Obalanserade Neuronal Circuits i Addiction (2013)

Curr Opin Neurobiol. Författarens manuskript; tillgänglig i PMC Aug 1, 2014.

PMCID: PMC3717294

NIHMSID: NIHMS449224

Förlagets slutredigerade version av denna artikel finns tillgänglig på Curr Opin Neurobiol

Se andra artiklar i PMC som citerar den publicerade artikeln.

Gå till:

Abstrakt

Genom sekventiella vågor av läkemedelsinducerad neurokemisk stimulering samverkar missbruk hjärnans neuronala kretsar som förmedlar belöning, motivation, beteendeflexibilitet och en allvarlig störning av självkontroll och tvångsmässigt läkemedelsintag. Hjärnavbildningsteknologier har gjort det möjligt för neurovetenskapsmän att kartlägga det neurala landskapet av missbruk i den mänskliga hjärnan och förstå hur läkemedel modifierar det.

System av kretsar

Flera teorier har lagts fram för att förklara fenomenet beroende. Till exempel, okontrollerad impulsivitet [1] (ett misslyckande att hämma överdriven körning), belöning brist [2] (ett trubbigt dopaminergt svar mot naturliga belöningar), maladaptiv inlärning [3] (det växande incitamentet i ett läkemedels prediktiva signaler med kronisk användning), uppkomsten av motståndsprocesser [4] (kraften i negativa motiverande tillstånd som ligger till grund för återkallandet), felaktigt beslutsfattande [5] (felaktig beräkning i förberedelse för åtgärd) eller automatisk respons [6] (inflexibilitet av stimulus-responsvanor) har alla varit fokus för intensiv och produktiv forskning. Faktum är att dysfunktionerna i dessa och många andra funktionella moduler [5] kommer sannolikt att direkt eller indirekt bidra till en beroende individas oförmåga att undertrycka ett maladaptivt beteende trots de negativa konsekvenserna. Beviset tyder på att observerbara beteenden som kännetecknar beroendefenotypen (tvångsmedelsförbrukning, försämrad självkontroll och beteendemässig inflexibilitet) representerar obalanserade interaktioner mellan komplexa nätverk (som bildar funktionella kretsar) som är inblandade i målinriktade beteenden (Figur 1).

En extern fil som innehåller en bild, illustration, etc. Objektnamn är nihms449224f1.jpg

En noggrann balansering av sammankopplade funktionsmoduler möjliggör behandling av myriade och konkurrerande signaler, inklusive belöning, förväntan, salighet, motivation, värdeinlärning, känslomässigt värde, tvetydighet, konflikt och kognitiv bearbetning som ligger till grund för beslutsfattandet och i slutändan vår förmåga att utöva fri kommer. Många extrinsiska och inneboende faktorer (triggers) som verkar på en rad olika mellanliggande system (mediatorer) kan störa balansen mellan kretssystem som ansvarar för orkestrerande adaptiva målinriktade beteenden.

Flera externa perturbagens (t.ex. droger, mat, spel, sex, videospel, mat med hög kalori, stress) kan tippa denna balans (hos sårbara individer) och utlösa och beroendeframkallande beteende. Samtidigt kan specifika neurala noder och deras associerade nätverk, när de är dysfunktionella (sekundära genetiska eller utvecklingsunderskott eller från drog eller andra miljöexponeringar) destabilisera interaktionen mellan hjärnkretsar som ökar sårbarheten för psykiatriska störningar, inklusive beroende. De molekylära mekanismerna som resulterar i felaktig kommunikation mellan neuronala nätverk innefattar förändringar i NMDA- och AMPA-receptormedierad glutamatsignalering [7], som inte kommer att diskuteras här men har granskats någon annanstans [• 8]. Neurala noder, reläer och anslutningsmönster som sammanfattas i följande avsnitt illustrerar vår nuvarande (och växande) förståelse för kretsen underliggande missbruk.

Det mesostriatokortiska systemet

Förmågan att bilda vanor har varit en kraftfull och positiv kraft i evolutionen. Kompulsiv beteende, som beroende, kan ta tag i när den neurala kretsen som instanser adaptiva vanor [9] kastas av balans genom exponering för droger eller andra positiva (mat, sex, spel) eller negativa förstärkare (stress) hos utsatta individer [10]. Förmågan hos vissa beteendemässiga rutiner att bli djupt inbrott, efter tillräcklig upprepning, hjälper till att förklara både svårigheten att undertrycka dem (dvs tvång [11-13]) och den lätthet med vilken de studsar efter utrotning (dvs återfall [14]). Habituation verkar vara instansierad främst i de mesostriatokortiska kretsarna som "kodar om" beteendets öde för repetitiva handlingar [14,15] i en process som var benämnd som "chunking" av actionrepertoarer [16 ••]. Schematiska diagram - på de anatomiska och kretsnivåerna - av de främsta frontokortikostriatala vägarna som bidrar till belöningsrelaterad omvårdnad presenteras (Figur 2A och B). Droginducerad anpassning överallt längs denna dubbelriktad krets, mellan ventral tegmental area (VTA) och grannämnet nigra (SN), ventral och dorsalstriatum, thalamus, amygdala, hippocampus, subthalamuskärnan och prefrontal cortex (PFC) kan utlösa eller underlätta den beroendeframkallande processen genom att störa belöningsbaserat lärande via moduleringen av regional neuronal excitabilitet [17,18]. På molekylär nivå är sådana anpassningar återspegling av plastförändringar som huvudsakligen påverkar sättet på vilket DA och glutamat-neurotransmission integreras, vilket möjliggör för synapser att stärkas eller försvagas som ett resultat av internuronal kommunikation [19].

 En extern fil som innehåller en bild, illustration, etc. Objektnamn är nihms449224f2.jpg  

Front-striatala kretsar av stimulans-responsvanor. A. Schematisk anatomisk representation av det mesokortikolimbiska dopaminsystemet i den mänskliga hjärnan och markerar flera viktiga bearbetningsstationer: Ventral Tegmental Area (VTA) och Substantia Nigra (SN), Nucleus Accumbens (NAc) i ventralstriatumet, Thalamus och Subthalamic Nuclei, och Prefrontal cortex, bland andra. Ändrad med tillstånd [15]. B. Fyra av de frontostriata kortikala kretsarna som verkar spela stora roller i verkställande funktion och hämmande kontroll. DL: dorsolateral; DM: dorsomedial; VA: ventroanterior; VM: ventromedial; r: höger; IFG: inferior frontal gyrus; preSMA: före somatiskt motorområde STN: sub-thalaminkärna. Ändrad med tillstånd [28].

DA-systemet är en central kugge i mekanismen som tillskriver salming, och därmed dess modulerande roll i belöning och belöningsprognos (förväntan, konditionerat lärande, motivation (körning), känslomässig reaktivitet och verkställande funktioner. Många studier har visat att DA-signaler härrör från VTA / SN och anländer till striatumen spelar en central roll för att lära av tidigare erfarenhet och att orkestrera lämpliga beteendemässiga svar. Oavsett om det är direkt eller indirekt, har alla beroendeframkallande medel förmågan att orsaka stora och transienta ökningar av DA från VTA-neuroner som främst är inriktade på Nucleus Accumbens (NAc) hos ventralstriatumet, men också till dorsalstriatum, amygdala, hippocampus och PFC [20] (Figur 2). Även om vi ännu inte har förstått det, har vi gjort betydande framsteg med att undersöka de underliggande processerna.

