Brain Res Bull. Augusti 2009 14;79(6):388-95. doi: 10.1016/j.brainresbull.2009.05.016.
Stoeckel LE1, Kim J, Weller RE, Cox JE, Cook EW 3rd, Horwitz B.
Abstrakt
Överdriven reaktivitet mot matkoder hos överviktiga kvinnor verkar delvis förmedlas av ett hyperaktivt belöningssystem som inkluderar nucleus accumbens, amygdala och orbitofrontal cortex. Föreliggande studie använde funktionell magnetisk resonansavbildning (fMRI) för att undersöka om skillnaderna mellan 12 överviktiga och 12 normalviktiga kvinnor i belöningsrelaterad hjärnaktivering som svar på livsmedelsbilder kan förklaras genom förändringar i de funktionella interaktionerna mellan viktiga belöningsnätverksregioner.
En tvåstegsbananalys / allmän linjär modellmetod användes för att testa huruvida det fanns gruppskillnader i nätverksanslutningar mellan nucleus accumbens, amygdala och orbitofrontal cortex som svar på hög- och lågkalorifoder. Det fanns onormala anslutningar i den överviktiga gruppen som svar på både hög- och lågkalorifoder, jämfört med normalviktskontrollerna.
Jämfört med kontroller hade den överviktiga gruppen en relativ brist i amygdalas modulering av aktivering i både orbitofrontal cortex och nucleus accumbens, men överdrivet inflytande av orbitofrontal cortex's modulering av aktivering i nucleus accumbens. De bristfälliga utsprången från amygdala kan relatera till suboptimal modulering av de affektiva / känslomässiga aspekterna av matens belöningsvärde eller en associerad köns motivationsförmåga, medan ökad orbitofrontal cortex till nucleus accumbens-anslutning kan bidra till en ökad matdriver som svar på en mat kö.
Således är det möjligt att inte bara större aktivering av belöningssystemet, utan också skillnader i interaktion mellan regioner i detta nätverk kan bidra till det relativt ökade motivationsvärdet för livsmedel hos feta individer.
Fetos etiologi verkar delvis förklaras av en överdriven reaktivitet mot signaler som är förknippade med livsmedel, särskilt till fetthaltiga, energitäta livsmedel (t.ex. [12]). Mekanismen för den ökade motivationsförmågan hos dessa stimuli hos överviktiga individer kan vara ett hyperaktivt belöningssystem, som inkluderar nucleus accumbens / ventral striatum (NAc), amygdala (AMYG) och orbitofrontal cortex (OFC). En tidigare studie med funktionell magnetisk resonansavbildning (fMRI) fann ökad aktivering av dessa regioner som svar på högkalori-livsmedelsbilder hos överviktiga jämfört med normalviktiga individer ([77]; Fig 1). Andra studier som utsatte feta individer eller de med högre BMI för matstimuli fann också onormala aktiveringsmönster i dessa regioner ([22], [23], [28], [43], [68]), liksom andra ([40], [68]). Stimuler förknippade med högkalorifoder kan utlösa överdriven motivation för icke-homeostatisk ätande av dessa typer av livsmedel ([10], [11], [53]). Denna överdrivna icke-homeostatiska önskan att konsumera livsmedel har kallats incitamentsförmåga eller "vill" och verkar till stor del regleras via det mesocorticolimbic dopaminsystemet, som inkluderar NAc, AMYG och OFC (t.ex. [6]).
De flesta mänskliga fMRI-studier använder en massiv univariat statistisk analysmetod för att urskilja funktionella egenskaper hos olika makroskopiska hjärnregioner. Undersökare integrerar ofta information om den funktionella specialiseringen av en grupp regioner för att förklara hur dessa regioner kan interagera för att utföra en viss funktion. Men de enda giltiga empiriskt baserade slutsatserna som kan dras av sådana analyser hänför sig till storleken och omfattningen av aktivering i en given uppsättning av hjärnregioner, inte hur dessa regioner funktionellt samverkar. Anslutningsanalyser tillåter utredare att studera hur nätverk i hjärnregioner samverkar för att utföra kognitiva och beteendefunktioner (t.ex. [34]). Det är viktigt att notera att slutsatser från traditionella aktiveringsstudier inte överförs direkt till anslutningsstudier. Det vill säga, det kan mätas skillnader i Storleken av hjärnaktivering mellan grupper, men inga gruppskillnader i anslutningoch vice versa (t.ex. [52]).
