Orkestisk regulering av neurotransmittorer på belöningssökande beteende (2014)

Oscar Arias-Carrión,^1,2 Xanic Caraza-Santiago,¹ Sergio Salgado-Licona,¹ Mohamed Salama,³ Sergio Machado,^4,5 Antonio Egidio Nardi,⁴ Manuel Menéndez-González,⁶ och Eric Murillo-Rodríguez⁷

Det ventrala tegmentalområdet är starkt associerat med belöningssystemet. Dopamin frigörs i områden som nukleär accumbens och prefrontal cortex som ett resultat av givande erfarenheter som mat, sex och neutrala stimuli som blir associerade med dem. Elektrisk stimulering av det ventrala tegmentala området eller dess utmatningsvägar kan i sig tjäna som en potentiell belöning. Olika läkemedel som ökar dopaminnivåerna är egentligen givande. Även om det dopaminerga systemet representerar hjärnstenen i belöningssystemet påverkar andra neurotransmittorer såsom endogena opioider, glutamat, y-aminobutyrsyra, acetylkolin, serotonin, adenosin, endokannabinoider, orexiner, galanin och histamin allt detta mesolimbiska dopaminergiska system. Följaktligen anses genetiska variationer av neurotransmission påverka belöningsprocesser som i sin tur kan påverka särskiljande socialt beteende och känslighet för missbruk. Här diskuterar vi nuvarande bevis på orkestisk reglering av olika neurotranmittor på belöningssökande beteende och dess potentiella effekt på narkotikamissbruk.

Droger och naturlig belöning

En fråga som behöver verifiering är om droger och naturliga belöningar aktiverar samma populationer av neuroner. Även om det finns överlappningar i hjärnregionerna som påverkas av naturliga belöningar och missbruksmissbruk [4], liknande överlappning i neurala populationer som påverkas av naturliga belöningar och droger kan inte bekräftas ännu [5,6]. Baserat på tidigare data kan vi förstå narkotikamissbruk genom att studera naturlig belöning? Nya bevis tyder på att exponering för vissa icke-läkemedelsbelöningar kan ge "skydd" från läkemedelsbelöningar. Till exempel kan socker och sackarin minska självbehandling av kokain och heroin [7].

Flera studier visade att drogmissbruk börjar vanligtvis genom att öka individernas intresse i naturliga belöningar (sensibilisering). Senare minskar detta intresse med långvarig drogförbrukning (tvång). Denna paradox förblir oförklarad av nuvarande teorier om beroende. Incitament sensibiliseringsteorin ses som ett lovande tillvägagångssätt till denna paradox, även om det inte ger någon mekanism för att förklara minskningen av intresset för naturliga belöningar när tiden exponering för ett läkemedel ökar. Nyligen beskrev Anselme en modell som kallas den förmodande dynamikmodellen (ADM) som föreslår en central roll för förväntan och uppmärksamhet i motivationsinteraktioner [8]. Förutom att förlita sig på starka neuropsykofarmakologiska data ger ADM en original uppfattning om motivationsspecifika egenskaper. Denna teori kan erkännas som en förlängning av incitament-sensibiliseringsteori som hypoteser hur droger interagerar med naturliga belöningar.

En annan hypotes är att tvånget beror på neuroadaptationer i det mesokortikolimbiska dopaminsystemet och glutamatergiska kortikolimbiska kretsar där dopaminprojektionerna är inbäddade (Figur 1) [9]. Detta var inspirerat från studier om rollen av cellhändelser som ligger bakom Synaptiska plasticitetsprocesser av lärande och beteendeeffekter av droger [10]. Med synaptisk plasticitet menar vi förändringar i synapsnivå, vanligtvis uppmätt med hjälp av elektrofysiologiska metoder (t.ex. förändringar i AMPA / NMDA-förhållandet). Vid narkotikamissbruk är neurala kretsar utsatta för förändringar som förmedlas / överförs av de beroende narkotika, vilket leder till de begärande egenskaperna hos missbruk [11]. Bevis för dessa förändringar kan ses i flera former av plasticitet i hjärnregioner som är kända för att påverka motivation och belöning bearbeta [12-14]. Dessa anpassningar sträcker sig från förändrade neurotransmitternivåer till förändrad cellmorfologi och förändringar i transkriptionsaktivitet [15]. Morfologiskt har de flesta av dessa neuroadaptationer hittats i det mesokortikolimbiska systemet och den förlängda amygdalaen [13,15,16]. Eftersom dessa regioner spelar framträdande roller i reglering av humör och behandling av naturliga belöningar har plasticiteten starkt kopplats till beroendeframkallande beteende [7].

 

Figur 1

Dopaminerg system och belöning behandling. Dopaminerga neuroner finns i midbrainstrukturerna substantia nigra (SNc) och det ventrala tegmentala området (VTA). Deras axonprojekt sträcker sig till striatumen (caudate-kärnan, putamen och ventralstriatum inklusive .

Addiction och plasticity

På narkotikamissbrukets område har flera teorier använts för att förklara sambandet mellan plasticitet och beroende. Enligt den tidigare nämnda incitament sensibiliseringsteorin sensibiliserar upprepad läkemedelsexponering de incitament-motiverande egenskaperna hos droger och läkemedelsrelaterade signaler. Dessa förändringar medför att den sensibiliserade kärnan accumbens (NAc) frigör dopamin (DA) efter exponering för läkemedel eller besläktade signaler (Figur 1). Detta skulle uppträda beteende som alltför stort begär för drogen. Detta kan modelleras experimentellt genom att mäta läkemedelssökande beteenden som svar på ledtrådar i samband med läkemedelsadministration hos djur [17]. Det är värt att märka att sensibilisering är universell för belöning både läkemedel och icke-läkemedel inducerad [18].

En annan teori som kan koppla plasticitet till missbruk är motståndsprocessteori [19]. Kortfattat hypotes det att det finns två processer som uppstår under upprepade upplevelser: 1. affektiv eller hedonisk omvårdnad och 2. affektivt eller hedoniskt tillbakadragande [20]. Denna teori passar unikt mönstret för opiatmissbruk, där de tidiga euforiska effekterna representerar den affektiva omvandlingsprocessen, medan i fall av abstinens driver uttags manifestationerna missbrukaren att söka läkemedelsintag [21].

Vad som verkar vara en expansion av motståndsprocessteori är den allostatiska modellen av motivationssystem för hjärnan [19]. I Allostas har vi två motsatta processer, en inbyggnadssystem anpassning och mellansystemanpassning. I systemet inom systemet uppvisar läkemedlet en motsättande, neutraliserande reaktion inom samma system, i vilket läkemedlet framkallar sina primära och okonditionerade förstärkningsåtgärder, medan i olika systemprocess olika neurobiologiska system som den som initialt aktiverades av läkemedlet rekryteras. Nyligen visade George et al. Intresse för förändringar i de dopaminerga och kortikotropinfrisättande systemen som intra-system och mellan system-neuroadaptationer som ligger till grund för motståndsprocessen för missbruksmedel [22]. De hypoteser att upprepad kompromitterad aktivitet i det dopaminerga systemet och upprepad aktivering av CRF-CRF1R-systemet med avdragsepisoder kan leda till en allostatisk belastning som bidrar signifikant till övergången till narkotikamissbruk. Akut återtagande från missbrukande läkemedel ger motståndare processliknande förändringar i belöningssurotransmittorer i specifika delar av belöningskretsar i samband med det mesolimbiska dopaminerge systemet och rekrytering av de förlängda amygdala- och CRF-stresssystemen som motiverar motståndet mot de akuta hedoniska effekterna av missbruksmissbruk. Sådana förändringar i dopamin och CRF dessa hjärnsystem associerade med utvecklingen av motivationella aspekter av uttag hypoteseras vara en viktig källa till neuroadaptiva förändringar som driver och upprätthåller missbruk. Minskad dopaminergfunktion i kärnans accumbens och förlängd amygdala kan delta i a-processen, eller den akuta förstärkande effekten av naturliga belöningar och missbruksmissbruk, medan rekrytering av CRF-CRF1-systemet och eventuellt dynorfin / k opioid systemet i CeA, BNST och VTA under återkallelse kan delta i uppkomsten av b-processen, dvs eller negativt känslomässigt tillstånd som driver motivationen att söka droger. Även om vissa bevis tyder på att de dopaminerga och CRF-systemen kan ha nära samverkan med varandra, är forskning på denna domän knapp. Det är okänt om den initiala aktiveringen av det dopaminerga systemet i VTA (a-processen) krävs för ökningen av CRF-frisättning i den förlängda amygdala- och VTA-processen (b-processen) i läkemedelsberoende och uttagna ämnen som leder till tvångsmedel söker och ökat begär för drogen. Som sådana kan upprepade tillbakadragningsepisoder och upprepad aktivering av CRF-CRF1R-systemet leda till en allostatisk belastning som bidrar signifikant till övergången till narkotikamissbruk.

En tredje teori för att beskriva neuroplasticitets roll i missbruk är rekrytering av vana-baserad neurokretsen under upprepad drogexponering [14]. Vid kokain självförvaltning hos djur finns förändringar i glukosmetabolism och nivåer av dopamin D2-receptor och dopamintransportör som initialt påverkar ventralstriatumet, varvid dessa förändringar senare expanderar för att påverka dorsalstriatumet [23]. Denna progression av plasticitet från ventral till dorsalstriatum kan överväga övergången från mål till vana-baserad inlärning i äldre arbeten [24].

En alternativ hypotes som anger att neurala områden som stöder elektrisk självstimulering av hjärnan (ESSB), utgör en grundläggande känslomässig hjärnkrets. Det här är vad vi kan kalla systemet SEEKING / EXPECTANCY. Detta system förändrar individens attityd gentemot miljön och skapar förväntandestater som banar vägen för framtida belöningar [25]. Vad som är intressant för denna hypotes är att aktiveringen av SEEKING upplevs av organismer som givande i sig, vilket leder till ESSB utan att det behövs någon traditionell form av konsumtionsaktivitet och tydliga sensoriska belöningar [25,26]. Baserat på läkemedelsadministration, mikroinjektioner och lesionsstudier verkar ML-DA-systemet utgöra en väsentlig del av de givande effekterna av MFB-stimulering [27]. Även när det gäller opioider (som har separata givande effekter) tenderar djur att själv administrera föreningar som ökar DA-nivåerna i ML-områden [25,26,28]. Även om intrakraniella självadministrationsstudier avslöjade rollen som många andra neurokemikalier som skiljer sig från DA i hjärnbelöning och tillvägagångssätt [28] är ML-DA-systemet fortfarande den huvudsakliga neurokemiska som verkar vara involverad i hela banan i SEEKING-systemet. Nyligen föreslog Alcaro och Panksepp att missbrukare allmänt kännetecknas av ett onormalt uttryck för att söka [29]. Om depression kännetecknas av en generell minskning av SÖKING, kan beroende beräknas som en omorganisation av en sådan försvagad känslomässig disposition kring specifika och ofta farliga miljödrivna aktiviteter. I sin affektiva neuroetogiska syn är beroende beroende av en "känslomässig krympning" på grund av en ständigt ökande rekrytering av SEEKING känslomässig disposition genom minnen av beroendeframkallande belöningar och önskningar att lindra dysforia som uppstår vid drogmissbruk [30].