Ett bra exempel på molekylär nivå är observationen att de två huvudklasserna med medelstarka nervceller (MSN) i striatumet skiljer sig avsevärt i termer av deras DA-receptormönster av uttryck: MSN i striatonigral (direkt) vägar express D1-receptorer (D1R), som driver ökad dendritisk excitabilitet och glutamatergisk signalering, medan MSN i striatopallidala (indirekta) vägar uttrycker D2-typreceptorer (D2R), vilka verkar förmedla motsatt effekt [• 21]. Dessa skillnader påverkar de neurotransmissionsmönster som påverkar belöningsbehandlingsbeteenden på grundval av huruvida en förväntad belöning faktiskt hade uppnåtts eller inte (Figur 3). För läkemedelsbelöning har studier visat att en obalans mellan D1R (läkemedelsberoende förstärkt) och D2R (läkemedelsrelaterad minskad) signalering underlättar kompulsivt läkemedelsintag [22,23]. Till exempel, administrering av antagonister som specifikt blockerar antingen de direkta (D1, SCH23390) eller indirekta (D2, Sulpiride) -banorna i dorsomedialstriatumet har motsatta effekter på en uppgift som mäter beteendehämning med den tidigare minskande Stop Signal Reaction Time men med liten effekt på Go-svaret, och det senare ökar både Stop Signal Reaction och Go Trial Reaction times [24]. Dessa resultat tyder på att differentialreaktionen av DA-receptorer i dorsomedialstriatum möjliggör en balanserad beteendehämning oberoende av beteendeaktivering. Intressant har D1R låg affinitet för DA och därför är de aktiva när de exponeras för stora DA ökar som inträffar vid förgiftning medan D2R är hög affinitet och således stimulerad inte bara genom skarpa DA ökar utan också av de relativt lägre nivåerna förmedlade av toniska DA-nivåer. Effekter av läkemedel har sålunda sannolikt en kortare verkningsaktivitet i D1R-medierad signalering än i D2R-signalering, vilket nyligen bekräftades för kokaineffekter i striatal MSN [23]. Stimulering av D1R är nödvändig för konditionering inklusive det som utlöses av droger [25]. Effekterna av upprepad drogexponering i djurmodeller medför sensibilisering av D1R-signaler, medan både prekliniska och kliniska studier dokumenterar minskningar i D2R-signaleringen [26,27]. Detta leder till vad som verkar vara en obalans mellan den stimulerande direkta D1R-medierade striatokortiska vägen och den inhiberande D2R-medierade indirekta vägen. En tredje så kallad hyperdirektväg har också beskrivits (även avbildad i Figur 2B), där excitatoriska utsprång mellan den underlägsna frontala gyrusen (IFG) och de subtalamiska kärnorna (från motorrelaterade kortikala områden till globus pallidus) orsakar thalamidinhibering i en högre hastighet relativt de direkta eller indirekta vägarna och det har blivit implicerat i förmågan att undertrycka ett beteende efter det att det har initierats [28].

 
En extern fil som innehåller en bild, illustration, etc. Objektnamn är nihms449224f3.jpg   

Schematisk avbildning av dopaminerg kontroll av positiva och negativa motivationsslingor i dorsalstriatumen. A. När en åtgärd resulterar i en bättre än förutspådd situation, bränner DA-neuroner en spetsbyxa, vilket sannolikt kommer att aktivera D1R på direktvägsneuroner och underlätta omedelbar verkan och kortikostriatal plasticitetsförändringar som gör det mer sannolikt att välja den åtgärden i framtida. B. Däremot, när resultatet av en åtgärd är sämre än förväntat, hämmas DA-neuroner, vilket reducerar DA, vilket sannolikt hämmar D2Rs indirekta vägarneuroner, undertrycker omedelbar verkan och förstärkning av kortikostriatala synapser, vilket leder till undertryckande av denna åtgärd i framtiden. Reprinted with permission [101].

En bättre förståelse av de biologiska och miljömässiga krafterna som formar de mesostriatokortiska kretsarna är bundna att översätta till mer effektiva ingrepp. Exempelvis har moderens stress visat sig negativt påverka den dendritiska arboriseringen i NAc och i prefrontokortiska strukturer hos det utvecklande fostret [• 29]. På samma sätt barn som odlas i barnhem visar underutvecklad frontal anslutning [30 ••]. På grund av den centrala positionen för NAc i kretsen som översätter motiverande ingångar från det limbiska systemet till målinriktade beteenden, och dess anslutning till PFC, vilket är nödvändigt för självkontroll, kan dessa resultat hjälpa till att förklara sambandet mellan tidiga negativa händelser, hjärnutvecklingsbanor och mental hälsa [31-33].

På samma sätt har vår bättre förståelse av mesostriatokortiska kretsar också börjat lysa in i det neurobiologiska behandlat som ligger till grund för det inverse förhållandet mellan åldern för den första droganvändningen och missbruksrisken [34]. Till exempel förändringen från ett övervägande inflytande av SN som källan till DA-anslutning till subkortiska och kortikala regioner i barndomen / ungdomar till ett kombinerat inflytande av SN och VTA vid ung vuxen ålder [• 35] skulle kunna göra denna övergångsperiod särskilt känslig för ökad sårbarhet för substansanvändning och andra psykiatriska störningar, som observerades tidigt i livet. Upptäckten av denna mogna effekten tyder på viktiga nya forskningsfrågor. Till exempel kan detta kopplingsförskjutningsmodulera den regulatoriska effekten av kortikotropinfrigörande bindande protein (CRF-BP), en modulatorisk faktor som kan förstärka glutamatergiska svar [36] inblandade i återinförandet av kokain som söker [37], och det uttrycks i VTA men inte i SN [38]?

Limbic Hubs

Den centrala mesostriatokortiska kretsen som skisseras ovan interagerar med andra strukturer i det limbiska systemet som påverkar belöningsrelaterade beteenden genom att tillhandahålla information relaterad till bland annat emotionell valens, lagrade minnen, sexuell och endokrin funktion, autonom kontroll, avlyssning och energihemostost. Nedan framhäver vi nyckelfärdiga nyckelfärdigheter angående involvering av några av dessa noder i substansanvändning (SUD).

amygdala

Amygdalaen kodar förlustaversion och injicerar känslor och rädsla i beslutsprocessen. Det verkar också fungera i samverkan med ventralstriatumet för att plocka upp stimuli som inte bara är känslomässiga framträdande men högt relevanta till en uppgiftsberoende belöning [39]. Den utvidgade amygdalaen (amygdala centrala kärnan, strängterminalens sängkärna och NAc-skal), genom ökad signalering via kortikotropinfrigörande faktor (CRF) och CRF-relaterade peptider, är också inblandad i stressresponser och bidrar (men se även fallet för habenula nedan) till en bredare anti-belöningssystem [40 ••]. Amygdala är en kraftfull modulator av beroendeframkallande beteenden, speciellt under den långvariga inkubationen av cue-inducerad läkemedelsbegäran [41]. Den basolaterala amygdalaen (BLA) mottar dopaminerga innervationer från VTA och uttrycker D1- och D2-receptorer, vilka differentiellt påverkar moduleringen av NAc- och PFC-funktionen av BLA. Till exempel potentierar intra-BLA-administrering av en D1R-antagonist spänningsinducerad DA-frisättning i NAc medan den dämpas i medial PFC (mPFC), medan en D2R-antagonist inte hade någon effekt på dessa regioner [42]. Det bör läggas till att D3-typreceptorer i den centrala amygdalaen också spelar en roll vid inkubation av kokainbehov [43 ••]. Inte överraskande finns det några bevis som tyder på att djup hjärnstimulering av amygdala kan hjälpa till vid behandling av olika psykiska störningar, inklusive missbruk [• 44].