Bananalys, en typ av strukturell ekvationsmodellering, är ett multivariat, hypotesbaserat tillvägagångssätt som används för funktionell neuroimaging för att undersöka riktningsförhållanden mellan en given uppsättning anslutna hjärnregioner ([51]). Detta är en metod för analys av effektiv anslutning, vilket i detta fall innebär förändringar i aktivering av en hjärnregion till följd av förändringar i aktivering i en annan region. Banmodeller utvecklas baserat på a priori hypoteser och antar en kausal struktur, där A → B betyder förändringar i region A antas orsak förändringar i region B (t.ex. [69]). Hjärnregioner i en nätverksmodell väljs vanligtvis baserat på tidigare funktionella neuroimaging-studier, och kopplingar mellan dessa regioner definieras vanligtvis baserat på de kända neuroanatomiska förbindelserna, mestadels från djurlitteratur, förutsatt homologi i hjärnregioner mellan arter (t.ex. [69]). De uppskattade parametervärden som beräknas med hjälp av sökanalys representerar kvantifieringen av riktningsvägarna mellan regioner i modellen. Dessa vägkoefficienter kan sedan användas för att göra jämförelser mellan anslutningar inom ämnen som svar på förändringar i uppgiftsförhållanden eller mellan ämnen och grupper inom ramen för den allmänna linjära modellen (GLM) (t.ex. [44], [64]).
NAc, AMYG och OFC fungerar tillsammans som en del av belöningssystemet. Det finns starka anatomiska förbindelser mellan dessa regioner (se Fig 2; AMYG → OFC: [7], [16], [30], [38], [60], [65], [71], AMYG → NAc: [30], [38], [71] och OFC → NAc: [7], [16], [17], [30], [38], [56], [60], [65], [71]). Även om det är uppenbart att NAc, AMYG och OFC är starkare aktiverade hos överviktiga jämfört med normalviktskontroller när man tittar på livsmedelsbilder, särskilt livsmedelsbilder med högt kaloriinnehåll ([77]), är det osäkert om aktivering i dessa regioner hänför sig till någon gemensam underliggande belöningsprocess (t.ex. incitamentsförmåga eller motivation att närma sig och konsumera en belöning) eller om det finns olika processer (t.ex. hedonics eller belöningskomponenten av belöning och / eller lärande) som står för detta aktiveringsmönster (se [8] för en diskussion om dessa olika belöningsprocesser). NAc, AMYG och OFC har vardera många funktionella egenskaper. NAc / ventral striatum fungerar som ett gränssnitt mellan belöningsrelaterad bearbetning, homeostatiska mekanismer och motorutgång (t.ex. [41]), men kan också koda för belöningsvärde ([57]). OFC kan koda multimodala sensoriska representationer av mat och livsmedelspekar ([10], [11]). Tillsammans kan AMYG och OFC förmedla de associerande processerna där livsmedelsrelaterade stimuli får incitamentsförmåga eller andra motiverande egenskaper (t.ex. [6], [31]), men båda kodar också för hedoniskt värde, AMYG via bottom-up och OFC via top-down-processer ([7]).
I denna studie använde vi fMRI-data från Stoeckel et al. [77] och en tvåstegsbananalys plus GLM-metod för att undersöka interaktioner mellan viktiga belöningsstrukturer (NAc, AMYG och OFC) i ett enkelt nätverk för att bestämma om dessa strukturer fungerar tillsammans som svar på bilder av livsmedel med hög kalori och kalorier. på olika sätt hos feta och normalviktiga individer. Vi förväntade oss att hitta effektiva förbindelser mellan hjärnregioner som anges i vår modell i normalviktkontroller som svar på hög- och lågkalorifoder. Dessutom förväntade vi oss hitta ett antal förändrade effektiva förbindelser i vår överviktiga grupp som kan hjälpa till att förklara varför livsmedel har ökat motiverande styrka för dessa individer.
Material och metoder
De data som användes för väganalysen var samma data som rapporterades i Stoeckel et al. [77]. Med undantag för avsnittet som diskuterar metoderna för bananalys tillhandahålls informationen nedan mer detaljerat i Stoeckel et al. [77].
Deltagare
Deltagarna var 12 överviktiga (Body Mass Index, BMI = 30.8 - 41.2) och 12 normalviktiga (BMI = 19.7 - 24.5) högerhänta kvinnor rekryterade från University of Alabama i Birmingham (UAB). Det fanns inga gruppskillnader på medelålder (fetma: 27.8, SD = 6.2; kontroll: 28, SD = 4.4), etnicitet (fetma: 7 afroamerikaner, 5 kaukasier; kontroll: 6 afroamerikaner, 6 kaukasier), utbildning (överviktiga: 16.7 år, SD = 2.2; kontroll: 17.2, SD = 2.8), eller genomsnittlig menstruationsdag (övervikt: dag 6.8, SD = 3.1, kontroll: dag 5.7, SD = 3.3, allt i follikelfasen ). Deltagarna rekryterades med annonser placerade i UAB-tidningen och flygblad placerade på olika platser på UAB-campus. De informerades om att syftet med studien var att titta på mönster av hjärnaktivitet hos "hungriga" deltagare med olika BMI som svar på visuella bilder av olika föremål som livsmedel och kontrollbilder. Individer uteslöts baserat på flera hälsorelaterade kriterier, inklusive en positiv ätstörningshistoria, aktiv diet eller deltagande i ett viktminskningsprogram, eller vikt> 305 kg (138 pund) med omkrets> 64 tum (163 cm), den senare på grund av begränsningar för skannern. Samtliga deltagare undertecknade ett skriftligt informerat samtycke efter det att förfarandena och riskerna i studien hade förklarats. Alla förfaranden granskades och godkändes av Institutional Review Board for Human Use vid UAB.