Flera bevislinjer stödjer slutsatsen att hjärnans mesencefaliska dopaminsystem är inblandat i att känna och svara på fördelar av ett brett spektrum av modaliteter. Dopaminens exakta roll vid bearbetning av belöning är emellertid fortfarande en fråga om utredning [26,31,32]. Ursprungligen trodde man att dopamin bär en nöjes- eller hedonisk signal som indikerar belöningsvärdet av erfarna föremål [32,33]. Denna förklaring har visat sig vara för förenkling. Kvittot av belöningar kan framkalla ökad dopamineraktiv aktivitet, men många villkor finns för vilka detta inte håller. Flera hypoteser har föreslagits för att ersätta hedonia hypotesen [27,33]. Denna översyn fokuserar på teorin om att aktivitet förändras i dopaminneuroner kodar ett fel i förutsägelsen av tid och mängd av omedelbara och framtida belöningar (hypotesen för prediktionsfel). Ökad dopaminerg aktivitet är hypotetiserad för att indikera att den omedelbara eller framtida utsikterna till belöning var bättre än tidigare förväntat, medan minskad dopaminergaktivitet signalerar den omvända [34]. Denna signal kan användas för att lära sig att förutsäga belöningar såväl som att styra beslut som syftar till att skaffa belöningar [27,35].

Dopaminerg system och belöning behandling

I den vuxna hjärnan är dopaminerga (DA) neuroner en anatomiskt och funktionellt heterogen grupp av celler, lokaliserade i mesencephalon, diencephalon och olfaktorisk lampa [32,36]. Men nästan alla DA celler bor i den ventrala delen av mesencephalonen (Figur 1). Mesodiencephalic DA neuroner bildar en specifik neuronal grupp som innehåller substantia nigra pars compacta (SNc), ventral tegmental area (VTA) och retrorubralfältet (RRF). Förmodligen är det mest kända nigrostriatalsystemet, som härstammar i SNc och sträcker sina fibrer i kaudate-putamen-kärnan och spelar en viktig roll vid kontrollen av frivillig rörelse [37,38]. Mer medial till denna väg är det mesolimbiska och mesokortiska DA-systemet, som uppstår från DA-neuroner som är närvarande i VTA och är inblandade i känslorelaterat beteende inklusive motivation och belöning [33,39,40]. Det mesolimbiska DA-systemet innefattar DA-cellerna i VTA som främst avser kärnan accumbens, till olfaktorisk tuberkul men de innervatar också septum, amygdala och hippocampus. I det mesokortiska DA-systemet utökar VTA sina fibrer i prefrontal, cingulär och perirhinal cortex. På grund av överlappningen mellan dessa två system kallas de ofta kollektivt som det mesokortikolimbiska systemet (Figur 1) [41,42].

Hos människor finns det relativt få neuroner i SN och VTA, som numrerar mindre än 400,000 i SN och ungefär 5,000 i VTA [36,43]. Även om antalet neuroner är litet är projektionerna från enskilda neuroner ganska omfattande och har därför djupgående effekter på hjärnans funktion. En typisk DA-neuron i mitthjärnan antas ha en total axonal längd (inklusive säkerheter) totalt cirka 74 cm [36]. Synaptiska anslutningar är lika omfattande, med 500,000-terminaler vanliga för en enskild neuron [36]. I striatumet, där DA-terminalerna är vid deras täta, står de för ungefär 20% av alla synapser i strukturen [44,45].

Från deras olika kärnor fortskrider DA axons medialt där de ansluter sig och projicerar genom mediär förekomstknippen (MFB) till den inre kapseln [36]. Från den inre kapseln avgrenas axonen för att bilda synapser i sina målplatser [36]. Substantia nigra-neuroner avslutas huvudsakligen i caudat- och putamen-kärnor (striatum), som bildar nigrostriatalsystemet. DA-axoner med ursprung i VTA upphör i stor utsträckning i den ventrala delen av striatumet; en region som kallas Nucleus Accumbens (NAc), och är huvudkomponenterna i det mesolimbiska systemet [36].

De olika fysiologiska verkningarna av DA medieras av åtminstone fem separata G-proteinkopplade receptor-subtyper [46,47]. Två D1-liknande receptor-subtyper (D1A-1D och D5) kopplar till G-proteinet Gs och aktiverar adenylylcyklas [46,47]. De andra receptorsubtyperna hör till den D2-liknande subfamiljen (D2, D3 och D4) och är prototypiska av G-proteinkopplad receptor som hämmar adenylylcyklas och aktiverade K + -kanaler [46,47].

DA-receptorerna har ett liknande mönster för fördelningen av projiceringsneuroner [32,48]. Den relativa koncentrationen av D1-liknande receptorer jämfört med D2-receptorn är högre i prefrontal cortex, medan koncentrationen av D2-liknande receptorer är förhöjd i caudatkärnan, putamen och kärnan accumbens av människor [46,49]. Fastän D1- och D2-receptorer har motsatta effekter på molekylär nivå, verkar de ofta synergistiskt när mer komplexa utgångar beaktas [50,51].

DA verkar via G-proteinkopplade receptorer på ett typiskt neuromodulatoriskt sätt [52]. DA-frisättningsplatser placeras omedelbart utanför synaptisk klyftan [53,54]. När en gång släppts diffunderar DA i den extracellulära vätskan från vilken den långsamt rensas till följd av återupptagning och metabolism [55]. DA påverkar inte direkt receptorns membrans ledning men ändrar sitt svar på avferent ingång [56,57]. Dessa tre aspekter (extrasynaptisk frisättning, G-proteinkopplad receptorsignaltransduktion och en modulerande mekanism) bidrar till en grundläggande egenskap hos DA-överföring, det vill säga den långa fördröjningen som uppstår mellan stimulusbunden aktivitet (burst-avfyring) och funktionella förändringar i mottagliga element. Det har uppskattats att efter elektrisk stimulering av DA-nervceller registreras en förändring av aktiviteten i striatala nervceller efter en fördröjning på cirka 300 ms [58]. Även om bristning av DA-neuroner uppstår som svar på motivationellt relevanta stimuli [59] är det osannolikt att dessa fasiska DA-signaler i någon väsentlig utsträckning påverkar beteenderesponsen (medierad av snabba sändningsvägar) till samma stimulans som utlöste dem [60,61]. Sålunda innebär en mer realistisk syn på DA: s roll att svara DA som en försenad förstärkare att reagera, vilket påverkar beteendepåverkan av stimuli som följer den som utlöste sin frisättning [60,61].

Självadministrerade läkemedel påverkar dopaminerge systemet

En särskild studielinje som identifierar DA-system vid belöningsprocessering började med en undersökning av de förstärkande egenskaperna hos missbruksmedel. De flesta fynden stöder slutsatsen att beroendeframkallande läkemedel delar den gemensamma egenskapen för att förbättra effekten av midbrain DA-funktionen, särskilt vid deras terminaler i kärnan accumbens [62,63]. Kokain är en monoaminupptagningsblåsare som binder med största affinitet mot dopamintransportörer. DA-upptagstransportörer är i sin tur den dominerande mekanismen för avlägsnande av dopamin från synapser. Blockader av transportörerna ökar därför kraftigt DA: s effektivitet. Det är denna effekt som tros vara orsaken till kokainberoende [64]. Amfetamin fungerar via en liknande metod. Förutom att blockera DA-upptagstransportörer upptas också amfetaminer av transportörerna och genom intracellulära effekter inducerar en reversering av transportörfunktion [65,66].

Resultatet är en nettofrisättning av DA genom upptagstransportörer, och därigenom ökad DA-funktion. Andra missbruksmissbruk har mer indirekta effekter på DA-funktionen [67,68]. Alkohol tros påverka hjärnans funktion i första hand genom att förbättra funktionen av GABA-receptorer, de primära hämmande receptorerna i hjärnan [69]. Etanol är känt för att minska bränningsgraden av neuroner i substantia nigra pars reticulata [70], som i sin tur antas begränsa bränning av DA neuroner [70,71]. Genom att hämma dessa neuroner orsakar alkohol en nettoökning i DA-cellbränning, och ökad DA-frisättning i striatum- och kärnaccumulatorerna [72,73]. Opiater orsakar en liknande frisättning av DA i striatumen [74], både genom disinhibition i VTA och genom direkta effekter på DA terminaler [74,75]. Vidare minskar blockerande opioidreceptorer i antingen VTA- eller kärnaccumbenerna självhantering av heroin [76]. Självadministrering av nikotin blockeras också genom infusion av dopaminreceptorantagonister eller genom lesion av dopaminneuroner i kärnans accumbens [77]. Således har DA-systemet föreslagits att vara kritiskt involverat i nikotinberoende samt [78]. Förslaget om att DA-systemet kan vara en del av en slutgiltig gemensam väg för de förstärkande effekterna av missbruksmissbruk är mycket tilltalande och passar fint med litteraturen om hjärnans självstimulering [79]. Vidare orsakar kronisk exponering för missbrukande läkemedel långsiktiga anpassningar i cAMP-koncentrationer, tyrosinhydroxylasproduktion, DA-uttryck, receptorkoppling till G-proteiner och basal skjuthastighet för VTA-DA-neuroner [80,81]. Dessa mekanismer har trodts ligga till grund för missbruk och bidrar till återfall till droger som tar följande perioder av abstinens [17,82,83].

Narkotikamissbruk är inte lika enkelt ett fenomen som länken till DA-systemet skulle föreslå. Möss uppfödda utan DA-transportörer, som är substratet för kokaineffekter på DA-systemet, kan fortfarande utveckla kokainberoende [84,85]. Denna upptäckt föreslog att kokaineffekter på serotonerga och noradrenerga transportörer också kan tjäna en viktig roll i drogmissbruk [86]. Denna idé stöds ytterligare av det faktum att förstärkt serotonerg funktion minskar alkohol självadministration [87,88]. Oavsett om de exakta mekanismerna för narkotikamissbruk och narkotikamissbruk är oklara har dopamin visat sig spela en kritisk roll i båda fenomenen, vilket stärker sambandet mellan hjärndopaminsystem och belöningsprocesser (Figur 2).

