Kontroverser om den ökande sårbarheten hos den tonåriga hjärnan för att utveckla missbruk (2013)

Abstrakt

INLEDNING

Ett gemensamt övervägande om missbrukstörningar erkänner att enskilda egenskaper kan predisponera för narkotikamissbruk. Under tiden anses alltför stort läkemedelsintag att påverka personliga egenskaper och främja tvångsmedelsförbrukning (Swendsen och Le Moal, 2011). Den stora majoriteten av narkotikamissbrukarna är tonåringar och unga vuxna eller började konsumera under tonåren (O'Loughlin et al., 2009). I synnerhet visar en ny rapport från den nationella undersökningen om narkotikamissbruk och hälsa att 31.2% av människor under 25-ålder hade konsumerat illegala droger under den senaste månaden, medan endast 6.3% av äldre personer erkände att göra det (Substansmissbruk och Mental Health Services Administration, 2010). De yngre tonåringarna börjar använda droger, desto svårare tecken på narkotikamissbruk är. Bland personer i USA som försökte marijuana före 14-ålder utvecklade 12.6% tecken på drogmissbruk eller beroende, medan endast 2.1% av de som upplevde marijuana efter åldern av 18 led av allvarliga tecken på beroende (Substansmissbruk och Mental Health Services Administration, 2010).

Ungdomsrisker och hänsynslöst beteende är ett stort folkhälsoproblem som ökar oddsen för dåliga livstidsresultat, inklusive förlust av kontroll över narkotikamissbruk. Övertygande bevis baserat på bildteknik har visat att hjärnkretsar som är involverade i affektiva och kognitiva processer interagerar dynamiskt över utveckling. På cellnivå motsvarar dessa förändringar den markerade överproduktionen av axoner och synapser i tidig puberteten och snabb beskärning vid senare ungdom och ung vuxen ålder. Den nuvarande konsensusen anser att mönster av neuralt samband mellan system av känslor, motivation och kognitiva processer relaterade till strävan efter långsiktiga mål genomgår en naturlig omorganisation och en uppsättning modningsförbättringar under tonåren (Gogtay et al., 2004; Giedd, 2008). Till skillnad från de relativt tidiga och snabba förändringarna i affektiva system som verkar vara kopplade till pubertetsmognad verkar en annan uppsättning kognitiva färdigheter och kompetens inom självkontroll utvecklas gradvis över ungdomar och fortsätta att mogna långt efter puberteten är över (Dahl, 2008). Denna nyckelobservation kan förklara varför ungdomar präglas av en obalans mellan de relativa påverkningarna av motivations- och kontrollsystem på beteende (Somerville et al., 2011). Som en konsekvens är den ungdomshjärna en frestad hjärna så länge som utvecklingen av verkställande funktioner inklusive relevant beslutsfattande och planering, abstrakt resonemang och responsinhibering förblir ofärdig (Dahl, 2008).

I detta perspektiv kan läkemedel under ungdomar störa den normala hjärnans utveckling och öka risken för missbruk av droger senare under vuxen ålder (Andersen, 2003; Crews et al., 2007). Trots det ökande antalet förebyggande kampanjer är läkemedelskonsumtionen hos ungdomar ganska stabila de senaste åren. Påtagligt, en relevant kommunikation som släpptes i 1952 erkände redan att "Narkotikamissbruk i ungdomar är inte ett nytt fenomen"(Zimmering et al., 1952), och den ultimata frågan var redan tydligt identifierad "Det är emellertid fortfarande fråga om varför, under tydligt liknande externa förhållanden, kommer vissa pojkar att prova drogerna och andra kommer inte, varför vissa går ner på missbruksväg medan andra ger upp drogen (...). "Sextio år senare är denna fråga delvis obesvarad. Djurmodeller, särskilt gnagare, har bidragit till en bättre förståelse av ungdomsstaten. Konvergerande bevis har särskilt pekat på en ökad sårbarhet mot drogmissbruk hos ungdomar, men frågor och kontroverser kvarstår när det gäller de olika djurmodellernas relevans och tolkningen av uppgifterna (Schramm-Sapyta et al., 2009). Intressant menar dessa författare att även om en ökad rekreationsdroganvändning vanligen observeras under ungdomar saknas bevis avseende patologisk läkemedelssökning och stillastående. I den här översynen försöker vi sammanfatta de biologiska faktorerna som är relevanta för ungdomsdrivande risker och vi diskuterar de kliniska observationerna i ljuset av prekliniska fynd som kopplar impulsivitet och känslomässig reaktivitet till initiering av drogbruk och risker för missbruk.

PUBERTY OCH ADOLESCENCE

Risken vid ungdomar är en produkt av en växelverkan mellan ökad stimulanssökning och ett omotet självregleringssystem som ännu inte kan modulera belöningssökande impulser (Steinberg och Morris, 2001; Steinberg, 2004, 2005). Ett samförstånd skulle kunna ge ungdomar risk för känslomässiga och beteendestörningar. Ändå kan ökad risk och nyhetssökning vara till nytta för att lära sig nya strategier för överlevnad (Kelley et al., 2004). Ur ett antropologiskt perspektiv kan vissa typer av risker betraktas som en adaptiv vilja att visa modighet för att få en bättre social status. I många situationer verkar det som om ungdomar inte blir mer orädd efter puberteten, utan snarare kan de bli mer motiverade att agera djärvt trots deras rädsla, särskilt när de uppfattar att de agerar på ett modigt eller hänsynslöst sätt kan ge dem ökat erkännande av kamrater (Dahl, 2008).