stimuli
De stimuli som användes under avbildningssessionen bestod av 252 färgbilder, alla med jämn storlek, upplösning och luminans ([77]). 168-matbilderna delades in i kalorier med låga kalorier och kalorier som var och en bestod av 84 unika bilder. Bilder med låg kaloriinnehåll bestod av sådana fettfattiga föremål som ångade grönsaker och kokt fisk. Livsmedel med högt kaloriinnehåll var huvudsakligen fetthaltiga som ostkaka eller pizza. Kontrollstimulerna bestod av bilder av bilar, som varierade mycket i märke, modell, ålder och färg. Bilbilderna var avsedda som måttligt intressanta kontrollstimuli som matchade de kalorifattiga bilderna på behaglighet baserat på resultat från Stoeckel et al. [77], med de högkalorifoder som rankas högre.
Tillvägagångssätt
Efter grundlig screening för att validera BMI och verifiera andra studiekriterier planerades deltagarna till fMRI-sessionen. De instruerades att äta en normal frukost mellan 7 – 8 AM men att hoppa över lunch och konsumera endast vatten så att de hade fasta i ungefär 8 – 9 h innan de avbildades mellan 3 – 5 PM Det fanns inga gruppskillnader på subjektiva hungerbetyg.
Medan deltagarna var i magneten presenterades visuella stimuli i ett blockdesignformat, med totalt sex 3: 09 min. Körningar per avbildningssession. Varje körning bestod av två 21: s epokar vardera av bilar (C), lågkalorifoder (LC) och högkalorifoder (HC) som pseudorandomly presenterades för deltagarna. Inom varje 21s epok av mat- eller bilbilder presenterades sju enskilda bilder vardera för 2.5. Ett mellanrum av 0.5 s åtskilda bilderna, och ett gap mellan 9 s åtskilde epokarna. Alla luckor bestod av en grå blank skärm med fixeringskors. Varje körning bestod av 63-volymer för totalt 378-volymer över sex körningar, varav 84-volymer förvärvades under varje bil, livsmedel med låg kaloriinnehåll och exponering av livsmedel med hög kalori. De visuella bilderna presenterades av en bärbar dator med VPM-programvara ([18]). Bilder projicerades på en skärm bakom deltagarens huvud och betraktades via en 45 ° bakre utskjutande spegel med en yta fäst vid huvudspolen. Deltagarna kompenseras ekonomiskt för sitt deltagande. Alla rutiner granskades och godkändes av UAB: s institutionella granskningsnämnd för mänskligt bruk.
MR-förvärv och bearbetning
Funktionell MRI-data förvärvades med hjälp av en Philips Intera 3T ultra-kort borrmagnet utrustad med en sensibilitetskodning (SENSE) huvudspole. Bilder insamlades med användning av en enda bild T2 * -viktad gradient-eko EPI-pulssekvens. Vi använde TE = 30 msek, TR = 3 sek, och en 85 ° vippvinkel för 30 axiella skivor 4 mm tjocka med ett 1 mm mellanrum, en skanningsupplösning av 80 × 79, rekonstruerad till 128 × 128 och med en 230 × 149 × 230 mm FOV. De första fyra skanningarna kasserades för att tillåta magneten att uppnå stabilisering av stabilitet.
Data förbehandlades (rörelsekorrigering, normalisering till MNI-koordinatsystemet med SPM2 EPI-mall och utjämning med ett 6 mm FWHM Gauss-filter) med användning av mjukvarupaketet SPM2 (Wellcome Dept. Imaging Neuroscience, London, Storbritannien). Inga datamängder uppfyllde inte kriterierna för inkludering av rörelse, vilket var att rörelsen före korrigering var <2 mm i translationell rörelse och <2 ° i rotationsrörelse (detaljer i [77]).
Dataanalys
fMRI-data
Block-designade blodsyrenivåberoende (BOLD) svar analyserades inom ramen för den allmänna linjära modellen på en voxel per voxel-basis såsom implementerades i SPM2 ([27]). Tidsförloppet för hjärnaktivering modellerades med en boxvagnsfunktion som var invecklad med den kanoniska hemodynamiska svarfunktionen (HRF) och en temporär derivatfunktion. Uppgifterna filtrerades med hög passering (1 / 128 Hz) för att ta bort lågfrekvensdrift. En autoregressiv modell av första ordningen implementerades också för att korrigera för autokorrelationer i fMRI-modellens feltermin.