 

Figur 2

Neurotransmittors reglering av belöningssökande beteende. Den gemensamma vägen för belöningssökande beteende i hjärnan är den mesolimbiska dopaminvägen. Denna väg moduleras av många naturligt förekommande ämnen i hjärnan för att kunna leverera normalt .

Det verkar som om det traditionella neurala belöningssystemet kan utvidgas till att omfatta två separata men sammanlänkade system, det limbiska systemet i stimulanssensibiliseringen av droger och den prefrontala cortexen (PFC) vid reglering av hämmande kontroll över narkotikamissbruk. Preliminära studier ger konsekvent bevis på sambandet mellan långvarig läkemedelsadministration, PFC-neurotilpassning (specifikt de tre PFC-striatotalamiska kretsarna, DLPFC, OFC och ACC) och persistensen av läkemedelssökande beteenden. Neuroimagingstudier avslöjade att kokaininducerade beteendeunderskott är förknippade med strukturella abnormiteter i OFC och ACC och hypoaktivitet hos frontala kortikala regioner, speciellt ACC och PFC. Opiatmissbruk ger minskad förmåga att fatta beslut. I denna situation visade neuroimagingstudier abnorma neurala reaktioner i PFC; de avslöjade dämpad aktivitet i ACC, med förändrade svar inom DLPFC och OFC. Dysfunktionen i dessa frontregioner visade sig vara associerad med underskott i ledningsfunktion och beslutsförmåga hos opiatberoende individer. Det bristfälliga beslutsfattandet skulle utgöra ett hot mot missbrukarlivet som kommer att göra otillbörliga beslut i olika situationer. Alkoholberoende var förknippat med reducerade nivåer av kognitiv inhiberande kontroll, impulsiv beteende och riskerande beslutsfattande färdigheter. Neuroimagingstudier av alkoholberoende individer avslöjade reducerad DLPFC-hjärnvolymfråga, som stöddes av funktionella neuroimaging-studier, som fann att förändringar i impulskontrollen kopplas med hypoaktivitet hos DLPFC. Så det verkar som att alkoholberoende individer har risk för att defekta hjärnkretsar är involverade i förmågan att förebygga riskfyllda situationer. Detta i sin tur skulle minimera möjligheten att kvarstå avstående och kan hjälpa till att förklara de höga relationerna hos alkoholberoende individer [89].

En stor del av litteraturen indikerar att NA-skiktets subregion har en viktig roll för att bearbeta de primära motiverande egenskaperna hos givande och aversiva stimuli [90]. Psykostimulanter inducerar företrädesvis dopaminfrisättning i skalet [91], och djur kommer att själv administrera dopaminagonister direkt till denna region [92]. Farmakologisk inhibering av skalet ökar motiverat beteende och hedoniska svar på smakstimuli [93]. I överensstämmelse med dessa resultat observerades Wheeler och kollegor 2011 - genom snabbskanning cyklisk voltammetri för att undersöka realtidsdopaminfrisättning hos råttor som upplever en söt smakcue som förutspådde fördröjd kokaintillgänglighet och under självadministrering - att dopaminfrisättning i denna region, men inte kärn-subregionen, höjs snabbt av välsmakande och reduceras av obehagliga smakstimuli [94]. Vidare visade de att dessa snabba fluktuationer i frisläppandet kan förändras genom devalvering från lärda föreningar, speciellt det prediktiva och tidsmässiga förhållandet mellan smakköket och kokaintillgängligheten. En snabb dopaminfrisättning observerades emellertid under kokain självadministration och för signaler för omedelbar kokainleverans (antingen smakämnen eller audiovisuella).

Dynorphinsystem och dopamin

De dynorfin-liknande peptiderna verkar integreras i hjärnbelöningssystemet. Tidigare studier visar att stimulering av kappa-opioidreceptorer leder till ett negativt emotionellt tillstånd genom att hämma frisättningen av dopamin i striatumet. Kappa-opioidreceptorantagonister har potenta antidepressiva-liknande effekter [95] Dessutom har det föreslagits att kroniskt läkemedelsintag inducerar neuroadaptationer i hjärndynorfinsystemet som hämmar läkemedelsinducerad dopaminfrisättning. Även om den ökade produktionen av dynorfin-liknande peptider i första hand kan motverka effekterna av missbruksmissbruk, skulle dessa samma anpassningar ha negativa effekter när läkemedelsintag upphör att lämna spåret för de obestämda neuroadaptationerna som ges av dynorfinerna. Det är värt att märka att kappa-opioidreceptoragonister kan dämpa läkemedelsavvikande symptomatologi genom att minska glutamatergisk, GABAergisk eller noradrenerg överföring i hjärnan [96]. Som det framgår kan läkemedelsintag inducera anpassningar i dynorfinsystemet framförallt i caudat putamen, globus pallidus och ventral pallidum [97]. Nya arbeten visade att dessa områden spelar en central roll för att reglera humörstater förutom sin kända roll för att styra motorfunktioner. Dessa data skulle introducera dynorfiner som viktiga paliser i belöningssystem och inturn, och undersöka deras roll skulle vara till hjälp för att belysa ytterligare terapier för drogmissbruk.

Individuella variationer

Under de senaste åren har den genetiska mångfalden i mänsklig befolkning varit ett avgörande ämne i klinisk forskning [98]. Det har antagits att gemensamma genetiska varianter kan bidra till genetisk risk för vissa sjukdomar och att de kan påverka ämnets svar på drogmissbruk. Nyligen har det visat sig att inter-individuella variationer är uppenbara inom området läkemedelsgivande [99]. I 1999, Volkow et al,., kopplade intensiteten av eufori till mängden dopaminfrisättning efter D2-stimulering [100]. Dessa fynd visade variationer bland testade personer. I en annan rapport har en korrelation mellan frisättningen av dopamin som svar på amfetamin och läkemedelssökande beteende demostrerats [101]. En fMRI-studie korrelerade självklassificering av alkoholintag med striatal aktivitet; Detta kan visa att striatalaktivering kan påverka subjektiva känslor och läkemedelsbelöning. De multipla undersökningarna som visar minskningen av D2-receptorns tillgänglighet, behöver ytterligare motivering om detta är en effekt av drogmissbruk eller inneboende subjektiv karaktär som predisponerar för missbruk [102].

Hypokretin / Orexinsystem och belöningssystemet

Hypokretin / orexin (Hcrt) neuroner är enbart lokaliserade i hypotalamus, speciellt i sina periferiska, dorsomediala och laterala delar [103,104]. Hcrt-fibrer sträcker sig överallt i hjärnan och har generellt excitatoriska effekter på sina postsynaptiska celler [105-107]. Hcrt neuroner reglerar upphetsning och har visats vara inblandade i matbelöning och drogsökande beteende [105]. Anatomiskt är orexinneuroner välplacerade för att förändra belöningsfunktionen [103,104]. Hcrt-neuroner projekterar till belöningsrelaterade hjärnregioner, inklusive nukleär accumbens (NAc) och VTA, och Hcrt aktiverar direkt VTA-DA-neuroner genom Hcrt-1-receptor [108]. Detta indikerar en möjlig roll för Hcrt i belöningsfunktion och motivation, i överensstämmelse med tidigare studier som medför Hcrt vid utfodring. Faktum är att aktiveringen av Hcrt-neuroner visade sig vara starkt kopplad till preferenser för signaler associerade med läkemedels- och livsmedelskänningar [109]. Dopaminerga neuroner som härstammar i VTA och projekt i förehjärnan, i synnerhet NAc, har klassiskt identifierats som "belöningsvägen"32]. Misbruk av droger stimulerar denna vägen. ICV eller lokala VTA-infusioner av Hcrt har visat sig återinföra läkemedelssökande eller livsmedelssökande beteende hos gnagare [109,110]. Omvänt avskaffades subkutan morfin (μ-opioidreceptoragonist) -inducerad platspreferens och hyperlocomotion observerad i vildtypsmus av mus som saknade prepro-Hcrt-genen [111] och injektioner av en Hcrt-1-receptorantagonist i VTA-blocket utvecklingen av morfinkonditionerad platspreferens [111]. In vivo-injektion med en selektiv PKC-hämmare chelerytrinklorid eller 2–3-1-metyl-1 H-indol-3-ylmaleimid-HCl (Ro-32-0432) i det ventrala tegmentala området (VTA) undertryckte signifikant platsens preferens och ökade nivåer av dopamin i nucleus accumbens (NAcc) inducerad genom intra-VTA-injektion av Hcrt [112]. Dessa resultat stöder starkt tanken att aktivering av den orexininnehållande neuronen i VTA leder till direkt aktivering av mesolimbiska dopaminneuroner genom aktivering av PLC / PKC-vägen via G (q11) alfa eller Gbetagamma-subunit-aktivering, vilket kan vara i samband med utvecklingen av dess givande effekt.

Det senaste arbetet har gett intressanta insikter i cell- och molekylära mekanismer som ligger bakom dessa effekter genom att visa att Hcrt-1-inmatning till VTA förstärker NMDAR (N-metyl-d-aspartatreceptor) -medierad neurotransmission genom en C-beroende C-beroende av NMDAR i VTA-dopaminneuronsynapser i skivberedningar [113,114] Vidare blockerar in vivo administrering av en Hcrt-1-receptorantagonist lokomotorisk sensibilisering mot kokain och utesluter kokaininducerad förstärkning av excitatoriska strömmar i VTA-dopaminneuroner [113,114]. Dessa resultat antyder en viktig roll för Hcrt-signaleringen i VTA i neural plasticitet i samband med belöning, och indikerar att Hcrt också bidrar till kokaininducerad psykomotorisk sensibilisering och belöningssökande. Dessa resultat lyfter fram orexins nyckelroll i mekanismerna för belöning och narkotikamissbruk. Konsekvent är prepro-Hcrt-knockout-möss mindre mottagliga än vildtypsdjur för att utveckla morfinberoende, mätt genom fysiska avdragsresponser [115]. Intressant var att vissa narkolepsipatienter med sömnighet i dag som behandlades med amfetamin-liknande stimulanser och / eller natriumoxybat (γ-hydroxibutyrat, även känt som GHB) under lång tid sällan utvecklade drogmissbruk [116]. Dessa observationer indikerar den starka funktionella interaktionen mellan Hcrt-vägar och DA-systemet [117].

I råttstudier, efter utrotningsträning, återupptogs kokainsökande via återexponering mot narkotikarelaterade signaler. Men denna cue-inducerade återinförande av kokain-sökande eller kontextinducerad återinställning av kokain-sökande [118] blockerades genom systemisk administrering av 20 eller 30 mg / kg SB (ORX-1-blockerare) [119]. Liknande resultat erhölls emellertid inte vid användning av OxR2-antagonist 4pyridyl-metyl (S) -tert-leucyl-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahydrosiskinolin (4PT), vilket indikerar en unik roll för orexinsignalering specifikt vid OxR1 i kokainsökande [119]. Dessutom har SB visat sig avsevärt reducera självadministrering av etanol, nikotin, hög fetthalt och sackaros [120], liksom etanolintag i alkoholföreträdande utavlade råttor [121]. Som det kan ses, spelar Orexinsystem en viktig roll i belöning.