Ungdomstiden är en tid med stor förändring, eftersom könsspecifika pubertethormoner ger upphov till förändringar i fysisk storlek, reproduktionsorgan och andra sekundära sexuella egenskaper. Neuroendokrin förändras vid pubertetspåverkan beteende och känslomässig utveckling (Waylen och Wolke, 2004). Eftersom testosteron passerar blodets hjärnbarriär (Pardridge och Mietus, 1979), bidrar det till kortikal beskärning under tonåren, särskilt i frontala och temporala lobes (Witte et al., 2010; Nguyen et al., 2013). Denna observation är av intresse och kan förklara sexuell dimorfism i grå materia och dess beteendekonsekvenser (Neufang et al., 2009; Paus et al., 2010; Bramen et al., 2012).

En klassisk strategi för att bedöma detta inflytande är att välja ungdomar av samma ålder, men upplever olika pubertetssteg. Mid-late puberteten ungdomar skiljer sig från ungdomar i tidig puberteten i deras känslomässiga reglering av skrämmande respons och postaurikulär reflex, två fysiologiska mått på defensiv och appetitiv motivation (Quevedo et al., 2009). Liknande resultat har rapporterats hos mitten / sena puberteten ungdomar som visar ett ökat pupil dilatation som svar på känslomässiga ord (Silk et al., 2009).

GRADUELT NÖDVÄND AV KOGNITIV SELVKONTROLL UNDER ADOLESCENS: INSIKT FRÅN NEUROIMAGING

Ungdomens beteende, märkt av intensivt affektivt uttryck och impulsiva svar, har länge studerats, men den senaste bildtekniken har bidragit till en bättre kunskap om den utvecklande hjärnan under tonåren. I synnerhet har det visat sig att andelen grå substans minskar medan vit materia ökar under övergången från barndom till ung vuxen ålder (Paus et al., 1999; Lenroot och Giedd, 2006). Medan den förstärkta myeliniseringen följer ett ganska linjärt mönster över hela hjärnan, med endast små lokala variationer, är minskningen av gråmaterial, även kallad synaptisk beskärning, mer selektiv. Mylinering betraktas därför inte bara som en elektrisk isolator som ökar hastigheten på neuronal signalöverföring, men också som en nyckelprocess som modulerar tidpunkten och synkroniseringen av neuronala skjutmönster som förmedlar mening i hjärnan (Giedd, 2008). De viktigaste neurobiologiska förändringarna som står för riskfyllda beteenden i ungdomar uppträder i mesokortikolimbiska systemet, särskilt i de prefrontala strukturerna (Chambers et al., 2003; Crews et al., 2007; Crews och Boettiger, 2009). Studier som jämför vuxen och ungdomskortisk funktion indikerar att ungdomar bearbetar information på olika sätt, vilket ofta skapar olika hjärnregioner än vuxna. Svårigheter med verkställande kognitiv funktionssätt och beteende självkontroll, inklusive svårigheter med planering, uppmärksamhet, framsynthet, abstrakt resonemang, bedömning och självövervakning har rapporterats hos ungdomar och flera funktionsmagnetiska resonansbildningsstudier (fMRI) har undersökt funktionell neuroanatomi underliggande verkställande behandling hos barn, ungdomar och vuxna (Luna et al., 2010). Denna växande bevisning stödjer tanken att frontostriatala system genomgår betydande ombyggnad under perioden från ungdomar till ung vuxen ålder. Speciellt anses långvarig utveckling av prefrontal cortex (PFC) i samverkan med en förstärkt motivationsdriven som medieras av striatumen vara avgörande för ökad nyhetssökande och suboptimal beslutsfattande som leder till riskabelt beteende och experimentell droganvändning. Om man antar att orbitofrontal cortex (OFC) är avgörande för att göra värdebeslut, kan individuella skillnader i utvecklingen av denna region öka eller minska känsligheten för att belöna genom suboptimal beräkning av incitamentsvärde baserat på belöningsstyrkan kodad av striatumet. Omvänt skulle minskad orbitofrontal modulering av striatalmedierad motivationsdrift kunna leda till ökat nyhetssökande och impulsivt val. I båda fallen kan signifikant obalans i den här kretsens neurodevelopmental bana leda till förlust av självkontroll under en utsatt period (Yurgelun-Todd, 2007).

De omogna kopplingarna mellan PFC, nucleus accumbens (Nacc) och amygdala har föreslagits att i stor utsträckning påverka målinriktade beteenden hos ungdomar (Galvan et al., 2006; Ernst et al., 2009). I synnerhet har det visat sig att tonåringar engagerar orbitofrontal cortex i mycket mindre utsträckning jämfört med vuxna när de står inför riskfyllda val. På liknande sätt har ungdomar också visats visa en minskad och okoordinerad neuronal behandling i OFC under enkelt belöningsrelaterat beteende (Sturman och Moghaddam, 2011). Dessa typer av observation kan delvis förklara ökad benägenhet för hänsynslösa beteenden under tonåren (Eshel et al., 2007). Slutligen för att understryka den ungdomens omänktlighet på belöningsförväntningar, visade det sig att bevisa bevis nyligen visade en linjär minskning av den insulära aktiveringen tillsammans med åldern, med tidiga tonåringar som uppvisade den högre aktiveringen och sena ungdomar som uppvisar den mest reducerade signalen medan de spelar i en spelautomatuppgift (Van Leijenhorst et al., 2010).