Ett tvåstegs slumpmässiga effektsförfarande användes för den statistiska analysen för att redogöra för både inom ämnet och mellan ämnet variation. Först användes fMRI-uppgifterna från varje enskild deltagare för att generera statistiska kontraster av parameterns uppskattningar för att testa skillnaderna mellan tidspunkterna som motsvarar livsmedlen med hög kalori- och kalorifattighet. Resultat från en tidigare studie ([77]) fann gruppskillnader i mönster för belöningsrelaterad aktivering, där den överviktiga gruppen uppvisade större aktivering av kaloririka livsmedel och kontroller av kalorifattiga livsmedel. Kontrasten av mat> kontrollstimuler infördes sedan i andra nivåens t-testanalyser för jämförelser inom gruppen för att lokalisera gruppmaxima för våra intressanta regioner (ROI): bilateral NAc, AMYG och mitten OFC (p <.05, okorrigerad).
ROI: erna för AMYG och OFC definierades med hjälp av WFU Pickatlas och AAL- och Talairach Daemon-atlaserna ([47], [49], [79]). Eftersom NAc inte var tillgängligt i dessa bibliotek, drog vi en sfär 6 mm i radie med WFU Pickatlas centrerad på en voxelplats bestämd genom medelvärde av voxel-lokaliseringsdimensioner från relevanta fMRI-studier ([1], [54], [58]). Klassificeringen av den regionala platsen för aktiverade voxels verifierades med hjälp av WFU Pickatlas och visuell inspektion av data med hjälp av en human hjärnatlas ([48]).
Sökvägsanalys
Steganalys användes för att bestämma styrkan och riktningen för förhållandena (effektiva förbindelser) mellan observerade variabler (ROI), uppskattade med användning av samtidig regressionsekvationer via maximal sannolikhetsuppskattning. Detta är en av de vanligaste modelleringsmetoderna som används för att studera effektiv anslutning ([69]). Vi använde en tvåstegsbananalys / GLM-strategi enligt en liknande metod som Kim et al. [44]. För varje deltagare: (1) ROI: er valdes att inkludera i modellen, (2) tidsseriedata delades in i två grupper associerade med volymer för de två uppgiftsvillkoren (livsmedel med hög kalori och låg kalorier), (3) data extraherades för varje villkor för varje ROI, (4) en modell betecknades som specificerade interaktionerna för ROI: er, (5) varians-samvariationen (antal skanningsvolymer X antal ROIs) matris för varje tillstånd beräknades, och (6) vägkoefficienterna för anslutningarna mellan ROI: er i modellerna uppskattades via maximal sannolikhetsberäkning. Upprepade mätningar ANOVA användes sedan för att bestämma inom-grupp (dvs tillstånd) och mellan-gruppskillnader i modellanslutningarna med användning av bankoefficienter från modellerna för varje individ.
Modell specifikation
Regionerna som ingår i modellen (OFC, AMYG och NAc) är komponenter i vad som har kallats ”motivkretsen” ([63]), som involverar det mesocorticolimbic dopaminsystemet ([6], [36], [39], [45], [63], [66], [73], [80], [83]). Anslutningarna i modellen definierades delvis utifrån den kända anatomiska anslutningen för strukturerna i detta nätverk, men med tanke på metodologiska begränsningar (t.ex. den temporära upplösningen av fMRI och problemet med identifiering med icke-rekursiva modeller med hjälp av strukturell ekvationsmodellering. [7], [30], [38], [60], [65], [71]; Fig 2). För att uppskatta tillförlitliga vägkoefficientvärden begränsades modellen till att vara rekursiv (dvs. inga ömsesidiga vägar inkluderades i modellen).
Samma vägmodell konstruerades för varje ämne. För att möjliggöra variation mellan ämnen definierade vi de exakta koordinaterna för varje region för varje halvklot från det lokala maximumet för varje deltagares statistiska karta inom 12 mm av gruppens maximala (inom samma anatomiska region) som härrör från livsmedel> bilkontrast ( p <.05, okorrigerad; [52]). MNI-koordinaterna för regionerna var NAc, vänster (x, y, z): −6, 10, −10 [kontroller] och −10, 14, −6 [obese]; NAc höger, (x, y, z): 6, 10, −10 [kontroller] och 6, 12, −10 [överviktiga]; AMYG, vänster (x, y, z): −26, −2, −20 [kontroller] och −20, 0, −24 [feta]; AMYG, höger (x, y, z): 22, 0, −20 [kontroller] och 24, 2, −24 [överviktiga]; OFC, vänster (x, y, z): −22, 36, −10 [kontroller] och −22, 30, −14 [överviktiga]; OFC, höger (x, y, z): 26, 36, −14 [kontroller] och 26, 30, −4 [överviktiga]. För varje region extraherades det huvudsakliga egenvariatet i tidsserien från en 4-mm sfär centrerad vid det ämnesspecifika lokala maximumet. Huvudminnet (dvs. 1st) egenvariat är ett sammanfattande mått, liknar ett viktat medelvärde som är robust för utligare, baserat på variansen för alla voxeller som ingår i sfären 4 mm i radie.