Isolering

Övergången från flexibelt, mål riktat till reflexivt, tvångsbeteende verkar också påverkas av instrumentell inlärning som moduleras av interceptiva och exterceptiva ingrepp. Insula spelar en viktig interceptiv roll genom att detektera och integrera information om det interna fysiologiska tillståndet (i samband med pågående aktivitet) och överföra den till den främre cingulära cortexen (ACC), ventralstriatum (VS) och ventral medial PFC (vmPFC) att initiera adaptiva beteenden [45]. I överensstämmelse med sin roll i att överbrygga förändringar i interna tillstånd och kognitiv och affektiv bearbetning har neuroimagingstudier visat att mellansulaen spelar en kritisk roll i begär för mat, kokain och cigaretter [46-48] och om hur en individ hanterar läkemedelsuttagssymtom. Sålunda är kärleksdysfunktion associerad med läkemedelsbehov i beroende [49], en uppfattning som stöds av den dokumenterade lätthet med vilken rökare som hade lidit oregelbunden skada kunde sluta [50 ••], såväl som av flera avbildningsstudier av beroende personer [51,52]. De observerade föreningarna mellan alkohol och insulinhypofunktion [53], och mellan heroin och kokainanvändning och underskott av gråskiktet i förhållande till kontrollerna [54], kan också redogöra för underskotten i självmedvetenhet under rusning och misslyckandet med att känna igen den patologiska tillståndet av missbruk av den beroende personen, som traditionellt har tillskrivits avslag [55]. [55]. Faktum är att många avbildningsstudier visar differentiell aktivering av insula under begäret [56], som har föreslagits att fungera som en biomarkör för att förutsäga återfall [57].

Thalamus, subthalamic nucleus (STN), epitelamus

Kronisk drogmissbruk påverkar slutligen anslutningen till kritiska nav [58]. Exempelvis uppvisar kokainmissbrukare, jämfört med kontroller, lägre funktionalitet mellan midbrain (lokalisering av SN och VTA) och talamus, cerebellum och rostral ACC, vilket är förknippat med minskad aktivering i talamus och cerebellum och förbättrad deaktivering i rostral ACC [59]. Utförandet av dessa nav och deras multipla mål kan störas inte bara av kronisk men även genom akut exponering för missbrukande läkemedel. Exempelvis kan alkoholförgiftning orsaka en bränsleswitch, från glukos till acetat, i thalamus, cerebellum och occipital cortex och denna omkopplare underlättas med kronisk alkoholexponering [• 60]. Å andra sidan fann en ny studie av 15-behandlingssökande kokainberoende individer att bara 6-månader av avhållsamhet skulle kunna rädda mycket av den reducerade neurala aktiviteten i midbrain (innefattande VTA / SN) och talamus (innefattande mediodorsalukeln), vilken reducerat kokainsökande beteende som simulerats i ett missbruk av läkemedelsord [61 ••].

STN spelar en viktig roll i integrationen av limbisk och associativ information för att förbereda överföringen mot kortikala och subkortiska regioner [62]. Det reglerar motorisk åtgärd och är inblandad i beslutsfattande, särskilt när man gör sig besvärliga valbeslut [63,64]. Flera studier har medfört STN i missbruk. En rapport, till exempel, fann att den robusta krosstalkningen mellan impulskontroll och kognitiv bearbetning som förbättrar substansutnyttjande och bidrar till ungdomsledighet beror starkt på STN-prestanda [65]. Djup hjärnstimulering av STN, som används vid behandling av Parkinsons [66] och kan vara användbar vid svår OCD [67] har testats i prekliniska studier för att minska de sensibiliserade svaren på kokain-signaler [68].

DA-signalering från VTA och SN är avgörande för inlärning av beteendebeteenden från belöning, medan inhibering av VTA DA-signalering av lateral habilitet möjliggör lärande för att undvika beteenden när en förväntad belöning inte uppstår [69] eller när en aversiv stimulans eller negativ återkoppling tillhandahålls [70]. Sålunda kan sidovägen tillsammans med amygdala / stress-systemet utgöra del av en anti-belöningskrets i hjärnan som negativt motiverar beteenden. Detta överensstämmer med resultaten av en preklinisk studie där aktivering av lateral habenula utlöste återfall till kokain och heroin självadministration [71,72]. Nuvarande tänkande antyder då att kronisk användning av beroendeframkallande läkemedel leder till habenulär hyperaktivitet, vilket främjar ett negativt känslomässigt tillstånd vid drogmissbruk [73].

Lilla hjärnan

Konvergerande studier involverar också cerebellum, och cerebellaren försvinner i synnerhet i beroende. Till exempel är cerebellum tillsammans med occipitalt cortex och talamus ett av hjärnområdena som genomgår den brantaste aktiveringen som svar på intravenöst metylfenidat [74 ••] och som i thalamus förstärktes effekten i vermis signifikant (~ 50%) när metylfenidat var förväntat av missbrukare av kokain, vilket tyder på att det var involverat i förväntan på läkemedelsförstärkning [74 ••]. Faktum är att andra studier har funnit att kokainanordningar kan utlösa aktiveringen av cerebellarvermis hos kokainanvändare [75], och att vermisaktivering var associerad med abstinens vid alkoholberoende [76]. Ett sannolikt bidrag från cerebellum till beroendeprocessen föreslås också genom bildbehandling som implicerar den i kognitiva processer som ligger bakom utförandet av målriktade beteenden och deras inhibering när de uppfattas som ofördelaktiga [• 75].

Dopamininnehållet i cerebellum är lågt så det hade inte traditionellt ansetts vara en del av kretsen modulerad av DA [77]. Den primära cerebellära vermisen (lobulerna II-III och VIII-IX) uppvisar emellertid signifikant axonal dopamintransportörimmunoreaktivitet, vilken tillsammans med förekomsten av VTA-projiceringar till cerebellum antyder att en ömsesidig midbrena till cerebellumkretsen är sannolikt [78]. Relevansen av VTA-cerebellarvermis kommunikation för att belöna bearbetningen stöds även av oberoende mänskliga fMRI-baserade observationer av korrelerad neural aktivitet vid VTA och cerebellar vermis medan man tittar på ansikten av motsatt kön [79] och av stark funktionell anslutning mellan VTA och SV och cerebellar vermis (Tomasi och Volkow, i press).

Frontokortiska substrat

Mycket av tidig missbruk forskning fokuserade på limbiska hjärnområden på grund av deras roll i läkemedelsbelöning [80]. Den läkemedelsinducerade DA-boosten förklarar emellertid inte beroende eftersom det händer hos naiva djur och dess storlek minskar i beroende [• 81]. Däremot avslöjar prekliniska och kliniska studier neuroadaptationer i PFC som är unikt aktiverade av läkemedels- eller läkemedelssignalerna i beroende men inte i icke-beroende personer och är därför sannolikt att spela en nyckelroll i beroendefenotypen (för granskning, se [82]).

Hos människor som är beroende av droger, minskningen av striatal D2R, som är implicerad i några impulsiva och kompulsiva beteendefenotyper [83], associeras med minskad aktivitet av PFC-regioner, inklusive orbitofrontal cortex (OFC), ACC och dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) [84-86]. Studier har också visat minskad frontal cortical aktivitet under berusning för många av drogerna av missbruk [87] som kvarstår efter droguppsättning hos kroniska missbrukare [88]. Faktum är att störningar av flera frontokortiska processer har rapporterats hos kroniska droganvändare (Tabell I) (se [13] för en recension). Naturligtvis är inriktningen på de främre nackdelarna i missbruk en helig rad terapeutiska strategier för att förbättra självkontrollen [61] [89].