Flera epidemiologiska undersökningar stöder tanken att ungdomar är livstiden med den högsta graden av impulsivt beteende (Steinberg et al., 2008; Romer et al., 2009). Steinberg och kollegor beskrev en linjär minskning av impulsiviteten från åldern av 10-30: med hjälp av olika ålderskohorter, brantare fördröjningsrabatter och svagare prestationer på IOWA-speluppgiften (IGT) har rapporterats hos ungdomar jämfört med vuxna (Steinberg et al., 2009; Cauffman et al., 2010). En longitudinell studie med hjälp av IGT hos ungdomar från 11 till 18 bekräftade detta resultat genom att visa att prestanda förbättrats kontinuerligt med ålder (Overman et al., 2004). Dessa observationer antas spegla modningen av PFC, vilket möjliggör övergången från impulsiv till mer kontrollerade val. Omvänt har en inverterad U-formkurva för sensationssökning rapporterats också, med en topp runt ålder 14 (Steinberg et al., 2008). Återigen kan dissociationen mellan den progressiva utvecklingen av impulskontrollen och den icke-linjära utvecklingen av belöningssystemet resultera i en obalans som förbättrar impulsiva val för belöning (Ernst et al., 2009).

Konvergerande fMRI-studier som undersöker beslutsuppgifter har visat att ungdomar och vuxna delar många likheter i neurokretsen aktivering, men de visar också spännande skillnader. Ett större svar i vänster Nacc rapporterades hos tonåringar medan vuxna visade en ökad aktivering i vänstra amygdala (Ernst et al., 2005). Galvan et al. (2006) rapporterade också förbättrat Nacc-svar på belöning hos ungdomar jämfört med vuxna, samt minskad aktivering i områden av den främre cortexen. Senast har det visat sig att ungdomar visade en minskad aktivering i OFC-regioner jämfört med vuxna i en undersökning av riskbedömning i penningpolitiska beslut, och minskad aktivitet i dessa frontala hjärnregioner var korrelerad med större riskerande tendenser i tonåren (Eshel et al., 2007). Dessa resultat tyder på att ungdomar engagerar relativt färre prefrontal reglering processer än vuxna när de fattar beslut. Följaktligen kan tonåringar vara mer benägna att riskera att ta i vissa situationer. Med andra ord kan minskad prefrontal kognitiv kontroll tillåta ett större inflytande av affektiva system som dikterar beslutsfattande och beteende som i sin tur ökar ungdomars sårbarhet för sociala och peer-kontekster som aktiverar starka känslor (Dahl, 2008).

I en nyligen genomförd studie som syftar till att bedöma ungdomar och vuxna beteenden i ett videokörningsspel har det visat sig att ungdomar deltog i mer risker, mer fokuserade på fördelarna än kostnaderna för riskabelt beteende och fattade mer riskfyllda beslut när de omges av kamrater jämfört med vuxna (Gardner och Steinberg, 2005). Dessa fynd bekräftar att ungdomar kan vara mer benägna att jämföras på riskabla beslutsfattande, och att inbördes påverkan (och andra sociala sammanhangsvariabler) kan spela en viktig roll för att förklara hänsynslösa beteenden under tonåren. Intressant har det visat sig att unga ungdomar, kategoriserade som mycket motståndskraftiga mot inbördes inflytande, uppvisade förbättrad hjärnans anslutning, särskilt i främre cortex, jämfört med ungdomar som kategoriserades som starkt influerade av kamrater (Grosbras et al., 2007). Resistens mot inbördes inflytande har också varit positivt korrelerat med ventralstriatumaktivering men negativt korrelerad med aktivering i amygdala (Pfeifer et al., 2011). Specifikt mönster för kortikal aktivering hos ungdomar har rapporterats genom att använda mentalisering, ansiktsigenkänning och tankegångsuppgifter. Till exempel involverade tidiga ungdomar från 10 till 14 mer deras mediala PFC än vuxna för att analysera avsiktet på en ritning (uppriktig eller ironisk), trots liknande prestanda på uppgiften (Wang et al., 2006). Detta kan spegla en större ansträngning för ungdomar att uppfatta sociala känslomässiga situationer som de ännu inte är vana vid, medan vuxna analyserar dessa situationer mer effektivt baserat på tidigare erfarenheter.

Anmärkningsvärt, ungdomar representerar också en viss period av känslomässig uppfattning och reglering. Kognitions- och beslutsprocesser hos ungdomar påverkas starkt av deras känslomässiga tillstånd, ett fenomen som kallas varm kognition (i motsats till coola kognitioner, där beslutsfattande sker på låg känslomässig nivå). Ungdomar verkar också vara mer känsliga för stressiga stimuli. Mängden kortisolfrigöring efter en stressig uppgift visade en linjär ökning med ålder hos unga ungdomar i åldern från 9 till 15 år (Gunnar et al., 2009; Stroud et al., 2009). Att presentera rädslafulla ansikten inducerade en högre reaktivitet hos amygdala hos ungdomar jämfört med barn och vuxna (Hare et al., 2008). Intressant var uppkomsten av amygdalaaktivitet till dessa rädslafulla ansikten lägre hos patienter screenade för högtstående ångest. Denna ökade känslighet för stressiga stimuli, tillsammans med en högre andel av hetkognition, utgör ett annat stöd för ungdomarnas hänsynslösa beteenden vid hantering av anxiogena situationer.