De regionala tidsseriedata (huvudsakliga egenvariatvärden) separerades sedan i två datamängder: tidspunkter associerade med (1) livsmedlen med hög kalori och (2) livsmedel med låg kaloriinnehåll. För att redogöra för den hemodynamiska förseningen antog vi en fysiologisk fördröjning av 6 s (2 TR) mellan början och förskjutningen av våra två tillstånd och justerade de data vi extraherade i enlighet därmed ([32]). Detta resulterade i två 84 (antal skannvolymer) X 6 (antal ROIs) matriser av data för varje tillstånd (livsmedel med hög kalori och låg kalorier) för varje deltagare.
Path-parameteruppskattningar
En vägmodell passade in i datamatrisen för både kaloririka och kalorifattiga livsmedel oberoende av varje deltagare. De fria vägkoefficienterna uppskattades genom att minimera skillnaden mellan en korrelationsmatris observerad från fMRI-data och en korrelationsmatris som förutses av modellen med hjälp av LISREL-programvara (Version 8, SSI Scientific Software). De standardiserade parameteruppskattningarna (liknar β i regression), eller vägkoefficienter, för varje anslutning (AMYG → OFC, OFC → NAc och AMYG → NAc) inom varje halvklot (vänster och höger) från båda modellerna (hög- och låg- kalorimat) för varje deltagare importerades till SPSS för efterföljande analyser. En blandad modell-ANOVA genomfördes för var och en av de tre anslutningarna, där faktorerna var grupp (överviktiga jämfört med kontroll), matkategori (hög- kontra kalorifattiga) och halvklot. Eftersom detta var en utforskande studie testade vi betydelsen av specifika vägkoefficienter så länge omnibusmodellerna visade åtminstone nästan signifikanta effekter (p <0.10). För varje grupp användes ett prov t-test för att testa om vägkoefficienterna i livsmedelsmodellerna med högt och lågt kaloriinnehåll skilde sig signifikant från noll, vilket indikerar anslutning som specificerat. Parvis jämförelser användes för att testa skillnaderna i vägkoefficienter för varje halvklot (vänster och höger) för gruppen inom (kaloririk kontra kalorifattiga livsmedel) och jämförelser mellan grupperna (överviktiga kontroller för kalorifattiga och lågkaloriska) -kalorimat, oberoende). Parade t-tester användes för jämförelser inom gruppen och oberoende prover t-tester användes för jämförelser mellan grupper.
Resultat
Alla de uppskattade vägkoefficienterna skilde sig signifikant från noll för den överviktiga gruppen och kontroller för båda halvklotet i både hög- och lågkalorimatmodellerna, i överensstämmelse med den specificerade anslutningsmodellen (p-värden <0.001; Tabell 1).
Jämförelser mellan grupper
OFC → NAc
Det fanns ingen huvudeffekt av gruppen för OFC → NAc-anslutningen, även om det fanns en trend (F [1,22] = 3.70, p = 0.067), vilket indikerar större anslutning för den överviktiga gruppen (0.53 ± 0.06) jämfört med kontrollerna (0.41 ± 0.06). Det fanns inga signifikanta grupp X-kategori eller grupp X kategori X lateralitetsinteraktioner, även om det fanns en trend mot en grupp X lateralitetsinteraktion (p = 0.059). Vänster sida koefficienter från OFC → NAc var signifikant högre i den överviktiga gruppen för både mat med högt och lågt kaloriinnehåll (p-värden <03; Fig 3).
AMYG → OFC
Det fanns en huvudeffekt av en grupp så att den genomsnittliga anslutningen från AMYG → OFC var mindre för överviktiga deltagare (0.64 ± 0.07) jämfört med kontroller (0.84 ± 0.07), vilket indikerar ett relativt starkare riktningsförhållande i hjärnaktivering mellan dessa strukturer som svar på livsmedel i kontroller (F [1,22] = 4.46, p = 0.046). Det fanns ingen signifikant grupp efter kategori eller grupp efter lateralitetsinteraktioner, även om det fanns en trend (p = 0.066) mot en grupp efter kategori X lateralitetsinteraktion. Efterföljande analyser visade att vägkoefficienter var signifikant högre i kontrollerna för kaloririka livsmedel bilateralt och från höger AMYG → höger OFC för kalorifattiga livsmedel (p-värden <05; Fig 3).
