Aversive Stimuli Drive Drug Söker i en stat med låg dopaminton (2014)

Biolpsykiatri. 2014 Sep 22. pii: S0006-3223 (14) 00703-3. doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.09.004. Twining RC1, Wheeler DS2, Ebben AL2, Jacobsen AJ2, Robble MA2, Mantsch JR2, Wheeler RA2.

Abstrakt

Bakgrund

Stressorer påverkar emotionellt tillstånd negativt och driver läkemedelssökande, delvis genom att modulera aktiviteten hos mesolimbiska dopaminsystemet. Tyvärr är den snabba reglering av dopamin-signalering av aversiva stimuli som orsakar läkemedelssökning inte väl karakteriserad. I en serie experiment undersökte vi delsundersökningen av dopamin-signalering genom aversiv stimulans, kinin och testade sin förmåga att orsaka kokainsökning. Dessutom undersökte vi mellanslagsreglering av både dopaminsignalering och kokain som sökes av den stresskänsliga peptiden, kortikotropinfrisättningsfaktorn (CRF).

Metoder

Genom att kombinera snabbsökning med cyklisk voltammetri med beteendemässig farmakologi undersökte vi effekten av intraoral kininadministration på kärnans accumbensdopaminsignalering och hedoniskt uttryck i 21 manliga Sprague-Dawley-råttor. Vi testade rollen av CRF i modulerande aversionsinducerad förändring i dopaminkoncentration och kokain som söker genom att bilateralt infusera CRF-antagonisten, CP-376395, in i det ventrala tegmentala området (VTA).

Resultat

Vi fann att kinin snabbt reducerade dopamin signaleringen på två distinkta tidsskalor. Vi bestämde oss för att CRF agerade i VTA för att förmedla denna minskning på endast en av dessa tidsskalor. Vidare fann vi att reduktionen av dopaminton och kinininducerad kokainsökning eliminerades genom att blockera verkan av CRF i VTA under erfarenheten av den aversiva stimulansen.

Slutsatser

Dessa data visar att stressinducerad läkemedelssökning kan förekomma i en terminal miljö med låg dopaminton som är beroende av en CRF-inducerad minskning av midhjärndopaminaktivitet.

Nyckelord:

Stressfulla livshändelser är potenta humörmodulatorer och kan utlösa en rad olika destruktiva beteenden, inklusive drogmissbruk (1). Medan missbruk är en mångfacetterad sjukdom har det föreslagits att aversiva livshändelser kan främja återfall hos missbrukare genom att framkalla negativ påverkan och begär (2, 3, 4, 5). På samma sätt framkallar läkemedelsrelaterade stimuli ett negativt affektivt tillstånd hos avhängiga kokainanvändare som är prediktiva för återfall (2, 4, 6). I slutändan tros dessa stimuli främja en spiral av maladaptivt beteende där substansmissbrukare, som försöker förbli oföränderliga, uppmanas att rätta till ett miljöförstört negativt affektivt tillstånd genom återupptagande av narkotikamissbruk (7, 8, 9, 10, 11).

Aversive händelser och deras närstående känslomässiga stater ger sannolikt driva läkemedelssökning genom att påverka mesolimbiska dopaminsystemet, men det sätt på vilket de gör det här är dåligt förstådd. Faktum är att medan bevisen är montering, är negativ påverkan en kritisk determinant av återupptagandet av läkemedel som tar följande perioder av abstinens, litteraturen är i konflikt med den grundläggande frågan om riktningen av dopaminreaktionen mot aversiva stimuli (12, 13). Elektrofysiologiska och elektrokemiska studier som mäter dopaminneuronaktivitet respektive terminal dopaminfrisättning, motsvarar den omedelbara känslan och uppfattningen av aversiva stimuli rutinmässigt karakteriserar snabba minskningar av dopamin-signalering som svar på aversiva stimuli och deras prediktorer (14, 15, 16, 17, 18, 19). Thans reduktion av dopamineraktiv aktivitet induceras till viss del av stresskänsliga neuromodulatorer såsom kortikotropinfrisättande faktor (CRF) (20, 21). Tyvärr indikerar elektrofysiologiska inspelningar av dopaminneuroner att varken den aversionsinducerade minskningen av dopaminneuronaktivitet eller CRF-reglering av detta svar är enhetlig (22, 23, 24, 25), vilket kräver ett tillvägagångssätt som undersöker snabb terminal signalering i dopaminneuronal projiceringsmål.

Lite är känt om typen av snabba, aversionsinducerade dopaminfrisättningsmönster i relevanta terminalområden. Det är oklart hur sådana stimuli kan leda till minskningar av dopamin-signaleringen och hur minskad dopamin kan främja stressmedierad maladaptiv beteende, som läkemedelssökning. I kärnan accumbens (NAc), en kritisk lokalisering av belöningskretsen, ökar och minskar dopaminkoncentrationen selektivt D1- och D2-receptoruttryckande medium-spiny neuroner (MSN), vilka har motsatta effekter på motiverat beteende (26, 27). Aktivering av dessa distinkta kretsar har länge varit känt för att differentiellt reglera en mångfald av motiverade beteenden, inklusive svar på missbruksmissbruk (28, 29, 30, 31, 32, 33). Därför är det sannolikt nödvändigt att karakterisera huruvida aversiva stimuli ökar eller minskar koncentrationen av NAc dopamin sannolikt för att bestämma hur stressiga livshändelser aktiverar specifika striatalkretsar för att orsaka återfall till droganvändning. Tidigare noterade vi att kokain-prediktiva stimuli kan inducera ett negativt affektivt tillstånd samtidigt som dopamin-signalering reduceras i NAc (19). Emellertid kvarstår beteendepåverkan av något av dessa observationer att testas. Kritiska frågor om hur aversiva stimuli negativt reglerar dopamin signaleringen och om denna mekanism är en som kan leda till läkemedelssökande beteende hos gnagare måste åtgärdas. I dessa studier granskade vi den exakta temporala dynamiken av aversionsinducerad reduktion av dopamin-signalering, reglering av stressinducerad CRF-frisättning i ventral tegmental area (VTA) och beteendepåverkan på hedonisk behandling och läkemedelssökning. Sammantaget visar våra resultat tidsmässig komplexitet vid dopamin-signalering och CRFs förmåga att reglera dopaminton och främja läkemedelssökning

Metoder och material

Ämnen

Tjugofem manliga Sprague-Dawley-råttor (275-300 g, Harlan Laboratories, St. Louis, Missouri) var individuellt inrymda i en temperatur- och fuktstyrd, Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care accredited vivarium. Råttor bibehölls i en 12 / 12-timmars omvänd cykel (lyser av vid 7 am) och hade ad libitumåtkomst (om inget annat anges) till vatten och mat (Teklad; Harlan Laboratories). Alla försöksprotokoll godkändes av Institutional Animal Care and Use Committee på Marquette University i enlighet med National Institutes of Health Guide för vård och användning av laboratoriedjur.