ÄR TJÄNSTER MÄNSKLIGARE ATT DROG MISSAN ÄR VILKA?

Högre impulsivitet anses främja läkemedels första användning och kan så småningom leda till ökad sårbarhet för att utveckla narkotikamissbruk, definierad som en förlust av kontroll över narkotikakonsumtion och ett tvångsmönster för narkotikamissbruk (Belin et al., 2008). Impulsivitet är inte lätt att definiera (Evenden, 1999; Chamberlain och Sahakian, 2007), men en bred definition skulle innefatta brist på uppmärksamhet, svårigheter att undertrycka eller kontrollera ett beteenderespons, uttalat nyhetssökande beteende, oförmåga att förutse konsekvenser, svårighet att planera åtgärder eller reducerade problemlösningsstrategier som viktiga funktioner. Eftersom ungdomar uppvisar mer impulsiv beteende har kopplingen mellan impulsivitet och drogförbrukning studerats omfattande.

Konvergerande studier med hjälp av självbetänkande frågeformulär i tonåren visade att impulsivitet under tonåren var prediktiv för droganvändning och spelande (Romer et al., 2009), rökinitiering (O'Loughlin et al., 2009) och senare alkoholmissbruk (Ernst et al., 2006; von Diemen et al., 2008). Sammantaget föreföll impulsiviteten vara överdriven hos ungdomar med alkoholanvändningsstörningar jämfört med hälsosam kontroll (Soloff et al., 2000). Vidare har en studie som bedömer genetisk polymorfi visat att en särskild allel (A1) från Taq1a-polymorfismen hos dopamin D2-receptorgenen var positivt korrelerad med alkohol- och droganvändning (Esposito-Smythers et al., 2009). Samtidigt rapporterade impulsiva bärare av allelen betydligt mer alkohol och narkotikarelaterade problem än impulsiva icke-bärare. Dessa fynd lyfter fram samspelet mellan sårbarhetsfaktorer i benägenheten att utveckla psykiatriska problem.

Kognitiv impulsivitet, definierad som oförmåga att överväga framtida resultat, är en indelning av impulsivitet som tar hänsyn till emotionell subjektiv representation av ett försenat resultat. Detta koncept kallas diskonteringsvärdet av en belöning (Rachlin, 1992). Användningen av fördröjningsrabatten, som erbjuder att välja mellan omedelbara låga belöningar och framtida högre belöningar, har bidragit till att bättre förstå den neurobiologiska grunden för ekonomiskt val och beslutsfattande. Adolescent tobaksrökare visade sig vara mer impulsiva än sina icke-rökare couterparts i en fördröjningsrabattuppgift och mer benägna att söka nyhet (Peters et al., 2011). Intressant visade samma grupp av ungdomsrökare en markant minskning av striatalaktivering under ett belöningsförväntande paradigm, vilket var positivt korrelerat med rökfrekvensen. Det är viktigt att notera att den ökade impulsiviteten som rapporterats hos ungdomssökare kan vara en konsekvens, och inte en prediktor, av det beroende beroende beteendet. Studier som jämförde nuvarande och tidigare rökare föreslog att en förbättrad fördröjningsrabattkurva endast gäller nuvarande rökare (Bickel et al., 1999, 2008). Andra studier visade dock att kognitiv impulsivitet kan utgöra en möjlig förutsägelse för senare användning av substanser. Naíve ungdomar, som hade en första cigarettrökning erfarenhet, var mer impulsiva i en fördröjning diskonteringsuppgift (Reynolds och Fields, 2012). Nikotinförgiftning är sannolikt inte ansvarig för sådana resultat. Det kan snarare återspegla ett personlighetsdrag som delas av de flesta ungdomsrökarna. Högre benägenhet för impulsiva val har också visat sig vara förutsägande för den första extasanvändningen hos kvinnor (Schilt et al., 2009) och var också associerad med binge-dricks (Xiao et al., 2009).

Det har föreslagits att impulsivitet representerar ett bra index för att förutse resultatet av ett rökningstoppande program: ungdomar som screenats för högre impulsivt drag sänktes avsevärt för att upprätthålla abstinens jämfört med deras icke-impulsiva motsvarigheter (Krishnan-Sarin et al., 2007). Kognitiva terapier som riktar sig mot impulsivitet, som granskats någon annanstans (Moeller et al., 2001) kan utgöra oanvända möjligheter att utveckla ett nytt tillvägagångssätt för att utveckla effektiv självkontroll hos ungdomar. Detta kan bidra till att förhindra hänsynslösa beteenden som uppträder under denna period av viktig sjuklighet.