AMYG → NAc
Det fanns en huvudeffekt av gruppen för den genomsnittliga AMYG → NAc-anslutningen så att det var svagare anslutning för den överviktiga gruppen (0.35 ± 0.05) jämfört med kontrolldeltagare (0.49 ± 0.05; F [1,22] = 6.00, p = 0.023 ). Det fanns inga signifikanta grupp X-kategori eller grupp X kategori X lateralitetsinteraktioner, även om det fanns en trend mot en grupp X lateralitetsinteraktion (p = 0.09). Parvisa jämförelser indikerade att koefficienter för vänster sida var signifikant högre för kontroller för både livsmedel med högt och lågt kaloriinnehåll (p-värden <05; Fig 3).
Jämförelser av livsmedel med högt och låg kaloriinnehåll inom gruppen
Bankoefficienterna från AMYG → OFC bilateralt var signifikant större för jämförelse av livsmedel med hög kalori i kontrollerna (vänster: p = 0.007, höger: p = 0.002; se Fig 4). Ingen av bankoefficienterna skilde sig signifikant mellan livsmedelsförhållandena med höga och låg kalorier inom den överviktiga gruppen.
Diskussion
Tidigare forskning har visat att matkoder, särskilt de som är förknippade med kalorifoder, utlöser hyperaktivitet i hjärnregioner inklusive NAc, AMYG och OFC tänkte medla eller åtminstone koda för motiverande och emotionella processer hos feta individer (t.ex. [68], [77]). I den aktuella studien testade vi huruvida det fanns skillnader i nätverksförbindelser mellan NAc, AMYG och OFC som svar på hög- och lågkalori-livsmedelsbilder inom och mellan feta och normalviktiga grupper. Det är viktigt att notera att detta är den första mänskliga anslutningsstudien som använder funktionell neuroimaging för att mäta samverkan mellan hjärnregioner i ett belöningsnätverk. Vi hittade avvikande anslutningar i den överviktiga gruppen som svar på både hög- och lågkalorifoder i jämförelse med normala viktkontroller. Specifikt verkar det som att den överviktiga gruppen har en relativ brist i AMYG-modulerad aktivering av både OFC och NAc, men en tendens till överdrivet inflytande av OFCs modulering av aktivering av NAc. Således är det möjligt att inte bara större aktivering av belöningssystemet, men också skillnader i interaktion av regioner i detta nätverk kan bidra till det relativt ökade motivationsvärdet för livsmedel hos feta individer.
Belöningsmodellen
Alla banförbindelser mellan NAc, AMYG och OFC var signifikanta för både livsmedel med högt och kalorifattigt livsmedel i både överviktiga och normalviktiga kontroller, i överensstämmelse med kända anatomiska förbindelser mellan dessa regioner ([7], [16], [17], [30], [38], [56], [60], [65], [71]). Detta nätverk är innerverat av det ventrala tegmentalområdet, som släpper dopamin till denna krets som svar på motiverande framträdande händelser ([9], [39], [71]). Projektionerna mellan NAc, AMYG och OFC, som illustreras i Fig 2 är glutamatergiska ([39], [71]).
Detta NAc-, AMYG- och OFC-belöningsnätverk är en underkrets för en större "motivkrets" som är tänkt att aktivera och rikta beteende som svar på motiverande relevanta stimuli ([39], [63]). NAc, AMYG och OFC, i synnerhet, har viktiga belöningsrelaterade funktioner som sannolikt bidrar till både allmänna och livsmedelsspecifika motivationsprocesser ([6], [10], [11], [36], [39], [45], [63], [66], [73], [80], [83]). NAc / ventral striatum har konceptualiserats som gränssnittet "limbic-motor" ([55]) och verkar vara involverad i bearbetning relaterad till Pavlovsk konditionering, incitamentsförmåga och belöning tillgänglighet, värde och sammanhang ([13], [15], [21]). Denna region, i samband med ventral pallidum via opioidförmedlade mekanismer, kan också koda för hedoniskt värde ([9], [10], [11], [74], [75]). NAc / ventral striatum verkar också koda för det allmänna motivationsmiljön (t.ex. [14]), vilket skulle möjliggöra en hierarkisk organisering av inkommande belöningsrelaterade signaler. För matbelöning verkar NAc / ventral striatum visa förmånligt engagemang i kodningen av ledningar associerade med livsmedel (kontra matkonsumtion) och kan integrera homeostatiska och icke-homeostatiska signaler för att modulera motiverande tillstånd ([42], [76]). Denna region kan också koda för det relativa belöningsvärdet för tillgängliga livsmedelsstimuli ([57]). AMYG verkar vara involverad i motiverande relevanta associeringsprocesser ([61], [62]). Förutom kodning för mer allmänna affektiva och motiverande egenskaper kan AMYG-aktivitet relatera till de specifika egenskaperna för matrelaterade stimuli ([2]). OFC verkar vara en nyckelregion för att översätta belöningsvärde till hedonisk upplevelse ([46]), bearbeta belöningens temporära och säkerhetsegenskaper ([14]) och är involverad i motivationsrelaterade inlärningsprocesser i samband med AMYG ([24], [59]). OFC visar multimodala svar på matkoder ([67]) och har kallats det "tertiära smakområdet" efter gustatorisk bearbetning i insulär cortex ([10], [11]).