Orexin och abstinens

Orexinsystemets funktion verkar vara relaterad till deras webbplats. Således är belöningssökande funktioner i första hand associerade med orexinceller i LH, medan arousal- och stressrelaterade processer är kopplade till orexin-neuroner i DMH och PeF [122]. Flera studier stöder denna åsikt. Exempelvis visar PeF- och DMH-orexin-neuroner ökad Fos-aktivering under vakning jämfört med sömn [123]. Å andra sidan aktiverar neuroleptika företrädesvis LH-orexin-neuroner [124]; kronisk etanolförbrukning ökade området för orexin-mRNA-uttryck i LH men inte DMH / PeF. Dessa differentialfunktioner hos orexinneuroner indikerar olika nätverk som är relaterade till upphetsning eller belöning. Så, LH orexin celler projekt till VTA eller medial prefrontal cortex (mPFC) [124]. Medan PeF / DMH-orexin-neuroner är innerverade av andra hypotalamiska regioner [117].

Cortikotropinfrisättande faktor (CRF) och orexin / hypokretin

Nyligen har det föreslagits att N / OFQ (nociceptin / orphanin FQ) och Orx / Hct neuropeptidsystem interagerar med CRF-systemet. N / OFQ inhiberar aktiviteten hos Orx / Hcrt neuroner [125]. Denna effekt kommer att leda till hypotesen att N / OFQ också modulerar Orx / Hcrt funktioner, inklusive beteendemässigt svar på stress, ångest, belöning och missbruk. Undersökning av dessa interaktioner kommer att vara ett viktigt inslag i framtida forskning om stressreglering av neuropeptiderga system [126].

Histaminerg system och belöning

Även om dopaminerga systemet utgör hörnstenen i belöning har andra neurotransmittorsystem som endogena opioider, glutamat, GABA, acetylkolin, serotonin, adenosin, endokannabinoider, orexiner, galanin och histamin visat sig modulera de lönsamma och psykomotoriska effekterna av beroendeframkallande läkemedel [127]. Flera studier visade att det histaminerga systemet modulerar mesolimbisk dopaminöverföring. Dessutom verkar det förändra läkemedlets givande egenskaper. Att stödja denna hypotes är att finna att dopaminanatagonister misslyckades med att bevisa klinisk effektivitet vid behandling av drogmissbruk. Detta har bekräftats av upptäckten att den H-inverse agonisten BF2.649 (Tiprolisant) förbättrade histaminneuronal aktivitet och minskad metamfetamininducerad lokomotorisk aktivitet [128].

Hjärnans histaminerga system

Tuberomamillärkärnan (TM) består av relativt få neuroner, som utgör huvudkällan till histamin i hjärnan. Histaminerga neuroner har dock ett brett nätverk av projicer som kan nå de flesta hjärnområdena. Men det finns mellanregioner variablitiy avseende densitet av dessa utsprång med den högsta densiteten i hypotalamuskärnorna. H-receptorer är G-proteinkopplade receptorer (GPCRs): the. Tre av de fyra H-receptorerna 1-3 distribueras i stor utsträckning i däggdjurscentralnervsystemet. H-receptorer är huvudsakligen placerade postsynaptiskt och förmedlar excitatoriska åtgärder på helhjärnans aktivitet. H1-receptorn är kopplad till G q / 11 vilket leder till aktivering av fosfolipas C, med de två andra budbärarna, DAG och och IP (3). H2 är å andra sidan kopplad till Gs och aktiverar adenylylcyklas, PKA och cAMP-responselementbindande protein (CREB). Tvärtom kopplas H3-receptorer till Gi / o med hämmande adenylylcyklas. Detta gör dem hämmande receptorer. De kan hämma syntesen och frisättningen av olika neurotransmittorer inklusive DA, noradrenalin, GABA och acetylkolin [129].

Koppling av de histaminerga till dopaminerga systemen

Höga densiteter av H2- och H3-receptorer återfinns striatum (inklusive NAc) hos möss, råttor, apor och människor [130]. Vidare innehåller striatala kolinerga internuroner H1 [131]. Trots den stora kontroversen fann flera rapporter att antagoniserande H1 kan inducera beroendeframkallande effekter hos djur och människor genom att öka frisättningen av dopamin. Relationen mellan de två systemen är emellertid inte så enkel som histamin kan verka på olika neuronala system för att antingen inhibera eller aktivera dopaminaktivitet i midhjärnan. Genom H1-receptorer som eventuellt ligger på striatalkolinerga interneuroner kan histamin aktivera mesolimbic-systemet. I motsats till detta kan histamin minska dopaminöverföringen genom H 3-receptorer som är placerade antingen presynaptiskt på dopaminterminaler eller postsynaptiskt på GABAerga neuroner i striatumen [132].

Central Ghrelinsystem och belöning

Ghrelinsystem har en viktig länk till kontrollen av matintag och energibalans [133]. Ghrelinsystemet innefattar de vägar som påverkas av stimulering av ghrelinreceptorn, GHS-R1A (tillväxthormonsecretagoge-receptor 1A). GHS-R1A är brett spridet i hjärnan; inklusive hypotalamus, hjärnstam, tegmentum och hippocampus. Det "centrala ghrelin-signaleringssystemet" är termen som bäst beskriver farmakologin hos denna receptor, eftersom den visar aktivitet i frånvaro av ghrelinligand [134]. Den första uppfattningen om GHS-R1A var i 1980-värdena när en peptid kallad tillväxthormon-frisättande peptid 6 (GHRP6), som upptäcktes som ett stimulansmedel för hypotalamo-hypofysevaxaxeln [135]. Senare beskrevs deras ligand GHS-R1A av Merck & Co. Group. Upptäckten att hypotalamuscellerna aktiverade av GHRP-6 var ytterligare en milstolpe i denna systemupptäckt. De exakta mekanismerna för ghrelin som påverkar belöningar behöver fortfarande undersökas ytterligare. Det verkar dock vara relaterat till kolinerg-dopaminergt belöningssystem. GHS-R1A uttrycks före och efter synaptiskt i VTA [136] liksom på kolinerga neuroner i LDTg [137]. Dickson et al. [137] föreslog att det centrala ghrelinsignaleringssystemet fungerar som förstärkare av belöningsförstärkare genom att ändra setpunkten för de dopaminerga neuronerna i VTA. Mer intressant är konstaterandet att GHSR1A visar aktivitet i frånvaro av ligand. Detta skulle ifrågasätta om det är ghrelin själv som ger signal för att förbättra belöningsmekanismen. Faktum är att GHS-R1A befanns regleras oberoende av ghrelin via heterodimerisering till dopamin D1-liknande receptorn [138]. Det är ännu inte känt hur dopamin D1-receptorn påverkar central ghrelinsignalering och den fysiologiska relevansen av denna dimerisering återstår att bestämmas. Dessutom har ghrelinsystemet kopplats till alkoholens belöning [139,140], kokain, amfetamin [141] och välsmakande / givande mat [142]. Sammantaget innebär dessa studier att central ghrelinsignalering, inklusive GHS-R1A, kan utgöra ett nytt mål för utveckling av behandlingsstrategier för beroendeframkallande beteenden [139].

Galanin och belöningssystem

Tarmpeptidgalanin upptäcktes i 80s [143]. Denna upptäckt följdes av andra som indikerar att galaninier också distribueras genom hjärnan. Dessa ligander visade sig vara kopplade till flera kritiska funktioner inklusive matningsbeteende, smärtmodulation, beslag, lärande och minne [144]. Det finns tre galaninreceptorer: GalR1, GalR2 och GalR3 [145]. De är G-proteinkopplade och kan aktivera Gi och Go-proteiner [146]. Förutom att aktivera Gi och Go-proteiner som GalR1-3 aktiverar GalR2 också Gq-proteiner [146] och kan öka kalciumsignaleringen och aktiviteten hos nedströms effektorer såsom PKC [147]. Detta skulle beteckna komplexa funktioner av olika galaninreceptorsubtyper.

Galaniner och dopaminsystem

Galanin minskar stimulering-framkallad dopaminfrigöring i råttstriatala skivor genom en mekanism som involverar Gi-proteiner [148]. Detta överensstämmer med förmågan hos galanin att minska glutamat, men inte GABA-frisättning i striatala skivor. Dessutom kan intraventrikulär administrering av galanin öka DOPA-ackumulationen i striatum-, NAc- och olfaktoriska tuberkler och minska den rörelseaktiviteten hos råttor [149]. Eftersom nettoeffekten på beteende är hypoaktivitet föreslår författarna att ökningen av DOPA-ackumulationen är en följd av en minskad frisättning av dopamin, vilket lindrar en autoreceptormedierad tonisk hämning av dopaminsyntes. Effekten av galanin på DOPA-ackumulering uppträder också när galanin är mikroinjicerat i VTA, men inte NAc, vilket tyder på att VTA är en primär verkningsplats för effekterna av galanin på mesolimbinsystemet [149]. I överensstämmelse med denna hypotes minskar galanin lokomotorisk aktivitet hos råttor när de injiceras antingen i ventrikeln, VTA eller hypotalamus [150]. Tillsammans föreslår dessa resultat att galanin-effekter i VTA kan minska aktiviteten hos mesolimbic-systemet.

Även om galanin inte har någon effekt på antalet TH-immunoreaktiva neuroner i sig ökar behandlingen med dibutyryl-cAMP antalet TH-positiva neuroner, och denna effekt minskas av galanin. Dessa kulturer uttrycker GalR1, GalR2 och i mindre utsträckning GalR3-receptor-mRNA, men behandling med dibutyryl-cAMP ökar specifikt GalR1mRNA-nivåerna. Därför kan galanin inhibera dopaminaktivitet i midhjärnan genom en reduktion av TH-aktivitet som medieras genom aktivering av GalR1-receptorer. Medan GalR1 knockout-möss och vildtypsmusar inte skiljer sig i baslinjedrivning [151].