MODELLERA DEN ADOLESCENTA VULNERABILITY TO DRUG MISSBRUK

Hjärnutveckling hos ungdomsgnagare har rapporterats visa liknande mönster som liknar människors mönster, vilket tyder på att gnagningsmodellen kan vara relevant för att studera neurobiologiska grunden för tonårshjärningens mognad (Spjut, 2000). Ungdomsperioden hos gnagare varar från dag 28 till dag 42 efter födseln, men dessa gränser, lite restriktiva, utökas vanligtvis till att omfatta en större period från dag 25 till dag 55 (Tirelli et al., 2003). Neuroanatomiska studier har beskrivit en massiv synaptisk beskärning av dopaminreceptorer under ungdomar hos gnagare (Andersen et al., 2000): D1- och D2-receptortätheten ökade i Nacc, striatum och PFC tills 40-åldern och sedan gradvis minskat under tidig vuxen ålder. Omvänt ökade D3-receptorerna fram till 60-dagar (Stanwood et al., 1997). En annan studie visade en ökning av dopaminfibrer i medial PFC strax efter avvänjning (Benes et al., 2000), som delvis kontrollerades av det serotoninerga systemet: neonatala lesioner av raphe-kärnan ledde till en ökning av dopamin (DA) -fibrer som spridde sig från det ventrala tegmentala området (VTA) och substantia nigra. Dessutom har glutamatergiska innervationer från PFC till Nacc (Brenhouse et al., 2008) och till amygdala (Cunningham et al., 2002) har visat sig följa en linjär spridning från avvänjningsålder till tidig vuxen ålder. Dopaminerg modulering under ungdomar tycktes inte vara helt funktionell: effekterna av D1- och D2-agonisten på GABAergiska interneuroner i PFC var svagare hos ungdomar, vilket tyder på en ofullständig mognad av detta modulerande system (Tseng och O'Donnell, 2007).

Beteendestudier som jämförde ungdoms- och vuxna gnagare visade att möss visade en större preferens för en ny miljö (Adriani et al., 1998) och förbättrade impulsiva svar jämfört med vuxna i en fördröjningsdiskonteringsuppgift (Adriani och Laviola, 2003). Juvenile gnagare uttryckte också en högre nivå av social interaktion, eftersom sociala interaktioner visade sig vara mer givande hos ungdomar än hos vuxna gnagare i ett CPP-paradigm (CPP) paradigm (Douglas et al., 2004). I linje med denna observation rapporterade en studie att juvenila råttor hade mindre aktivering av dopamin-signalering i Nacc när de mötte icke-sociala stimuli, men ett mer ihållande svar på sociala stimuli jämfört med vuxna (Robinson et al., 2011). Detta kan spegla vikten av social interaktion hos ungdomsdjur.

I den förhöjda plus labyrinten använde ungdomar råttor en minskad tid i de öppna armarna, vilket indikerar en högre ångest (Doremus et al., 2003; Estanislau och Morato, 2006; Lynn och Brown, 2010) även om möss visade en omvänd profil (Macrì et al., 2002). Liknande observationer rapporterades med hjälp av en kontextuell rädsla konditionering: ung råttor frös betydligt mer än vuxna (Anagnostaras et al., 1999; Brasser och Spjut, 2004; Esmoris-Arranz et al., 2008), men igen adulterande möss frös mindre än vuxna (Pattwell et al., 2011).

Med tanke på de aversiva effekterna av droger har det visat sig att nikotin, etanol, THC, amfetamin och kokain inducerade mindre aversiva effekter hos ungdomar än hos vuxna djur. Dessutom reduceras konditionerad smakaversion utförd med en icke-beroendeframkallande substans (litiumklorid som inducerar buksmärta efter ip-injektioner) hos ungdomar som tyder på att okänslighet mot aversiva effekter kan vara en generaliserad egenskap av ungdomar (Philpot et al., 2003; Wilmouth och Spear, 2004; Schramm-Sapyta et al., 2006, 2007; Quinn et al., 2008; Drescher et al., 2011).

Under tiden har flera studier rapporterat ökad känslighet för belöning hos unga djur. Nikotin och alkohol visade sig vara mer givande hos unga gnagare jämfört med vuxna (Philpot et al., 2003; Brielmaier et al., 2007; Kota et al., 2007; Torres et al., 2008; Spjut och Varlinskaya, 2010). På samma sätt observerades ökad sötad kondenserad mjölkförbrukning (i förhållande till kroppsvikt) hos ungdomar i jämförelse med äldre. Denna beteendeobservation var korrelerad med ett ökat c-fos-uttryck i Nacc-kärnan och dorsalstriatumet (Friemel et al., 2010). Undersökningar som utvärderar effekten av psykostimulerande medel hos ungdomar med hjälp av en CPP-uppgift är fortfarande lite kontroversiella, men en större belöningskänslighet hos ungdomarrotter, särskilt vid lägre doser, har krävts under specifika förhållanden (Badanich et al., 2006; Brenhouse et al., 2008; Zakharova et al., 2009).