 Kirurgi

Alla kirurgiska ingrepp utfördes under ketamin / xylazin (100 mg / kg / 20 mg / kg, intraperitoneal) anestesi. Intraorala och intrajugulära kateterimplantationer genomfördes såsom tidigare beskrivits (11). Guide-kanyler för mikroinjektioner (26-mätare, Plast One, Roanoke, Virginia) implanterades bilateralt omedelbart över VTA (anterior-posterior: -5.6; medial-lateral: ± 2.2 vid 11º-vinkel; dorsal-ventral: -7.0). För att förbereda sig för voltammetriska inspelningar implanterades elektrodstyrkanyler över NAc-skalet ensidigt (anterior-posterior: + 1.3; medial-lateral: ± 1.3) och en silver / silverkloridreferenselektrod placerades kontralateralt mot styrkanylen. Dessutom placerades en kombinerad bipolär stimulerande elektrod / mikroinjektionsledarkanyl (Plast One) strax ovanför den ipsilaterala VTA, och en styrkanyl placerades ovanför kontralaterala VTA. För alla kirurgiska behandlingar behandlades råttor med den antiinflammatoriska med-kammen (1% oral suspension) dagen för och för 2-dagarna efter operationen för att minska inflammation och postoperativ smärta. För att upprätthålla patensen sköljdes intraoral och intrajugulär katetrar dagligen med destillerat vatten (intraoral) eller hepariniserad saltlösning respektive antibiotikafephazolin (intravenös [IV]).

microinjections

Mikroinjektorer förlängdes .5 mm från styrkanylens ände. Artificiell cerebrospinalvätska (aCSF) (.3 μL / min) eller den selektiva CRF-receptorantagonisten CP-376395 (.3 μg / .3 μL / min) injicerades bilateralt i VTAn = 6 aCSF, n = 6 CP-376395). CP-376395 är en selektiv CRF-R1-antagonist, men interaktioner med R2 är troliga vid denna dos. Mikroinjektorer lämnades på plats under 2 minuter efter injektionen för att tillåta diffusion. I båda förfarandena initierades kininavgivning omedelbart efter injektionen.

Voltammetrisk inspelningar

Efter att ha återhämtat sig från operationen upplevdes råttor för 2 timmar i den voltammetriska inspelningsmiljön, bestående av en klar plexiglaskammare (Med Associates, St. Albans, Vermont) inrymd i en skräddarsydd Faraday bur. Den VTA-stimulerande elektroden utnyttjades till en roterande kommutator (Crist Instrument Co., Hagerstown, Maryland) och en intraoral kanyl användes till en vätskesvivel (Instech Laboratory, Plymouth Meeting, Pennsylvania) som kunde mottaga fluid från en sprutpump (Razel , St. Albans, Vermont). Påföljande dag genomfördes voltammetriska inspelningar som tidigare beskrivits (16). Detaljer om inspelningsproceduren och analysen beskrivs i Supplement 1. I korthet sänktes en kolfiberelektrod i NAc-skalet, en fluidlinje fästes på den intraorala kanylen och beteendessessionen initierades. Experimentet bestod av en 30-minut baslinje dopaminövervakningsfas (fas 1); en 30-minut-kininleveransperiod (fas 2); bilaterala VTA-mikroinjektioner; och en 50-minut postinjektions-kininleveransperiod (fas 3). I hela kininleveransfasen levererades en 6-sekundär infusion av .2 mL kinin (.001 mmol / L) ungefär varje minut.

Voltammetry Data Analysis

Analysidentifieringsdetaljer beskrivs i Supplement 1. Data från varje försök (-20 sek före och 30 sec postinfusion startet) subtraherades bakgrund med ett 1-sekundärt block vid lokala minima i 20 sekunder före infusionstest. För varje råtta var data i genomsnitt jämfört med kinininfusionsproverna i 10 sekunder efter initiering av kininfusionsperioden (kinin) jämfört med föregående 10-andra period (prequinin) och nästa 10-andra period (postkinin). De resulterande strömförändringarna över tid analyserades för dopaminförändringar med användning av principkomponentregression. För alla råttor (n = 12), reducerades minskningen av naturligt förekommande (icke-tidslockad) dopaminton och analyserades genom jämförelse av de första 5-försöken (tidigt) med försöken 11 till 15 (mitten) och de sista 5-försöken (sena) i prekininperioden , 10 sekunder före kinininfusion, med hjälp av en upprepad mätningsanalys av varians (ANOVA). Signifikanta förändringar i dopaminkoncentrationen över tid, tidslåsad till kininfusionen, utvärderades med användning av två upprepade mätningar av ANOVAs varierande fas (baslinje, kinin och kinin + läkemedel [aCSF eller CP-376395]) × period (prekinin, kinin, postkinin). När signifikanta huvud- eller interaktiva effekter upptäcktes gjordes alla parvisa jämförelser med Tukey's post-hoc-tester för multipla jämförelser med alfaset på .05.

Dopaminfrisättningshändelser uppträdde oberoende av vilken som helst applicerad stimuli eller experimentell kontrollerad beteendemässig verkan under baslinjeperioden. För att bestämma hur aversiva stimuli påverkade sannolikheten för högkoncentration av dopaminfrisättning, var varje 100-msec-prov vid varje försök för varje råtta tidsstämplad om koncentrationen var 40 nmol / L eller högre. Detta tröskelvärde ligger inom intervallet av affiniteter för D1-receptorer med hög affinitet och är ungefärligt medelvärde för spontana dopaminfrisättningshändelser (34, 35). Från denna karakterisering kvantifierades och analyserades övergående frekvens och amplitud. En tvåvägs ANOVA användes för att identifiera huvudverkningar av perioden (kinin kontra postkinin) och läkemedel (aCSF vs. CP-376395). Tupeys posthoc-tester för multipla jämförelser användes för att identifiera signifikanta skillnader inom period och läkemedel. I samtliga fall var alfa-nivån för signifikans .05. Statistiska jämförelser gjordes med användning av kommersiellt tillgänglig mjukvara (Statistica, StatSoft, Tulsa, Oklahoma).

Taste Reaktivitet Data Analysis

Smakreaktivitet analyserades i en ram-för-ramanalys med användning av digital video inspelad på testdagen i aCSF- och CP-376395-injicerade råttor (n = 5 i varje grupp). Appetitiv och aversiv smakreaktivitet räknades i prekinin- och kininperioderna med användning av tekniken av Grill och Norgren (36). Mouthrörelser som matchade triangeln i en varaktighet över 90 msec räknades som aversiv. Dessa kriterier utesluter alla neutrala och intagade munrörelser, vilka räknades separat. Instanser där tungan stickade ut och korsade mittlinjen räknades som aptitretande. Det återstående släckningsbeteendet räknades som neutral slickning. Statistiska analyser av all beteendedata utfördes med användning av kommersiellt tillgänglig mjukvara (Statistica).