Galanin modulerar beroendeberoende beteenden

I enlighet med galanins förmåga att modulera midhjärndopaminaktivitet har ett antal studier visat att galaninsystemet modulerar läkemedelsrelaterade beteenden. Till exempel dämpas administrering av galanin i laterala ventriklerna utvecklingen av konditionerad platspreferens för morfin hos möss [152]. I överensstämmelse med detta resultat är knockout-möss som saknar galaninpeptiden, till skillnad från kongena vildtypsmus, känsliga för de locomotoriska stimulansegenskaperna hos morfin och visar ökad morfinkonditionerad platspreferens [153]. Flera andra kopplingar mellan galaninsystemet och opioidberoende har rapporterats. Kronisk systemisk injektion av morfin i råttor ned reglerar galaninuttryck i den förlängda amygdalaen på ett mu-opioidreceptorberoende sätt [154], medan GalR-mRNA ökas i LC under uppiatupptagning [155]. Dessutom är enkla nukleotidpolymorfismer i den humana galaningenen associerade med heroinmissbruk [156]. Galanin har också visat sig modulera beteendemässigt svar på psykostimulanter. Möss som saknar galaninpeptiden är mer känsliga för de givande effekterna av kokain som mäts av konditionerad platspreferens [157]. I överensstämmelse med denna effekt är transgena möss som överexpressar galanin mindre känsliga för stimulanseffekterna av amfetamin jämfört med vildtypsmus [158]. Sammantaget tyder dessa data på att den övergripande effekten av galanin i hjärnan är att minska beteendemässiga svar på morfin och psykostimulantia.

I motsats till morfin och psykostimulanter kan galanin öka alkoholkonsumtionen under flera experimentella förhållanden. Administrering av galanin antingen i den tredje ventrikeln eller i hypotalamusens PVN ökar frivilligt alkoholintag hos normala råttor, en effekt som också observeras i närvaro av mat och hos råttor som är utvalda för hög alkoholintag [159]. De motsatta effekterna av galanin på morfin-, amfetamin- och kokainlokation och belöning jämfört med alkoholintag tyder på att olika hjärnområden medlar dessa två uppsättningar av svar. Det är frestande att spekulera på att galanin-effekter på hypotalamiska kretsar som är inblandade i utfodring är viktiga för dess effekter på alkoholintag, medan modulering av system som konvergerar på mesolimbisk dopamin-system kan vara avgörande för dess effekter på psykotimulerande och opiatrelaterade beteenden. Galanins förmåga att förändra noradrenalin, serotonin, acetylkolin och glutamatfrisättning kan indirekt förändra aktiviteten hos dopaminneuroner, vilket leder till modulering av läkemedelsrelaterade beteenden. Tillsammans föreslår en stor konvergerande bevisuppgift att endogent galanin utövar en tonisk inhibering på multipla neurotransmittorsystem som kan mediera läkemedels självadministrering och abstinenssymptom. Framtida studier med inriktning på galanins förmåga att modulera den mesolimbiska vägen in vivo och in vitro kommer att bli nödvändiga för att få en bättre förståelse för hur farmakologiska medel som riktar sig mot galaninsystemet kan användas för att behandla narkotikamissbruk hos människor [160].