FAKTORER INFLUENCERAR DRUGMISSBRUK I ADOLESCENT RODENTS

Motorns impulsivitet avser beteendemässig disinhibition och förlust av impulskontroll utan nödvändig integration av emotionell behandling (Brunner och Hen, 1997). Hos djur har många beteendestest formats för att bedöma denna form av impulsivitet, såsom femval seriell reaktionstiduppgift (5-CSRTT) och differentialförstärkning av låghastighet (DRL). Enligt vår kunskap avslöjade den enda studien som jämförde impulsiviteten hos icke behandlade normala vuxna och ungdomar råttor att de senare var mer impulsiva i ett DRL-schema (Andrzejewski et al., 2011). Prenatal exponering för nikotin har visat sig öka impulsiviteten i en 5-CSRTT under ungdomar (Schneider et al., 2012) och kronisk exponering för nikotin hos ungdomsrottor producerade en långvarig ökning av motorisk impulsivitet under vuxen ålder (Counotte et al., 2009, 2011). I denna studie kunde nikotin kronisk behandling inducera mer impulsiv beteende på 5-CSRTT när det inträffade under tonåren än under vuxen ålder. Denna specifika förändring, som inte påverkade kognitiv impulsivitet vid en fördröjningsdiskonteringsuppgift, har korrelerats med en starkare nikotininducerad dopaminfrisättning i PFC hos ungdomar. På samma sätt visade impulsiva ungdomar, som screenades med latensen att närma sig ett nytt objekt, ett förbättrat DA-svar på en kokainutmaning jämfört med icke-impulsiva ungdomar eller impulsiva unga vuxna (Stansfield och Kirstein, 2005).

Prenatal behandling med nikotin, som visat sig förändra motorns impulsivitet, misslyckades med att förändra beteendemässiga svar i en fördröjningsdiskonteringsuppgift (Schneider et al., 2012). Medan påverkan mellan kognitiv impulsivitet och läkemedelssökande beteende har varit väl etablerad hos människor, kommer kompletterande observationer att vara nödvändiga för att förstå hur det fungerar hos gnagare. Diergaarde et al. (2008) har föreslagit att motorns impulsivitet, åtminstone hos vuxna råttor, kan relateras till initieringen av läkemedelssökande, medan kognitiv impulsivitet kan associeras med en minskad förmåga att undertrycka ett förvärvat nikotinsökande beteende och ökad sårbarhet för återfall. I slutändan kan motorisk impulsivitet, men inte kognitiv impulsivitet, vara mer lämplig för att bedöma läkemedelssökande sårbarhet hos unga råttor.

Några basal skillnader i hypotalamo-hypofys-adrenal (HPA) -axelreglering kan ligga till grund för ökad känslighet för stressiga stimuli hos ungdomliga gnagare. Efter en akut stress uppvisade adolescentrotter ett högre adrenokortikotropiskt hormon (ACTH) och kortikosteronfrisättning jämfört med vuxna (Romeo et al., 2006a,b). Efter en 30-min kronisk återhållsamhet varje dag under 7-dagar uppvisade juvenila råttor högre kortikosteronnivåer direkt efter stressorn, men kortikosteronnivåerna återgår till baslinjevärdena snabbare hos ungdomar än hos vuxna råttor (t.ex.Romeo et al., 2006a). Manliga råttor har visat sig vara känsligare än kvinnor för de skadliga effekterna av mammas separation på PFC-tjockleken (Spivey et al., 2009). Med tanke på relationerna mellan stress och drogsökande beteenden (Shaham et al., 2000; Koob och Le Moal, 2001), kan denna ökade känslighet av stresssystemet förklara varför vissa ungdomar kvarstår i drogmissbruk. En kronisk kokainbehandling under ungdomar ökade flera åtgärder av ångest när djur hade blivit vuxna (Stansfield och Kirstein, 2005), vilket ytterligare kan förklara denna uthållighet.

Jämfört med kontroller visade råttor på 7 på varandra följande dagar under ungdomar högre nikotininducerad förstärkning av lokomotorisk aktivitet; denna effekt rapporterades inte när stress uppstod under vuxen ålder (Cruz et al., 2008). Adolescenta råttor utsatta för antingen en kronisk fasthållningsbelastning eller ett multipelspänningsprotokoll visade högre lokomotoriskt svar på kokainutmaningen och även högre basal corticosteronnivå (Lepsch et al., 2005). Sociala påfrestningar under tonåren ökade beteende sensibilisering till amfetamin (Mathews et al., 2008), men motsatta effekter rapporterades också (Kabbaj et al., 2002). Maternaseparation visade sig öka impulsiviteten och belöningssökande beteenden (Colorado et al., 2006). Tre timmars sönderseparation mellan PND 0 och PND 14 ökade lokomotorisk sensibilisering mot kokain, vilket associerades med en ökning i D3R-mRNA i Nacc-skalet (Brake et al., 2004). Icke desto mindre fann en annan studie ingen effekt med hjälp av en kronisk social isolering på det lokomotoriska svaret på psykostimulanter antingen hos ungdomar eller vuxna hanrotter (McCormick et al., 2005).