Självadministration och återinförande

Råttor med milt livsmedelsbegränsning (15–18 g / dag) utbildades för att trycka på en spak för sackarospellets. Vid förvärv av spakpressning (~ 3-5 dagar) implanterades intraorala och intravenösa katetrar enligt beskrivningen ovan. Efter återhämtning begränsades råttorna till mat igen och utbildades för att själv administrera kokain (.3 mg /, 2 ml / infusion, IV) enligt ett schema med fast förhållande 1 i datorgränssnitt operativa konditioneringskammare inneslutna i ljuddämpande bås Associates). När kokain-sessionen började belyste en kammarlampa och en signallampa ovanför den aktiva spaken signalerade tillgängligheten av kokain. Varje kokaininfusion åtföljdes av att stänga av husljuset och signalljuset och en tidsavbrottstid som varade 20 sekunder, under vilken spaken förblev förlängd och svaren registrerades men gav ingen förstärkning. Svar på en andra inaktiv spak registrerades också. Efter tidsgränsen tändes husbelysningen och signalljuset och signalerade tillgängligheten av kokain. Självadministrationssessioner inträffade i en serie av fyra experimentkontrollerade 6-dagars cykler bestående av 3 dagars kokain-självadministrering och 3 dagar utan kokain i hemmaburen. Efter den tredje cykeln fick alla råttor VTA-kanylkirurgi och började sin fjärde cykel efter två veckors återhämtning. Varje daglig kokainsession avslutades när råttor uppnådde ett fast maximalt antal kokaininfusioner (2 infusioner under de första 25 dagarna av åtkomst före VTA-kanylering och 9 infusioner för de senaste tre kokainmötena efter VTA-kanylering). Utrotning bestod av dagliga 30-timmars sessioner under vilka varje spakpress resulterade i en saltlösning men ingen signalljus eller kokainleverans. När utrotningskriteriet var uppfyllt (<2 aktiva hävstångssvar för terminalens 15-dagars genomsnitt; Tabell S1 in Supplement 1), var varje råtta testad för kinininducerad återinställning. För att förhindra den potentiella konfronteringen av spontan återhämtning genomfördes omstartstestning för varje djur dagen efter extinktionskriterierna uppfylldes. Före varje återinställningsperiod mottog råttor intra-VTA-mikroinjektioner av aCSF (n = 4) eller CP-376395 (n = 5). Reinstatement sessioner började med 15 intraoral infusioner av kinin levererad i kokain självadministreringskammaren på samma sätt som i föregående experiment under 15-minuter. Fem minuter efter kininleverans förlängdes hävarmen och svaren registrerades under 1-timme.

Återinställd dataanalys

Förändringar i hävstångsbeteende under den första timmen av varje session analyserades med hjälp av en tvåvägs ANOVA som varierade mellan ämnesfaktorn för läkemedlet (aCSF, CP-376395) × inomfaktorns faktor dag (utrotning, återinställning, posttest) . Extinktionsreaktion definierades som den sista dagen för utrotningsträning, och posttest svarade var en sista session testad under utrotningsförhållanden utan kininadministration. Betydande skillnader i läkemedelssökande beteende identifierades vid tillämpning av Tukeys posthoc-tester för multipla jämförelser med alfaset vid .05.

Histologi

Efter avslutad försöksförfaranden euthaniserades alla ämnen med koldioxid. För att verifiera placering av inspelningselektroder skapades små elektrolytiska lesioner genom att köra en ström (250 μA) genom en rostfri elektrod placerad vid det djup vid vilket inspelningen ägde rum. Hjärnor avlägsnades sedan och nedsänktes i 10% formaldehyd för 14-dagar. De skivades sedan i 40-μm sektioner, monterades, färgades med .25% tion och täcktes. Avbildningar av kanyl- och elektrodplaceringarna från voltammetri och återinföringsexperiment presenteras i Siffror S1 och S2 in Supplement 1, respektive37).

Resultat

För att undersöka den temporala dynamiken av dopaminreduktioner som utlöstes av aversiva händelser, använde vi snabbskanning cyklisk voltammetri i fritt rörliga råttor utsatta för korta intraorala infusioner av den obehagliga, bittra smaken av kinin. Denna design möjliggör simultan övervakning av ett djurs affektiva respons som sammanfaller med bedömningen av terminal dopaminfrisättning i NAc-en i en sekundär tidsram (16, 19). Som förväntat framkallade kininexponeringen genom 30-minuters testsession (1-infusion / minut) uttrycket av aversiv smakreaktivitet med tidsbesparingar till minskningar av händelser med terminal dopaminfrisättning (Figur 1B; fas 2, prekinin jämfört med kinin / postkininperioder, vänster och höger; Figur S3 in Supplement 1). Intressant visade dopaminreduktioner två diskreta temporala signaturer: en omedelbar uppenbar transientfall under varje exponering för kinin, liksom en långvarig minskning av naturligt förekommande dopaminton som uppstod först efter upprepad exponering för kinin. Denna senare effekt kvantifierades som en signifikant minskning i mitten (försöken 11-15) och sena (försöken 26-30) studier jämfört med de tidiga (första 5) försöken i prekininperioden 10 sekunder före kininfusion (Figur 1B, höger). Dessa data bekräftar förmågan hos aversiva stimuli att sänka terminal dopaminkoncentration och avslöja en tidsmässig komplexitet för detta svar.

Miniatyrbild av Figur 1. Öppnar stor bild    

Figur 1

Cortikotropin-frisättande faktorreglering av dopamin-signalering under upplevelsen av en oundviklig aversiv stimulans. (A) Representativa fluktuationer i naturligt förekommande dopaminkoncentrationer i kärnan i kärnan accumbens i en uppträdande kontroll (vänster) och experimentell (höger) råtta i baslinjefasen (fas 1). (B) Förändrad dopamin-signalering som svar på intraoral administrering av kinin (fas 2). Reduktioner kan observeras både akut som svar på kinin (x-axeln) och även i stort sett över försök (y-axel, prekinin [Pre Q] -period). (B) (längst till höger) Intraoral leverans av kinin reducerad tonisk dopaminkoncentration uppmätt över försöken i prekininperioden av fas 2 (analys av varians huvud effekt: försök F2,22 = 11.73, p <.01; Tukey's post hoc, *p <.05, signifikant minskning av mellersta och sena studier jämfört med tidiga studier). (C) Kinininducerade reduktioner i dopamin-signalering dämpades genom intraventrala tegmentala area-injektioner av kortikotropinfrigörande faktorantagonisten, CP-376395 (fas 3). aCSF, artificiell cerebrospinalvätska; DA, dopamin; Post Q, postkinin.

Vi frågade oss om denna aversionsinducerad droppe i terminal dopamin påverkas av CRF-signalering i VTA (21). I fas 3 mottog djuren intra-VTA-mikroinjektioner av CRF-antagonisten CP-376395 (.3 μg / .3 μL / min) eller aCSF (.3 μL / min), medan intraoral kininavgivning och snabbscanning cykliska voltammetriinspelningar fortsatte (Figur 1C, höger; Figur S1 in Supplement 1). CRF-antagonism i VTA hade ingen effekt på kinins förmåga att orsaka en snabb, övergående minskning av dopaminkoncentrationen under kinin intraoral infusionsperiod (Figur 1C). Däremot avskaffade CRF-antagonism i VTA den inhiberande effekten av kinin på icke-tidslåsad dopaminton under prekinin- och postkininperioderna (Figur 1C). Genom medelvärdesövergripande försök kan en tidsmedeltagen dopaminkoncentration visualiseras (Figur 2A, B), tillsammans med den akuta reduktionen som härrör från kinininfusion. En dämpning av detta svar kan visualiseras efter CRF-antagonism (Figur 2D) och kvantifieras efter kemometrisk analys (Figur 3A, B).