1. Arias-Carrion O, Stamelou M, Murillo-Rodriguez E, Menendez-Gonzalez M, Poppel E. Dopaminerge belöningssystem: en kort integrerande granskning. Int Arch Med. 2010; 3: 24. [PMC gratis artikel] [PubMed]
2. Pagnoni G, Zink CF, Montague PR, Berns GS. Aktivitet i mänsklig ventral striatum låses till fel i belöningsprognos. Nat Neurosci. 2002; 5 (2): 97-98. [PubMed]
3. Shizgal P. Neural grund för nyttjandestimering. Curr Opin Neurobiol. 1997; 7 (2): 198-208. [PubMed]
4. Childress AR, Ehrman RN, Wang Z, Li Y, Sciortino N, Hakun J, Jens W, Suh J, Listerud J, Marquez K, Franklin T, Langleben D, Detre J, O'Brien CP. Förspel till passion: limbisk aktivering med ”osynliga” droger och sexuella signaler. PLoS ONE. 2008; 3 (1): e1506. [PMC gratis artikel] [PubMed]
5. Carelli RM. Nucleus accumbens cellbränning under målriktad beteende för kokain vs "naturlig" förstärkning. Physiol Behav. 2002; 76 (3): 379-387. [PubMed]
6. Robinson DL, Carelli RM. Distinkta delmängder av kärnor accumbens neuroner kodar operant svarande för etanol kontra vatten. Eur J Neurosci. 2008; 28 (9): 1887-1894. [PMC gratis artikel] [PubMed]
7. Olsen CM. Naturliga belöningar, neuroplasticitet och narkotikamissbruk. Neuro. 2011; 61 (7): 1109-1122. [PMC gratis artikel] [PubMed]
8. Anselme P. Effekten av exponering för droger vid behandling av naturliga belöningar. Neurosci Biobehav Rev. 2009; 33 (3): 314-335. [PubMed]
9. Kalivas PW, Volkow ND. Den neurala grunden för missbruk: en patologi av motivation och val. Am J Psykiatri. 2005; 162 (8): 1403-1413. [PubMed]
10. Ghitza UE, Zhai H, Wu P, Airavaara M, Shaham Y, Lu L. Rollen av BDNF och GDNF i drogbelöning och återfall: en recension. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35 (2): 157-171. [PMC gratis artikel] [PubMed]
11. Wanat MJ, Willuhn I, Clark JJ, Phillips PE. Phasisk dopaminfrigöring i aptitligt beteende och narkotikamissbruk. Curr Drug Abuse Rev. 2009; 2 (2): 195-213. [PMC gratis artikel] [PubMed]
12. Frascella J, Potenza MN, Brown LL, Childress AR. Delade hjärnans svagheter öppnar vägen för missbruk av nonsubstans: carving missbruk vid en ny ledd? Ann NY Acad Sci. 2010; 1187: 294-315. [PMC gratis artikel] [PubMed]
13. Koob GF, Volkow ND. Neurokretsen av missbruk. Neuropsychopharmacology. 2010; 35 (1): 217-238. [PMC gratis artikel] [PubMed]
14. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Sparka vanan: den neurala grunden för ingreppat beteende i kokainberoende. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35 (2): 212-219. [PMC gratis artikel] [PubMed]
15. Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D, Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ. Den beroende av synaps: mekanismer av synaptisk och strukturell plasticitet i kärnan accumbens. Trender Neurosci. 2010; 33 (6): 267-276. [PMC gratis artikel] [PubMed]
16. Mameli M, Bellone C, Brown MT, Luscher C. Kokain inverterar regler för synaptisk plasticitet av glutamatöverföring i ventral tegmentalområdet. Nat Neurosci. 2011; 14 (4): 414-416. [PubMed]
17. Robinson TE, Berridge KC. Recension. Incitament sensibiliseringsteori av missbruk: några aktuella problem. Philos T Roy Soc B. 2008; 363 (1507): 3137-3146. [PMC gratis artikel] [PubMed]
18. Avena NM, Hoebel BG. En diet som främjar sockerberoende orsakar beteendeöverkänslighet till en låg dos amfetamin. Neuroscience. 2003; 122 (1): 17-20. [PubMed]
19. Koob GF, Le Moal M. Review. Neurobiologiska mekanismer för motståndare motiverande processer i beroende. Philos T Roy Soc B. 2008; 363 (1507): 3113-3123. [PMC gratis artikel] [PubMed]
20. Solomon RL, Corbit JD. En motståndsprocessorientering av motivation. I. Temporal dynamik av påverkan. Psychol Rev. 1974; 81 (2): 119-145. [PubMed]
21. Solomon RL. Motstånds-processteori om förvärvad motivation: kostnaden för nöje och fördelarna med smärta. Am Psychol. 1980; 35 (8): 691-712. [PubMed]
22. George O, Le Moal M, Koob GF. Allostaser och missbruk: Dopamin- och kortikotropinfrisättningsfaktorns roll. Physiol Behav. 2012; 106 (1): 58-64. [PMC gratis artikel] [PubMed]
23. Porrino LJ, Daunais JB, Smith HR, Nader MA. De expanderande effekterna av kokain: studier i en icke-human primatmodell av kokain självadministration. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 27 (8): 813-820. [PubMed]
24. Balleine BW, Dickinson A. Målriktad instrumental handling: beredskap och incitament lärande och deras kortikala substrat. Neuro. 1998; 37 (4-5): 407-419. [PubMed]
25. Alcaro A, Huber R, Panksepp J. Beteendefunktioner hos det mesolimbiska dopaminerge systemet: ett affektivt neuroetologiskt perspektiv. Brain Res Rev. 2007; 56 (2): 283-321. [PMC gratis artikel] [PubMed]
26. Ikemoto S, Panksepp J. Kärnans roll kompletterar dopamin i motiverat beteende: en förenande tolkning med särskild hänvisning till belöningssökande. Brain Res Brain Res Rev. 1999; 31 (1): 6-41. [PubMed]
27. Wise RA. Dopamin och belöning: hypotesen om anhedonia 30 år senare. Neurotox Res. 2008; 14 (2–3): 169–183. [PMC gratis artikel] [PubMed]
28. Ikemoto S. Brain belöningskretsar utanför det mesolimbiska dopaminsystemet: en neurobiologisk teori. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35 (2): 129-150. [PMC gratis artikel] [PubMed]
29. Alcaro A, Panksepp J. SÄRSKILDA sinnen: primala neuro-affektiva substrat för aptitiva incitamenttillstånd och deras patologiska dynamik i beroendeframkallande och depression. Neurosci Biobehav Rev. 2011; 35 (9): 1805-1820. [PubMed]
30. Koob GF. Dynamik av neuronala kretsar i missbruk: belöning, antireward och emotionellt minne. Pharmacopsychiatry. 2009; 42 (Suppl 1): S32-S41. [PMC gratis artikel] [PubMed]
31. Berridge KC, Robinson TE. Vad är dopaminens roll i belöning: hedonisk inverkan, belöningsbelöning eller incitamentsalience? Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28 (3): 309-369. [PubMed]
32. Arias-Carrion O, Poppel E. Dopamin, lärande och belöningssökande beteende. Acta Neurobiol Exp. 2007; 67 (4): 481-488. [PubMed]
33. Phillips AG, Vacca G, Ahn S. Ett top-down-perspektiv på dopamin, motivation och minne. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90 (2): 236-249. [PubMed]
34. Montague PR, Dayan P, Sejnowski TJ. En ram för mesencefaliska dopaminsystem baserade på prediktivt hebbiskt lärande. J Neurosci. 1996; 16 (5): 1936-1947. [PubMed]
35. Montague PR. Integrering av information vid enskilda synaptiska anslutningar. Proc Natl Acad Sci USA A. 1995; 92 (7): 2424-2425. [PMC gratis artikel] [PubMed]
36. Bjorklund A, Dunnett SB. Dopaminneuronsystem i hjärnan: en uppdatering. Trender Neurosci. 2007; 30 (5): 194-202. [PubMed]
37. Smith Y, Villalba R. Striatal och extrastriatal dopamin i basalganglierna: en överblick över dess anatomiska organisation i normala och parkinsoniska hjärnor. Mov Disord. 2008; 23 (Suppl 3): S534-S547. [PubMed]
38. Barbeau A. Levodopa-behandling på hög nivå i Parkinsons sjukdom: fem år senare. Trans Am Neurol Assoc. 1974; 99: 160-163. [PubMed]
39. Yim CY, Mogenson GJ. Elektrofysiologiska studier av neuroner i det ventrala tegmentala området av Tsai. Brain Res. 1980; 181 (2): 301-313. [PubMed]
40. D'Ardenne K, McClure SM, Nystrom LE, Cohen JD. BOLD-svar som reflekterar dopaminerga signaler i det humana ventrala tegmentala området. Vetenskap (New York, NY) 2008; 319 (5867): 1264-1267. [PubMed]
41. Wise RA. Forebrain-substrat av belöning och motivation. J Comp Neurol. 2005; 493 (1): 115-121. [PMC gratis artikel] [PubMed]
42. Wise RA. Dopamin, lärande och motivation. Nat Rev. 2004; 5 (6): 483-494. [PubMed]
43. Weidong L, Shen C, Jankovic J. Etiopathogenesis of Parkinsonsjukdom: en ny början? Hjärnforskare. 2009; 15 (1): 28-35. [PubMed]
44. Zhou FM, Wilson CJ, Dani JA. Kolinerga interneuronegenskaper och nikotiniska egenskaper i striatumet. J Neurobiol. 2002; 53 (4): 590-605. [PubMed]
45. Zhou FM, Wilson C, Dani JA. Muskariniska och nikotiniska kolinerga mekanismer i mesostriatala dopaminsystemen. Hjärnforskare. 2003; 9 (1): 23-36. [PubMed]
46. Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG. Dopaminreceptorer: från struktur till funktion. Physiol Rev. 1998; 78 (1): 189-225. [PubMed]
47. Vallone D, Picetti R, Borrelli E. Struktur och funktion av dopaminreceptorer. Neurosci Biobehav Rev. 2000; 24 (1): 125-132. [PubMed]
48. Saji H, Iida Y, Kawashima H, Ogawa M, Kitamura Y, Mukai T, Shimazu S, Yoneda F. In vivo avbildning av hjärndopaminerga neurotransmissionssystem i små djur med högupplösande enkelfotonemissionsberäknad tomografi. Anal Sci. 2003; 19 (1): 67-71. [PubMed]
49. Jaber M, Robinson SW, Missale C, Caron MG. Dopaminreceptorer och hjärnfunktion. Neuro. 1996; 35 (11): 1503-1519. [PubMed]
50. Verhoeff NP. Radiotracer avbildning av dopaminerg överföring i neuropsykiatriska störningar. Psychopharmacology. 1999; 147 (3): 217-249. [PubMed]
51. Piccini P. Neurodegenerativa rörelsestörningar: bidraget från funktionell bildbehandling. Curr Opin Neurol. 2004; 17 (4): 459-466. [PubMed]
52. Greengard P. Neopobiologi av dopamin signalering. Biosci Rep. 2001; 21 (3): 247-269. [PubMed]
53. Sesack SR, Carr DB, Omelchenko N, Pinto A. Anatomiska substrat för glutamat-dopamin-interaktioner: Bevis för specifika anslutningar och extrasynaptiska åtgärder. Ann NY Acad Sci. 2003; 1003: 36-52. [PubMed]
54. Lapish CC, Kroener S, Durstewitz D, Lavin A, Seamans JK. Det mesokortiska dopaminsystemets förmåga att fungera i olika temporära lägen. Psychopharmacology. 2007; 191 (3): 609-625. [PubMed]
55. Venton BJ, Zhang H, Garris PA, Phillips PE, Sulzer D, Wightman RM. Realtidsavkodning av dopaminkoncentration förändras i caudat-putamen under tonisk och fasisk avfyrning. J Neurochem. 2003; 87 (5): 1284-1295. [PubMed]
56. O'Donnell P. Dopamin gating av förekomstens neurala ensembler. Eur J Neurosci. 2003; 17 (3): 429-435. [PubMed]
57. Surmeier DJ, Ding J, Dag M, Wang Z, Shen W. D1 och D2 dopaminreceptormodulation av striatal glutamatergisk signalering i striatala mediumspina neuroner. Trender Neurosci. 2007; 30 (5): 228-235. [PubMed]
58. Gonon F. Långvarig och extrasynaptisk excitatorisk verkan av dopamin medierad av D1-receptorer i råtta striatum in vivo. J Neurosci. 1997; 17 (15): 5972-5978. [PubMed]
59. Schultz W. Komma formellt med dopamin och belöning. Nervcell. 2002; 36 (2): 241-263. [PubMed]
60. Schultz W. Multipla dopaminfunktioner vid olika tidskurser. Annu Rev Neurosci. 2007; 30: 259-288. [PubMed]
61. Schultz W. Behavioral dopamin signaler. Trender Neurosci. 2007; 30 (5): 203-210. [PubMed]
62. Di Chiara G, Imperato A. Läkemedel som missbrukas av människor ökar synaptiska dopaminkoncentrationer i mesolimbic-systemet med fritt rörliga råttor. Proc Natl Acad Sci USA A. 1988; 85 (14): 5274-5278. [PMC gratis artikel] [PubMed]
63. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Stimulering av endorfin neurotransmission i kärnan accumbens av etanol, kokain och amfetamin. J Neurosci. 2001; 21 (23): RC184. [PubMed]
64. Lin Z, Uhl GR. Dopamintransportörsmutanter med kokainresistens och normal dopaminupptagning ger mål för kokainantagonism. Mol Pharmacol. 2002; 61 (4): 885-891. [PubMed]
65. Zahniser NR, Sorkin A. Handel med dopamintransportörer i psykostimulerande åtgärder. Semincell Dev Biol. 2009; 20 (4): 411-417. [PMC gratis artikel] [PubMed]
66. Kahlig KM, Lute BJ, Wei Y, Loland CJ, Gether U, Javitch JA, Galli A. Reglering av dopamintransportörshandel med intracellulärt amfetamin. Mol Pharmacol. 2006; 70 (2): 542-548. [PubMed]
67. Zhu J, Reith ME. Dopamintransportörens roll i verkan av psykostimulanter, nikotin och andra missbruksmissbruk. CNS Neurol Disord Drug Mål. 2008; 7 (5): 393-409. [PMC gratis artikel] [PubMed]
68. Kienast T, Heinz A. Dopamin och den sjuka hjärnan. CNS Neurol Disord Drug Mål. 2006; 5 (1): 109-131. [PubMed]
69. Kumar S, Porcu P, Werner DF, Matthews DB, Diaz-Granados JL, Helfand RS, Morrow AL. GABA (A) receptors roll i de akuta och kroniska effekterna av etanol: ett decennium av framsteg. Psychopharmacology. 2009; 205 (4): 529-64. [PMC gratis artikel] [PubMed]
70. Mereu G, Gessa GL. Låga doser etanol hämmar avbrottet av neuroner i substantia nigra, pars reticulata: en GABAergic effekt? Brain Res. 1985; 360 (1-2): 325-330. [PubMed]
71. Windels F, Kiyatkin EA. GABAergiska mekanismer för att reglera aktiviteten hos substantia nigra pars reticulata neuroner. Neuroscience. 2006; 140 (4): 1289-1299. [PubMed]
72. Robinson DL, Howard EC, McConnell S, Gonzales RA, Wightman RM. Skillnad mellan tonisk och fasisk etanolinducerad dopamin ökar i kärnans accumbens hos råttor. Alkoholklin Exp Exp. 2009; 33 (7): 1187-96. [PMC gratis artikel] [PubMed]
73. Howard EC, Schier CJ, Wetzel JS, Gonzales RA. Dopaminreaktionen i kärnan accumbens kärn-skal gränsen skiljer sig från det i kärnan och skalet under operant etanol självförvaltning. Alkoholklin Exp Exp. 2009; 33 (8): 1355-65. [PMC gratis artikel] [PubMed]
74. Haile CN, Kosten TA, Kosten TR. Farmakogenetiska behandlingar för narkotikamissbruk: alkohol och opiater. Am J Drug Alcohol Abuse. 2008; 34 (4): 355-381. [PubMed]
75. Kreek MJ, LaForge KS, Butelman E. Farmakoterapi av missbruk. Nat Rev Drug Discov. 2002; 1 (9): 710-726. [PubMed]
76. Churchill L, Klitenick MA, Kalivas PW. Dopaminutarmning omorganiserar utsprång från kärnans accumbens och ventral pallidum som medierar opioidinducerad motoraktivitet. J Neurosci. 1998; 18 (19): 8074-8085. [PubMed]
77. Sorge RE, Clarke PB. Råttor självadministrerar intravenös nikotin som levereras i en ny rökning-relevant procedur: effekter av dopaminantagonister. J Pharmacol Exp Ther. 2009; 2009: 2009. [PubMed]
78. Le Foll B, Gallo A, Le Strat Y, Lu L, Gorwood P. Genetik av dopaminreceptorer och drogmissbruk: en omfattande översyn. Behav Pharmacol. 2009; 20 (1): 1-17. [PubMed]
79. Rothman RB, Gendron T, Hitzig P. Hypotesen att mesolimbisk dopamin (DA) spelar en nyckelroll för att förmedla de förstärkande effekterna av missbrukande läkemedel samt de givande effekterna av ingripande beteenden. J Subst Abus Treat. 1994; 11 (3): 273-275. [PubMed]
80. Brami-Cherrier K, Roze E, Girault JA, Betuing S, Caboche J. Rollen av ERK / MSK1-signalvägen i kromatinkonstruktion och hjärnansvar mot missbruksmissbruk. J Neurochem. 2009; 108 (6): 1323-1335. [PubMed]
81. Zhang D, Zhang H, Jin GZ, Zhang K, Zhen X. Endosdos morfin gav en långvarig effekt på aktiviteter med dopaminneuron. Mol Pain. 2008; 4: 57. [PMC gratis artikel] [PubMed]
82. Berridge KC, Kringelbach ML. Affektivt neurovetenskap av nöje: belöning hos människor och djur. Psychopharmacology. 2008; 199 (3): 457-480. [PMC gratis artikel] [PubMed]
83. Berridge KC. Debatten om dopaminens roll i belöning: fallet för incitamentsalience. Psychopharmacology. 2007; 191 (3): 391-431. [PubMed]
84. Rocha BA, Odom LA, Barron BA, Ator R, Wild SA, Forster MJ. Differentiell respons för kokain i C57BL / 6J och DBA / 2J möss. Psychopharmacology. 1998; 138 (1): 82-88. [PubMed]
85. McNamara RK, Levant B, Taylor B, Ahlbrand R, Liu Y, Sullivan JR, Stanford K, Richtand NM. C57BL / 6J-möss uppvisar reducerad dopamin D3-receptor-medierad lokomotor-hämmande funktion i förhållande till DBA / 2J-möss. Neuroscience. 2006; 143 (1): 141-153. [PMC gratis artikel] [PubMed]
86. Belej T, Manji D, Sioutis S, Barros HM, Nobrega JN. Förändringar i serotonin- och noradrenalinupptagningsställena efter kronisk kokain: före effekten efter uttag. Brain Res. 1996; 736 (1-2): 287-296. [PubMed]
87. Johnson BA. Det serotonerga systemets roll i alkoholismens neurobiologi: konsekvenser för behandling. CNS-läkemedel. 2004; 18 (15): 1105-1118. [PubMed]
88. Johnson BA. Uppdatering av neurofarmakologiska behandlingar för alkoholism: vetenskaplig grund och kliniska funn. Biochem Pharmacol. 2008; 75 (1): 34-56. [PMC gratis artikel] [PubMed]
89. Fel J, Sheppard D, Fitzgerald PB, Yucel M, Lubman DI, Bradshaw JL. Addiction, kompulsiv läkemedelssökning och rollen av frontostriatala mekanismer vid reglering av hämmande kontroll. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35 (2): 248-275. [PubMed]
90. Kelley AE. Funktionell specificitet av ventrala striatala fack i aptitretande beteenden. Ann NY Acad Sci. 1999; 877: 71-90. [PubMed]
91. Aragona BJ, Cleaveland NA, Stuber GD, Dag JJ, Carelli RM, Wightman RM. Förhöjande förstärkning av dopaminöverföring inom kärnan accumbens skalet av kokain kan hänföras till en direkt ökning av fasisk dopaminfrisättningshändelser. J Neurosci. 2008; 28 (35): 8821-8831. [PMC gratis artikel] [PubMed]
92. Ikemoto S, Qin M, Liu ZH. Den funktionella skillnaden för primär förstärkning av D-amfetamin ligger mellan medial och lateral ventral striatum: Är uppdelningen av accumbens kärnan, skalet och olfaktor tuberkulet giltigt? J Neurosci. 2005; 25 (20): 5061-5065. [PMC gratis artikel] [PubMed]
93. Reynolds SM, Berridge KC. Positiv och negativ motivation i nucleus accumbens skal: bivalenta rostrocaudala gradienter för GABA-framkallad ätning, smakliknande "liknande" / "disliking" -reaktioner, placera preferens / undvikande och rädsla. J Neurosci. 2002; 22 (16): 7308-7320. [PubMed]
94. Wheeler RA, Aragona BJ, Fuhrmann KA, Jones JL, Dag JJ, Cacciapaglia F, Wightman RM, Carelli RM. Kokain-signaler driver motsatta kontextberoende skift i belöningsbehandling och emotionellt tillstånd. Biolpsykiatri. 2011; 69 (11): 1067-1074. [PMC gratis artikel] [PubMed]
95. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Den dysforiska komponenten av stress kodas genom aktivering av dynorfin kappa-opioidsystemet. J Neurosci. 2008; 28 (2): 407-414. [PMC gratis artikel] [PubMed]
96. Hjelmstad GO, Fields HL. Kappa opioidreceptoraktivering i kärnan accumbens inhiberar glutamat och GABA-frisättning genom olika mekanismer. J Neurophysiol. 2003; 89 (5): 2389-2395. [PubMed]
97. Frankel PS, Alburges ME, Bush L, Hanson GR, Kish SJ. Striatal och ventral pallidum dynorphinkoncentrationer ökas markant i humana kroniska kokainanvändare. Neuro. 2008; 55 (1): 41-46. [PMC gratis artikel] [PubMed]
98. Machado S, Paes F, Velasques B, Teixeira S, Piedade R, Ribeiro P, Nardi AE, Arias-Carrion O. Är rTMS en effektiv terapeutisk strategi som kan användas för att behandla ångeststörningar? Neuro. 2012; 62 (1): 125-134. [PubMed]
99. Fergusson DM, Horwood LJ, Lynskey MT, Madden PA. Tidiga reaktioner på cannabis förutsäger senare beroende. Arch Gen Psychiatry. 2003; 60 (10): 1033-1039. [PubMed]
100. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding YS, Pappas N. Förutsättning av förstärkande svar på psykostimulanter hos människor av hjärndopamin D2-receptornivåer. Am J Psychiatr. 1999; 156 (9): 1440-1443. [PubMed]
101. Leyton M, Boileau I, Benkelfat C, Diksic M, Baker G, Dagher A. Amfetamininducerad ökning av extracellulär dopamin, läkemedelsbehov och nyhetssökande: en PET / [11C] raclopridstudie hos friska män. Neuropsychopharmacology. 2002; 27 (6): 1027-1035. [PubMed]
102. Yacubian J, Buchel C. Den genetiska grunden för individuella skillnader i belöningsprocesser och länken till beroendeframkallande beteende och social kognition. Neuroscience. 2009; 164 (1): 55-71. [PubMed]
103. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, Kilduff TS. Neuroner som innehåller hypokretin (orexin) projekt till flera neuronala system. J Neurosci. 1998; 18 (23): 9996-10015. [PubMed]
104. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, Aldrich M, Cornford M, Siegel JM. Minskat antal hypokretinneuroner i human narkolepsi. Nervcell. 2000; 27 (3): 469-474. [PubMed]
105. Sakurai T. Den neurala kretsen av orexin (hypocretin): upprätthålla sömn och vakenhet. Nat Rev. 2007; 8 (3): 171-181. [PubMed]
106. Datum Y, Ueta Y, Yamashita H, Yamaguchi H, Matsukura S, Kangawa K, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakazato M. Orexiner, orexigeniska hypotalamiska peptider, interagerar med autonoma, neuroendokrina och neuroregulatoriska system. Proc Natl Acad Sci USA A. 1999; 96 (2): 748-753. [PMC gratis artikel] [PubMed]
107. van den Pol AN. Hypotalamisk hypokretin (orexin): Robust innervation av ryggmärgen. J Neurosci. 1999; 19 (8): 3171-3182. [PubMed]
108. Nakamura T, Uramura K, Nambu T, Yada T, Goto K, Yanagisawa M, Sakurai T. Orexin-inducerad hyperlocomotion och stereotypi medieras av det dopaminerga systemet. Brain Res. 2000; 873 (1): 181-187. [PubMed]
109. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. En roll för laterala hypotalamiska orexinneuroner i belöningssökande. Natur. 2005; 437 (7058): 556-559. [PubMed]
110. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. Rollen för hypocretin vid förmedling av stressinducerade återupptagande av kokainsökande beteende. Proc Natl Acad Sci USA A. 2005; 102 (52): 19168-19173. [PMC gratis artikel] [PubMed]
111. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, Miyatake M, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T. Direkt involvering av orexinerga system vid aktivering av mesolimbisk dopaminväg och inducerade beteenden av morfin. J Neurosci. 2006; 26 (2): 398-405. [PubMed]
112. Narita M, Nagumo Y, Miyatake M, Ikegami D, Kurahashi K, Suzuki T. Inverkan av proteinkinas C i den orexininducerade höjningen av extracellulära dopaminnivåer och dess givande effekt. Eur J Neurosci. 2007; 25 (5): 1537-1545. [PubMed]
113. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexin A i VTA är avgörande för induktion av synaptisk plasticitet och beteendets sensibilisering mot kokain. Nervcell. 2006; 49 (4): 589-601. [PubMed]
114. de Lecea L, Jones BE, Boutrel B, Borgland SL, Nishino S, Bubser M, DiLeone R. Addiction and arousal: Alternativa roller av hypotalamiska peptider. J Neurosci. 2006; 26 (41): 10372-10375. [PubMed]
