecknas av minskad tillgänglighet av D2 receptorer i striatumen [27]. Dessutom finns det fynd som patologiska spelare och personer med patologisk överätning eller internetberoende visar minskat [11C] racloprid-baslinjebindande potential i striatumen [35-37]. PET-resultat kan dock indikera antingen en funktionell nedreglering av dopamintransportörer eller receptorer eller högre synaptiska dopaminnivåer. Således är det fortfarande oklart huruvida det föreligger ett basalt hypodopaminerat tillstånd som föreslagits av belöningsbristthypotesen eller snarare ett hyperdopaminergt tillstånd såsom antyds av sensibiliseringshypotesen [15]. I motsats till dessa fynd, andra studier i patologiskt spelande [38, 39••] och en studie med PD-patienter med ICD-skivor hittade inte annan baslinjebindning jämfört med kontroller [40••].
Andra neurotransmittorer
Även om man kan anta att andra neurotransmittorfunktioner förändras i beroende [24], är bevis ofta begränsad till prekliniska eller medicinska studier i SUDs.
Opioidantagonistterapi kan vara en effektiv behandling i flera ICD, som kan vara baserad på mitten av ör-opioidreceptorstimuleringen som orsakar inhibition av GABA och därmed dopaminfrisättning [41-44]. När det gäller serotonin och ICD, finns det blandade resultat avseende behandlingsstudier med serotoninerg medicinering [24]. Cools et al. [45] föreslå att även om dopamin tjänar till att främja beteendemässig aktivering för att söka belöningar, serotonin tjänar till att hämma handlingar när straff kan uppstå. Prekliniska studier på SUD visar att förändrad glutamatergisk överföring från PFC till NAcc resulterar i tvångsfokusering av beteende på läkemedelsrelaterade stimuli [46]. Det finns endast begränsade bevis från prekliniska studier och medicineringsstudier som glutamatergic och GABAergic medication effektivt behandlar (beteende) beroendeframkallande [47-50].
För närvarande är bidrag från neurotransmittorer i beteende- och substansmissbruk mest uppenbara för dopamin.
Neuroimaging Findings
Här framhäver vi neuroimagingfynd av förändrade hjärnfunktioner och avvikande beteende relaterat till belöningsbehandling i beteendeavvikelser. Eftersom dopamin antas vara involverad i många nyckelfunktioner vid belöningsprocessering kommer vi att fokusera på en möjlig dopamineraktiv grund.
Belöning och straffreaktivitet
Ändrad belöningskänslighet på grund av förändringar i dopaminfunktionen är en huvudkomponent i alla missbruksteorier, men är fortfarande dåligt förstådd [51]. Sammanfattningen av resultaten är svår eftersom det finns en mängd olika studieformer, som ofta saknar riktig diskriminering mellan enkel belöningsuppfattning och olika faser av belöningsbelöning.
Oförutsedda belöningar och belöningsprognoser leder till en fasökning i striatal dopaminerg signal medan en förväntad men inte erhållen belöning (även kallad negativt prediktionsfel) eller en oförutsedd förlust följs av en minskning av tonisk striatal dopaminreceptorstimulering [51, 52]. Regelbundna belöningssensitivitet skulle därför ge aktivering som korrelerar med belöningsprediktionen och dess felaktigheter, dvs aktivering för oförutsedda belöningar och belöningssignaler och deaktivering för utelämnade belöningar eller förluster.
Förutspådda belöningar verkar framkalla mindre aktivering huvudsakligen i ventromediala PFC hos patienter med ICD som uppmätt med den monetära incitamentsfördröjningsuppgiften i två studier [53, 54•]. När det gäller oförutsedd belöning fann en studie att alla deltagare visade större VS-aktivitet som svar på belöning än att straffa, men patologiska spelare hade lägre differentialaktivering i rätt striatum än kontroller [25]. Det är dock inte klart om denna skillnad i belöningskänslighet beror på en trubbig reaktion på belöningar eller förluster eller båda. I synnerhet visades dopaminagonister för att minska belöningssensitiviteten hos PD-patienter som huvudsakligen orsakades av avskaffad deaktivering efter oväntade förluster [55]. Personer med Internetavvikelse visade förbättrad OFC-aktivering efter oförutsedda belöningar men minskad ACC-aktivering efter förluster [56].