Miniatyrbild av Figur 2. Öppnar stor bild    

Figur 2

Den genomsnittliga dopaminkoncentrationen i tiden förändras under kinininfusion och efterföljande kortikotropinfrigörande faktorreceptor-blockad. Tvådimensionella färgrepresentationer av cyklisk voltammetrisk data samlad för 50 sekunder kring kinininfusioner, i medelvärde över försök för varje fas i experimentet. Ordinaten är den applicerade spänningen (Eapp) och abscissen är tid (sekunder [s]). Förändringar i ström vid kolfiberelektroden anges i färg. I fas 2 minskade kininfusionen den genomsnittliga dopaminkoncentrationen i kontroll i tiden (A) och experimentell (B) djur. (C) Denna reduktion kvarstod hos råttor som mottog artificiell cerebrospinalvätska (aCSF) infusioner bilateralt in i ventral tegmentalområdet. (D) Bilaterala infusioner av kortikotropinfrigörande faktorantagonisten CP-376395 dämpade denna reduktion. Vertikala streckade linjer indikerar tidpunkter i vilka cykliska voltammograms är ritade för att illustrera närvaron av dopamin (vänster), dess reduktion med kinin (centrum) och pH-förändringen efter intraoral infusion (höger).

Miniatyrbild av Figur 3. Öppnar stor bild    

Figur 3

Intraoral leverans av den aversiva smaken, kinin, reducerad dopaminkoncentration i ett kortikotropinfrisättningsfaktorberoende sätt. Förändringar i dopamin (DA) -koncentration, bestämd via huvudkomponentanalys, ritas in (A) och (B). (EN) Kinin reducerade dopaminkoncentrationen signifikant från baslinjen (fas 1) i artificiella cerebrospinalvätska (aCSF) -injicerade råttor (analys av variansperiod × läkemedelsinteraktion; F4,20 = 10.683, p <.001; Tukey's post hoc, *p <.05). (B) Den kinininducerade dopaminreduktionen dämpades i CP-376395-injicerade råttor (analys av variansperiod x läkemedelsinteraktion; F4,20 = 6.77, p <.01; Tukey's post hoc, *p <.05, signifikant minskning av CP-376395-behandlade djur endast under kininperioden). Dopaminreduktionen reverserades genom injektioner av intraventralt tegmentalt område av CP-376395 men endast under prekinin (Pre-Q) och postkinin (Post-Q) perioder där kinin inte var närvarande. Data presenteras som medelvärde + SEM.

Förändringar i terminal dopaminkoncentration hos beteende djur kan drivas av förändringar i antingen frekvensen eller amplituden av dopaminfrisättningshändelser (38). Här observerade vi den kininreducerade dopamintonen genom att selektivt reducera frisättningsfrekvensen och denna effekt reverserades genom att blockera CRF-receptorer i VTA (Figur 4A). Kombinerat indikerar dessa data att vid aversiv stimulering undertrycker CRF-signaleringen i VTA dopamintonen i NAc genom att modulera frekvensen av dopaminfrisättningshändelser.

Miniatyrbild av Figur 4. Öppnar stor bild    

Figur 4

Kinin minskade frekvensen av dopaminfrisättningshändelser. (A) Aversiv kininstimulering minskade dopamin-transientfrekvensen under perioden efter intraoral infusion och denna effekt reverserades av kortikotropinfrisättande antagonisten [artificiell cerebrospinalvätska (aCSF) baslinje jämfört med aCSF-postkinin (F1,10 = 10.21, Tukey efter hoc, *p <.05]. (B) Kinininfusionen hade ingen effekt på frigöringsamplitud under samma period (F1,10 = .75, p > .05). Data presenteras som medelvärde + SEM.

Aversive stimuli reglerar potentiellt inte bara affektivt tillstånd utan även det maladaptiva motiverade beteendet hos läkemedelssökande (3, 9, 39, 40), som är nära kopplad till dopamin-signalering (midbrain signalering (41, 42) och regleras av CRF (43, 44, 45, 46). Vi undersökte därför huruvida kininexponering och dess åtföljande droppe i NAc dopamin är tillräckliga för att driva läkemedelssökning i ett återinställningsparadigm. Råttor utbildades för att trycka på en hävarm för en IV-kokaininfusion. Efter en period med stabil självadministration släcktes spjutpressningsbeteendet genom att avbryta kokaintillgängligheten. Efter utrotning fick råttor oundvikliga intraoral kinin infusioner (1 infusion / min för 15 minuter) följt av möjligheten att trycka på spaken som tidigare tillhandahöll kokain. Kininadministration ökade spaken på armen endast på den aktiva armen (Figur 5A; Figur S4 in Supplement 1), vilket visar att en aversiv stimulans som undertrycker dopaminton kan också återställa läkemedelssökande beteende. Vidare hindrades återinförande beteendet fullständigt genom att blockera CRF-receptorer i VTA (Figur 5A; Figur S2 in Supplement 1). Otroligt, trots att CRF-antagonism blockerat återinställningsbeteende, sparar det de upplevda aversiva egenskaperna hos kinin, vilket indikeras av det vidhållna uttrycket av aversiv smakreaktivitet (Figur 5B). Sammantaget visar dessa data att en aversiv stimulans som undertrycker dopaminton kan också återställa läkemedelssökande beteende och båda dessa svar kan förebyggas genom att blockera CRF-receptorer i VTA.

Miniatyrbild av Figur 5. Öppnar stor bild    

Figur 5

Motivationsprocesser, men inte hedoniskt uttryck, reglerades av kortikotropinfrisättande faktor. (A) Efter extinktion (Ext) orsakade intraorinala infusioner av kinin kokain som sökte i reinstatementtestet (Rein) i artificiella cerebrospinalvätskor (aCSF) -behandlade råttor, en effekt som reverserats genom intraventrala tegmentala areainjektioner av CP-376395 (analys av variansdrog × dag interaktion; F2,16 = 5.83, p <.05; Tukey's post hoc, *p <.05). (B) Intraoral leverans av aversiv smak, kinin, orsakade uttrycket av aversiv smakreaktivitet hos aCSF-behandlade råttor. Denna effekt förändrades inte av intraventrala tegmentala areainjektioner av CP-376395 (t1,9 = .98, p > .05). Data presenteras som medelvärde + SEM. Post, postkinin.

Diskussion

Denna rapport lyfter fram en mekanism genom vilken aversiva stimuli kan driva motivationskretsen för att inducera läkemedelssökande beteende. Intraorala infusioner av den aversiva smaken, kinin, orsakade både fasisk och tonisk reduktion av terminal dopamin signaleringen (dvs. reduktioner över sekunder och mellan minuter). Tidigare rapporter har beskrivit snabba, fasiska, aversionsinducerade minskningar av dopaminfrisättning (16). I frånvaro av direkt aversiv stimulering kan emellertid de transienta frisättningshändelserna som innefattar en tonisk signal också vara medeltid i genomsnitt under minuter (47). Med hjälp av detta tillvägagångssätt fann vi att kokain-prediktiva stimuli kan inducera negativ påverkan samtidigt som både reduktion av både fasisk och tonisk dopamin-signalering i NAc (19). Intressant noterade vi att tonikum, men inte fasisk reduktion, reverserades genom att blockera CRF-receptorer i VTA. Medan denna manipulation inte påverkade upplevda aversiva egenskaper hos kinin omvandlade den kinininducerad kokainsökning, vilket demonstrerade att aversiva stimuli kan driva läkemedelssökning i ett tillstånd med låg dopaminton. Ytterligare studier kommer att vara nödvändiga för att karakterisera både mekanismen och den potentiella beteendemässiga betydelsen av den fasiska minskningen i dopamin som svar på aversiva stimuli.