DEN JUVENILE RODENT MODELLEN: PROMISES OCH PITFALLS

De flesta studier pekar på ett ökat läkemedelssökande beteende hos ungdomsgnagare, vilket föreslår arbetshypoteser för att förklara varför tonåren riskerar att förlora kontrollen över drogintaget. Först ger förstärkt känslighet mot läkemedelsbelöning och två nedsatta läkemedelsinducerade aversiva biverkningar en bra grund för att studera ungdomsrotts sårbarhet mot drogmissbruk. Emellertid har ingen djurstudie hittills direkt visat en ökad mottaglighet för kompulsivt läkemedelsintag när den första läkemedelsförgiftningen inträffar under tonåren. Vissa metodologiska problem kan också främja vissa misstolkningar, till exempel bristen på lämpliga vuxna kontroller. Som nämnts ovan verkar råttor och möss uppvisa motsatta ångprofiler, med ungdomsrottor är mer ängsliga och ungdomliga möss mindre angelägna än vuxna (Macrì et al., 2002; Lynn och Brown, 2010). Det är viktigt att några studier visade beteendemässiga skillnader mellan tidiga, mitten och sena ungdomar (Tirelli et al., 2003; Wilkin et al., 2012), men de flesta studier använde faktiskt juvenila råttor av olika åldrar som skilde sig från ett laboratorium till det andra. Vidare kan bristen på hänsyn till socialt inflytande på drogförbrukning och relaterat beteende utgöra en annan viktig confounding faktor. Faktum är att sociala interaktioner har visat sig starkt påverka riskerande beteenden och drogmissbruk. I synnerhet har det rapporterats att social interaktion kopplad till en suboptimal kokaindos kan producera en CPP (Thiel et al., 2008). Samtidigt minskade närvaron av motparter den aversiva effekten av etanol i ett konditionerat smakavvikande paradigm hos manliga ungdomar, men inte hos vuxna (Vetter-O'Hagen et al., 2009).

Dopaminerga neuroner i ventral tegmental area har hävdat att elden är högre hos ungdomar, vilket överensstämmer med hypotesen om ungdomars sårbarhet mot drogmissbruk (McCutcheon et al., 2012). I linje med denna observation har en högre läkemedelsinducerad dopaminfrisättning rapporterats hos ungdomliga gnagare (Laviola et al., 2001; Walker och Kuhn, 2008). Beteendemässigt svar på droger passar dock inte med denna slutsats. I synnerhet subkronisk behandling med psykostimulanter misslyckades med att inducera ökad lokomotorisk sensibilisering hos tonåriga råttor (Frantz et al., 2007). Av särskild betydelse, Frantz et al. (2007) rapporterade liknande dopaminfrisättning i Nacc mellan ungdomar och vuxna råttor behandlade med psykostimulantia. Omvänt rapporterade en studie en lokomotorisk sensibilisering mot kokain hos unga möss och inte hos vuxna (Camarini et al., 2008); En kokainutmaning utförde emellertid 10 dagar efter det att detta experiment visade en lägre dopaminfrisättning i juvenilmössens Nacc, trots en snabbare start-topp. Ytterligare studier kommer att vara nödvändiga för att bestämma förhållandet mellan DA-frisättning och lokomotorisk sensibilisering för psykostimulantia hos ungdomar.

Trots att stress och impulsivitet har visats separat för att främja narkotikamissbruk, upprättades några undersökningar mellan båda. Intracerebroventriculära injektioner av kortikotropinfrigörande faktor (CRF) ökade inte impulsiviteten i 5-CSRTT, utan ökad noggrannhet svarade (Ohmura et al., 2009). En kronisk behandling med kortikosteron under ungdomar misslyckades med att påverka för tidiga svar i denna uppgift och minskade till och med antalet impulsiva beteenden i en Stop-signaluppgift (Torregrossa et al., 2012). Fler studier behövs för att fullt ut förstå denna interaktion, vilken anses vara ett nyckelelement som överdriver uppkomsten av psykiatriska störningar hos människor (Fox et al., 2010; Somer et al., 2012; Hamilton et al., 2013).

En annan källa till kontrovers är det förmodade enligt vilket juvenile gnagare skulle uppvisa minskad självkontroll och ökad attraktion till signaler som förutsäger belöning (Ernst et al., 2009; Burton et al., 2011). I motsats till detta uttalande visades juvenila råttor för att visa en lägre cue-inducerad återinställning av kokainintag (Anker och Carroll, 2010). Vidare kontrasterande med ovannämnda gissning visade sig juvenilmus (26-27 dagar) att uppvisa förbättrad flexibilitet jämfört med vuxna i en lukt-cue-baserad procedur (Johnson och Wilbrecht, 2011). Med tanke på oförmåga hos PFC hos unga råttor, liksom denna nyckelrolls roll i kognitiv flexibilitet (Baxter et al., 2000; Schoenbaum et al., 2006; Gruber et al., 2010), kan det här resultatet verka kontraktivt. Ändå kan en ökad flexibilitet hos ungdomar bidra till att främja en växling mellan ett stort antal alternativ, till exempel att sluta drogintag till förmån för ett mindre skadligt beteende. Det tenderar därför att lindra omnipresensen hos sårbarhetselement i ungdomsgnagare, eftersom kognitiv flexibilitet är obligatorisk för att erhålla en beteendemässig repertoar som är nödvändig för överlevnad och autonomi.

Det är viktigt att erkänna att endast en minoritet av ungdomar som upplever rekreationsdroger senare kommer att utveckla kliniska symptom på narkotikamissbruk och beroende, även om bidrag från grundforskning med djurmodeller fortfarande är ganska begränsade för att stödja denna påstående. En nuvarande konsensus föreslår att interindividuella variationer i hjärntrivning kan förklara överdrivna beteendeutgångar. Av särskilt intresse visade nyligen bevis på att först individer med uttalade impulsiva egenskaper uppvisade en tunnare cortex (Shaw et al., 2011) och för det andra, aktiveringen av den mesolimbiska neurokretsen hos ungdomar som tränas för att spela i en monetär incitamentuppgift som är korrelerad positivt med deras psykosociala och beteendemässiga svårigheter (Bjork et al., 2011). Författarna till denna studie erkänner elegant att korrelation sannolikt inte medför orsakssamband, men dessa observationer tyder dock på att ökat engagemang i problematiskt beteende delvis kan bero på mesolimbisk känslighet för belöningsprognoser. Och de drar slutsatsen att ökad mesolimbisk känslighet kan utgöra ett drag som i linje med den generella omogenheten hos den adolescenta hjärnan delvis kan förklara beteenderelaterad skada eller död hos "riskfyllda" tonåringar (Bjork et al., 2011).