Behaviorally, leder förändrad belöning känslighet till modifierad förstärkning lärande. Flera studier visade att individer med patologisk spel eller binge eating disorder visade nedsatt belöning och strafflärande [57-59]. Prestanda i ett kortspel med implicit belöning och straffinlärning korrelerar med aktivering i en neuralkrets som involverar dorsolaterala PFC, insula, posterior cingulate cortex, OFC, ventromedial PFC, VS och ACC / extra motorområde hos friska individer. Det finns bara några neuroimaging-studier som bedömer förstärkningslärande vid beteendeavvikelser. En PET-studie i patologisk spelning hittade högre dopaminfrisättning i USA åtföljd av högre spänning trots nedsatt prestanda [60]. Power et al. [61] visade att patologiskt spelande uppvisade ökad aktivering i rätt caudate, right OFC och amygdala / hippocampus under högriskprov, vilket kan indikera ökad salighet av monetära belöningar.
Några resultat tyder på att personer med beteendemässig missbruk visar ett trubbigt svar på förutsägbara belöningar. Men när det gäller lärande, föreslår resultaten minskad känslighet för förluster och en konstant eller till och med ökad känslighet för vinster. När det gäller missbruksteorierna ligger dessa resultat i linje med sensibiliseringsteorin, eftersom det förutsäger ett överkänsligt mesolimbiskt dopaminergt system, dvs starkare salience-tillskrivningsmekanismer. Stupat svar på förutspådda belöningar skulle överensstämma med belöningssvikt hypotesen; reducerad känslighet för förluster skulle dock inte.
Cue Reaktivitet
I enlighet med sensibiliseringsteorin och fynden i SUDs [5, 15] visar flera studier av beteendeavvikelser förbättrad mesokortikolimbisk reaktivitet mot besläktade signaler som är kopplad till en känsla av begär eller vilja. I PD-patienter med ICD i jämförelse med dem utan ICD, O'Sullivan et al. [40••] fann större striatal dopaminfrisättning efter relaterade signaler i motsats till neutrala signaler. Hypersexala PD-patienter som fick och inte fick dopaminerg mediciner visade ökad aktivering som svar på visuella sexuella signaler i den limbiska cortexen, paralimbic cortex, temporal cortex, occipital cortex, somatosensory cortex och PFC jämfört med PD patienter utan ICD [62]. Ökad aktivitet i ACC, bakre cingulära cortex, OFC och VS korrelerade positivt med subjektiv sexuell lust.
Andra studier av ICD: er visade ökat dopaminfrigörande i dorsala striatala områden eller aktivering i frontal, occipital och parahippocampal cortices som svar på signaler [63-66]. Omvänt fann en funktionell MRT-studie med hjälp av videor av spelscenarier minskad aktivitet i PFC och OFC, caudate / basal ganglia och thalamus hos patienter med patologiskt spel jämfört med kontroller [18].
Två nyligen funktionella MR-studier med icke-PD-spelare och personer med nedsatt ätstörning ger också kontrasterande resultat eftersom de fann minskad aktivering i USA under förväntan på både vinster och förluster [54•, 67]. Detta kan bero på att dessa studier genomförde design med signaler som förutsäger direkt efter belöning (t ex den monetära incitamentsfördröjningsuppgiften), medan de tidigare nämnda studierna använde stimuli i samband med missbruk (t.ex. matbilder för binge-ätare).
Sammanfattningsvis är resultaten heterogena, men de flesta studier tyder på ökad kuereaktivitet i striatum och / eller PFC, på samma sätt som SUD.
Sannolikhet och försening rabatt
När det gäller SUD, visar patienter med ICD-skador ökad riskupptagning / sannolikhetsdiskontering, till exempel för en större men mindre sannolik belöning, och inte för de mindre men sannolikt en [68-73] och förändrad fördröjning diskontering, dvs välja omedelbara mindre belöningar över försenade större [71, 74-77]. PD-patienter med ICD: er skilde emellertid inte från kontroller i en studie [78]. Båda fenomenen är antagligen relaterade till förändrad belöningskänslighet och disinhibition (brist på kontroll nedifrån och ner) [79]. Följaktligen kan hjärnområden inkluderade i värdering (ventromedial PFC, OFC och VS) och kognitiv kontroll (lateral PFC och ACC) vara felaktigt när abnormiteter i fördröjning eller sannolikhetsdiskontering förekommer som hittades i beroende [79]. En studie visade att aktivering i VS och OFC för probabilistiska belöningar korrelerade mindre med subjektivt värde i spelare jämfört med kontroller [71]. I överensstämmelse med detta hade PD-patienter med ICD-er som fick dopaminagonister mindre VS-aktivering i samband med explicit riskering [70]. Vid fördröjningsrabattning korrelerades aktiveringen i VS och OFC starkare med subjektivt värde i spelare jämfört med kontroller [70].