Dessa resultat understryker behovet av att granska det uppenbarligen komplexa sättet genom vilket aversiva stimuli verkar på belöningskretsar för att motivera beteende, förhöjning av dopamin-signalering i vissa situationer och minskande dopamin-signalering i andra. Till exempel har aversiv elektrisk fotstöt visat sig öka CRF-aktivitet i VTA (45, 46), vilket i sin tur kan öka dopaminneuronaktiviteten (25, 44, 45, 48) för attnd återställa läkemedelssökande (43, 45, 46). Även om dessa fynd tycks vara i strid med den aktuella rapporten, är de förenliga med slutliga åtgärder för dopamin-signalering med användning av mikrodialys som typiskt rapporterar höjningar i dopaminkoncentration under flera minuter under och efter aversiv stimulering som främjar grävande sökande (49, 50, 51, 52). Thans aktuella data är provocerande eftersom de visar att aversiva stimuli som minskar dopamin signaleringen också kan driva läkemedelssökande och att båda fenomenen står under kontroll av CRF.

En möjlig förklaring till hur ökningar och minskningar i dopamin signalering kan både leda till att läkemedelssökande kan hittas i den cellulära organisationen av dopamin-målregioner.

Fenotypiskt distinkta striatala neuronpopulationer är inställda för att vara differentiellt känsliga för antingen ökningar eller minskningar i dopaminkoncentrationen.

  • I dorsalstriatum aktiveras lågaffinitets-D1-receptoruttryckande MSN som innefattar direktmotorutgångsbanan genom höjningar av dopamin som främjar frivillig rörelse.
  • På liknande sätt inhiberas högaffinitets-D2-receptoruttryckande MSN, innefattande den indirekta motorutmatningsvägen, av hög dopaminton men är känsliga för och aktiverad av fasiska pauser i dopamin som undertrycker beteende [för översyn, se (26)].

Thär är bevis på att denna organisation parallellt är parallell i ventralstriatumet. I NAc aktiverar fashöjningar i dopamin-signaleringen låg-affinitet dopaminreceptor-uttryckande MSN som främjar belöningslärande.

Omvänt reducerar minskningar i dopamin-signalering med hög affinitet dopaminreceptor-uttryckande MSN och främjar aversion (27, 30, 53).

I de nuvarande studierna bedrev kinin troligen den senare kretsen, som tjänstgjorde som en aversiv miljö-stressor som minskade dopamin-signalering på ett CRF-beroende sätt och främjades läkemedelssökande. Andra etologiskt relevanta miljömässiga stimuli kan öka dopamin signaleringen i NAc och kan leda till samma beteende resultat genom att engagera sig i olika kretsar.

NAc-dopamin-signalering har varit starkt inblandad i de mekanismer som främjar missbruk. NAc-dopamin är avgörande för belöningsrelaterat lärande (54) och de korrekta svaren på incitamentstrålarna (55), som stöder idén om att dopamin-signalering ger incitament för eller frimärken i motivationsvärdet av förstärkande stimuli (42) och bidrar väsentligt mot tvångssökande läkemedel (41, 56).

Acceptera detta kan det vara intuitivt att föreställa sig dopaminhöjande stimuli som orsakar läkemedelssökning men mindre så att föreställa sig hur aversiva stimuli som minskar dopamin-signalering åstadkommer detta.

Några av de tidigaste teorierna om missbruk visade emellertid att läkemedelsuttag verkar genom negativa förstärkningsmekanismer för att främja återfall hos missbrukare som försöker förbli oföränderliga (57, 58, 59). Även om efterföljande tester av dessa teorier ifrågasatte huruvida akut uttag kan bidra till en störning som kännetecknas av kroniskt återfall efter förlängda perioder av drogmissbruk (60, 61, 62, 63) har negativa förstärkningsmekanismer en tydlig roll.

Värden av neuroadaptations som följer med kronisk drogbruk och främjar belöning otillräcklighet och tolerans (7, 56, 64, 65, 66) kan göra känsligheten för miljöstressorer en ännu viktigare faktor för att främja återfall i drogberoende populationer.

IEtt faktum är att även självgående administration av kokain själv tycks innebära negativ förstärkningslärning som medieras genom striatal dopamin-signalering. När dopaminkoncentrationen faller återupptas självförvaltningen på ett tillförlitligt sätt och djur titrerar kokainintaget för att upprätthålla den önskade hjärndopaminkoncentrationen (67, 68). Under självadministrering kan djuren lära sig att reagera på att undvika tillstånd av sänkt dopamin, och produkten av detta negativa förstärkningsinlärning kan därefter engagera sig av aversiva stimuli som sänker dopamintonen. Den aktuella rapporten identifierar en potentiell dopaminerg mekanism av denna aversiva motivation som involverar CRF, en stressaktiverad neuromodulator.

Aversive stimuli reducerar dopamin signaleringen, engagerar denna mekanism och dess närliggande känslomässiga tillstånd (t.ex. negativ påverkan eller begär) i avsaknad av tillgång till drog. Faktum är att de aktuella resultaten tyder på att substansmissbrukare lär sig att korrigera stressinducerade minskningar av dopamin-signaleringen på det mest effektiva sättet genom att själv administrera kokain.

Erkännanden och upplysningar

Detta arbete finansierades av USA: s nationella institut för hälsa (R01-DA015758, JRM och R00-DA025679, RAW).

Vi tackar M. Gilmartin, M. Blackmore, P. Gasser, J. Evans och E. Hebron för bidrag till manuskriptet.

Författarna förklarar inga biomedicinska ekonomiska intressen eller potentiella intressekonflikter.