115. Georgescu D, Zachariou V, Barrot M, Mieda M, Willie JT, Eisch AJ, Yanagisawa M, Nestler EJ, DiLeone RJ. Inblandning av den laterala hypotalamiska peptiden orexin i morfinberoende och uttag. J Neurosci. 2003; 23 (8): 3106-3111. [PubMed]
116. Guilleminault C, Carskadon M, Dement WC. På behandling av snabba ögonrörelser narkolepsi. Arch Neurol. 1974; 30 (1): 90-93. [PubMed]
117. Cason AM, Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. Orexin / hypokretins roll i belöningssökande och beroende: konsekvenser för fetma. Physiol Behav. 2010; 100 (5): 419-428. [PMC gratis artikel] [PubMed]
118. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Orexin / hypokretin är nödvändig för kontextdriven kokain-sökande. Neuro. 2010; 58 (1): 179-184. [PMC gratis artikel] [PubMed]
119. Smith RJ, se RE, Aston-Jones G. Orexin / hypokretinsignalering vid orexin 1-receptorn reglerar cue-framkallad kokain-sökande. Eur J Neurosci. 2009; 30 (3): 493-503. [PMC gratis artikel] [PubMed]
120. Richards JK, Simms JA, Steensland P, Taha SA, Borgland SL, Bonci A, Bartlett SE. Inhibering av orexin-1 / hypokretin-1-receptorer hämmar yohimbininducerad återinställning av etanol och sackarosökning i Long Evans råttor. Psychopharmacology. 2008; 199 (1): 109-117. [PMC gratis artikel] [PubMed]
121. Honigberg SM, Lee RH. Snf1-kinas förbinder näringsvägar som styr meiosi i Saccharomyces cerevisiae. Mol Cell Biol. 1998; 18 (8): 4548-4555. [PMC gratis artikel] [PubMed]
122. Harris GC, Aston-Jones G. Arousal och belöning: en dikotomi i orexin funktion. Trender Neurosci. 2006; 29 (10): 571-577. [PubMed]
123. Estabrooke IV, McCarthy MT, Ko E, Chou TC, Chemelli RM, Yanagisawa M, Saper CB, Scammell TE. Fos uttryck i orexin neuroner varierar med beteendestatus. J Neurosci. 2001; 21 (5): 1656-1662. [PubMed]
124. Fadel J, Bubser M, Deutch AY. Differentiell aktivering av orexin-neuroner av antipsykotiska läkemedel associerade med viktökning. J Neurosci. 2002; 22 (15): 6742-6746. [PubMed]
125. Xie X, Wisor JP, Hara J, Crowder TL, LeWinter R, Khroyan TV, Yamanaka A, Diano S, Horvath TL, Sakurai T, Toll L, Kilduff TS. Hypokretin / orexin och nociceptin / orphanin FQ reglerar analgesi koordinativt i en musmodell av stressinducerad analgesi. J Clin Invest. 2008; 118 (7): 2471-2481. [PMC gratis artikel] [PubMed]
126. Martin-Fardon R, Zorrilla EP, Ciccocioppo R, Weiss F. Rollen av medfödd och läkemedelsinducerad dysregulering av hjärnspänningar och upphetsningssystem i beroende: Fokus på kortikotropinfrisättande faktor, nociceptin / orphanin FQ och orexin / hypokretin. Brain Res. 2010; 1314: 145-161. [PMC gratis artikel] [PubMed]
127. Lester DB, Rogers TD, Blaha CD. Acetylkolin-dopamin-interaktioner i patofysiologin och behandling av CNS-störningar. CNS Neurosci Ther. 2010; 16 (3): 137-162. [PubMed]
128. Lin JS, Dauvilliers Y, Arnulf I, Bastuji H, Anaclet C, Parmentier R, Kocher L, Yanagisawa M, Lehert P, Ligneau X, Perrin D, Robert P, Roux M, Lecomte JM, Schwartz JC. En invers agonist av histamin H (3) -receptorn förbättrar vakenhet i narkolepsi: studier i orexin - / - möss och patienter. Neurobiol Dis. 2008; 30 (1): 74-83. [PubMed]
129. Haas HL, Sergeeva OA, Selbach O. Histamin i nervsystemet. Physiol Rev. 2008; 88 (3): 1183-1241. [PubMed]
130. Pillot C, Heron A, Cochois V, Tardivel-Lacombe J, Ligneau X, Schwartz JC, Arrang JM. En detaljerad kartläggning av histamin H (3) -receptorn och dess genutskrifter i råtthjärna. Neuroscience. 2002; 114 (1): 173-193. [PubMed]
131. Ogawa S, Yanai K, Watanabe T, Wang ZM, Akaike H, Ito Y, Akaike N. Histaminreaktioner av stora neostriatala internuroner i histamin H1- och H2-receptor-knock-out-möss. Brain Res Bull. 2009; 78 (4-5): 189-194. [PubMed]
132. Brabant C, Alleva L, Quertemont E, Tirelli E. Inblandning av hjärnans histaminerga system i beroende och beroendeberoende beteenden: En omfattande granskning med betoning på den potentiella terapeutiska användningen av histaminerga föreningar vid narkotikamissbruk. Prog Neurobiol. 2010; 92 (3): 421-441. [PubMed]
133. Lall S, Tung LY, Ohlsson C, Jansson JO, Dickson SL. Tillväxthormon (GH) -oberoende stimulering av adipositet genom GH-sekretagoger. Biochem Biophys Res Commun. 2001; 280 (1): 132-138. [PubMed]
134. Holst B, Schwartz TW. Konstitutiv ghrelinreceptoraktivitet som signaleringspunkt för aptitreglering. Trends Pharmacol Sci. 2004; 25 (3): 113-117. [PubMed]
135. Bowers CY, Momany FA, ​​Reynolds GA, Hong A. På in vitro och in vivo aktiviteten av en ny syntetisk hexapeptid som verkar på hypofysen för att specifikt frisätta tillväxthormon. Endokrinologi. 1984; 114 (5): 1537-1545. [PubMed]
136. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, Roth RH, Sleeman MW, Picciotto MR, Tschop MH, Gao XB, Horvath TL. Ghrelin modulerar aktiviteten och synaptisk inmatningsorganisering av midbrain dopaminneuroner samtidigt som de främjar aptit. J Clin Invest. 2006; 116 (12): 3229-3239. [PMC gratis artikel] [PubMed]
137. Dickson SL, Hrabovszky E, Hansson C, Jerlhag E, Alvarez-Crespo M, Skibicka KP, Molnar CS, Liposits Z, Engel JA, Egecioglu E. Blockad av central nikotinacetylkolinreceptorsignalisering dämpar ghrelininducerat matintag hos gnagare. Neuroscience. 2010; 171 (4): 1180-1186. [PubMed]
138. Jiang H, Betancourt L, Smith RG. Ghrelin förstärker dopamin-signaleringen genom korspråkning som involverar bildning av tillväxthormon-sekretagoga-receptor / dopaminreceptor-subtyp 1-heterodimerer. Mol Endocrinol. 2006; 20 (8): 1772-1785. [PubMed]
139. Jerlhag E, Landgren S, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Den alkoholinducerad lokomotorisk stimulering och ackumbal dopaminfrisättning undertrycks i ghrelin knockout-möss. Alkohol. 2011; 45 (4): 341-347. [PubMed]
140. Jerlhag E, Egecioglu E, Landgren S, Salome N, Heilig M, Moechars D, Datta R, Perrissoud D, Dickson SL, Engel JA. Krav på central ghrelinsignalering för alkoholbelöning. Proc Natl Acad Sci USA A. 2009; 106 (27): 11318-11323. [PMC gratis artikel] [PubMed]
141. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Ghrelinreceptorantagonism dämpar kokain- och amfetamininducerad lokomotorisk stimulering, ackumbal dopaminfrisättning och konditionerad platspreferens. Psychopharmacology. 2010; 211 (4): 415-422. [PMC gratis artikel] [PubMed]
142. Egecioglu E, Jerlhag E, Salome N, Skibicka KP, Haage D, Bohlooly YM, Andersson D, Bjursell M, Perrissoud D, Engel JA, Dickson SL. Ghrelin ökar intaget av givande mat hos gnagare. Addict Biol. 2010; 15 (3): 304-311. [PMC gratis artikel] [PubMed]
143. Tatemoto K, Rokaeus A, Jornvall H, McDonald TJ, Mutt V. Galanin - en ny biologiskt aktiv peptid från svintarmen. FEBS Lett. 1983; 164 (1): 124–128. [PubMed]
144. Xu XJ, Hokfelt T, Wiesenfeld-Hallin Z. Galanin och ryggmärgsmekanismer: var står vi i 2008? Cell Mol Life Sci. 2008; 65 (12): 1813-1819. [PubMed]
145. Kolakowski LF Jr, O'Neill GP, Howard AD, Broussard SR, Sullivan KA, Feighner SD, Sawzdargo M, Nguyen T, Kargman S, Shiao LL, Hreniuk DL, Tan CP, Evans J, Abramovitz M, Chateauneuf A, Coulombe N , Ng G, Johnson MP, Tharian A, Khoshbouei H, George SR, Smith RG, O'Dowd BF. Molekylär karakterisering och expression av klonade humana galaninreceptorer GALR2 och GALR3. J Neurochem. 1998; 71 (6): 2239-2251. [PubMed]
146. Lang R, Gundlach AL, Kofler B. Galaninpeptidfamiljen: receptorfarmakologi, pleiotropa biologiska åtgärder och konsekvenser i hälsa och sjukdom. Pharmacol Ther. 2007; 115 (2): 177-207. [PubMed]
147. Hawes JJ, Narasimhaiah R, Picciotto MR. Galanin och galaninliknande peptid modulerar neuritutväxt genom proteinkinas C-medierad aktivering av extracellulär signalrelaterad kinas. Eur J Neurosci. 2006; 23 (11): 2937-2946. [PubMed]
148. Tsuda K, Tsuda S, Nishio I, Masuyama Y, Goldstein M. Effekter av galanin på dopaminfrisättning i centrala nervsystemet av normotensiva och spontant hypertensiva råttor. Am J Hypertens. 1998; 11 (12): 1475-1479. [PubMed]
149. Ericson E, Ahlenius S. Förslag på bevis för hämmande effekter av galanin på mesolimbisk dopaminerg neurotransmission. Brain Res. 1999; 822 (1-2): 200-209. [PubMed]
150. Weiss JM, Boss-Williams KA, Moore JP, Demetrikopoulos MK, Ritchie JC, West CH. Testa hypotesen att locus coeruleus hyperaktivitet producerar depressionrelaterade förändringar via galanin. Neuropeptider. 2005; 39 (3): 281-287. [PubMed]
151. Holmes A, Kinney JW, Wrenn CC, Li Q, Yang RJ, Ma L, Vishwanath J, Saavedra MC, Innerfield CE, Jacoby AS, Shine J, Iismaa TP, Crawley JN. Galanin GAL-R1-receptor-null-mutanta möss visar ökat ångestliknande beteende som är specifikt för den förhöjda plus-labyrinten. Neuropsychopharmacology. 2003; 28 (6): 1031-1044. [PubMed]
152. Zachariou V, Parikh K, Picciotto MR. Centralt administrerade galaninblock morfin placerar preferens i musen. Brain Res. 1999; 831 (1-2): 33-42. [PubMed]
153. Hawes JJ, Brunzell DH, Narasimhaiah R, Langel U, Wynick D, Picciotto MR. Galanin skyddar mot beteende- och neurokemiska korrelater av opiatbelöning. Neuropsychopharmacology. 2008; 33 (8): 1864-1873. [PMC gratis artikel] [PubMed]
154. Befort K, Filliol D, Ghate A, Darcq E, Matifas A, Muller J, Lardenois A, Thibault C, Dembele D, Le Merrer J, Becker JA, Poch O, Kieffer BL. Mu-opioidreceptoraktivering inducerar transkriptionsplasticitet i den centrala förlängda amygdalaen. Eur J Neurosci. 2008; 27 (11): 2973-2984. [PubMed]
155. Zachariou V, Thome J, Parikh K, Picciotto MR. Uppreglering av galaninbindningsställen och GalR1-mRNA-nivåer i mus-locus coeruleus efter kronisk morfinbehandling och utfällt morfinuttag. Neuropsychopharmacology. 2000; 23 (2): 127-137. [PubMed]
156. Levran O, Londono D, O'Hara K, Nielsen DA, Peles E, Rotrosen J, Casadonte P, Linzy S, Randesi M, Ott J, Adelson M, Kreek MJ. Genetisk känslighet för heroinmissbruk: en kandidatgenföreningstudie. Genes Brain Behav. 2008; 7 (7): 720-729. [PMC gratis artikel] [PubMed]
157. Narasimhaiah R, Kamens HM, Picciotto MR. Effekter av galanin på kokainmedierad konditionerad platspreferens och ERK-signalering i möss. Psychopharmacology. 2009; 204 (1): 95-102. [PMC gratis artikel] [PubMed]
158. Kuteeva E, Hokfelt T, Ogren SO. Behavioral karakterisering av unga vuxna transgena möss som överuttrycker galanin under PDGF-B-promotorn. Regelbunden. 2005; 125 (1-3): 67-78. [PubMed]
159. Schneider ER, Rada P, Darby RD, Leibowitz SF, Hoebel BG. Orexigena peptider och alkoholintag: Differentiella effekter av orexin, galanin och ghrelin. Alkoholklin Exp Exp. 2007; 31 (11): 1858-1865. [PubMed]
160. Picciotto MR, Brabant C, Einstein EB, Kamens HM, Neugebauer NM. Effekter av galanin på monoaminerge system och HPA-axel: Potentiella mekanismer som ligger bakom galanins effekter på beroende- och stressrelaterade beteenden. Brain Res. 2010; 1314: 206-218. [PMC gratis artikel] [PubMed]