Tabell 1      

Processer associerade med prefrontal cortex som störs i beroende

Bland de främre regionerna som är inblandade i missbruk utmärker sig OFC, ACC, DLPFC och underlägre frontal gyrus (IFG, Brodmann-området 44) på grund av deras deltagande i salamsattribution, hämmande kontroll / känslomässig reglering, beslutsfattande respektive beteendehämning (Figur 2B). Det har postulerats att deras felaktiga reglering genom D2R-medierad striatal DA-signalering i beroende personer skulle kunna ligga till grund för det ökade motivativa värdet av droger och förlusten av kontroll över läkemedelsintag [90 ••]. Förresten kan relaterade dysfunktioner ligga till grund för vissa beteendemässiga missbruk, som patologisk internetanvändning [91] och tvångsmatintag i vissa former av fetma [83]. Intressant, och echoing ett återkommande tema, har utredare också funnit bevis för differentierade roller för D1R och D2R i PFC. Exempelvis har nyligen prekliniska studier visat att farmakologisk blockad av mPFC D1R dämpas; medan D2R ökar tendensen för riskfyllda val, vilket ger bevis för en dissocierbar men komplementär roll för mPFC DA receptorer som sannolikt kommer att spela en viktig roll för att orkestera den finbalans som behövs för hämmande kontroll, försenad diskontering och bedömning [92].

Dessutom, eftersom försämringar i OFC och ACC är förknippade med tvångsmässigt beteende och impulsivitet, kommer DA: s försämrade modulering av dessa regioner sannolikt att bidra till det kompulsiva och impulsiva läkemedelsintaget som ses i beroende [93]. Tydligen kan låg DA-tonen lika väl utgöra en redan existerande sårbarhet för narkotikamissbruk i PFC, om än en som sannolikt kommer att förvärras av de ytterligare minskningarna av striatal D2R som utlöses av upprepad drogbruk. Faktum är att en studie utförd av personer som trots alkoholismens positiva familjehistoria inte var alkoholister, uppvisade en högre än normal striatal D2R-tillgänglighet som associerades med normal metabolism i OFC, ACC och DLPFC [• 94]. Detta tyder på att den normala PFC-funktionen i dessa ämnen riskerade för alkoholism var kopplad till förbättrad striatal D2R-signalering, vilket i sin tur kan ha skyddat dem från alkoholmissbruk.

Också tyder på kompensationsmekanismer som skulle kunna skydda vissa medlemmar av en riskfamilj, har en ny studie av syskon diskordnat för deras beroende av stimulerande droger [95 ••] visade hjärnans skillnader i deras OFCs morfologi, vilket var signifikant mindre i missbrukas syskon än i kontroller, medan de icke-beroende missbrukarna avviker från OFC-kontrollerna [96].

Behandlingsimplikationer

Att öka vår förståelse för neurala system som påverkas av kronisk drogbruk samt den modulerande effekt som gener i samband med utvecklings- och miljöstyrkor har på dessa neuronprocesser, kommer att förbättra vår förmåga att utforma effektivare strategier för förebyggande och behandling av SUD.

Oavsett om eller vilken av de beroendeberoende relaterade funktionsnedsättningarna som framhävs i denna översyn leder till eller följer kronisk narkotikamissbruk, föreslår det kombinerade tvärvetenskapliga beviset förekomsten av flera neuronala kretsar som blir dysfunktionella med beroende och som kan riktas mer exakt genom farmakologiska, fysikaliska , eller beteendemedel för att försöka och mildra, stoppa eller ens omvända ett visst underskott. Exempelvis visar funktionella MRI-studier att oralt metylfenidat kan normalisera aktiviteten i två större ACC-indelningar (dvs. caudal-dorsalt och rostroventromedialet) och minska impulsiviteten hos kokainberoende individer under en känslomässigt uppenbar kognitiv uppgift [• 97]. På samma sätt erbjuder en bättre förståelse av huvudnoderna i kretsar som bryts av missbruk potentiella mål för att undersöka värdet av transcranial magnetisk stimulering (TMS) eller till och med djup hjärnstimulering (DBS) hos behandlingsbristande patienter som lider av beroende [• 98]. Slutligen blir bevisbaserade psykosociala insatser effektivare och tillgängliga för behandling av syndrom, en trend som sannolikt kommer att accelereras tack vare utvecklingen och användningen av nya tillvägagångssätt som förbättras av digital, virtuell och mobil teknik [99] och genom vår utvidgade förståelse av den sociala hjärnan, som kommer att tillåta oss att dra nytta av det starka inflytandet av sociala faktorer i modulerande neuronala kretsar och mänskliga beteenden [100].

slingor

  • Addiction är en spektrum störning som stör balansen inom ett nätverk av kretsar.
  • Addiction innebär en progressiv dysfunktion som förstör grunden för självkontroll.
  • Addictionskretsarna överlappar varandra med kretsarna för andra impulsivitetsstörningar (t.ex. fetma).
  • Bättre förståelse för dessa kretsar är nyckeln till bättre förebyggande och behandling.

fotnoter

Ansvarsfriskrivning för förlag: Detta är en PDF-fil av ett oediterat manuskript som har godkänts för publicering. Som en tjänst till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå copyediting, uppsättning och granskning av det resulterande beviset innan det publiceras i sin slutliga formulär. Observera att under tillverkningsprocessen kan det upptäckas fel som kan påverka innehållet och alla juridiska ansvarsfrister som gäller för tidskriften avser.