Sammanfattningsvis finns det bevis för att sannolikheten och fördröjningsrabatten förändras i ICD. Dessutom föreslår neuroimagingstudier förändrad aktivitet i OFC och VS i ICD under diskontering.
Impulsivitet / desinfektion och fördröjning
Impulsivitet och disinhibition används ofta synonymt när man talar om PFC-medierad top-down-kontroll [80]. Inom denna definition ses nedsatt hämning i de flesta SUDs och är associerad med en hypoaktiv dorsal ACC och dorsolateral PFC [9, 81]. Patologiska spelare och PD-patienter med ICD-skador visar också försämringar i uppgifter som stop-signaluppgift, go / no-go-paradigmer och Stroop-uppgiften som involverar hämmande kontroll [58, 81-84]. Men det finns också studier som inte hittade några beteendemässiga skillnader mellan spelare eller internetmissbrukare och kontroller [85-88] eller PD-patienter med ICD och PD-kontroller [89]. Vad gäller skillnader i hjärnaktivitet indikerar fynd minskad aktivitet i den ventromediala eller dorsomediala PFC [85, 90] (men se [88]). Stressar dopaminens roll, en studie visade att under ett kortspel med probabilistisk återkoppling avaktiverades dopaminerg medicinering av hjärnområden som impulserades specifikt hos PD-patienter med patologiskt spelande [91•]. Detta överensstämmer med tanken att effekten av dopaminerg medication kan bero på olika dopaminnivåer i baslinjen hos ICD-patienter och kontroller (Fig. 3) [92].
Ett annat fenomen som ofta är förknippat med substans och beteendemässig beroende är responsförlängning [84, 93, 94], det vill säga oförmågan att förändra beteendet trots att detta skulle vara tillfredsställande. Hos friska försökspersoner rekryterar det reversibla lärandet, dvs adekvat anpassning av beteende, den ventrolaterala PFC. Kompatibelt hittade en studie lägre responsivitet hos den högra ventrolaterala PFC under att vinna och förlora pengar förknippat med responsvolymen i en reverseringsinlärningsuppgift hos patologiska spelare [95].
På samma sätt som disinhibition har fördjupning kopplats till förändrad dopaminerg och serotoninerg funktion [45]. Emellertid utvärderas utmattning i omvänt lärande ofta med uppgifter som samtidigt mäter riskupptagning eller disinhibition. Det är således oklart huruvida dessa försämringar kan brytas upp.
Egenskaper, komorbiditeter och livshändelser
Egenskaper relaterade till substans och beteendeberoende i PD- och icke-PD-populationer innefattar egenskaper för impulsivitet och nyhet och sensationssökning [3, 78]. Dessa egenskaper är inte oberoende av de ovan nämnda fenomenen, eftersom impulsivitet och nyhetssökning är nära kopplade till dopaminerga och serotonerga sändarsystem [96-98].
När det gäller komorbiditeter ses SUD, depression, bipolär sjukdom, tvångssyndrom, ångestsjukdomar och uppmärksamhetsunderskott-hyperaktivitetssjukdom tillsammans med beteendemässiga missbruk i PD- och icke-PD-populationer [3, 78]. Vi fann nyligen att ICD i PD-patienter är som i icke-PD-populationen [99-101] Kopplad till alexitymi (oförmågan att identifiera och beskriva sina känslor) (KS Goerlich, CC Probst, LM Winter, K. Witt, G. Deuschl, B. Möller och T. van Eimeren, 2013, opublicerade data).
Miljöfaktorer som prenatal influenser och kritiska livshändelser ska inte bortse från riskfaktorer för utveckling av beteendeavvikelser. Ökad fetalt testosteronnivå har till exempel varit associerad med större belöningsrespons i striatumen och ökad beteendemässig tendens hos barn [102]. Stressfulla livshändelser i tidig barndom har visat sig förutsäga impulsivitet [29]. Stressexponering i äldre ålder är känd för att spela en nyckelroll vid förekomsten av missbruk och återfall, bland annat genom att ändra dopaminerg överföring [29].
Synopsis av resultaten
Innan vi summerar resultaten måste vi erkänna några allmänna begränsningar. För det första finns det väldigt få neuroimaging-studier med patienter med tvångshandling eller sexuellt beteende, så bevisen bygger främst på patologiskt spelande och i mindre grad på internetberoende och binge-ätning. Vidare finns det stor brist på longitudinella studier av beteendeavvikelser. Som en konsekvens vet vi inte om resultaten är utlösande eller konsekvenser.