Bilaga A. Kompletterande material

Referensprojekt

  1. American Psychiatric Association. Diagnostisk och Statisiskt Manual av Mentalsjukdomar. 5: e upplagan American Psychiatric Association, Arlington, VA; 2013
  2. Paliwal, P., Hyman, SM och Sinha, R. Craving förutspår tid för kokainfall: Ytterligare validering av nu och kortversionerna av frågan om kokainbehov. Drogalkohol Beroende. 2008; 93: 252-259
  3. Visa i artikel
  4. | Abstrakt
  5. | Hela texten
  6. | Fulltext PDF
  7. | PubMed
  8. | Scopus (56)
  9. Visa i artikel
  10. | CrossRef
  11. | PubMed
  12. | Scopus (240)
  13. Visa i artikel
  14. | CrossRef
  15. | PubMed
  16. | Scopus (247)
  17. Visa i artikel
  18. | CrossRef
  19. | PubMed
  20. | Scopus (176)
  21. Visa i artikel
  22. | Abstrakt
  23. | Hela texten
  24. | Fulltext PDF
  25. | PubMed
  26. | Scopus (29)
  27. Visa i artikel
  28. | CrossRef
  29. | PubMed
  30. | Scopus (389)
  31. Visa i artikel
  32. | CrossRef
  33. | PubMed
  34. | Scopus (1)
  35. Visa i artikel
  36. | CrossRef
  37. | PubMed
  38. | Scopus (521)
  39. Visa i artikel
  40. | CrossRef
  41. | PubMed
  42. | Scopus (62)
  43. Visa i artikel
  44. | Abstrakt
  45. | Hela texten
  46. | Fulltext PDF
  47. | PubMed
  48. | Scopus (67)
  49. Visa i artikel
  50. | CrossRef
  51. | PubMed
  52. | Scopus (50)
  53. Visa i artikel
  54. | CrossRef
  55. | PubMed
  56. | Scopus (28)
  57. Visa i artikel
  58. | CrossRef
  59. | PubMed
  60. | Scopus (452)
  61. Visa i artikel
  62. | CrossRef
  63. | PubMed
  64. | Scopus (344)
  65. Visa i artikel
  66. | CrossRef
  67. | PubMed
  68. | Scopus (116)
  69. Visa i artikel
  70. | CrossRef
  71. | PubMed
  72. | Scopus (28)
  73. Visa i artikel
  74. | CrossRef
  75. | PubMed
  76. | Scopus (26)
  77. Visa i artikel
  78. | Abstrakt
  79. | Hela texten
  80. | Fulltext PDF
  81. | PubMed
  82. | Scopus (35)
  83. Visa i artikel
  84. | CrossRef
  85. | PubMed
  86. | Scopus (23)
  87. Visa i artikel
  88. | CrossRef
  89. | PubMed
  90. | Scopus (9)
  91. Visa i artikel
  92. | CrossRef
  93. | PubMed
  94. | Scopus (215)
  95. Visa i artikel
  96. | CrossRef
  97. | PubMed
  98. | Scopus (331)
  99. Visa i artikel
  100. | CrossRef
  101. | PubMed
  102. | Scopus (67)
  103. Visa i artikel
  104. | CrossRef
  105. | PubMed
  106. | Scopus (92)
  107. Visa i artikel
  108. | Abstrakt
  109. | Hela texten
  110. | Fulltext PDF
  111. | PubMed
  112. | Scopus (341)
  113. Visa i artikel
  114. | CrossRef
  115. | PubMed
  116. | Scopus (3)
  117. Visa i artikel
  118. | CrossRef
  119. | PubMed
  120. | Scopus (146)
  121. Visa i artikel
  122. | CrossRef
  123. | PubMed
  124. | Scopus (99)
  125. Visa i artikel
  126. | CrossRef
  127. | PubMed
  128. | Scopus (188)
  129. Visa i artikel
  130. | CrossRef
  131. | PubMed
  132. | Scopus (41)
  133. Visa i artikel
  134. | CrossRef
  135. | PubMed
  136. Visa i artikel
  137. | CrossRef
  138. | PubMed
  139. | Scopus (3)
  140. Visa i artikel
  141. | CrossRef
  142. | PubMed
  143. | Scopus (187)
  144. Visa i artikel
  145. | Abstrakt
  146. | Hela texten
  147. | Fulltext PDF
  148. | PubMed
  149. | Scopus (80)
  150. Visa i artikel
  151. | CrossRef
  152. | PubMed
  153. | Scopus (522)
  154. Visa i artikel
  155. Visa i artikel
  156. | CrossRef
  157. | PubMed
  158. | Scopus (80)
  159. Visa i artikel
  160. | CrossRef
  161. | PubMed
  162. | Scopus (1293)
  163. Visa i artikel
  164. | CrossRef
  165. | PubMed
  166. | Scopus (777)
  167. Visa i artikel
  168. | CrossRef
  169. | PubMed
  170. | Scopus (497)
  171. Visa i artikel
  172. | CrossRef
  173. | PubMed
  174. Visa i artikel
  175. | CrossRef
  176. | PubMed
  177. | Scopus (25)
  178. Visa i artikel
  179. | CrossRef
  180. | PubMed
  181. | Scopus (32)
  182. Visa i artikel
  183. | CrossRef
  184. | PubMed
  185. | Scopus (172)
  186. Visa i artikel
  187. | CrossRef
  188. | PubMed
  189. | Scopus (93)
  190. Visa i artikel
  191. | CrossRef
  192. | PubMed
  193. | Scopus (42)
  194. Visa i artikel
  195. | Abstrakt
  196. | Hela texten
  197. | Fulltext PDF
  198. | PubMed
  199. | Scopus (150)
  200. Visa i artikel
  201. | PubMed
  202. Visa i artikel
  203. | CrossRef
  204. | PubMed
  205. Visa i artikel
  206. | CrossRef
  207. | PubMed
  208. Visa i artikel
  209. | CrossRef
  210. | PubMed
  211. | Scopus (280)
  212. Visa i artikel
  213. | CrossRef
  214. | PubMed
  215. | Scopus (12)
  216. Visa i artikel
  217. | PubMed
  218. Visa i artikel
  219. | CrossRef
  220. | PubMed
  221. | Scopus (1727)
  222. Visa i artikel
  223. | CrossRef
  224. | PubMed
  225. | Scopus (5)
  226. Visa i artikel
  227. | CrossRef
  228. | PubMed
  229. Visa i artikel
  230. | CrossRef
  231. | PubMed
  232. | Scopus (605)
  233. Visa i artikel
  234. | PubMed
  235. Visa i artikel
  236. | CrossRef
  237. | PubMed
  238. | Scopus (3491)
  239. Visa i artikel
  240. | CrossRef
  241. | PubMed
  242. | Scopus (78)
  243. Visa i artikel
  244. | CrossRef
  245. | PubMed
  246. | Scopus (665)
  247. Visa i artikel
  248. | CrossRef
  249. | PubMed
  250. | Scopus (90)
  251. Visa i artikel
  252. | CrossRef
  253. | PubMed
  254. | Scopus (120)
  255. Visa i artikel
  256. | CrossRef
  257. | PubMed
  258. | Scopus (7)
  259. Visa i artikel
  260. | CrossRef
  261. | PubMed
  262. | Scopus (10)
  263. Visa i artikel
  264. | CrossRef
  265. | PubMed
  266. | Scopus (77)
  267. Visa i artikel
  268. | CrossRef
  269. | PubMed
  270. | Scopus (262)
  271. Sinha, R., Catapano, D. och O'Malley, S. Stressinducerat begär och stressrespons hos individer som är beroende av kokain. Psykofarmakologi (Berl). 1999; 142: 343-351
  272. Sinha, R., Fuse, T., Aubin, LR och O'Malley, SS Psykologisk stress, läkemedelsrelaterade signaler och kokainbehov. Psykofarmakologi (Berl). 2000; 152: 140-148
  273. Sinha, R., Talih, M., Malison, R., Cooney, N., Anderson, GM och Kreek, MJ Hypotalamisk-hypofys-adrenalaxel och sympatho-adreno-medullära reaktioner under stressinducerad och läkemedelsinducerad kokainbehovstillstånd. Psykofarmakologi (Berl). 2003; 170: 62-72