referenser

1. Bechara A. Beslutsfattande, impulskontroll och förlust av viljestyrka för att motstå droger: ett neurokognitivt perspektiv. Nat Neurosci. 2005; 8: 1458-1463. [PubMed]
2. Blum K, Gardner E, Oscar-Berman M, Gold M. ”Likes” och “wanting” kopplade till Reward Deficiency Syndrome (RDS): hypotes om differentiell respons i hjärnbelöningskretsar. Curr Pharm Des. 2012; 18: 113–118. [PMC gratis artikel] [PubMed]
3. Berridge KC. Debatten om dopamins roll i belöning: fallet för incitamentsförmåga. Psykofarmakologi (Berl) 2007; 191: 391 – 431. [PubMed]
4. Koob GF, Stinus L, Le Moal M, Bloom FE. Motståndarnas processteori om motivation: neurobiologiska bevis från studier av opiatberoende. Neurosci Biobehav Rev. 1989; 13: 135-140. [PubMed]
5. Redish AD, Jensen S. Johnson A. En enhetlig ram för missbruk: sårbarheter i beslutsprocessen. Behav Brain Sci. 2008; 31: 415-437. diskussion 437-487. [PMC gratis artikel] [PubMed]
6. Belin D, Jonkman S, Dickinson A, Robbins TW, Everitt BJ. Parallella och interaktiva inlärningsprocesser inom basalganglia: relevans för förståelse av missbruk. Behav Brain Res. 2009; 199: 89-102. [PubMed]
7. Kalivas PW, Volkow ND. Den neurala grunden för missbruk: en patologi av motivation och val. Am J Psykiatri. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
8. Moussawi K, Kalivas PW. Grupp II-metabotropa glutamatreceptorer (mGlu2 / 3) i drogmissbruk. Eur J Pharmacol. 2010; 639: 115-122. [PubMed] • Utmärkt inledande översyn av de läkemedelsinducerade underskotten i glutamatergisk signalering genom de mesokortikolimbiska strukturerna och de komplexa mekanismerna, varigenom mGlu2 / 3-receptorer kan modulera både belöningsbehandling och läkemedelssökning.
9. Sesack SR, Grace AA. Cortico-Basal Ganglia belöningsnätverk: microcircuitry. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 27-47. [PMC gratis artikel] [PubMed]
10. Everitt BJ, Robbins TW. Neurala system för förstärkning av narkotikamissbruk: från handlingar till vanor till tvång. Nat Neurosci. 2005; 8: 1481-1489. [PubMed]
11. Choi JS, Shin YC, Jung WH, Jang JH, Kang DH, Choi CH, Choi SW, Lee JY, Hwang JY, Kwon JS. Förändrad hjärnaktivitet under belöningsförväntning i patologiskt spelande och tvångssyndrom. PLOS One. 2012; 7: e45938. [PMC gratis artikel] [PubMed]
12. Filbey FM, Myers US, Dewitt S. Reward-kretsfunktion hos höga BMI-individer med tvångsmätning: Likheter med missbruk. Neuroimage. 2012; 63: 1800-1806. [PubMed]
13. Goldstein RZ, Volkow ND. Dysfunktion av prefrontal cortex i missbruk: neuroimaging fynd och kliniska konsekvenser. Nat Rev Neurosci. 2012; 12: 652-669. [PMC gratis artikel] [PubMed]
14. Barnes TD, Kubota Y, Hu D, Jin DZ, Graybiel AM. Aktivitet av striatal neuroner speglar dynamisk kodning och omkodning av procedurminnen. Natur. 2005; 437: 1158-1161. [PubMed]
15. Graybiel AM. Vanor, ritualer och den utvärderande hjärnan. Annu Rev Neurosci. 2008; 31: 359-387. [PubMed]
16. Graybiel AM. De basala ganglierna och chunking av actionrepertoarer. Neurobiol Lär Mem. 1998; 70: 119-136. [PubMed] •• Kritisk granskning som presenterar en övertygande modell av hur de basala ganglierna kan återkoda upprepade beteenden så att de kan implementeras som prestationsenheter.
17. Girault JA. Integrering av neurotransmissionen i striatala medium snygga neuroner. Adv Exp Med Biol. 2012; 970: 407-429. [PubMed]
18. Shiflett MW, Balleine BW. Molekylära substrat av verkningsstyrning i kortikostrabatkretsar. Prog Neurobiol. 2011; 95: 1-13. [PMC gratis artikel] [PubMed]
19. Rodriguez Parkitna J, Engblom D. Addictive drugs and plasticity av glutamatergiska synapser på dopaminerga neuroner: vad har vi lärt oss av genetiska musmodeller? Front Mol Neurosci. 2012; 5: 89. [PMC gratis artikel] [PubMed]
20. Morales M, Pickel VM. Insikter mot narkotikamissbruk härrörande från ultrastrukturella synpunkter på mesokortikolimbiska systemet. Ann NY Acad Sci. 2012; 1248: 71-88. [PubMed]
21. Surmeier DJ, Ding J, Dag M, Wang Z, Shen W. D1 och D2 dopaminreceptormodulation av striatal glutamatergisk signalering i striatala mediumspina neuroner. Trender Neurosci. 2007; 30: 228-235. [PubMed] • Förstå hur dopamin signalering kan utföra ett så brett spektrum av beteendemässiga uppgifter har visat sig vara en enorm utmaning. Denna artikel illustrerar kraften hos genetiska och neurofysiologiska studier för att dissekera de subtila skillnaderna på de molekylära och cellulära nivåerna som ligger till grund för den mångsidiga naturen av synaptisk plasticitet i striatumet.
22. Berglind WJ, fall JM, Parker MP, Fuchs RA, se RE. Dopamin D1 eller D2-receptorantagonism inom den basolaterala amygdalen förändrar differentierat förvärv av kokain-cue-föreningar som är nödvändiga för cue-inducerad återinställning av kokain-sökande. Neuroscience. 2006; 137: 699-706. [PubMed]
23. Luo Z, Volkow ND, Heintz N, Pan Y, Du C. Akut kokain inducerar snabb aktivering av D1-receptor och progressiv deaktivering av D2-receptorstriatala neuroner: in vivo optisk mikroprobe [Ca2 +] imbildning. J Neurosci. 2011; 31: 13180-13190. [PMC gratis artikel] [PubMed]
24. Eagle DM, Wong JC, Allan ME, Mar AC, Theobald DE, Robbins TW. Kontrasterande roller för dopamin D1- och D2-receptorsubtyper i dorsomedialstriatumen men inte kärnans accumbenskärna under beteendehämning i stoppsignaluppgiften hos råttor. J Neurosci. 2011; 31: 7349-7356. [PMC gratis artikel] [PubMed]
25. Parker JG, Zweifel LS, Clark JJ, Evans SB, Phillips PE, Palmiter RD. Frånvaron av NMDA-receptorer i dopaminneuroner dämpar dopaminfrisättning men inte betingad tillvägagång under Pavlovian-konditionering. Proc Natl Acad Sci USA A. 2010; 107: 13491-13496. [PMC gratis artikel] [PubMed]
26. Thompson D, Martini L, Whistler JL. Förändrat förhållande mellan D1 och D2 dopaminreceptorer i musstriatum är associerat med beteendets sensibilisering mot kokain. PLOS One. 2010; 5: e11038. [PMC gratis artikel] [PubMed]
27. Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, Dewey SL, Logan J, Bendriem B, Christman D, et al. Effekter av kronisk kokainmissbruk på postsynaptiska dopaminreceptorer. Am J Psykiatri. 1990; 147: 719-724. [PubMed]
28. Fel J, Sheppard D, Fitzgerald PB, Yucel M, Lubman DI, Bradshaw JL. Addiction, kompulsiv läkemedelssökning och rollen av frontostriatala mekanismer vid reglering av hämmande kontroll. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 248-275. [PubMed]
29. Muhammad A, Carroll C, Kolb B. Stress under utveckling förändrar dendritisk morfologi i kärnan accumbens och prefrontal cortex. Neuroscience. 2012; 216: 103-109. [PubMed] • Det är känt att stress under utveckling kan få förödande konsekvenser för senare mental hälsa, men lite är känt om de inblandade mekanismerna. Genom att titta på effekterna av prenatal / utvecklingsstress hos gnagare upptäckte denna studie betydande stressinducerade förändringar i axonmorfologi (t ex dendritisk förgrening, längd, ryggradsdensitet) inom viktiga noder längs mesokortikostriatalaxeln.