Sammanfattningsvis visar data om beteendeberoende ett mönster som liknar neurobiologin i SUDs. Resultaten indikerar en lägre dopaminreceptorbindning i striatumen [35-37], vilket återspeglar antingen en reducerad receptordensitet eller en ökad dopaminnivå. Det trubbiga svaret på förutspådda belöningar kan vara ett tecken på minskad känslighet mot "normala" belöningar eller kan bero på en ökad baslinjeaktivitet [53, 54•]. Förhöjd aktivering av det mesokortikolimbiska systemet efter beroenderelaterade signaler [40••, 56, 62-66] talar för en dopaminerg överkänslighet. Minskad förlustkänslighet och långsammare förlustnivåer [55, 56, 103] indikerar en brist på tonisk dopamin nivå dip som vanligtvis uppträder under straff. Dessutom visar ämnen med beteendemässiga beroendeavbrott i inhiberings- och reverseringslärande uppgifter som korrelerar med minskad aktivitet i den ventrolaterala och dorsolaterala PFC [58, 81-85, 90]. Ändrad belöningskänslighet såväl som försämrad top-down kontroll korrelerar också med ökad riskupptagning och fördröjning av diskontering [68-77].
Sammantaget pekar resultaten i huvudsak på ett mönster av ökad salighetsattribution och försämrad inhibering som föreslagits av I-RISA-modellen av SUDs [28]. Frågan varför vissa människor utvecklar ICD och vissa är fortfarande inte öppna. Förekommande bevis tyder på en specifik dopaminerg risk-endophenotyp (se fig. 3): överväger modeller av fasisk och tonisk dopaminfunktion i striatum och PFC [92, 104] kan man förutse att individuell predisposition innebär ökad tonisk dopaminnivå i striatumen [33]. Tonic dopamin aktiverar huvudsakligen D2 receptorer, medan fasisk dopamin stimulerar D1 receptorer [104]. Förhöjda toniska dopaminnivåer skulle förklara prefrontala underskott i beteendemässiga beroendeframkallningar, eftersom en ökande tonisk D2 stimulering har visat sig dämpa PFC-ingångar och korrelerades med reducerad PFC-aktivitet [5, 104]. Straff skulle emellertid inte leda till tillräcklig minskning av tonisk dopaminnivå och följaktligen hindra straffinlärning. Suprathreshold phasic bursts efter särskilt starka förstärkare skulle sålunda främja vanformning. Resultaten av studier i PD-populationen stöder vikten av en ökad tonisk dopaminnivå eftersom dopaminagonister främst höjer tonisk dopaminnivå.
Naturligtvis är denna modell en bruttoförenkling, inte bara med avseende på dopaminerg överföring, men också för att den ignorerar bidrag från andra neurotransmittorer. Ändå är denna modell av en dopaminerg riskant endophenotyp baserad på empiriska neurobiologiska bevis och kan informera framtida forskning och utveckling av terapeutiska strategier.
Slutsatser och framtida vägbeskrivning
Opioidsystem måste ses närmare, eftersom de förmedlar hedonisk erfarenhet, interagerar med dopaminerga system och kan spela en kritisk roll i de individuella preferenser som leder till en viss missbruk. I linje med detta bör den komplexa interaktionen mellan de neurotransmittorsystem som är involverade i missbruk vara en viktig aspekt av framtida forskning. Slutligen behöver vi goda longitudinella studier för att urskilja utlösare från konsekvenser. Här förväntas resultat av internationella initiativ (t.ex. IMAGEN, http://www.imagen-europe.com) kommer förhoppningsvis att leverera viktiga svar.
Bekräftelse
Thilo van Eimeren har fått bidragsstöd från Leibnizföreningen.
Överensstämmelse med etikriktlinjer
ᅟ
Intressekonflikter
Catharina C. Probst förklarar att hon inte har någon intressekonflikt.
Thilo van Eimeren har varit konsult för CHDI-stiftelsen, är anställd av den tyska regeringen och har fått resor / boendekostnader som omfattas av flera forskningsorganisationer.
Mänskliga och animaliska rättigheter och informerade samtycke
Denna artikel innehåller inga studier med människor eller djur som utförs av någon av författarna.
Bidragsgivare Information
Catharina C. Probst, Telefon: 
Whatsapp: + 49-431-5975504Whatsapp: + 49-431-5975504, Fax: + 49-431-5975855, E-postadress: [e-postskyddad].
Thilo van Eimeren, Telefon: Whatsapp: + 49-431-5978807Whatsapp: + 49-431-5978807, Fax: + 49-431-5975809, E-postadress: [e-postskyddad].
Referensprojekt
Papper av särskilt intresse som publicerats nyligen har blivit uppmärksammade som: • Av betydelse •• Av stor betydelse
;