Perineuronala nät och missbruk (2015)

Varför Binge Drinking May Wire hjärnan för alkoholberoende.

By R. Douglas Fields | Oktober 23, 2015

Proteiner som omger nervceller i ett område i hjärnbarken kan stelna tvångsmässigt drickande beteende.

Amy Lasek

"Varför kan du inte sluta dricka?" I veckan på årsmötet i Society for Neuroscience i Chicago tillkännagav forskare från University of Chicago en ny upptäckt som ger ett nytt svar på denna ihärdiga fråga som plågar människor beroende av alkohol. Upptäckten erbjuder ett helt nytt tillvägagångssätt för behandling. Neuroscientist, Amy Lasek, vid institutionen för psykiatri vid University of Illinois, Chicago och kollegor, rapporterar att neuroner i hjärnkretsar som är ansvariga för alkoholberoende blir inkapslade i ett proteinmaterial, kallat ett perineuronalt nätverk. Den ogenomträngliga beläggningen cementer neuroner som är involverade i alkoholberoende i en krets som är extremt svår att bryta. Nuvarande droger för att behandla alkoholberoende arbetar genom att modifiera neurotransmittorsignaler mellan neuroner, men för många människor kan dessa behandlingar inte bryta över den överväldigande tvångsdosen. Läkemedel som kan bryta ner limliknande cement i perineuronala nät kan erbjuda ett nytt tillvägagångssätt för behandling.          

Laseks ovanliga tillvägagångssätt i missbruksforskning härrör från hennes bakgrund som en molekylär och cellbiolog som arbetar inom cancerforskning. Roten av cancer är förändringar i specifika gener. Små molekyler utformade för att rikta dessa avvikande gener är den metod som används vid cancerbehandling. Laseks bakgrund gjorde henne tänk på att hitta molekylärt riktade terapier för psykiatriska störningar.

Lasek och hennes kollegor började med att studera fruktflugor för att söka efter genvariationer som förändrade flugans beteende mot alkohol. Hon hittade flera gener som hade denna effekt, inklusive en dunkel som kallades ALK (anaplastiskt lymfomkinas). Sedan undertryckte hon dessa gener hos möss för att se om djurets svar på alkohol förändrades. "Jag blev hakad", säger hon, "för att det faktum att du kan manipulera en enda gen i en enda hjärnregion och ändra beteende - som att dricka eller kokainbelöna - var fascinerande ur biologisk synvinkel!"

Hon och hennes kollegor undersökte genomet av familjer som hade en historia av alkoholberoende. De fann att ALK-genen de hade identifierat i fruktflugor, vilket förändrade insekternas svar på alkohol-var också associerat med personer i familjer med en historia av alkoholberoende. Lasek hittade flera variationer i ALK-genen (polymorfier) ​​som starkt associerades med skillnader i den omedelbara reaktionen individerna skulle dricka alkohol, såsom den subjektiva höga eller mängden motorkoordinering som upplevdes efter att ha druckit. Denna korrelation var en stark aning om att ALK och alkoholmissbruk var på något sätt kopplade.

Överraskande visade det sig att proteinet som framställdes av ALK-genen inte styrde signalsubstansen; det var på ytan av nervceller där det kontrollerade avsättning av proteiner som kallas extracellulär matris, som binder celler ihop i vävnad. Vissa nervceller är starkt inneslutna i ett speciellt nätverk av extracellulär matris, kallat perineuronal nät. "Det är ungefär som kollagen", säger hon. Ett mycket tufft och halt material som är motståndskraftigt mot förändring efter det att det deponerats. Men hur skulle ”hjärnlim” kunna relateras till alkoholism?

Forskning i andra laboratorier har visat att perineuronala nät är en specialiserad form av extracellulär matris som reglerar synaptisk plasticitet - neurons förmåga att skapa och bryta samband mellan neuroner. "Du får bara synaps [bildas] där det finns hål i näten", förklarar Lasek. När en neuron blir tungt inkapslad i ett perineuronalt nät, kan nya synapser inte bildas och befintliga synapser blir cementerade på plats. 