30. Eluvathingal TJ, Chugani HT, Behen ME, Juhasz C, Muzik O, Maqbool M, Chugani DC, Makki M. Onormal hjärnanslutning hos barn efter tidig allvarlig socioemotional deprivation: en diffusion tensor imaging studie. Pediatrik. 2006; 117: 2093-2100. [PubMed] •• Med hjälp av en icke-invasiv hjärnbildsbehandlingsteknik upptäckte denna studie regionspecifika minskningar i fraktionerad anisotropi (en markör för vit materiahälsa) hos barn med en historia av tidig allvarlig socioemotional deprivation rekryterad från östeuropeiska barnhem. Viktigt är att underskotten hjälper till att förklara det tidigare observerade milda specifika kognitiva försämringen och impulsiviteten hos dessa barn.
31. Laplante DP, Brunet A, Schmitz N, Ciampi A, King S. Projekt Ice Storm: Prenatal mödrespänning påverkar kognitiv och språklig funktion i 5 1 / 2-åriga barn. J är Acad Child Adolesc Psychiatry. 2008; 47: 1063-1072. [PubMed]
32. Bennett DS, Bendersky M, Lewis M. Barns kognitiva förmåga från 4 till 9 år som en funktion av prenatal kokainexponering, miljörisk och moderns verbala intelligens. Dev Psychol. 2008; 44: 919–928. [PMC gratis artikel] [PubMed]
33. Rosenberg SD, Lu W, Mueser KT, Jankowski MK, Cournos F. Korrelerar med negativa barndomshändelser bland vuxna med schizofreni spektrum störningar. Psychiatr Serv. 2007; 58: 245-253. [PubMed]
34. Stinson FS, Ruan WJ, Pickering R, Grant BF. Cannabisanvändningsstörningar i USA: prevalens, korrelat och co-morbiditet. Psychol Med. 2006; 36: 1447-1460. [PubMed]
35. Tomasi D, Volkow N. Funktionell anslutning av substantia nigra och ventral tegmental area: mognad under tonåren och effekter av ADHD. Hjärnbarken. 2012 i pressen. [PubMed] • Den här avbildningsstudien om mognad av hjärnor har upptäckt viktig information som kan hjälpa till att förklara varför missbruk är en utvecklingssjukdom. Fynden exponerade en kritisk och långvarig process under vilken källa till dopaminerga innervationer i kortikala och subkortiska områden skiftar, från ett övervägande av SN-ingång under barndom / ungdomar till ett kombinerat SN / VTA-ursprung under ung vuxen ålder.
36. Unglösa MA, Singh V, Crowder TL, Yaka R, Ron D, Bonci A. Cortikotropinfrigörande faktor kräver CRF-bindande protein för att potentiera NMDA-receptorer via CRF-receptor 2 i dopaminneuroner. Nervcell. 2003; 39: 401-407. [PubMed]
37. Wise RA, Morales M. En ventral tegmental CRF-glutamat-dopamin interaktion i beroende. Brain Res. 2010; 1314: 38-43. [PMC gratis artikel] [PubMed]
38. Wang HL, Morales M. Corticotropin-frisättande faktorbindande protein i den ventrala tegmentala arean uttrycks i en delmängd av dopaminerga neuroner. J Comp Neurol. 2008; 509: 302-318. [PMC gratis artikel] [PubMed]
39. Ousdal OT, Ruthless GE, Server A, Andreassen OA, Jensen J. Effekt av relevans för amygdalaaktivering och association med ventralstriatum. Neuroimage. 2012; 62: 95-101. [PubMed]
40. Koob GF, Le Moal M. Plasticitet av belöning neurocircuitry och den "mörka sidan" av drogberoende. Nat Neurosci. 2005; 8: 1442-1444. [PubMed] •• Addiction är inte bara manifestationen av begärande eufori. Eftersom denna översyn vackert illustrerar rekryterar kronisk drogmissbruk slutligen anti-belöningssystem (t.ex. amygdala, habenula) som starkt bidrar till cykeln av ouppfyllda begär som ligger bakom beroendeframkallande beteenden.
41. Pickens CL, Airavaara M, Theberge F, Fanous S, Hopp BT, Shaham Y. Neurobiologi av inkubation av läkemedelsbehov. Trender Neurosci. 2011; 34: 411-420. [PMC gratis artikel] [PubMed]
42. Stevenson CW, Gratton A. Basolateral amygdala modulering av kärnan accumbens dopamin respons på stress: roll av den mediala prefrontala cortexen. Eur J Neurosci. 2003; 17: 1287-1295. [PubMed]
43. Xi ZX, Li X, Li J, Peng XQ, Song R, Gaal J, Gardner EL. Blockad av dopamin D (3) receptorer i nukleär accumbens och central amygdala hämmar inkubation av kokainbehov hos råttor. Addict Biol. 2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] •• Dopaminreceptorer typ 2 och 3 har länge varit målet för mycket fokuserad forskning i drogmissbruk och missbruk. Men, som denna artikel visar, finns det en ökande insikt om att typ 3-dopaminreceptorer också spelar viktiga roller, åtminstone i inkubationsprocessen underliggande läkemedelsbehov. D3R har således framkommit som ett lovande mål för utvecklingen av nya farmakoterapier.
44. Langevin JP. Amygdala som ett mål för beteendkirurgi. Surg Neurol Int. 2012; 3: S40-S46. [PubMed] • Denna översyn ger en uppdaterad syn på den potentiella terapeutiska rollen för djup hjärnstimulering av amygdalaen (en mesiotemporal struktur som länge anses vara den primära platsen för rädsla och ilska) vid behandling av ångeststörningar, missbruk och humörsjukdomar.
45. Paulus MP, Tapert SF, Schulteis G. Rollen av avlyssning och allestesi i missbruk. Pharmacol Biochem Behav. 2009; 94: 1-7. [PMC gratis artikel] [PubMed]
46. Bonson KR, Grant SJ, Contoreggi CS, Länkar JM, Metcalfe J, Weyl HL, Kurian V, Ernst M, London ED. Neurala system och cue-inducerad kokainbehov. Neuropsychopharmacology. 2002; 26: 376-386. [PubMed]
47. Pelchat ML, Johnson A, Chan R, Valdez J, Ragland JD. Bilder av lust: Mat-krävande aktivering under fMRI. Neuroimage. 2004; 23: 1486-1493. [PubMed]
48. Wang Z, Faith M, Patterson F, Tang K, Kerrin K, Wileyto EP, Detre JA, Lerman C. Neurala substrat av abstinensinducerade cigarettbegärningar hos kroniska rökare. J Neurosci. 2007; 27: 14035-14040. [PMC gratis artikel] [PubMed]
49. Verdejo-Garcia A, Clark L, Dunn BD. Interoceptionens roll i missbruk: En kritisk granskning. Neurosci Biobehav Rev. 2012; 36: 1857-1869. [PubMed]
50. Naqvi NH, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. Skador på insula störar beroende av cigarettrökning. Vetenskap. 2007; 315: 531-534. [PubMed] •• En seminal studie som för första gången visade att skador på kärlcortexen (hos strokepatienter) kan leda till en plötslig störning av lusten att röka, vilket tyder på hur kroppsliga signaler bidrar till missbruk.
51. Kang OS, Chang DS, Jahng GH, Kim SY, Kim H, Kim JW, Chung SY, Yang SI, Park HJ, Lee H, et al. Individuella skillnader i rökrelaterad kuereaktivitet hos rökare: en ögonspårnings- och fMRI-studie. Prog Neuropsychopharmacol Biolpsykiatri. 2012; 38: 285-293. [PubMed]
52. Goudriaan AE, de Ruiter MB, van den Brink W, Oosterlaan J, Veltman DJ. Hjärnaktiveringsmönster förknippade med cue-reaktivitet och längtan hos kvarstående problemspelare, tungrökare och friska kontroller: en fMRI-studie. Addict Biol. 2010; 15: 491-503. [PMC gratis artikel] [PubMed]
53. Padula CB, Simmons AN, Matthews SC, Robinson SK, Tapert SF, Schuckit MA, Paulus MP. Alkohol dämpar aktivering i den bilaterala främre insulaen under en emotionell bearbetningsuppgift: en pilotstudie. Alkohol Alkohol. 2011; 46: 547-552. [PMC gratis artikel] [PubMed]
54. Gardini S, Venneri A. Reducerad grå materia i den bakre insula som en strukturell sårbarhet eller diathesis till missbruk. Brain Res Bull. 2012; 87: 205-211. [PubMed]
55. Goldstein RZ, Craig AD, Bechara A, Garavan H, Childress AR, Paulus MP, Volkow ND. Neurokretsen för nedsatt insikt i narkotikamissbruk. Trender Cogn Sci. 2009; 13: 372-380. [PMC gratis artikel] [PubMed]
56. Naqvi NH, Bechara A. Den dolda ön av missbruk: insula. Trender Neurosci. 2009; 32: 56-67. [PMC gratis artikel] [PubMed]
57. Janes AC, Pizzagalli DA, Richard S, de BFB, Chuzi S, Pachas G, Culhane MA, Holmes AJ, Fava M, Evins AE, et al. Hjärnreaktivitet vid rökningstankar före rökningstoppet förutsäger förmåga att upprätthålla tobaksabstinens. Biolpsykiatri. 2010; 67: 722-729. [PubMed] •• Denna studie visade att de komplexa mönstren för hjärnaktivering som svar på rökrelaterade signaler kan användas tillförlitligt för att identifiera återkommande rökare innan de avslutar försök. Denna studie har en enorm translationspotential för att den skulle kunna möjliggöra personlig behandling och förbättra behandlingsresultatet för tobaksberoende
58. Tomasi D, Volkow ND. Förening mellan funktionella anslutningsnav och hjärnanät. Cereb Cortex. 2011; 21: 2003-2013. [PMC gratis artikel] [PubMed]
59. Tomasi D, Volkow ND, Wang R, Carrillo JH, Maloney T, Alia-Klein N, Woicik PA, Telang F, Goldstein RZ. Avbruten funktionell anslutning med dopaminerg medelvärde hos kokainmissbrukare. PLOS One. 2010; 5: e10815. [PMC gratis artikel] [PubMed]
60. Volkow ND, Kim S, Wang GJ, Alexoff D, Logan J, Muench L, Shea C, Telang F, Fowler JS, Wong C, et al. Akut alkoholförgiftning minskar glukosmetabolism men ökar acetatupptagningen i människans hjärna. Neuroimage. 2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] • Enligt denna bildstudie får akut alkohol hjärnan att skifta bränsleanvändning bort från glukos och till förmån för acetat. Differensförskjutningen observerad i olika delar av hjärnan; särskilt i cerebellum ger viktig ny insikt i samband med alkoholismens negativa effekter.
61. Moeller SJ, Tomasi D, Woicik PA, Maloney T, Alia-Klein N, Honorio J, Telang F, Wang GJ, Wang R, Sinha R, et al. Förhöjt medelvärde svar vid uppföljning av 6-månad vid kokainmissbruk, associering med minskat narkotikarelaterat val. Addict Biol. 2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] •• En av de viktigaste forskningsfrågorna i beroende beror på hur mycket hjärnfunktion kan återvinnas med abstinens och där den funktionella återhämtningen sker. Genom att testa blodsubstansberoende (BOLD) respons på dopaminerga fält hos kokainmissbrukare 6 månader efter behandling, fastställde denna studie att fMRI (kombinerat med beteendestest) kan ge känsliga biomarkörer av abstinensrelaterade resultat vid narkotikamissbruk.
62. Temel Y, Blokland A, Steinbusch HW, Visser-Vandewalle V. Den subtalamiska kärnans funktionella roll i kognitiva och limbiska kretsar. Prog Neurobiol. 2005; 76: 393-413. [PubMed]
63. Zaghloul KA, Weidemann CT, Lega BC, Jaggi JL, Baltuch GH, Kahana MJ. Neuronal aktivitet i den mänskliga subthalamiska kärnan kodar beslutskonflikt vid val av åtgärder. J Neurosci. 2012; 32: 2453-2460. [PMC gratis artikel] [PubMed]
64. Whitmer D, Vit C. Bevis på mänsklig subthalamisk kärnans deltagande i beslutsfattande. J Neurosci. 2012; 32: 8753-8755. [PubMed]
65. Weiland BJ, Nigg JT, Welsh RC, Yau WY, Zubieta JK, Zucker RA, Heitzeg MM. Elasticitet hos ungdomar med hög risk för substansmissbruk: Flexibel anpassning via subtalamisk kärna och koppling till dricks- och droganvändning i tidig vuxen ålder. Alkoholklin Exp Exp. 2012; 36: 1355-1364. [PMC gratis artikel] [PubMed]
66. van Wouwe NC, Ridderinkhof KR, van den Wildenberg WP, Band GP, Abisogun A, Elias WJ, Frysinger R, Wylie SA. Djup hjärnstimulering av den subthalamiska kärnan förbättrar belöningsbaserat beslutsinlärning vid Parkinsons sjukdom. Främre hum Neurosci. 2011; 5:30. [PMC gratis artikel] [PubMed]
67. Chabardes S, Polosan M, Krack P, Bastin J, Krainik A, David O, Bougerol T, Benabid AL. Deep Brain Stimulation for Obsessive-Compulsive Disorder: Subthalamic Nucleus Target. Världsneurosurg. 2012 [PubMed]
68. Rouaud T, Lardeux S, Panayotis N, Paleressompoulle D, Cador M, Baunez C. Minska lusten för kokain med djup hjärnstimulering av subthalamuskärnan. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107: 1196-1200. [PubMed] • Djup hjärnstimulering (DBS) representerar ett reversibelt sätt att inaktivera en viss struktur i hjärnan. Denna prekliniska studie visade att inriktning på subthalamuskärnan med DBS inte påverkade de konsumtiva processerna för antingen mat eller kokain när beteendeskostnaden för att erhålla belöningen är låg. STN DBS minskade dock arbetets vilja att arbeta (motivation) för en kokaininfusion utan att påverka motivationen för mat.
69. Matsumoto M, Hikosaka O. Lateral habenula som en källa till negativa belöningssignaler i dopaminneuroner. Natur. 2007; 447: 1111-1115. [PubMed]
70. Matsumoto M, Hikosaka O. Representation av negativt motivationsvärde i primats laterala habenula. Nat Neurosci. 2009; 12: 77-84. [PMC gratis artikel] [PubMed]
71. Zhang F, Zhou W, Liu H, Zhu H, Tang S, Lai M, Yang G. Ökat c-Fos uttryck i den mediala delen av lateral habenula under cue-framkallade heroin-sökande hos råttor. Neurosci Lett. 2005; 386: 133-137. [PubMed]
72. Brown RM, Short JL, Lawrence AJ. Identifiering av hjärnkärnor inblandade i kokainprimerad återinställning av konditionerad platspreferens: ett beteende som är dissocierbart från sensibilisering. PLOS One. 2011; 5: e15889. [PMC gratis artikel] [PubMed]
73. Baldwin PR, Alanis R, Salas R. Habenulaens roll i missbruk av nikotin. J Addict Res Ther. 2011: S1. [PMC gratis artikel] [PubMed]
74. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L, Telang F, Vaska P, Ding YS, Wong C, et al. Förväntan förbättrar den regionala hjärnan metaboliska och förstärkande effekterna av stimulantia hos missbrukare av kokain. J Neurosci. 2003; 23: 11461-11468. [PubMed] •• En hjärnbildningsstudie som ger en tydlig illustration av förväntansförmågan genom att framhäva de dramatiskt olika mönster av hjärnans metaboliska aktivitet - och självrapporter om hög och läkemedelsliknande - inducerad när ankomsten av ett stimulantämne (metylfenidat) var förväntat (i förhållande till när det inte var).
75. Anderson CM, Maas LC, Frederick B, Bendor JT, Spencer TJ, Livni E, Lukas SE, Fischman AJ, Madras BK, Renshaw PF, et al. Cerebellar vermis engagemang i kokainrelaterade beteenden. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 1318-1326. [PubMed] • Cerebellum brukar inte anses vara en integrerad del av belöningskretsarna, men det finns växande bevis för att denna uppfattning kommer att behöva ses över
76. Janu L, Rackova S, Horacek J. Regional cerebellärmetabolism (18FDG PET) förutspår det kliniska resultatet av den kortsiktiga behandling av alkoholavvikelse på kort sikt. Neuro Endocrinol Lett. 2012; 33 [PubMed]
77. Kalivas PW, McFarland K. Brain circuitry och återinförandet av kokain-sökande beteende. Psykofarmakologi (Berl) 2003; 168: 44-56. [PubMed]
78. Ikai Y, Takada M, Mizuno N. Enstaka neuroner i det ventrala tegmentala området som projekterar både cerebrala och cerebellära kortikala områden genom axon collaterals. Neuroscience. 1994; 61: 925-934. [PubMed]
79. Zeki S, Romaya J. Hjärnans reaktion på betraktande ansikten av motsatta och samma sexiga romantiska partners. PLOS One. 2010; 5: e15802. [PMC gratis artikel] [PubMed]
80. Di Chiara G. Drogmissbruk som dopaminberoende associativ inlärningsstörning. Eur J Pharmacol. 1999; 375: 13-30. [PubMed]
81. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Minskad striatal dopaminerg responsivitet i avgifta kokainberoende ämnen. Natur. 1997; 386: 830-833. [PubMed] • Genom att använda PET för att jämföra svaren hos kokainmissbrukare och normala kontroller mot intravenöst metylfenidat visade denna studie att missbrukare har minskat dopaminfrisättning i striatumen och en minskad "hög" i förhållande till kontrollerna. Dessa fynd utmanar tanken att missbruk innebär en förbättrad striatal dopamin respons mot kokain och / eller en förbättrad induktion av eufori.
82. Goldstein RZ, Volkow ND. Narkotikamissbruk och dess underliggande neurobiologiska grund: neuroimaging bevis för involvering av den främre cortexen. Am J Psykiatri. 2002; 159: 1642-1652. [PMC gratis artikel] [PubMed]
83. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD. Övervikt och missbruk: neurobiologiska överlappningar. Obes Rev. 2012 [PubMed]
84. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Minskad tillgänglighet av dopamin D2-receptorn är förknippad med minskad frontalmetabolism hos missbrukare av kokain. Synapse. 1993; 14: 169-177. [PubMed]
85. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, Logan J, Franceschi D, Gatley J, Hitzemann R, et al. Låg nivå av hjärndopamin D2 receptorer hos metamfetaminmissbrukare: association med metabolism i orbitofrontal cortex. Am J Psykiatri. 2001; 158: 2015-2021. [PubMed]
86. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C. Många minskningar av dopaminfrisättning i striatum i avgiftade alkoholister: möjlig orbitofrontal involvering. J Neurosci. 2007; 27: 12700-12706. [PubMed]
87. Chang L, Chronicle EP. Funktionsbildningsstudier hos cannabisanvändare. Hjärnforskare. 2007; 13: 422-432. [PubMed]
88. Volkow N, Hitzemann R, Wang GJ, Fowler J, Wolf A, Dewey S, Handlesman L. Långvariga frontala hjärnans metaboliska förändringar hos missbrukare av kokain. Synapse. 1992; 11: 184-190. [PubMed]
89. Goldstein RZ, Woicik PA, Maloney T, Tomasi D, Alia-Klein N, Shan J, Honorio J, Samaras D, Wang R, Telang F, et al. Oralt metylfenidat normaliserar cinguleringsaktiviteten vid kokainberoende under en framträdande kognitiv uppgift. Proc Natl Acad Sci USA A. 2010; 107: 16667-16672. [PMC gratis artikel] [PubMed]
90. Volkow ND, Fowler JS. Addiction, en sjukdom av tvång och körning: involvering av orbitofrontal cortex. Cereb Cortex. 2000; 10: 318-325. [PubMed] •• En väldigt inflytelserik modell baserad på bilddata presenteras som innebär att nöje i sig inte räcker till för att upprätthålla tvångsmedicinering i narkotikamissbruk och att den intermittenta dopaminergaktivering av belöningskretsar, sekundär kronisk drogmissbruk, kan lägga till ett kritiskt element genom att störa den orbitofrontala cortexen, som blir hypoaktiv i proportion till nivåerna av dopamin D2-receptorer i striatumet.
91. Yuan K, Qin W, Wang G, Zeng F, Zhao L, Yang X, Liu P, Liu J, Sun J, von Deneen KM, et al. Mikrostrukturavvikelser hos ungdomar med internetberoende. PLOS One. 2012; 6: e20708. [PMC gratis artikel] [PubMed]
92. St Onge JR, Abhari H, Floresco SB. Dissocierbara bidrag från prefrontal D1 och D2 receptorer till riskbaserat beslutsfattande. J Neurosci. 2011; 31: 8625-8633. [PubMed]
93. Volkow N, Fowler J. Addiction, en sjukdom av tvång och körning: involvering av orbitofrontal cortex. Cereb Cortex. 2000; 10: 318-325. [PubMed]
94. Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H, Porjesz B, Fowler JS, Telang F, Wong C, Ma Y, Logan J, Goldstein R, et al. Höga halter av dopamin D2 receptorer i opåverkade medlemmar av alkoholhaltiga familjer: möjliga skyddsfaktorer. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63: 999-1008. [PubMed] • Låga nivåer av D2R har visats öka sårbarheten för stimulant användning genom att modulera kvaliteten på erfarenheten hos naiva personer. Denna studie presenterar den andra sidan av samma mynt, genom att visa att högre än normal D (2) receptorns tillgänglighet i alkoholfria medlemmar av alkoholhaltiga familjer stöder hypotesen att höga nivåer av D (2) receptorer kan skydda mot alkoholism.
95. Ersche KD, Jones PS, Williams GB, Turton AJ, Robbins TW, Bullmore ET. Onormal hjärnstruktur uppbyggd i stimulansmedicinsk missbruk. Vetenskap. 2012; 335: 601-604. [PubMed] •• Denna studie identifierade abnormaliteter i anslutningen mellan driv- och styrkretsar i hjärnan som är förknippade med sämre beteendekontroll av prepotenta reaktioner, inte bara i beroende av individer utan också hos deras otillgängliga syskon jämfört med en kontrollgrupp av orelaterade friska individer
96. Parvaz MA, Maloney T, Moeller SJ, Woicik PA, Alia-Klein N, Telang F, Wang GJ, Squires NK, Volkow ND, Goldstein RZ. Känslighet mot monetär belöning äventyras mest i nyligen avståda kokainberoende personer: En tvärsnitts-ERP-studie. Psykiatrisk Res. 2012 [PMC gratis artikel] [PubMed]
97. Goldstein RZ, Volkow ND. Oralt metylfenidat normaliserar cinguleringsaktivitet och minskar impulsiviteten vid kokainberoende under en känslomässigt uppenbar kognitiv uppgift. Neuropsychopharmacology. 2011; 36: 366-367. [PubMed] • Denna fMRI-studie var den första som visade att oralt metylfenidat (MPH) förbättrade responsen från den främre cingulära cortexen och därtill hörande uppgiftens prestanda hos kokainmissbrukare, i överensstämmelse med MPHs kognitiva fördelar i andra psykopatologier.
98. Luigjes J, van den Brink W, Feenstra M, van den Munckhof P, Schuurman PR, Schippers R, Mazaheri A, De Vries TJ, Denys D. Djup hjärnstimulering i missbruk: en översyn av potentiella hjärnmål. Mol psykiatri. 2011; 17: 572-583. [PubMed] • En uppdaterad översyn av prekliniska och kliniska studier som lyfter fram de potentiella målen och fördelarna med att använda DBS för behandling av substansanvändningsstörningar.
99. Marsch LA, Dallery J. Framsteg i den psykosociala behandlingen av missbruk: Teknologins roll vid leverans av evidensbaserad psykosocial behandling. Psychiatr Clin North Am. 2012; 35: 481-493. [PMC gratis artikel] [PubMed]
100. Eisenberger NI, Cole SW. Socialt neurovetenskap och hälsa: neurofysiologiska mekanismer som knyter samman sociala band med fysisk hälsa. Nat Neurosci. 2012; 15: 669-674. [PubMed]
101. Bromberg-Martin ES, Matsumoto M, Hikosaka O. Dopamin i motiverande kontroll: givande, aversiv och varning. Nervcell. 2010; 68: 815-834. [PMC gratis artikel] [PubMed]