Desperat driven och inga bromsar: utvecklingsstressexponering och efterföljande risk för missbruk av substanser (2009)

Neurosci Biobehav Rev. 2009 Apr;33(4):516-24.

Andersen SL, Teicher MH.

Källa

Utvecklingsbiopsykiatrisk forskningsprogram, McLeans sjukhus / Harvard Medical School, Belmont, MA 02478, USA. [e-postskyddad]

Abstrakt

Biverkningar av livshändelser är förknippade med ett brett spektrum av psykopatologi, inklusive ökad risk för missbruk av substanser. I den här översynen fokuserar vi på samspelet mellan exponering mot motgång och hjärnutveckling och relaterar detta till förbättrade fönster av sårbarhet. Denna översyn omfattar kliniska och prekliniska data, ritar bevis från epidemiologiska studier, morfometriska och funktionella bildningsstudier och molekylärbiologi och genetik. Samspelet mellan exponering under en känslig period och mogna händelser ger en kaskad som leder till initiering av substansanvändning vid yngre åldrar och ökar sannolikheten för missbruk vid ungdomar eller tidig vuxen ålder. En stress-inkubation / corticolimbisk dysfunktionsmodell föreslås baserat på samspelet mellan stressexponering, utvecklingsstadium och neuromaturationella händelser som kan förklara sökandet av specifika klasser av droger senare i livet. Tre huvudfaktorer bidrar till denna åldersbaserade progression av ökad narkotikamissbruk: (1) ett sensibiliserat stressresponssystem; (2) känsliga perioder av sårbarhet; och (3) mognationsprocesser under tonåren. Tillsammans kan dessa faktorer förklara varför exponering för tidig motgång ökar risken för att missbruka ämnen under tonåren.

Nyckelord: missbruk, ungdomar, alkohol, kokain, känslig period, stimulans, stress

Beskrivning

Barndomstridighet, som härrör från missbruk, föräldraförlust, vittne om våld i hemmet eller hushållets dysfunktion är en viktig orsak till dålig psykisk och fysisk hälsa (Chapman et al., 2004; Dube et al., 2003; Felitti, 2002). En stor konsekvens av tidig motgång är en markant ökad risk för substansanvändning, missbruk och beroende (Dube et al., 2003). Vi, och andra, har föreslagit att barnmissbruk ger en kaskad av fysiologiska och neurohumorala händelser som förändrar banor i hjärnans utveckling (t.ex. (Andersen, 2003; Teicher et al., 2002)) och att de neurobiologiska följderna av exponering för barndomsmissbruk parallella effekterna av exponering för utvecklingsstress i prekliniska studier (Teicher et al., 2006). Syftet med denna översyn är att sammanfatta några av de nyligen rapporterade effekterna av tidig stress på hjärnans utveckling hos djur och män, med fokus på potentiella föreningar som kan bidra till att belysa orsakssamband mellan tidig motgång och efterföljande missbruk av alkohol, nikotin och olagliga droger . En viktig tonvikt i denna översyn kommer att vara på utvecklings- / temporära faktorer och erkänna att drogmissbruk är en "utvecklingsstörning" där det finns fönster av sårbarhet när exponering för missbruksmissbruk tenderar att leda till missbruk och beroende (Chambers et al., 2003; Wagner och Anthony, 2002). Till denna ram lägger vi till nya bevis för förekomsten av känsliga perioder där diskreta hjärnregioner är maximalt mottagliga för stressens effekter och betonar den betydande fördröjningsperioden som kan ingripa mellan exponeringstid och manifestation av negativa konsekvenser.

Utvecklingsstress och substansmissbruk Epidemiologi

Effekten av barndomens motgång framgår tydligt i studien av Adverse Childhood Experiences (ACE) baserat på retrospektiva undersökningar av 17,337-medlemmar i Kaiser-Permanente HMO i San Diego (Chapman et al., 2004; Dube et al., 2003; Felitti, 2002). Antalet olika ACE-doser beroende ökar symtomen eller förekomsten av sjukdomar. Befolkningsrelaterad risk i samband med tidig motgång var 50% för drogmissbruk, 54% för nuvarande depression, 65% för alkoholism, 67% för självmordsförsök och 78% för intravenös drogbruk (Chapman et al., 2004; Dube et al., 2003). Andra studier har undersökt sambandet mellan missbruk och barndom motgång. Svårighetsgraden av exponering för sexuella övergrepp mot barn (CSA) och risken för alkohol- och drogmissbruk utvärderades utifrån uppdelningen av CSA i tre kategorier (Fergusson et al., 1996). Justering för psykosociala faktorer var att CSA-kontakten inte var associerad med en signifikant ökning av risken för alkohol eller andra substansmissbruk / beroende. Kontakta CSA utan samlag ökade risken för alkoholmissbruk / beroende, men inte för missbruk av andra ämnen. CSA som involverade försök / slutförd samlag ökade risken för alkoholmissbruk / beroende 2.7-fold och ökad risk för missbruk / beroende 6.6-fold. Kendler och kollegor (Kendler et al., 2000) visade också att allvarligheten av CSA betydde, men i denna studie var även låga nivåer förenade med ökad risk. Kortfattat fann de att icke-genital CSA var förknippad med en 2.9-faldig ökning av risken för läkemedelsberoende, medan CSA som involverade samlag var förknippat med en 5.7-faldig ökning (Kendler et al., 2000).

Sambandet mellan tidig misshandel och alkohol- eller drogbruk manifesterar sig i en alarmerande ung ålder. Som en del av en storskalig offentlig skolundersökning av ungdomshälsoriskbeteenden frågades eleverna i betyg 8, 10 och 12 (N = 4790) om tidigare och nuvarande substansanvändning och ställdes (ja / nej) om tidigare fysiska och sexuella övergrepp (Bensley et al., 1999). Missbruk var förknippad med mer än en 3-faldig ökning av oddsen att alkohol- och cigarettexperiment hade inträffat och mer än en 12-faldig ökning av oddsen att marijuanaanvändning eller regelbunden dricka inträffade vid 10-ålder. För åttonde graders kombinerades sexuellt och fysiskt missbruk med en 2-faldig större risk för lätt till måttlig dricks och en nästan 8-faldig ökning av risken för kraftig dricks. För 10th väghyvlar var misshandel associerad med en 2-faldig ökning av risken för lätt till måttlig dricks och en mer än 3-faldig ökning av risken för kraftig dricks. Men vid 12th grade var dricksnivån för icke-misshandlade ungdomar i stort sett lika med de som rapporterade missbruk. Exponering för varje kategori av barndom motgång är förknippad med en 2-till 4-ökning i sannolikheten för olaglig narkotikamissbruk efter ålder 14 (Dube et al., 2003). Vidare fördubblade CSA risken för parenteral användning av livstidsanvändning och ökade med mer än 12-fald risken för att parenteral narkotikamissbruk skulle börja i en tidig ålder (Holmes, 1997). Tillsammans föreslår dessa studier att exponering för tidig stress ökar psykopatologin i allmänhet och förskjuter initiering av narkotikamissbruk till yngre åldrar. Effektens omfattning är beroende av graden av exponering för olika former av misshandel eller på svårighetsgraden av den primära formen. Som ett resultat blir en betydande andel av missbruksoffer utsatta under ett utvecklingsfönster av sårbarhet när användningen är mer sannolikt att leda till framtida missbruk och beroende (King och Chassin, 2007; Orlando et al., 2004).