Addiction anses vara en avvikande inlärningsprocess. I grund och botten är inlärning att koppla ihop olika händelser eller miljöstimuli för att styra ett specifikt beteende, till exempel att Pavolvs hundar lär sig att associera ljudet från en klocka med mat att följa. På mobilnivå bildas och förstärks, försvagas och bryts synaptiska anslutningar för att koda inlärningen till en neuralkrets som styr beteende. På samma sätt i missbruk lär sig en person att associera vissa miljöstimuli eller inre mentala tillstånd med en överväldigande tvång att dricka alkohol. Att sluta, kan kanske utlösa en överväldigande lust att ta en cocktail, och sedan en annan och en annan. "Det kan vara så att perineuronala nät låser fast den inlärningsprocessen som inträffade, där du har detta avvikande minne för läkemedlet." 

Neurolog Varda Lev-Ram och kollegor, som arbetar vid University of California, San Diego, rapporterade vid samma möte att perineuronala nät är extremt långvariga. Hon och hennes team upptäckte detta genom att spikta musen med spår av den radioaktiva isotopen av kväve 14N, som skulle införlivas i nyssyntetiserade proteiner i djurets kropp. Med hjälp av denna metod för biologisk radioaktiv datering fann forskarna att några av de mest långvariga proteinerna i kroppen är komponenter i perineuronala nät. 

Dessa nät kan brytas ner och när detta är klart, är det långsiktiga minnet utrustad. När Lev-Ram och kollegor behandlade möss med föreningar som bryter ner komponenter i perineuronäten (med enzymer kallade matrixmetalloproteinaser), möss som utbildades för att frukta en ton som signalerade en elektrisk chock, glömde snart sambandet mellan varningstonen och elstöten . Detta är betydelsefullt, eftersom rädsla minnen, som i PTSD, är några av de svåraste minnena att bryta, men försvårar det perineuronala nätet tillåter dessa traumatiska minnen att glida undan.           

Laseks team utarbetade ett experiment där unga vuxna möss fick vatten som var smutsat med alkohol på ett sätt som liknade binge-drickande hos studenter i collegeåldern. När de undersökte hjärnan hos möss efter sex veckors dricksdryck fann de att perineuronala nät bildades och förtjockades runt nervceller i insulan, en del av hjärnbarken som är känd för att vara involverad i tvångsmässig alkoholanvändning. Dessa avlagringar utvecklades inte runt neuroner i andra regioner i hjärnbarken, till exempel motorisk hjärnbark, som kontrollerar kroppsrörelser, vilket tyder på en specifik effekt riktad mot neuroner som är involverade i alkoholberoende. ”Dessa nät ackumuleras som svar på missbrukande droger. Det kan låsa in den inlärningsprocessen som inträffade, där du har detta avvikande minne för drogen, säger hon. 

Det här nya resultatet tyder på att för att erövra missbruk, "Du måste bli av med näten", säger Lasek. I hennes laboratorium behandlar hon möss med hämmare av ALK och andra proteiner i perineuronäten, och de opublicerade resultaten hittills visar att dessa möss frivilligt minskar binge-dricks. "Det här skulle vara en helt ny behandling," säger hon. Drogbehandlingar är dock inte det enda sättet att dra nytta av detta nya resultat, eftersom många andra faktorer kommer att påverka hur perineuronala nät bildar och hur snabbt de kan bryta ner, inklusive motion och diet, föreslår hon. "Jag tror att dessa typer av saker kan förbättra den risk du har med din genetik", säger Lasek. "Jag tror inte alltid att droger är lösningen. Ibland behöver du både [medicin och livsstilsförändringar]. "Perineuronala nät är en ny del av pusslet och förklarar varför det är så svårt att övervinna alkoholberoende, och den nya insikten ger färskt hopp för människor vars liv förstörs av missbruk.