Betydelse av gruppskillnader i anslutning
OFC → NAc
Feta kvinnor uppvisade OFC → NAc-förbindelser med högre vänstra halvkula än kontrollerna för både hög- och lågkalorifoder. Denna väg kan ha stärkts i den överviktiga gruppen av kombinationen av ökad OFC-aktivering med livsmedelsbilder och förhöjd dopamin (DA) -funktion inom NAc hos dessa individer. Horvitz [33] har föreslagit att DA agerar för att styra glutamatergiska belöningsinsatser från OFC till NAc. På grund av denna grindning, i närvaro av hög DA-funktion inom NAc, blir höga nivåer av aktivitet inom OFC effektivare för att ytterligare öka NAc-aktiviteten. Även om DA: s roll i fetma är kontroversiell ([20], [29], [81]), indirekta bevis tyder på förhöjd DA-funktion inom belöningssystemet för milda till måttligt feta individer (t.ex. [20]), som de i vårt exempel. Vi spekulerar i att OFC → NAc-vägen kan vara en nyckel till de föreslagna positiva förhållandena mellan livsmedelsreaktivitet, större intag och hög BMI ([25], [78]) på grund av en stark koppling av det överdrivna subjektiva belöningsvärdet för livsmedelssignaler medierade av OFC med utgångsvägar som NAc har åtkomst till. Slutligen på grund av föreslagna paralleller mellan fetma och drogberoende (t.ex. [82]), är det anmärkningsvärt att beroendeförfarare har föreslagit att dysreglerad PFC (inklusive OFC) → NAc synaptisk glutamatöverföring förklarar ökad motivation för läkemedel som svar på läkemedelsrelaterade signaler ([37], [39]).
AMYG → OFC och AMYG → NAc
Hos feta deltagare jämfört med kontroller hittade vi reducerade bankoefficienter från AMYG till både OFC och NAc. Dessa skillnader var betydande för AMYG → OFC bilateralt för kalorifattiga livsmedel och på den högra halvklotet för kalorifattiga livsmedel. AMYG → NAc-anslutningen var lägre i den feta gruppen på vänster halvkula för både kalorifattiga och lågkalorifoder. Även om relevansen av dessa gruppskillnader för fetma inte är klar är det möjligt att reducerad anslutning från AMYG till dessa strukturer kan försämra flexibiliteten i uppdateringen av belöningsvärdet. Grundläggande lärande där stimuli förknippade med primära belöningar får motivationsvärde kan förekomma i AMYG ([5]). AMYG → OFC-projektionen kan överföra grundläggande motiverande relevant associativ information till OFC, som använder information från AMYG för att bestämma subjektivt värde och påverka efterföljande instrumentellt valbeteende ([15]). Som ett exempel på vikten av denna väg för att ändra belöningsvärde kan Baxter och kollegor [3] fann att rhesus macaques misslyckades med att ändra sitt beteende under en belöningsdevalueringsuppgift efter att kopplingen mellan AMYG och OFC avbröts. Schoenbaum och kollegor [70] fann att störning av AMYG → OFC-vägen via lesioning resulterade i mer cue-selektiv OFC-neuron avfyrning som svar på det sensoriska i motsats till associerande egenskaper hos cue. När det gäller intagande beteende, kan en bristfällig AMYG → OFC-anslutning hos feta deltagare indikera suboptimal överföring av grundläggande affektivt / känslomässigt värde avseende livsmedel och matkoder som är viktiga för att uppdatera det subjektiva belöningsvärdet för dessa signaler för att underlätta flexibiliteten i matintagets beteende. Jämfört med individer med normal vikt kan belöningsvärdet för livsmedel och matkoder stärkas mer av de sensoriska egenskaperna hos livsmedel och matkoder för feta individer. Dessutom kan det sensoriska styrda belöningsvärdet för livsmedlen och livsmedelspunkterna vara mindre formbart i ansiktet av förändrade belöningsförhållanden.
I likhet med AMYG → OFC-anslutningen, kan en bristfällig anslutning hos överviktiga från AMYG → NAc indikera den grundläggande hedoniska signalen som tjänar till att modulera belöningsvärdet för livsmedel eller matkoder (AMYG) är inte lämpligt viktat med andra signaler (t.ex. motiverande , homeostatisk) innan lämpligt intagande beteende bestäms ([84]).