  274. Robbins, SJ, Ehrman, RN, Childress, AR, Cornish, JW och O'Brien, CP Mood State och nyligen kokainanvändning är inte associerade med nivåer av kokain-cue-reaktivitet. Drogalkohol Beroende. 2000; 59: 33-42
  275. Koob, GF och Le Moal, M. Addiction och hjärnans antireward system. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29-53
  276. Mantsch, JR, Vranjkovic, O., Twining, RC, Gasser, PJ, McReynolds, JR och Blacktop, JM Neurobiologiska mekanismer som bidrar till stressrelaterad användning av kokain. Neuro. 2014; 76: 383-394
  277. Baker, TB, Piper, ME, McCarthy, DE, Majeskie, MR och Fiore, MC Addiction motivation reformulated: En affektiv processmodell av negativ förstärkning. Psychol Rev. 2004; 111: 33-51
  278. Fox, HC, Hong, KI, Siedlarz, K. och Sinha, R. Förhöjd känslighet för stress och drog / alkoholbehov hos avhängiga kokainberoende individer jämfört med sociala drinkare. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 796-805
  279. Wheeler, RA, Twining, RC, Jones, JL, Slater, JM, Grigson, PS och Carelli, RM Beteendemässiga och elektrofysiologiska index med negativ påverkan förutsäger självständig administration av kokain. Nervcell. 2008; 57: 774-785
  280. Cabib, S. och Puglisi-Allegra, S. Mesoaccumbens dopamin vid hantering av stress. Neurosci Biobehav Rev. 2012; 36: 79-89
  281. McCutcheon, JE, Ebner, SR, Loriaux, AL och Roitman, MF Kodning av aversion av dopamin och kärnan accumbens. Front Neurosci. 2012; 6: 137
  282. Mirenowicz, J. och Schultz, W. Preferensaktivering av dopaminneuron i midhjärnan genom aptitiv snarare än aversiv stimuli. Natur. 1996; 379: 449-451
  283. Ungless, MA, Magill, PJ och Bolam, JP Uniform inhibering av dopaminneuroner i det ventrala tegmentala området med aversiva stimuli. Vetenskap. 2004; 303: 2040-2042
  284. Roitman, MF, Wheeler, RA, Wightman, RM och Carelli, RM Realtids kemiska svar i kärnan accumbens skiljer givande och aversiva stimuli. Nat Neurosci. 2008; 11: 1376-1377
  285. Oleson, EB, Gentry, RN, Chioma, VC och Cheer, JF Subsecond dopaminfrisättning i kärnan accumbens förutsäger konditionerad bestraffning och dess framgångsrika undvikande. J Neurosci. 2012; 32: 14804-14808
  286. Badrinarayan, A., Wescott, SA, Vander Weele, CM, Saunders, BT, Couturier, BE, Maren, S. och Aragona, BJ Aversive stimuli modulerar differensiellt realtidsdopaminöverföringsdynamik inom kärnan accumbens kärna och skal. J Neurosci. 2012; 32: 15779-15790
  287. Wheeler, RA, Aragona, BJ, Fuhrmann, KA, Jones, JL, Day, JJ, Cacciapaglia, F. et al. Kokain-signaler driver motsatta kontextberoende skift i belöningsbehandling och emotionellt tillstånd. Biolpsykiatri. 2011; 69: 1067-1074
  288. Beckstead, MJ, Gantz, SC, Ford, CP, Stenzel-Poore, MP, Phillips, PE, Mark, GP och Williams, JT CRF-förstärkning av GIRK-kanalmedierad överföring i dopaminneuroner. Neuropsychopharmacology. 2009; 34: 1926-1935
  289. Wanat, MJ, Bonci, A. och Phillips, PE CRF verkar i midjen för att dämpa accumbens dopaminfrisättning till belöningar men inte deras prediktorer. Nat Neurosci. 2013; 16: 383-385
  290. Brischoux, F., Chakraborty, S., Brierley, DI och Ungless, MA Fasisk excitation av dopaminneuroner i ventral VTA genom skadliga stimuli. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 4894-4899
  291. Matsumoto, M. och Hikosaka, O. Två typer av dopaminneuron överför tydligt positiva och negativa motivationssignaler. Natur. 2009; 459: 837-841
  292. Anstrom, KK, Miczek, KA och Budygin, EA Ökad fasisk dopamin signalering i mesolimbic vägen under social nederlag hos råttor. Neuroscience. 2009; 161: 3-12
  293. Wanat, MJ, Hopf, FW, Stuber, GD, Phillips, PE och Bonci, A. Cortikotropinfrigörande faktor ökar mus ventral tegmental area dopamin neuron skjutning genom en proteinkinas C-beroende förstärkning av Ih. J Physiol. 2008; 586: 2157-2170
  294. Bromberg-Martin, ES, Matsumoto, M. och Hikosaka, O. Dopamin i motiverande kontroll: Belöning, aversiv och varning. Nervcell. 2010; 68: 815-834
  295. Danjo, T., Yoshimi, K., Funabiki, K., Yawata, S. och Nakanishi, S. Aversivt beteende som induceras av optogenetisk inaktivering av dopaminneuronerna i ventral tegmental area medieras av dopamin D2-receptorer i nukleinsymbolerna. Proc Natl Acad Sci US A. 2014; 111: 6455-6460
  296. Aragona, BJ, Liu, Y., Yu, YJ, Curtis, JT, Detwiler, JM, Insel, TR och Wang, Z. Nukleusaccumbensdopamin medierar differentiellt bildandet och upprätthållandet av monogamiska parbindningar. Nat Neurosci. 2006; 9: 133-139
  297. Ferguson, SM, Eskenazi, D., Ishikawa, M., Wanat, MJ, Phillips, PE, Dong, Y. et al. Transient neuronal hämning avslöjar motsatta roller av indirekta och direkta vägar i sensibilisering. Nat Neurosci. 2011; 14: 22-24
  298. Lobo, MK, Covington, HE 3rd, Chaudhury, D., Friedman, AK, Sun, H., Damez-Werno, D. et al. Celltypspecifik förlust av BDNF-signalering efterliknar optogenetisk kontroll av kokainbelöning. Vetenskap. 2010; 330: 385-390
  299. Lobo, MK och Nestler, EJ Den striatala balansräkningen i narkotikamissbruk: Distinct roller of direct and indirect pathway medium spiny neurons. Front Neuroanat. 2011; 5: 41
  300. Själv, DW och Stein, L. Receptor subtyper i opioid och stimulant belöning. Pharmacol Toxicol. 1992; 70: 87-94
  301. Porter-Stransky, KA, Seiler, JL, Day, JJ och Aragona, BJ Utveckling av beteendemässiga preferenser för det optimala valet efter oväntat belöningsutelämnande medieras av en minskning av D2-liknande receptorton i kärnan accumbens. Eur J Neurosci. 2013; 38: 2572-2588
  302. Richfield, EK, Penney, JB och Young, AB Anatomiska och affinitetsstat jämförelser mellan dopamin D1 och D2 receptorer i råtta centrala nervsystemet. Neuroscience. 1989; 30: 767-777
  303. Stuber, GD, Wightman, RM, och Carelli, RM Utrotning av kokain självadministration avslöjar funktionellt och temporärt tydliga dopaminerga signaler i nukleinsymbolerna. Nervcell. 2005; 46: 661-669
  304. Grill, HJ och Norgren, R. Smakreaktivitetstestet. I. Mimetiska svar på gustatoriska stimuli hos neurologiskt normala råttor. Brain Res. 1978; 143: 263-279