Vissa externa faktorer, som sociodemografisk status eller familjemiljö, har också ansetts spela en roll i denna variation. Biverkningar i barndomen visade sig vara prediktiva för senare alkoholberoende (Pilowsky et al., 2009). Konvergerande bevis har fastställt det negativa inflytandet av föräldrabrott (inklusive substansanvändningsstörningar) på barns benägenhet att utveckla liknande störningar (Verdejo-Garcia et al., 2008). Genpolymorfier bland ungdomar med alkoholrelaterade sjukdomar har föreslagits för att förklara interindividuella skillnader i attitydförskjutning mot alkohol (Pieters et al., 2011) eller i stressresponsivitet mot droger (Kreek et al., 2005). Även om genetiska faktorer har antagits förklara mellan 30 och 60% av beroendeframkallande sjukdomar (Kreek et al., 2005), är geninfluensan huvudsakligen beroende av interaktion med miljöfaktorer. I synnerhet visades en genpolymorfism vara nära relaterad till alkoholism hos vuxna, och även hos en subpopulation av ungdomar som utsattes för hög psykosocial stress under barndomen (Clarke et al., 2011). En liknande korrelation har hittats med en specifik genotyp av serotonintransportören (Kaufman et al., 2007). Hos ungdomar som diagnostiserats för ångestsjukdomar, depression eller i friska kontroller var amygdala mönstret för aktivering som svar på emotionella ansikten beroende av den diagnostiserade patologin (Beesdo et al., 2009).

SLUTSATS

Riskupptagande och sensationssökande har länge ansetts vara kännetecken för typiskt ungdomligt beteende och har under tiden funnits representera sårbarhetsfaktorer för att utveckla missbruksstörningar. Trots att ett stort antal prekliniska undersökningar avgränsar hjärnkretsarna som understödjer ökad impulsivitet och ökad känslomässig reaktivitet som utgör en utvidgad beteenderepertoar, stödjer väldigt få studier en specifik sårbarhet hos juvenile gnagare för att förlora kontrollen över missbruksmissbruk. Ett provokerande uttalande skulle hävda att vetenskapen bättre bör se den vuxna världen med tonåriga ögon, snarare än att se den tonåriga världen med hjälp av en vuxen klocka. Juvenil beteende presenterar faktiskt adaptiva fördelar för att skaffa lämpliga färdigheter för överlevnad i avsaknad av föräldraskydd. Samtidigt är det sant att dessa externaliserande beteenden gör ungdomar, eller åtminstone en delmängd tonåren, mer utsatta för hänsynslösa beteenden och potentiella skador. Objektivt är den ungdomliga hjärnan förankrad för sensationssökande och riskerande, vilket i linje med den ökade motivationen för belöning ofta leder till slarvigt beteende. Utvecklingen av självregleringskompetens är en normativ process (som beror på både hjärnmognad och sociala erfarenheter) i slutet av vilket unga vuxna har förvärvat förmågan att bättre reglera sina känslor och impulsivitet.

Ett viktigt syfte för framtida undersökningar är att hitta endophenotyper och sårbarhetsmarkörer av substansanvändning och missbruk av drog. Det har nyligen visats att personer som lider av missbruksstörningar som delas med sina icke-missbrukande syskon liknande beteendeegenskaper, inklusive hög impulsivitet och sensationssökande (Ersche et al., 2010). Denna studie visade också att onormal prefrontal och striatal anslutning kan underbygga riskerna för narkotikamissbruk (Ersche et al., 2012). I komplement har konvergerande bevis visat att interindividuella skillnader härrör från heterogenitet i PFC-funktionen (George och Koob, 2010). Därför krävs djupare undersökningar som utvärderar PFCs interindividuella anpassningar under ungdomar för att förstå hur endast specifika utvecklingsbanor kan leda till narkotikamissbruk. I synnerhet är det av största vikt att förstå huruvida (och om det är sant hur) bristande mognadsprocesser för hjärnan kan vara ansvarig för fortsatt efterfrågan och dåligt beslutsfattande (vilket betyder att det föreligger risker vid riskbedömning trots negativa följder) för att bättre skydda "riskfyllda" " unga vuxna. Ett nuvarande samförstånd erkänner redan att den utvecklande ungdomshjärnan är ömtålig och sårbar för neurobiologiska förolämpningar i samband med drogmissbruk, särskilt de som är relaterade till alkoholförgiftning (Crews et al., 2004). Men ytterligare prekliniska och kliniska studier som fokuserar på den tonåriga PFC krävs för att bättre förstå hur gener, miljö, stress och individuellt temperament samverkar för att forma de neurobiologiska mekanismerna som ligger till grund för sårbarheten för att förlora kontrollen över belöningssökande och eventuellt överdriven droger, under Övergången från ungdomar till vuxenuniverset.

Intresseanmälan

Författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.

REFERENSER