Begränsningar och varningar
- Att specificera en modell med bananalys i fMRI kan vara en utmaning eftersom antalet och kombinationen av förbindelser mellan regioner ökar väsentligt med varje ytterligare region som ingår i modellen, vilket gör att uppskattningen av dessa bankoefficienter pålitligt och tolkningen av resultaten är svårare. Till exempel finns det i denna studie med 3-regioner per halvklot (6-regioner totalt) k = N(N + 1) / 2 = 21 frihetsgrader per datauppsättning (k = 42 frihetsgrader för de två testade modellerna) tilldelade för att uppskatta effekterna av intresse. Tolv frihetsgrader används för att uppskatta variationerna i varje region i båda modellerna (6-regioner per modell × 2-modeller). Med en minsta av 5 datapunkter som är nödvändiga för att uppskatta parametervärdena för varje sökväg i modellen pålitligt ([4]), detta lämnar maximalt 30 uppskattbara banor för två modeller med 6-regioner vardera (15 uppskattningsbara banor per modell). Detta begränsar komplexiteten hos modellen som kan testas med hjälp av sökanalys och är en anledning till att vi valde att inte inkludera interhemisfäriska anslutningar i våra modeller.
- Vi valde tvåstegs SEM / GLM-metoden för att direkt testa för gruppskillnader mellan kopplingar i en hypotesiserad modell och var inte lika intresserade av att jämföra modellens passform mellan grupper i sig. Detta tillvägagångssätt skiljer sig från den traditionella fMRI- och sökanalysmetodiken benämnd "staplad modellstrategi" och jämför modellpassning mellan uppgifter eller grupper ([50]). Protzner och McIntosh [64] rapporterade nyligen att absolut modellanpassningsinformation inte är nödvändig för att generera tillförlitliga parameteruppskattningar med hjälp av sökanalys.
- En annan begränsning av denna studie avser kraften att upptäcka skillnader mellan bankoefficienterna uppskattade i våra modeller på grund av de små provstorlekar som används för varje grupp. Med större gruppstorlekar skulle våra trenderivåfynd sannolikt ha nått statistisk betydelse.
- Vi inkluderade inte det ventrala tegmentalområdet (VTA), källan till dopamin i den mesokortikolimbiska kretsen som föreslogs för att förmedla många av de processer som är förknippade med belöning ([26], [35], [72]), i vår modell på grund av metodologiska begränsningar relaterade till BOLD fMRI som gör detektering av aktivering i hjärnstammregioner som VTA svårt ([19]).
Slutsatser och sammanfattning
Sammanfattningsvis fann vår neuroimaging-studie avvikande belöningsnätverkskonnektivitet hos överviktiga individer jämfört med kontroller, med minskad anslutning från AMYG till OFC och NAc och ökad anslutning i OFC → NAc hos dessa deltagare. Dessa resultat lägger till tidigare rapporter genom att visa att det inte bara är en överdriven aktivering av belöningssystemet som svar på livsmedel, utan också en onormal interaktion mellan regioner i detta nätverk hos feta individer. Vi tror framför allt att överätning hos överviktiga individer kan påverkas av två mekanismer: (1) ökad OFC → NAc-anslutning kan bidra till ökad drivkraft för att konsumera livsmedel och (2) bristande anslutning från AMYG kan leda till suboptimal modulering av den affektiva / emotionella aspekter av en mat eller en matkod belöner värde. Utan lämplig affektiv / emotionell information för att signalera devalveringen av livsmedel eller matkoder efter matintag, kan ökad drivning överväldiga homeostatiska mekanismer som leder till hyperfagi och ökad viktökning. Vi testade visserligen ett enkelt belöningsnätverk. Ytterligare studier är nödvändiga för att undersöka anslutning i belöningssystemet och hur dessa regioner kan interagera med homeostatiska mekanismer i hypotalamus och hjärnstam, såväl som de kognitiva mekanismerna för kontroll av matintag i den prefrontala cortex. Det kommer också att vara intressant att bestämma hur individuella skillnader och interceptiva och exteroceptiva faktorer modulerar detta belöningsnätverk för att bättre förstå hur belöningsmekanismer påverkar intagens beteende.
Erkännanden
Med stöd av NIH-NIDCD-programmet för intramuralt forskning beviljar GCRC M01 RR-00032 från National Center for Research Resources, Procter and Gamble Co. och resurser från UAB: s Center for the Development of Functional Imaging (CDFI).
fotnoter
Ansvarsfriskrivning för förlag: Detta är en PDF-fil av ett oediterat manuskript som har godkänts för publicering. Som en tjänst till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå copyediting, uppsättning och granskning av det resulterande beviset innan det publiceras i sin slutliga formulär. Observera att under tillverkningsprocessen kan det upptäckas fel som kan påverka innehållet och alla juridiska ansvarsfrister som gäller för tidskriften avser.
Intressekonflikter
Författarna förklarar att de inte har några konkurrerande ekonomiska intressen.
Referensprojekt
;