I de återstående delarna av den här översynen beskriver vi en modell som beskriver hur tidpunkten för stressexponering interagerar med normala mognadsprocesser för att öka sårbarheten för att missbruka ämnen. Vi har nyligen föreslagit en stressinkubation / corticolimbisk utvecklingskaskad som föreslår tidig motgång kan vara associerad med en tidigare manifestation av depressiva symtom jämfört med en normal population (Andersen et al., 2008; Teicher et al., I press). Här tillämpar vi samma modell för att förklara hur stressexponering tidigt i livet kan också predisponera en individ att använda och missbruka ämnen i en yngre ålder än vad som normalt observeras i den normala befolkningen.

Neurobiologin av substansmissbruk - a Mycket Grundläggande ram

Läkemedel som anses vara givande ger upphov till ett antal förändringar som är involverade i missbruksprocessen, vilket främst förmedlas av några viktiga hjärnregioner (Hyman et al., 2006). För det första är den hedoniska, njutbara känslan som förbinder alla droger av missbruk associerad med ökad dopamin i kärnan accumbens (Dayan och Balleine, 2002; Koob och Swerdlow, 1988; Weiss, 2005). För det andra konsoliderar hippocampus processen att lära sig om denna smak och upprätthåller minnet av erfarenhetsföreningarna (Grace et al., 2007). Hippocampus kan sedan modulera eller "grind" svar från kärnan accumbens att reflektera dessa tidigare erfarenheter. För det tredje tilldelas de miljökod som är kopplade till läkemedelsupplevelsen ett värde som blir motivationshögt genom konditioneringsprocesser (Berridge, 2007). Den resulterande motivativa saligheten förmedlas främst av excitatorisk prefrontal cortex inmatning i accumbens (Kalivas et al., 1998; 2005; Pickens et al., 2003; Robinson och Berridge, 1993), med läkemedels-cue-föreningarna bildade i amygdalaen (Se et al., 2003). Drogberoende resulterar från en specifik serie av neuroadaptationer som uppstår efter upprepad användning (Hyman et al., 2006). Dessa anpassningar kan förekomma på alla dessa huvudnivåer efter upprepad exponering för droger. Tillsammans innehåller förutsättningen för "desperat körning utan bromsar" tre huvudidéer om hur tidigt motgången kan differentiellt modulera hjärnregionerna som ligger till grund för dessa beroendeframkallande processer och själva kretsen (se Figur 1).

"Desperat driven utan bromsar" illustreras av denna krets av den stressbelastade hjärnan. Under icke-beroendeframkallande stater mottar kärnans accumbens inmatning från ett antal hjärnregioner, inklusive hippocampus och prefrontal .

En kaskad hypotes av stress-inkubation / kortikolimbisk utveckling av sårbarheten för drogmissbruk

Baserat på litteraturen som granskas häri, kan de höga halterna av narkotikamissbruk efter barndomsmissning förklaras delvis av den stress-inkubation / kortikolimbiska utvecklingsskaskad hypotesen (Andersen och Teicher, 2008) som tillämpas på missbruksmedel. Denna hypotes föreslår att exponering för tidigt livsstress predisponerar individer att missbruka droger i tidigare ålder via de tre följande principerna:

Kompulsiv läkemedelsanvändning ökar på grund av en högreaktiv hypotalamisk hypofys-adrenalaxel (HPA) (Hyman et al., 2006).
Exponering för stress är förknippad med känsliga perioder av sårbarhet (Andersen och Teicher, 2008; Andersen och Teicher, 2004) som unikt kommer att bidra till missbruk sårbarhet. Tidig livslängd kan vara mer selektiv för hippocampus och förbättra kontextuell respons på läkemedelsrelaterade signaler. Tidig motgång kan också öka dopaminaktiviteten i nukleär accumbens, vilket resulterar i ett baseline tillstånd av anhedonia som predisponerar individer för läkemedelssökande (Matthews och Robbins, 2003). Senare livsspänning kan vara mer selektiv för prefrontal cortex (Leussis och Andersen, 2008) och ökar sårbarheten för läkemedelsrelaterade signaler (Ernst et al., 2006; Brenhouse et al., 2008a).
Hjärnområden och kretsar måste i viss mån mogna för effekterna av tidig stressexponering för manifest.

Tillsammans ökar dessa processer sårbarhet när det gäller att använda droger och ändrar användningsåldern tidigare än normalt observerad hos icke missbrukade populationer. Vi kommer att granska bevis som stöder dessa påståenden och omfattar alla tre faktorerna.

1. Exponering för stressprogram HPA-reaktivitet

Exponering för stress tidigt i livet aktiverar stressresponssystem och förändrar fundamentalt deras molekylära organisation för att modifiera deras känslighets- och responsförspänning (Caldji et al., 1998; Liu et al., 1997; Meaney och Szyf, 2005; Seckl, 1998; Weaver et al., 2004; Welberg och Seckl, 2001; Young, 2002). Molekylmodifieringar som hittills identifierats inkluderar: (1) förändringar i subunitstrukturen hos det supagolekylära komplexet GABA-bensodiazepin, vilket resulterar i den försvagade utvecklingen av centrala bensodiazepin- och högaffinitets-GABA-A-receptorer i hippocampus-, amygdala- och locus coeruleus (Caldji et al., 2000a; Caldji et al., 2000b; Caldji et al., 1998; Hsu et al., 2003); (2) höjningar i corticotropinfrigörande hormon (CRH) mRNA-nivåer i amygdala och hypotalamus och minskat CRH-mRNA i hippocampus (Caldji et al., 1998; Liu et al., 1997); (3) minskad α2 noradrenerg receptorreaktion i locus coeruleus (Caldji et al., 1998); och (4) epigenetisk förändring i DNA-metyleringsmönstret av den hippocampala exon 17-glukokortikoidreceptorn (GR) -promotorgenen (Weaver et al., 2004; Weaver et al., 2006). Kort sagt, genom dessa eller andra molekylära händelser som väntar på upptäckt, tidiga stressprogram och primerar däggdjurshjärnan att vara benägen att uppleva förbättrade stressresponser, som interagerar med andra faktorer för att öka narkotikamissbruk och beroende.

Relationen mellan stress och narkotikamissbruk

Stress har postulerats för att spela en viktig roll vid initiering och underhåll av drogmissbruk och har identifierats som en nyckelfaktor som leder till återfall till narkotikamissbruk hos människor (Kreek och Koob, 1998). I kontrollerade försök visade sig psykologisk stress att kräva starka begär för kokain hos missbrukare (Sinha et al., 1999; Sinha et al., 2000). Några studier har undersökt effekterna av barndommissbruk på stressrespons och HPA-axelreglering. Flickor (åldrar 7-15 år) med en historia av CSA (n = 13) uppvisade signifikant lägre bashaltiga och netto-ägg-CRH-stimulerade ACTH-nivåer i förhållande till kontroller (n = 13;De Bellis et al., 1994a)). Basal urin och plasma-kortisolnivåer och CRH-stimulerade nivåer av ägg liknade emellertid hos offer för CSA till de i kontroller. Dessa resultat kan återspegla en form av HPA-dysregulering med hypofyshypo-responsen mot får CRH och överdriven adrenal respons till reducerade nivåer av ACTH hos barn. Däremot Heim et al., (Heim et al., 2001) rapporterade motsatta dysregulatoriska konsekvenser av CSA i vuxens. Missbrukade kvinnor utan större depressiv sjukdom uppvisade större än vanliga ACTH-reaktioner på administrering av får-CRF, medan misshandlade kvinnor med stor depressiv sjukdom och deprimerade kvinnor utan tidigt missbruk hade stött på ACTH-reaktioner i förhållande till kontroller. Missbrukade kvinnor utan större depressiv sjukdom uppvisade lägre baslinje och ACTH-stimulerade plasmakortisolkoncentrationer. På samma sätt uppvisade män med tragedihistorier i barndomen ökat ACTH- och kortisolsvar mot dexametason / CRF. Ökat svar var förknippat med svårighetsgraden, varaktigheten och tidigare uppkomsten av missbruket (Heim et al., 2008). Dessa resultat tyder på att sensibilisering av den främre hypofysen och motreglering av adrenalcortex uppträder hos misshandlade individer utan större depressiv sjukdom eller posttraumatisk stressstörning.

Djurmodellstudier har visat att stress påverkar respons på missbruksmissbruk på flera sätt. Första upprepad exponering för stressiga situationer ökar individuell reaktivitet mot beroendeframkallande läkemedel. En mängd olika stressorer inklusive upprepad svans-nackspänning (Piazza et al., 1990), fasthållningsbelastning (Deroche et al., 1992a), social stress (Deroche et al., 1994) och matbriststress (Deroche et al., 1992a), ökar det lokomotoriska svaret på systemiskt amfetamin eller morfin. Stressinducerad sensibilisering för amfetamin och morfin beror på en intakt HPA-axel och förekommer inte hos djur där stressinducerad kortikosteronsekretion undertrycks (Deroche et al., 1992a; Deroche et al., 1994; Marinelli et al., 1996). Upprepad kortikosteronadministrering ensam (utan exponering för stress) är tillräcklig för att sensibilisera det lokomotoriska svaret mot amfetamin, liksom prenatal stress som uppstod som en följd av mödrarhämmande under den sista veckan av graviditeten (Deroche et al., 1992b). Glukokortikoider har själva direkta euforiska effekter hos vissa individer och förstärkande egenskaper hos laboratoriedjur, vilket framgår av utvecklingen av intravenös självadministrering av kortikosteron, vilket uppträder vid plasmakortikosteronnivåer jämförbara med de som induceras av stress (Piazza et al., 1993). Det finns emellertid väsentliga individuella skillnader i mottaglighet för kortikosteron självadministrering (Piazza et al., 1993).

Kanske viktigast är att exponering för en rad stressorer har visat sig återställa tidigare släckt sökande av heroin (Shaham et al., 2000; Shaham och Stewart, 1995), kokain (Ahmed och Koob, 1997; Erb et al., 1996), alkohol (Le et al., 2000; Le et al., 1998) och nikotin (Buczek et al., 1999). I vissa studier utsträckte stress en ännu starkare återinföringseffekt än återexponering för drogen (Shaham et al., 1996; Shaham och Stewart, 1996). Stress återställer tidigare släckta läkemedelsinducerade platspreferenser (Wang et al., 2000). Metyrapon (som blockerar stressinducerad kortikosteronsekretion men ändrar inte basala kortikosteronnivåer) dämpar stressinducerat återfall av kokain självadministrering utan att framkalla en ospecifik störning av motorisk eller matriktad beteende (Deroche et al., 1994).

Sammanfattningsvis har prekliniska studier visat att stress är en framträdande faktor vid initiering, underhåll och återinförande av substansanvändning (Deroche et al., 1992a; Erb et al., 2001; Goeders, 1997; Kabbaj et al., 2001; Piazza et al., 1990; Shaham et al., 2000; Shalev et al., 2002; Shalev et al., 2001; Stewart, 2000). Förhöjda eller dysregulerade stressresponser på grund av barndommissbruk kan åtminstone delvis förmedla den ökade sårbarheten hos överlevande övergrepp mot narkotikamissbruk (McEwen, 2000a; Rodriguez de Fonseca och Navarro, 1998; Sinha, 2001; Stewart et al., 1997; Triffleman et al., 1995).

2. Exponering för stress är förknippad med känsliga perioder av sårbarhet som unikt bidrar till sårbarheten för drogmissbruk

Tidsåtgången för förolämpningen kan också spela en undervärderad roll i sårbarheten för substansanvändning. Individuella neurotransmittorsystem eller hjärnregioner är mest utsatta för yttre påverkan under specifika fönster kända som känsliga perioder. Känsliga perioder är förknippade med de mogna händelserna av neurogenes, differentiering och överlevnad (Andersen, 2003; Bottjer och Arnold, 1997; Harper et al., 2004; Heim och Nemeroff, 2001; Koehl et al., 2002; Nowakowski och Hayes, 1999; Sanchez et al., 2001). Medan de processer som faktiskt definierar en känslig period är okända innefattar plausibla förändringsmekanismer, men är inte begränsade till, modifieringen av hjärnreparationsmekanismer, förändrat uttryck av neurotrofiska faktorer och utvecklingen av signalmekanismer. Förändringar i någon av dessa faktorer under en känslig period ger en varaktig effekt på struktur och funktion (Adler et al., 2006; Andersen, 2003). Såsom ses nedan, påverkar tidigt livsstress en mängd processer som formar hjärnan.

Ökad stressreaktivitet förändrar hjärnans utveckling

HPA-axeln förändrar ökad stressreaktivitet (tenet # 1), men dessa förändringar har unika effekter på hjärnans utveckling. De dramatiska och djupa effekterna av CRH (Brunson et al., 2001) och stresshormoner, arbetar i samförstånd med monoamin neuromodulatorer och excitatoriska aminosyror (McEwen, 2000b), för att modifiera grundläggande neurala processer. Administrering av glukokortikoider under tidigt liv i laboratoriedjur minskar permanent hjärnvikt och DNA-innehåll (Ardeleanu och Strerescu, 1978), undertrycker postnatal mitos av granulaceller i cerebellum och dentat gyrus (Bohn, 1980) stör interferens med glialceller (Lauder, 1983) och minskar antalet dendritiska ryggrad i olika hjärnregioner (Schapiro, 1971). Nyare arbete visar tydligt att tidig exponering för stressinducerade molekylära signaler påverkar myelinering (Leussis och Andersen, 2008; Meyer, 1983; Tsuneishi et al., 1991), neuronal arborisering (McEwen, 2000b), neurogenes (Gould och Tanapat, 1999; Mirescu och Gould, 2006) och synaptogenes (Andersen och Teicher, 2004; Garcia, 2002).

Effekterna av stress på hjärnan är emellertid inte universella. Specifika hjärnområdena skiljer sig i deras känslighet för stressinducerade effekter. Känslighet kan påverkas av genetik (Caspi et al., 2002; Caspi et al., 2003; Koenen et al., 2005), kön (Barna et al., 2003; De Bellis och Keshavan, 2003; Teicher et al., 2004), timing (Andersen, 2003; Andersen et al., 2008; Leussis och Andersen, 2008; Perlman et al., 2007), densitet av glukokortikoidreceptorer (Benesova och Pavlik, 1985; Haynes et al., 2001; McEwen et al., 1992; Pryce, 2007) och kapacitet hos lokala neuroner att frigöra CRH som svar på stress (Chen et al., 2004). I den här översynen fokuserar vi på hur tidpunkten för stressexponering kan underlätta uttrycket för förebyggande droganvändning genom regionala hjärnförändringar. Hjärnområden som verkar visa morfometrisk sårbarhet för effekterna av tidig stress eller barnmorska inkluderar corpus callosum, hippocampus, cerebellum och neocortex (Andersen et al., 2008). För att börja diskutera vi den försenade effekten av tidig livsstress på hippocampus, som manifesterar mellan ungdom och vuxen ålder (Andersen och Teicher, 2004). Förändringar i kärnan accumbens och prefrontal cortex kommer också att diskuteras.

Tidig motgång påverkar hippocampusutveckling

Kombinerad klinisk och preklinisk forskning tyder på att exponering för stress under tidigt liv ger försenade effekter på hippocampal utveckling. Förändringar i hippocampalvolymen tycks förekomma under vuxen ålder. Kliniska studier som utvärderar hippocampalmorfometri hos överlevande av barnmissbruk har observerat betydande volymförlust (Andersen et al., 2008; Bremner et al., 1997; Driessen et al., 2000; Stein, 1997; Vermetten et al., 2006; Vythilingam et al., 2002). Däremot misslyckades studier av misshandlade barn med PTSD att hitta några bevis på hippocampal volymförlust (Carrion et al., 2001; De Bellis et al., 1999b; De Bellis et al., 2002), och faktiskt rapporterades en signifikant ökning av volymen av vitmaterial (Tupler och De Bellis, 2006). Effekterna av barndommissbruk är följaktligen associerade med hippocampalvolymförlust hos vuxenlivet, men inte under barndomen eller i början av ungdomsåren (Andersen et al., 2008; Teicher et al., 2003). Vi hittade nyligen reduktioner i bilateral hippocampalvolym efter CSA i ett ungt vuxet prov är maximalt om missbruket inträffade mellan 3-5 år och mellan 11-13 års ålder (Andersen et al., 2008). Dessa perioder motsvarar överproduktionsfaser av humant hippocampalt gråämne (Gogtay et al., 2006). Prækliniska observationer verkar förena dessa till synes olikartade resultat mellan studier som undersöker barn eller vuxna. Tidig isolationsspänning vid utveckling av råttor förhindrar normal peripubertal överproduktion av synapser i CA1 och CA3-regionen i råttans hippocampus; Tidig stress hindrar emellertid inte beskärning, vilket leder till ett varaktigt underskott i synaptisk densitet genom sen ungdom / tidig vuxen ålder (60 dagar i råttan) (Andersen och Teicher, 2004). Det är sålunda troligt att exponering för tidig stress förändrar banan av hippocampal utveckling, med den negativa inverkan av tidig stress som uppträder under övergången från ungdomar till tidig vuxen ålder.

Hippocampus roll är att tillhandahålla kontextuell gating av information som kommer från prefrontal cortex vid nivån av kärnans accumbens (Grace et al., 2007) och är därför involverad i läkemedelssensibiliseringsprocesser. Förlust av hippocampal synaptisk densitet, eller gråmängdsvolymen, som verkar förekomma i tidiga stressexponerade individer som de passerar genom tonåren kan störa eller förändra denna gatingfunktion. För närvarande är lite känt om effekterna av tidiga stressinducerade hippocampala förändringar på sårbarhet mot missbruk. Excitotoxiska lesioner av den ventromediala hippocampusen under den första veckan av livet hos råttor ökar emellertid mängden och frekvensen av läkemedelsbeteende, men inte brytpunkten i ett progressivt förhållande schema för självadministrering av metamfetamin (Brady et al., 2008). Dessa data överensstämmer med minskad gating av kortikala ingrepp i accumbens och skulle göra en stress-exponerad pre-teen mer mottaglig för drogmissbruk vid en yngre ålder än hans kamrater. En alternativ förklaring kan vara att stressinducerade hippocampala förändringar minskar negativ återkopplingskontroll av HPA-axeln (tenet #1; Goursaud et al., 2006). Resultaten av ökad sårbarhet för användning av droger efter hippocampal manipulering i prekliniska studier överensstämmer med de kliniska fynd som diskuterats ovan.

Utvecklingsspänningsexponering programmerar accompens dopamin-systemet för reducerad belöning och förhöjd anhedoni

Det är väl etablerat att exponering för stress i tidigt liv ökar känslor av dysfori, anhedoni och ångest (Ruedi-Bettschen et al., 2006). En detaljerad, omfattande granskning av Matthews och Robbins i 2003 (Matthews och Robbins, 2003) föreslår att tidigt livsstress dämpar belöningssystemet. Upprepad mammaseparation är associerad med varaktiga reduktioner av beteendemässiga reaktioner på aptitiva stimuli hos vuxna råttor jämfört med hanterade kontroller (Matthews et al., 1996). Som observerats över flera experimentella förfaranden, inklusive självadministrering, interkranial självstimulering och sackarospreferenser, tyder dataen konsekvent på att aptitiva stimuli framkallar mindre kraftiga svar i separerade råttor (Matthews och Robbins, 2003). Exempelvis visar isolerade råttor också stupade positiva och negativa kontrasteffekter med sackaros som komparatorlösningen, vilket föreslår reducerad belöningsprocessering till denna naturliga stimulans (Matthews och Robbins, 2003). Användningen av droger hjälper till att övervinna denna känsla av anhedonia, och det följer att det stressade ämnet kommer att vara mer känsligt för läkemedlets effekter i ett försök att normalisera detta basala tillstånd.

Stressexponeringen fungerar delvis, genom att dopamin (DA) -systemet förändras inuti kärnans accumbens. Baserat på vuxna resultat av mödrarnas deprivation, beteendemässig bevisning, såsom ökning av lokomotorisk aktivitet som svar på nyhet (Brake et al., 2004), till kokain (Brake et al., 2004), och att svanspänststöd stöder hypotesen att maternell berövande ökar baslinjekänsligheten hos DA inom kärnan accumbens. Vi fann att före avvänjning av mödrarnas missbruk ökade DA-innehållet och sänker serotoninomsättningen (5-HT / 5-HIAA-förhållandet) i kärnans accumbens och amygdala under vuxen ålder (Andersen et al., 1999). Direkt mätning visar att isolat har förhöjda nivåer av extracellulär DA i denna region som svar på kokain (Kosten et al., 2003), en effekt som kan förmedlas av lägre nivåer av DA-transportören (Brake et al., 2004; Meaney et al., 2002). Stresseffekter på kärnan accumbens är emellertid inte bara begränsade till tidiga livshändelser. Hall et al (Hall et al., 1998) fann att efterspänningsstress från isoleringsuppfödning gav en varaktig minskning av 5-HIAA-nivåer och en ökning av DA-nivåer och förstärkning av stimulant-inducerad DA-frisättning i nukleinsubstansen. Därför kan kronisk tidig stress öka mottagligheten för missbruk genom att förändra utvecklingen av det mesolimbiska DA-systemet, men effekterna av stress kan uppstå vid vilken ålder som helst.

En möjlig mekanism genom vilken uppehållande ökningar i accumbens DA ger känslor av dysforia och anhedoni är genom sina åtgärder på den transkriptionsreglerande faktorn CREB (Nestler och Carlezon, 2006). I synnerhet observerades emellertid inte ökade CREB-nivåer i ackumulatorn hos maternellt separerade djur (Lippmann et al., 2007) och föreslår att anhedonia kan drivas av en annan mekanism eller förändras någon annanstans i hjärnan. Kortikosteron- och / eller CRH-effekter på mesolimbiska DA-systemet kan modulera stressinducerad modulering av beteendemässig känslighet mot missbruksmissbruk (Barrot et al., 1999; Deroche et al., 1995; Koob, 1999; 2000; Marinelli och Piazza, 2002; Piazza et al., 1996; Rouge-Pont et al., 1998; Själv, 1998). Kronisk stress ger neurala anpassningar i nucleus accumbens - ventralt tegmentalt område som är mycket lik effekterna av läkemedelsexponering (Fitzgerald et al., 1996; Ortiz et al., 1996).

Exponering för barnmissbruk kan också öka risken för missbruk av substanser genom att påverka DA-systemet och känsligheten för stimulantia. Barnmishandling har associerats med ökade perifera nivåer av DA eller homovanillinsyra (De Bellis et al., 1999a; De Bellis et al., 1994b) och reducerade plasmakoncentrationer av dopamin-beta-hydroxylas (Galvin et al., 1995) enzymet som är ansvarigt för omvandlingen av DA till norepinefrin.

Adolescent stress påverkar prefrontal cortex

I motsats till de fördröjda effekterna av stress på hippocampal morfometri utövar stress sin maximala effekt på prefrontal cortex under tonåren (Andersen et al., 2008; Hall, 1998; Leussis och Andersen, 2008). Dessutom är dessa effekter observerbara utan fördröjning som observerats för hippocampusen (Andersen och Teicher, 2004). Den långvariga utvecklingen av prefrontal cortex (Crews et al., 2007; Spjut, 2000) kan göra det alltmer sårbart för effekterna av stress under tonåren. Dessutom uttrycks höga nivåer av glukokortikoidreceptorer i cortexen under detta stadium, vilket ytterligare kan öka effekterna av stress (Pryce, 2007). Stressexponering under tonåren, inklusive CSA i kliniska studier (Andersen et al., 2008) eller social isolering i prekliniska studier (Hall, 1998; Leussis och Andersen, 2008), förknippas med en minskning av prefrontal grå materia och synaptisk densitet, med liten eller ingen förändring i andra hjärnregioner. Baserat på farmakologiska studier speglar denna synaptiska förlust spänningsinducerad ökning av glutamatergisk aktivitet (Leussis et al., 2008). Förhöjd glutamatergisk aktivitet i prefrontal cortex överensstämmer med ökade konditioneringsaspekter av missbruksmissbruk (se princip #3).

Faktum är att studier som har undersökt förhållandet mellan ungdomsspänningar och drogmissbruk visar faktiskt ökad sårbarhet. Ibotiska lesioner av den mediala prefrontala cortexen hos råttor, som förmodligen dämpar innervärden hos accumbens, resulterade i ett större beteendemässigt svar på stress och ökad stressinducerad dopaminfrisättning i accumbens (Brake et al., 2000). Isolering uppfödda, men inte modersatta råttor, visade lokomotorisk sensibilisering till intermittent 1.5 mg / kg amfetamin (Weiss et al., 2001). I detta avseende är droger som producerar missbruk med en hög cue-associerad läkemedelssökning (dvs. heroin och spricka (Franken et al., 2003)) kan vara mer benägna att påverkas av senare stressorer. Som diskuteras i princip #3 är prefrontal cortex involverad i beteendexpressionen av läkemedelssökning när läkemedelsföreningens bildning bildas.

3. En viss grad av mognad av hjärnan måste uppstå för effekterna av tidigare stressexponering för manifest

Ungdomar utgör ett kritiskt fönstret för sårbarhet för missbruk av droger, även om väsentlig variation föreligger vid ålder av början inom varje läkemedelsklass (se Figur 2). Som Figur 2 visar, droganvändning initieras inte i 50% av befolkningen till ungdomar (tenet # 3). Det verkar vara sant för alla läkemedelsklasser. Statistiken visar att tidigare inledande av narkotikamissbruk väsentligt ökar den relativa risken för beroende och livslångt beroende (Hill et al., 2000; SAMHSA, 1999). Till exempel ökar risken för alkoholism 40% för dem som börjar dricka före 15 år (SAMHSA, 1999). På liknande sätt är den relativa risken för kokainberoende efter initial exponering fyra gånger risken om användningen initieras före 12-ålder och minskar dramatiskt med varje ytterligare år av abstinens (O'Brien och Anthony, 2005). Den bestående risken för missbruk av marijuana, tobak och inhalationsmedel ökar också om exponering uppträder under tonåren (Waylen och Wolke, 2004; Westermeyer, 1999). Här hyser vi hypotesen att exponering för stress under känsliga utvecklingsperioder (tenet #2) också har konsekvenser genom att producera en vänsterskift i åldern av initieringskurva för läkemedelsexperiment.

Ålder vid första användningen av olika typer av missbrukande ämnen. Data är uppskattade som den kumulativa andelen av de totala användarna för en given typ av missbrukbar substans efter ålder för första gången. Uppgifterna samlades in av National Survey on Drug Use and Health, 2002 .

Tenet #3 föreslår att de fulla effekterna av tidig stress på sårbarhet för att använda ämnen ligger relativt vilande tills ungdomar, som hypoteser för schizofreni (Weinberger, 1987), depression (Andersen och Teicher, 2008; Teicher et al i press) och tidig drogexponering (Andersen, 2005). Tidiga livshändelser programmerar en utvecklingsbana som fortsätter genom ungdom och ung vuxen ålder. Vissa effekter av stress är lätt observerbara på kort sikt, inklusive dendritiska omarrangemang (Leussis och Andersen, 2008; Radley et al., 2005). Andra, till exempel en dämpning i synaptisk densitet i hippocampus, kan bara komma senare i livet (Andersen et al., 1999; Andersen och Teicher, 2004). Vi föreslår att modningsförändringar i prefrontal cortex, som spelar en avgörande roll vid läkemedelssökning och återfall, kan vara nyckeln till förståelsen för ungdomens början av drogmissbruk.

Beroende på missbruk inkluderar en stark motivationskomponent som återaktiveras av signaler som är associerade med droger och anses vara en nyckelfaktor vid återfall (Kalivas et al., 2005; Volkow, 2005; Robinson och Berridge, 1993; Vezina och Stewart, 1984)). Data från human imaging studier visar att signaler i samband med droganvändning och begär (dvs. miljökontext, paraphenalia) hos människor aktiverar motivationskretsar i den främre cortex som är inblandade i behandling av belöning (Goldstein och Volkow, 2002; Grant et al., 1996; Maas et al., 1998; Tzschentke, 2000). Denna information används för att uppskatta det motivativa värdet av signaler baserat på potentiell belöning (Elliott et al., 2003; London et al., 2000) och producerar ett konditionerat incitament (läkemedelsbehov) (Childress et al., 1999). Under icke-beroendeframkallande förhållanden ökar GABA-aktiviteten beteendemässig flexibilitet genom att låta flera informationskällor modulera glutamatutmatning (Seamans och Yang, 2004). Under betingelser som främjar beroende och återfall, är D1-receptorer selektivt överuttryckta på glutamatergiska neuroner som projektar till accumbens. Som ett resultat är cued-inducerad ökning av dopaminaktivitet mer sannolikt att stimulera denna väg och förbättra läkemedelssökande beteenden på bekostnad av andra beteenden (dvs. reducerad beteendemässig flexibilitet; Figur 1; (Kalivas et al., 2005)).

Mognad av den tonåriga hjärnan är associerad med sårbarhet mot läkemedelsrelaterade signaler

Epidemiologisk forskning (Figur 2) visar att de flesta missbruk inte dyker fram till ungdomar. Mognad av prefrontal cortex och dess anslutning till andra regioner kan vara en viktig faktor vid tidpunkten för denna process (Ernst et al., 2006). Utvecklingsskillnader i belöningsprocesser har observerats i BOLD fMRI-studier hos barn. Immatur främre kortikal responsivitet mot belöning är mer diffus och dämpad jämfört med vuxna (Durston, 2003). Däremot visar barn större aktivering i accumbens (Ernst et al., 2005). Mognad leder till ett mer rumsligt begränsat (mindre diffust) kortikalt aktivitetsmönster (Rubia et al., 2000), vilket sannolikt återspeglar beskärning av synaptiska anslutningar.

Byggande på arbetet i Kalivas et al., Brenhouse och kollegor {Brenhouse, 2008 #7113} demonstrerade nyligen att D1-dopaminreceptorer på fibrer som skjuter ut från prefrontal cortex till kärnans accumbens normalt överuttrycks under tonåren men D1-receptorer i denna region och ligger på dessa terminaler är lägre hos yngre och äldre djur. Denna observation överensstämmer med tidigare prekliniska studier på råttor som föreslog att stimulanter har minskat effekter i hjärnans främre regioner i förhållande till subkortiska åtgärder före ungdomar (Andersen et al., 2001; Leslie et al., 2004). Ökad D1-receptorer i prefrontal cortex ökar känsligheten för kokainrelaterade miljöer / signaler hos ungdomar, som kräver lägre doser kokain än yngre eller äldre djur för att bilda betydande ställföreträdningar (Badanic et al., 2006; Brenhouse et al., 2008a). När de en gång bildats är dessa ungdomar med läkemedelskontextföreningar mer resistenta mot utrotning än vuxna föreningar (Brenhouse och Andersen, 2008b). Sammanfattningsvis föreslår tenet #3 att beroendeframkallande beteende kommer på nätet under ungdomar både hos stressade och icke-stressade individer, delvis beroende på mognad av prefrontal cortex.

Slutsatser

Exponering för tidig motgång kommer att flytta läkemedelssökande till en tidigare ålder inom detta fönster, men huruvida dessa skift beror på förändringar i hippocampusens öppning (tidig stress), förhöjd dopamin i accumbens (tidig stress) eller synaptiska förändringar i prefrontal cortex (ungdomsspänning) återstår att bestämmas. En desperat driven modell av narkotikamissbruk utan bromsar visas i Figur 1. Tillsammans föreslår de uppgifter som granskas i den här studien att belöningssystemet är revvänt. En dysreglerad HPA-axel kan predisponera en individ för tvångsmässig användning, medan ökad anhedoni ytterligare ökar risken för användning och beroende. De normala bromsarna som minskar användningen av substanser, som finns i hippocampus och prefrontal cortex, är dysfunktionella och kan faktiskt driva systemet till läkemedelssökning ännu mer än förväntat. Denna översyn ger bevis på att exponering för biverkningar under utvecklingsprocessen förutser en individ för att missbruka ämnen som är tidigare än icke missbrukade individer. Att förstå den roll som utvecklingen spelar vid uttrycket av dessa riskfaktorer är ofta förbisedd, men behöver mer uppmärksamhet att fullt ut förstå den fulla effekten av tidig livsstress (CSA, maternell separation) på missbruk av substanser. Faktum är att effekter av tidig motgång kan försenas i sitt uttryck, men uppenbarligen plötsligt under tidig ungdom. Denna initiala fördröjning kan ge en falsk känsla av säkerhet att den tidiga motgången gjorde liten eller ingen långvarig skada för individen. Denna fördröjning kan emellertid ge ett möjlighetfönster där tidiga ingrepp kan förhindra påverkan av utvecklingsstridighet.

Tack

Stöds, delvis, genom utmärkelser från NARSAD (2001, 2002, 2005), NIDA RO1DA-016934, RO1DA-017846), NIMH (RO1MH-66222) och Simches och Rosenberg Familjer. MHT var en John W. Alden Trust Investigator.

fotnoter

Ansvarsfriskrivning för förlag: Detta är en PDF-fil av ett oediterat manuskript som har godkänts för publicering. Som en tjänst till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå copyediting, uppsättning och granskning av det resulterande beviset innan det publiceras i sin slutliga formulär. Observera att under tillverkningsprocessen kan det upptäckas fel som kan påverka innehållet och alla juridiska ansvarsfrister som gäller för tidskriften avser.

Referensprojekt

Adler LA, Spencer T, Faraone SV, Kessler RC, Howes MJ, Biederman J, Secnik K. Giltighet av pilot ADHD självrapporteringsskala (ASRS) för att betygsätta Vuxna ADHD-symtom. Ann Clin Psychiatry. 2006;18: 145-8. [PubMed]
Ahmed SH, Koob GF. Kokain - men inte livsmedelssökande beteende återställs av stress efter utrotning. Psykofarmakologi (Berl) 1997;132: 289-95. [PubMed]
Andersen SL. Banor av hjärnans utveckling: Sårbarhetspunkt eller möjlighetsfönster? Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 3-18. [PubMed]
Andersen SL. Stimulerande medel och utvecklingshjärnan. Trends Pharmacol Sci. 2005;26: 237-43. [PubMed]
Andersen SL, LeBlanc CJ, Lyss PJ. Maturationsökning i c-fos-uttryck i de stigande dopamin-systemen. Synapse. 2001;41: 345-50. [PubMed]
Andersen SL, Lyss PJ, Dumont NL, Teicher MH. Varaktiga neurokemiska effekter av tidig moderseparation på limbiska strukturer. Ann NY Acad Sci. 1999;877: 756-9. [PubMed]
Andersen SL, Teicher MH. Fördröjda effekter av tidig stress på hippocampal utveckling. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 1988-93. [PubMed]
Andersen SL, Teicher MH. Stress, känsliga perioder och mogna händelser vid ungdomsdepression. Trender Neurosci. 2008
Andersen SL, Tomada A, Vincow ES, Valente E, Polcari A, Teicher MH. Preliminärt bevis för känsliga perioder i effekten av sexuellt utnyttjande av barns ålder på regional hjärnutveckling. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. i pressen.
Ardeleanu A, Strerescu N. RNA och DNA-syntes vid utveckling av råtthjärna: hormonella influenser. Psychon. 1978;3: 93-101. [PubMed]
Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL. Ungdomar skiljer sig från vuxna i kokainkonditionerad platspreferens och kokaininducerad dopamin i kärnan accumbens septi. Eur J Pharmacol. 2006;550: 95-106. [PubMed]
Barna I, Balint E, Baranyi J, Bakos N, Makara GB, Haller J. Könsspecifik effekt av mödrarnas deprivation på ångest och kortikotropin-frisättande hormon mRNA-uttryck hos råttor. Brain Res Bull. 2003;62: 85-91. [PubMed]
Barrot M, Marinelli M, Abrous DN, Rouge-Pont F, Le Moal M, Piazza PV. Funktionell heterogenitet i dopaminfrisättning och vid expression av Fos-liknande proteiner inom råttstriatatalkomplexet. Eur J Neurosci. 1999;11: 1155-66. [PubMed]
Ben-Ari Y. Excitatory actions of gaba under utveckling: karaktären av vården. Nat Rev Neurosci. 2002;3: 728-39. [PubMed]
Benesova O, Pavlik A. Hjärnglukokortikoidreceptorer och deras roll i beteendeteratogenicitet hos syntetiska glukokortikoider. Arch Toxicol Suppl. 1985;8: 73-6. [PubMed]
Bensley LS, Spieker SJ, Van Eenwyk J, Schoder J. Självrapporterad missbrukshistoria och ungdomsproblematik. II. Alkohol och narkotikamissbruk. J Adolesc Hälsa. 1999;24: 173-80. [PubMed]
Berridge KC. Debatten om dopaminens roll i belöning: fallet för incitamentsalience. Psykofarmakologi (Berl) 2007;191: 391-431. [PubMed]
Bohn MC. Granulärcellgenesen i råttans hippocampus behandlad neonatalt med hydrokortison. Neuroscience. 1980;5: 2003-12. [PubMed]
Bottjer SW, Arnold AP. Utvecklingsplasticitet i neurala kretsar för ett lärt beteende. Annu Rev Neurosci. 1997;20: 459-81. [PubMed]
Brady AM, McCallum SE, Glick SD, O'Donnell P. Förbättrad metamfetamin självadministration i en neuro-utvecklad råttmodell av schizofreni. Psychopharmacol. 2008;200: 205-15.
Brake WG, Flores G, Francis D, Meaney MJ, Srivastava LK, Gratton A. Förhöjda kärnor accumbens dopamin och plasmakortikosteron stressrespons hos vuxna råttor med neonatal excitotoxiska lesioner till medial prefrontal cortex. Neuroscience. 2000;96: 687-95. [PubMed]
Brake WG, Zhang TY, Diorio J, Meaney MJ, Gratton A. Påverkan av tidiga postnatala uppfödningsförhållanden på mesokortikolimbisk dopamin och beteendemässiga reaktioner på psykostimulanter och stressorer hos vuxna råttor. Eur J Neurosci. 2004;19: 1863-74. [PubMed]
Bremner JD, Randall P, Vermetten E, Staib L, Bronen RA, Mazure C, Capelli S, McCarthy G, Innis RB, Charney DS. Magnetisk resonansbildningsbaserad mätning av hippocampusvolym vid posttraumatisk stressstörning relaterad till fysiskt och sexuellt missbruk i barndomen - en preliminär rapport. Biolpsykiatri. 1997;41: 23-32. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Brenhouse H, Sonntag KC, Andersen SL. Transient D1 dopaminreceptors överuttryck på prefrontala cortexprojektionsneuroner: En mekanism för ökad motivativ salighet av läkemedelssignaler i ungdomar. Journal of Neuroscience. 2008a;28: 2375-2382. [PubMed]
Brenhouse HC, Andersen SL. Fördröjd utrotning och starkare återinställning av kokainkonditionerad platspreferens hos ungdomar, jämfört med vuxna. Behav Neurosci. 2008b;122: 460-5. [PubMed]
Brunson KL, Eghbal-Ahmadi M, Bender R, Chen Y, Baram TZ. Långsiktig, progressiv hippocampal cellförlust och dysfunktion inducerad av tidig administrering av kortikotropinfrisättande hormon reproducerar effekterna av stress i tidigt liv. Proc Natl Acad Sci US A. 2001;98: 8856-61. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Buczek Y, Le AD, Stewart J, Shaham Y. Stress återställer nikotinsökning men inte sackaroslösning som söker hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 1999;144: 183-8. [PubMed]
Caldji C, Diorio J, Meaney MJ. Variationer i barnomsorg i spädbarn reglerar utvecklingen av stressreaktivitet. Biolpsykiatri. 2000a;48: 1164-74. [PubMed]
Caldji C, Francis D, Sharma S, Plotsky PM, Meaney MJ. Effekterna av tidig uppfödningsmiljö på utvecklingen av GABAA och centrala bensodiazepinreceptornivåer och nyhetsinducerad rädslighet hos råtta. Neuropsychopharmacology. 2000b;22: 219-29. [PubMed]
Caldji C, Tannenbaum B, Sharma S, Francis D, Plotsky PM, Meaney MJ. Maternell vård under spädbarn reglerar utvecklingen av neurala system som medierar uttrycket av rädsla i råttan. Proc Natl Acad Sci US A. 1998;95: 5335-40. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Carrion VG, Weems CF, Eliez S, Patwardhan A, Brown W, Ray RD, Reiss AL. Dämpning av frontal asymmetri vid pediatrisk posttraumatisk stressstörning. Biolpsykiatri. 2001;50: 943-51. [PubMed]
Caspi A, McClay J, Moffitt TE, Mill J, Martin J, Craig IW, Taylor A, Poulton R. Genotypens roll i våldscykeln hos misshandlade barn. Science. 2002;297: 851-4. [PubMed]
Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H, McClay J, Mill J, Martin J, Braithwaite A, Poulton R. Påverkan av livsstress på depression: mått av polymorfism i 5-HTT-genen . Science. 2003;301: 386-9. [PubMed]
Chambers RA, Taylor JR, Potenza MN. Utvecklingsneurokretsen av motivation i ungdomar: En kritisk period av missbrukssårbarhet. Am J Psykiatri. 2003;160: 1041-52. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Chapman DP, Whitfield CL, Felitti VJ, Dube SR, Edwards VJ, Anda RF. Biverkningar i barndomen och risken för depressiva störningar vid vuxen ålder. J Påverka Disord. 2004;82: 217-25. [PubMed]
Chen Y, Bender RA, Brunson KL, Pomper JK, Grigoriadis DE, Wurst W, Baram TZ. Modulation av dendritisk differentiering med kortikotropinfrisättande faktor i utvecklingshippocampus. Proc Natl Acad Sci US A. 2004;101: 15782-7. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbisk aktivering under cue-inducerad kokainbehov. Am J Psykiatri. 1999;156: 11-8. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Crews F, He J, Hodge C. Adolescent cortical utveckling: en kritisk period av sårbarhet för missbruk. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 189-99. [PubMed]
Dayan P, Balleine BW. Belöning, motivation och förstärkning lärande. Neuron. 2002;36: 285-98. [PubMed]
De Bellis MD, Baum AS, Birmaher B, Keshavan MS, Eccard CH, Boring AM, Jenkins FJ, Ryan ND. AE Bennett Research Award. Utvecklingstraumatologi. Del I: Biologiska stresssystem. Biolpsykiatri. 1999a;45: 1259-70. [PubMed]
De Bellis MD, Chrousos GP, Dorn LD, Burke L, Helmers K, Kling MA, Trickett PK, Putnam FW. Hypotalamisk-hypofys-adrenal axel dysregulering hos sexuellt missbrukade tjejer. J Clin Endocrinol Metab. 1994a;78: 249-55. [PubMed]
De Bellis MD, Clark DB, öl SR, Soloff PH, Boring AM, Hall J, Kersh A, Keshavan MS. Hippocampalvolymen vid alkoholhändelser hos ungdomar. Am J Psykiatri. 2000;157: 737-44. [PubMed]
De Bellis MD, Keshavan MS. Könsskillnader i hjärnmognad vid misshandelrelaterad pediatrisk posttraumatisk stressstörning. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 103-17. [PubMed]
De Bellis MD, Keshavan MS, Clark DB, Casey BJ, Giedd JN, Boring AM, Frustaci K, Ryan ND. Utvecklingstraumatologi. Del II: Hjärnutveckling. Biolpsykiatri. 1999b;45: 1271-84. [PubMed]
De Bellis MD, Keshavan MS, Shifflett H, Iyengar S, Öl, SR, Hall J, Moritz G. Brainstrukturer i pediatrisk misshandelrelaterad posttraumatisk stressstörning: en sociodemografiskt matchad studie. Biolpsykiatri. 2002;52: 1066-78. [PubMed]
De Bellis MD, Lefter L, Trickett PK, Putnam FW., Jr. Urinär katekolamin utsöndring hos sexuellt missbrukade tjejer. J är Acad Child Adolesc Psychiatry. 1994b;33: 320-7. [PubMed]
Deroche V, Marinelli M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Stressinducerad sensibilisering och glukokortikoider. I. Sensibilisering av dopaminberoende lokomotoriska effekter av amfetamin och morfin beror på stressinducerad kortikosteronsekretion. J Neurosci. 1995;15: 7181-8. [PubMed]
Deroche V, Piazza PV, Casolini P, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Stressinducerad sensibilisering för amfetamin och morfinpsyomotoriska effekter beror på stressinducerad kortikosteronsekretion. Brain Res. 1992a;598: 343-8. [PubMed]
Deroche V, Piazza PV, Le Moal M, Simon H. Social isolationsinducerad förstärkning av de psykomotoriska effekterna av morfin beror på kortikosteronsekretion. Brain Res. 1994;640: 136-9. [PubMed]
Deroche V, Piazza PV, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Upprepad kortikosteronadministration sensibiliserar det lokomotoriska svaret på amfetamin. Brain Res. 1992b;584: 309-13. [PubMed]
Driessen M, Herrmann J, Stahl K, Zwaan M, Meier S, Hill A, Osterheider M, Petersen D. Magnetisk resonansbildningsvolymer av hippocampus och amygdala hos kvinnor med borderline personlighetsstörning och tidig traumatisering. Arch Gen Psychiatry. 2000;57: 1115-22. [PubMed]
Dube SR, Felitti VJ, Dong M, Chapman DP, Giles WH, Anda RF. Barnmissbruk, försummelse och hushållsdysfunktion och risken för olaglig narkotikamissbruk: studien om barndomsupplevelser. Pediatrik. 2003;111: 564-72. [PubMed]
Durston S. En översyn av de biologiska baserna av ADHD: Vad har vi lärt oss av bildbehandling? Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2003;9: 184-95. [PubMed]
Elliott R, Newman JL, Longe OA, Deakin JF. Differentiella responsmönster i striatum och orbitofrontal cortex till ekonomisk belöning hos människor: en parametrisk funktionell magnetisk resonansbildningsstudie. J Neurosci. 2003;23: 303-7. [PubMed]
Erb S, Salmaso N, Rodaros D, Stewart J. En roll för den CRF-innehållande vägen från centrala kärnan i amydala till sängkärnan i stria terminalen i den stressinducerade återinförandet av kokain som söker hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2001;158: 360-5. [PubMed]
Erb S, Shaham Y, Stewart J. Stress återställer kokainsökande beteende efter långvarig utrotning och en drogfri period. Psykofarmakologi (Berl) 1996;128: 408-12. [PubMed]
Ernst M, Nelson EE, Jazbec S, McClure EB, Monk CS, Leibenluft E, Blair J, Pine DS. Amygdala och kärnan accumbens i svar på mottagande och bortfall av vinster hos vuxna och ungdomar. Neuroimage. 2005;25: 1279-91. [PubMed]
Ernst M, Pine DS, Hardin M. Triadic modell av neurobiologin av motiverat beteende i ungdomar. Psychol Med. 2006;36: 299-312. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Felitti VJ. Förhållandet mellan negativa barndomsupplevelser och vuxenhälsa: Växlar guld till bly. Z Psychosom Med Psychother. 2002;48: 359-69. [PubMed]
Fergusson DM, Horwood LJ, Lynskey MT. Sexuella övergrepp mot barn och psykisk störning vid ung vuxen ålder: II. Psykiatriska resultat av sexuella övergrepp mot barn. J är Acad Child Adolesc Psychiatry. 1996;35: 1365-74. [PubMed]
Fitzgerald LW, Ortiz J, Hamedani AG, Nestler EJ. Narkotika av missbruk och stress ökar uttrycket av GluR1 och NMDAR1 glutamatreceptor-subenheter i råtta ventral tegmental-området: vanliga anpassningar mellan kors-sensibiliserande medel. J Neurosci. 1996;16: 274-82. [PubMed]
Francis DD, Diorio J, Plotsky PM, Meaney MJ. Miljöberikning reverserar effekterna av mödraseparation på stressreaktivitet. J Neurosci. 2002;22: 7840-3. [PubMed]
Franken IH, Stam CJ, Hendriks VM, van den Brink W. Neurofysiologiska bevis för onormal kognitiv bearbetning av läkemedelskänslor i heroinberoende. Psykofarmakologi (Berl) 2003;170: 205-12. [PubMed]
Galvin M, Ten Eyck R, Shekhar A, