Ann NY Acad Sci. Författarens manuskript; tillgänglig i PMC 2011 Jul 22.
Publicerad i slutredigerad form som:
PMCID: PMC3141575
NIHMSID: NIHMS309807
Förlagets slutredigerade version av denna artikel finns tillgänglig på Ann NY Acad Sci
Se andra artiklar i PMC som citerar den publicerade artikeln.
Abstrakt
Stressis en av de viktigaste faktorerna i drogmissbruk, särskilt vid återfall och drogsökande beteende. Mekanismerna bakom interaktionerna mellan stress och drogmissbruk är dock oklara. Under många år har studier fokuserat på det dopaminerga belöningssystemets roll vid drogmissbruk. Våra resultat visar att en ökad dopamineraktiv aktivitet induceras av läkemedelssensibilisering och olika stressorer genom förstärkning av den ventrala subikulärkärnans accumbens-vägen (NAc). Även om NE-systemets roll i stress är välkänt har dess engagemang i drogmissbruk fått mindre uppmärksamhet. Denna översyn utforskar de olika mekanismer genom vilka stressorer kan modulera den ventrala subikulumaccumbensvägen, och hur dessa moduleringar kan inducera förändringar i beteenderesponsen mot läkemedelsadministration. I synnerhet kommer vi att fokusera på två huvudsakliga avferenter till NAc, den basolaterala amygdalaen och den ventrala subikulen av hippocampusen och deras interaktioner med locus coeruleus-norepinefrinsystemet.
Undersökningar i patofysiologin av drogmissbruk har traditionellt fokuserat på det dopaminerga belöningssystemet vid utveckling av missbruk, med särskild tonvikt på neurala förändringar i belöningsskänsliga regioner som induceras under missbruk, återfall och avhållande 1, 2. Upprepad administrering av missbruksmissbruk antas ge ett patologiskt svar i den neurala kretsen som är inblandad i behandling av naturlig belöning och mekanismerna bakom dessa allostatiska förändringar har varit ett ämne för omfattande forskning 3. Det mesolimbiska systemet som delvis bildas av det ventrala tegmentala området (VTA) och kärnan accumbens (NAc) är en integrerad del av hjärnans belöningskrets. Mesolimbic dopamin är inblandad i behandling av naturliga och narkotikarelaterade belöningar, förmedlar de hedoniska aspekterna av givande stimuli 4, och fungerar som en inlärningssignal för beteendeförstärkning 5. En modell har föreslagits för förändringar i hjärnan som uppstår under utveckling av missbruk som förklarar den bestående sårbarheten för återfall, även långt efter att drogen har upphört. Faktum är att läkemedelsinducerade modifieringar i synaptisk plasticitet i mesolimbinsystemet, särskilt VTA och NAc, och den möjliga rollen av dopaminreceptorer vid utvecklingen av dessa neuroadaptationer har varit i fokus för flera studier. Modulationen av excitatorisk synaptisk överföring i de limbiska regionerna under och efter läkemedelsexponering har visat sig spela en viktig roll vid återfall av läkemedel och återinförande 1. Således kan morfologiska såväl som synaptiska förändringar av flera neuronala celltyper i hjärnans limbiska regioner vara ansvariga för långvarig beteendets plasticitet 6. Det är nu väletablerat att den svåraste fasen vid behandling av narkotikamissbruk inte är drogmissbruk, utan att förhindra återfall 7, 8. Återfall till narkotikamissbruk är vanligtvis förknippad med begär som åtföljer läkemedelssökande beteende. Det har föreslagits att även efter veckor, om inte månader med återkallande, blir missbrukare sensibiliserade för narkotikarelaterade miljöanordningar som fungerar som yttre stimuli för begär 9-11.
En av de många faktorer som är kända för att bidra till återfall till drogmissbruk är stress. Faktiskt har många kliniska studier och djurstudier visat en övervägande roll av stress i drogmissbruk och återfall 12. Men de mekanismer som ligger till grund för detta förhållande är fortfarande oklara. Stress och psykostimulerande medel korssensibiliseras, med stress som leder till ökad responsivitet mot psykostimulanter och vice versa. Ett gemensamt särdrag som stress och narkotikasensibilisering delar är deras starka beroende av kontext. Faktum är att djur som utsätts för en stressor i ett visst sammanhang visar beteendemässiga förändringar i samma sammanhang 13, 14, och psykostimulerande sensibilisering är större när djuren testas i samma miljö som läkemedlet har levererats 15, 16. En region som har blivit implicerad i kontextberoende processer är hippocampus ventral subikulum (vSub). VSub är inblandad i kontextberoende räddningskonditionering 17 liksom andra kontextrelaterade processer 18-20. VSub är också en nyckelstruktur i stressrelaterat fysiologiskt svar 21 och hyperdopaminerat svar på amfetamin 22, 23. En annan viktig struktur relaterad till stress är den basolaterala amygdalaen (BLA). Neuronal aktivitet inom amygdala påverkas starkt av akuta stressorer, kronisk stressexponering och konditionerade aversiva stimuli 24, 25. Synaptisk plasticitet i amygdala påverkas också av exponering för stress 26. Viktigt är att BLA också är involverat i återfall av läkemedel, i synnerhet genom att integrera påverkan av stress på läkemedelsrelaterat minne 27. Dessutom ger BLA en stark ingång till vSub 28. Den nuvarande översynen kommer att inriktas på de två huvudsakliga avferenterna till NAc och beskriver deras möjliga roll i återfall av droger, läkemedelssökande beteende och deras relationer till stress.
Dopaminbelöningssystemet
Det är nu välkänt att mesolimbiska dopaminerga neuroner har olika aktivitetssätt. Dopaminerga neuroner kan delas in i två grupper baserat på deras aktivitet: spontant aktiv, vilket motsvarar DA-neurons populationsaktivitet och inaktiva neuroner 29. Av DA neuronerna som skjuter spontant, observeras att skjutmönstret existerar i två aktivitetsmönster: ett långsamt, oregelbundet "toniskt" skjutmönster och ett sprängande "fasiskt" mönster 30, 31. Det sprängande skjutmönstret utlöses av externa belöningsrelaterade stimuli hos vakna djur, eller genom stimulering av afferenter 5, 22. Ett av de viktigaste efferenterna i det mesolimbiska DA-systemet är NAc. Således kommer oregelbunden avfyrningsaktivitet att modulera de toniska DA-nivåerna i NAc medan bristningsbränningsmönster förmedlar en stor fasisk transient topp av dopamin i synapsen 32. Dessa två skjutmönster induceras av olika typer av afferenter till VTA. Den sprängande avfyrningsaktiviteten drivs av glutamatfrisättning i VTA av pedunculopontine tegmentum (PPTg) 32, 33, medan populationsbränning som medierar den toniska frisättningen av dopamin induceras genom aktivering av en indirekt väg bestående av vSub-NAc-ventral pallidum-VTA (Figur 1). Denna väg har bekräftats genom förmågan hos kynurenicacid injicerad i NAc och lokal injektion av muskimol / baclofen (specifika agonister av GABAA / B receptorer) i ventral pallidum för att blockera effekterna av vSub-aktivering på DA-neuronbränning 32. Intressant är att dessa två skjutmönster har visat sig fungera synergistiskt för att inducera ett lämpligt beteenderespons. Således har vi visat att antalet DA-neuroner som avfyrar spontant bestämmer antalet celler som kan drivas in i bristning 22. Därför ökar stimuli som ökar vSub-aktiviteten amplituden för DA-systemets respons till en viss fashändelse.
Ventral subikulum och stress / läkemedelsreaktion
VSub är den primära utgången från hippocampus, som skickar projicer till många limbic-relaterade regioner, i synnerhet NAc 34. VSub är inblandad i olika kontextberoende processer som rädslaskonditionering 17, 19utrotning 35, läkemedelssensibilisering 12 och stress 36.
Studier har visat att vSub-inaktivering minskar kokain och cue-inducerad återinställning, vilket lyfter fram vikten av vSub i drogsökande beteende 37. Läkemedelssensibilisering har föreslagits för att modellera läkemedelsbehov som uppstår under missbruksprocessen 38 och kan spela en viktig roll vid återinställning och återfall i drogberoende ämnen. Faktum är att kontext är känt att spela en stor roll i återfall till drogbeteenden 37. Läkemedelssensibilisering beskrivs som den upprepade administreringen av psykostimulanter, såsom kokain eller amfetamin, vilket resulterar i ett ökat svar på en efterföljande enda läkemedelsadministration 39. Denna beteendessensibilisering har jämförts med det ökade läkemedelsbehovet som observerats hos missbrukare av människor 38. Behavioral sensibilisering för amfetamin kan tillskrivas, åtminstone delvis, en ökad mesolimbisk DA neuron-enhet, vilken är beroende av vSub-NAc-vägen. Faktum är att inaktivering av vSuben i amfetamin-sensibiliserade råttor återställer DA-befolkningsaktiviteten till basala nivåer och eliminerar beteendets hyperresponsivitet för amfetamin 23. Dessutom inducerar kokain sensibilisering långsiktig potentiering i vSub-NAc-vägen beroende på aktivering av D1-receptorer 40. Alla dessa studier stöder en väsentlig roll hos vSub vid läkemedelssensibilisering.
Narkotika av missbruk involverar liknande hjärnområden som de som är involverade i svaret på stress. Stress kan definieras som ett hot mot upprätthållandet av homeostatisk balans och stressresponsen som inducerar adaptiva förändringar modulerade av miljöfaktorer 41. Många studier har visat en ökande roll för vSub i olika stressresponser 42. Hippocampal lesion är sålunda kopplad till ökade plasmanivåer av adrenokortikotropiskt hormon (ACTH) och kortikosteron under stressorbetingelser 43, och en minskad stressgräns hos djur 44. Ett av de viktigaste stressresponserna hos vSub är att minska, via multisynaptiska vägar, responsen hos hypotalamus-hypofys-adrenal (HPA) axeln för att stressa 45. Dessutom har andra limbiska systemassocierade regioner, såsom prefrontal cortex, amygdala och NAc, visat sig reglera HPA-axeln 45. Detta tyder på att limbisk information kan påverka hemostatiska systemets aktivitet och dysfunktionell stressintegration kan innebära dysregulering i denna krets.
Locus coeruleus-norepinephrin (LC-NE) -systemet är ett av de största systemen som är inblandade i stress. Faktum är att kortikotropinfrisättande faktor, ett hormon som inducerar frisättning av ACTH under stress, har visat sig aktivera LC-NE-systemet som svar på specifika utmaningar 46. Således in vivo 47 och in vitro 48 studier har visat att administrering av CRF inducerade en ökning av LC-avfyrningshastigheten samtidigt med en ökning i NE-utflöde 47. VSub mottar ett framträdande NE innervation från LC 49, och NE kan producera en aktivering av vSub-neuroner 50. Vid råttor beskrivs vSub att ha den högsta densiteten av beta-adrenerga receptorer i hippocampalbildningen 51. Sålunda kan aktivering av beta-adrenerge receptorer genom NE-frisättning i vSuben inducera en stark modulerande effekt genom att öka responsen på glutamatergisk afferent-ingång till vSuben 52, 53.
Stress- och drogmissbruk delar många gemensamma funktioner; i synnerhet förmågan att inducera dopamin såväl som norepinefrinfrisättning i limbiska regioner 54 och deras starka förening med sammanhang, vilket medför vSub. Dessutom spänner stressen mot psykostimulerande medel. Således kommer ett djur som utsätts för en stressor att visa en ökad responsivitet för amfetamin när den exponeras för en efterföljande administrering av läkemedlet och vice versa 16. Vi har visat att akut stress som orsakats av ama2h-restraint-stressprotokollet medförde en ökning av populationsaktiviteten i VTA och att denna ökning reverseras genom infusion av natriumkanalhämmaren tetrodotoxin (TTX) i vSuben 55. 2hr-fasthållningsprotokollet som användes i den föregående studien har beskrivits för att inducera beteendets sensibilisering till amfetamin 56. Således uppträder den ökade VTA-populationsaktiviteten i samverkan med ett sensibiliserat beteendehantering mot amfetamin; ett svar som också reverseras genom vSub-inaktivering 55.
Sammantaget visar dessa data att DA-hyperaktiviteten som beskrivs efter en stressexponering eller psykostimulant sensibilisering beror på en ökning av tonisk bränning av VTA DA-neuroner och är beroende av hyperaktivitet i vSub-NAc-vägen. Aktivering av vSub med norepinefrin kan vara en möjlig mekanism som ligger till grund för hyperaktiviteten i den vSub-efferenta vägen till NAc.
Norepinefrin och stress / läkemedelsreaktion
Norepinefrin (NE) är en av de vanligaste neurotransmittorerna i hjärnan och spelar en viktig roll i selektiv uppmärksamhet 57 generell upphetsning 58, och stress59, 60. Norepinefrinsystemet härstammar huvudsakligen i locus coeruleus och, som beskrivet ovan, har en central roll i responsen på stressorer. Således kommer en stor variation av stressorer att öka bränningsaktiviteten hos LC-neuroner 61 samt öka omsättningen av NE i många projektionsregioner i LC 62. NE: s roll i drogmissbruk har länge försummat, eftersom dopamin-belöningssystemet har varit i fokus för de flesta studierna inom detta område. Ändå rapporteras NE-frisättning för att påverka återinförandet av läkemedelssökande beteende 63. Således har LC-NE-systemet visat sig aktiveras under uttag från läkemedel 64 och det har föreslagits att en del av de beroendeframkallande egenskaperna hos beroendeframkallande läkemedelsmorfin härledas delvis från dess förmåga att minska stressinducerad NE-frisättning och ångest som är associerad med denna frisättning 65. Dessutom har farmakologiska studier som använder alfa2 adrenerga autoreceptoragonister lyftt fram NE: s roll i stressinducerad återinställning av läkemedelssökande 66, och alfa-2adrenerga antagonister inducerar en ökning av dopaminberoende lokomotorisk aktivitet 67.
Förutom att direkt aktivera LC-NE-systemet kan stressorer aktivera andra strukturer som projekterar till LC, såsom BLA. Viktigt är att en struktur som spelar en viktig roll i den emotionella delen av stressresponsen är BLA 68. Sålunda inducerar stressiga stimuli såsom fotstöt eller svansnyp aktivering av amygdala 69, 70. Dessutom påverkas synaptisk plasticitet inom amygdala av olika stressorer 24, 26. Dessutom inducerade kroniska såväl som akuta stressorer en ökning i BLA-neurons aktivitet 71. Moduleringen av LC-neuronaktiviteten av BLA är emellertid indirekt via aktivering av amygdala (CeA) centrala kärnan och bed-kärnan i stria-terminalen (BNST) som kommer att inducera frisättning av CRF i de dendritiska pericoerulearregionerna 72. Sålunda skickar BLA excitatoriska ingångar till CeA 70, en struktur som då aktiverar LC-NE-systemet genom att släppa CRF 48. Relationen mellan LC-NE-systemet och BLA är ömsesidig. Således mottar BLA utöver direkta avferenta utsprång från locus coeruleus, och NE-frisättningen av LC modulerar aktiviteten hos BLA neuronsvia alfa- och beta-adrenerga receptorer 73 (Figur 2).
BLA spelar också en viktig roll vid återfall till läkemedelssökande beteende, eftersom inaktivering av denna kärna påverkar konditionerad återinställning utan att modulera effekten av läkemedelsadministration 74. Vidare har en avkopplingsstudie visat att en stark interaktion existerar mellan det dopaminerga systemet och BLA-inducerande cue-framkallad avfyring av neuroner från NAc som kommer att främja belöningssökande beteende 75.
Ingångar från BLA och vSub har beskrivits för att konvergera på samma NAc-neuroner 28. Ömsesidiga kopplingar mellan BLA och vSub har också beskrivits 28 vilket tyder på att BLA och vSub kan interagera med varandra oberoende av deras anslutning i NAc. Som nämnts ovan föreslås vSub att mediera effekterna av stress delvis via vSub-NAc-vägen. Dessutom mottar vSub många ingångar från spänningsrelaterade regioner, såsom LC-NE-systemet, liksom BLA 28. Vi har nyligen funnit att stimulering av LC-NE-systemet och BLA aktiverar vSub-neuronaktiviteten 50, och både akuta och kroniska stressorer inducerar en ökning av aktivitet i de två ingångarna 24, 76. Sålunda kan en hypotes som ligger till grund för läkemedelssensibilisering och dess modulering av stressorer involvera aktiveringen av vSub-NAc-vägen med LC-NE-systemet och / eller BLA som leder till en ökning av DA-befolkningsaktivitet, vilket medger det ökade beteenderesponset mot psykostimulantia .
Slutsats
Återfall till läkemedelssökande beteende beror på en komplex uppsättning faktorer: miljökontext som involverar vSub, cue-inducerad återinställning med BLA och stressiga händelser som aktiverar en utbredd neural krets inklusive vSub och BLA. Stressfulla händelser och drogmissbruk har vanliga substrat. De båda inducera sensibilisering, vilket är en kontextberoende händelse som involverar hyperaktivering av det mesolimbiska DA-systemet. VSub är en pivotal struktur som spelar en viktig roll för att samordna svaret på stressiga händelser och i drogsökande beteende. Vi har konstaterat att vSub, i synnerhet vSub-NAc-vägen, är ansvarig för hyperaktiviteten hos DA-systemet som svar på en stressor och läkemedelssensibilisering. Denna struktur tar emot två huvudingångar som är kända för att aktiveras av olika stressorer och är inblandade i drogsökande beteende: LC-NE-systemet och BLA.
För att bättre förstå hur läkemedelsadministration kan inducera återfall av läkemedel och läkemedelssökande beteende är det viktigt att studera de patofysiologiska förändringar som uppstår i stress-vSub-limbic systemkretsen. Sådan information är viktig för att styra framtida farmakoterapi och behandling av beroende, via farmakologisk ingrepp i en eller flera strukturer i denna krets, såsom vSub eller BLA.
Referensprojekt