  305. Swanson, LW Hjärnkartor. 3: e upplagan Elsevier Academic Press, Oxford, Storbritannien; 2004
  306. Aragona, BJ, Cleaveland, NA, Stuber, GD, Dag, JJ, Carelli, RM och Wightman, RM Förhöjande förstärkning av dopaminöverföring inom kärnan accumbens skalet av kokain kan hänföras till en direkt ökning av fasisk dopaminfrisättningshändelser. J Neurosci. 2008; 28: 8821-8831
  307. Koob, GF och Le Moal, M. Drogmissbruk: Hedonisk homeostatisk dysregulering. Vetenskap. 1997; 278: 52-58
  308. Shaham, Y., Shalev, U., Lu, L., De Wit, H. och Stewart, J. Återställningsmodellen av återfall av droger: Historia, metod och viktiga resultat. Psykofarmakologi (Berl). 2003; 168: 3-20
  309. Phillips, PE, Stuber, GD, Heien, ML, Wightman, RM och Carelli, RM Subsecond dopaminfrisättning främjar kokainsökande. Natur. 2003; 422: 614-618
  310. Klokt, RA Dopamin, lärande och motivation. Nat Rev Neurosci. 2004; 5: 483-494
  311. Blacktop, JM, Seubert, C., Baker, DA, Ferda, N., Lee, G., Graf, EN och Mantsch, JR Ökad kokain som söker som svar på stress eller CRF som levereras till det ventrala tegmentala området efter långtillgänglig självadministration medieras av CRF-receptor typ 1 men inte CRF-receptor typ 2. J Neurosci. 2011; 31: 11396-11403
  312. Hahn, J., Hopf, FW och Bonci, A. Kronisk kokain ökar kortikotropinfrigörande faktorberoende potentiering av excitatorisk överföring i dopaminneuron i ventral tegmental area. J Neurosci. 2009; 29: 6535-6544
  313. Wang, B., Shaham, Y., Zitzman, D., Azari, S., Wise, RA och You, ZB Kokainerfarenhet upprättar kontroll av midbrain glutamat och dopamin med kortikotropinfrisättande faktor: En roll i stressinducerad återfall till läkemedelssökning. J Neurosci. 2005; 25: 5389-5396
  314. Wang, B., Du, ZB, Ris, KC och Wise, RA Stressinducerad återfall till kokain som söker: Roller för CRF (2) -receptorn och CRF-bindande protein i råttens ventrala tegmentala område. Psykofarmakologi (Berl). 2007; 193: 283-294
  315. Owesson-White, CA, Roitman, MF, Sombers, LA, Belle, AM, Keithley, RB, Peele, JL et al. Källor som bidrar till den genomsnittliga extracellulära koncentrationen av dopamin i kärnan accumbens. J Neurochem. 2012; 121: 252-262
  316. Ungless, MA, Singh, V., Crowder, TL, Yaka, R., Ron, D. och Bonci, A. Cortikotropinfrigörande faktor kräver CRF-bindande protein för att potentiera NMDA-receptorer via CRF-receptor 2 i dopaminneuroner. Nervcell. 2003; 39: 401-407
  317. Kalivas, PW och Duffy, P. Tidskurs för extracellulär dopamin och beteendessensibilisering mot kokain. I. Dopaminaxonterminaler. J Neurosci. 1993; 13: 266-275
  318. Thierry, AM, Tassin, JP, Blanc, G. och Glowinski, J. Selektiv aktivering av mesokortisk DA-system genom stress. Natur. 1976; 263: 242-244
  319. Abercrombie, ED, Keefe, KA, DiFrischia, DS och Zigmond, MJ Differentiell effekt av stress på in vivo dopaminfrigörande i striatum, kärnbortfall och medial frontal cortex. J Neurochem. 1989; 52: 1655-1658
  320. McFarland, K., Davidge, SB, Lapish, CC och Kalivas, PW Limbic och motor kretsar underliggande footshock-inducerad återinförande av kokain-sökande beteende. J Neurosci. 2004; 24: 1551-1560
  321. Hikida, T., Yawata, S., Yamaguchi, T., Danjo, T., Sasaoka, T., Wang, Y. och Nakanishi, S. Pathway-specifik modulering av kärnan accumbens i belöning och aversive beteende via selektiva sändare receptorer. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110: 342-347
  322. Smith-Roe, SL och Kelley, AE Sammanträffande aktivering av NMDA och dopamin D1-receptorer i kärnan accumbens-kärnan krävs för appetitivt instrumentlärande. J Neurosci. 2000; 20: 7737-7742
  323. Berridge, KC och Robinson, TE Vad är dopaminens roll i belöning: Hedonisk inverkan, belöning lärd eller incitament salience ?. Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28: 309-369
  324. Klokt, RA och Koob, GF Utveckling och underhåll av narkotikamissbruk. Neuropsychopharmacology. 2014; 39: 254-262
  325. Solomon, RL och Corbit, JD En motståndsprocessorientering av motivation. II. Cigarettberoende. J Abnorm Psychol. 1973; 81: 158-171
  326. Solomon, RL och Corbit, JD En motståndsprocessorientering av motivation. I. Temporal dynamik av påverkan. Psychol Rev. 1974; 81: 119-145
  327. Wikler, A. Nyliga framsteg inom forskning om den neurofysiologiska grunden för morfinmissbruk. Am J Psykiatri. 1948; 105: 329-338
  328. Robinson, TE och Berridge, KC Den neurala grunden för läkemedelsbehov: En incitament-sensibiliseringsteori av beroende. Brain Res Brain Res Rev. 1993; 18: 247-291
  329. Stewart, J. Konditionerade och okonditionerade läkemedelseffekter i återfall till opiat och stimulerande läkemedels självadministrering. Prog Neuropsychopharmacol Biolpsykiatri. 1983; 7: 591-597
  330. Stewart, J., de Wit, H. och Eikelboom, R. Roll av okonditionerade och konditionerade läkemedelseffekter vid självadministration av opiater och stimulanser. Psychol Rev. 1984; 91: 251-268
  331. Stewart, J. och Wise, RA Återupptagande av heroin självadministrationsvanor: Morfine-prompter och naltrexon avskräcker förnyad respons efter utrotning. Psykofarmakologi (Berl). 1992; 108: 79-84
  332. Kenny, PJ, Chen, SA, Kitamura, O., Markou, A. och Koob, GF Konditionerad återkörning driver heroinförbrukningen och minskar belöningens känslighet. J Neurosci. 2006; 26: 5894-5900
  333. Willuhn, I., Burgeno, LM, Groblewski, PA och Phillips, PE Överdriven kokainanvändning beror på minskad fasisk dopamin-signalering i striatumet. Nat Neurosci. 2014; 17: 704-709
  334. Koob, GF Negativ förstärkning i drogmissbruk: Mörket inom. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 559-563
  335. Tsibulsky, VL och Norman, AB Nedsättningströskel: En kvantitativ modell för upprätthållen kokain självadministration. Brain Res. 1999; 839: 85-93
  336. Wise, RA, Newton, P., Leeb, K., Burnette, B., Pocock, D., och Justice, JB Jr. Fluktuationer i kärnan leder till dopaminkoncentration under intravenös kokain självadministration hos råttor. Psykofarmakologi (Berl). 1995; 120: 10-20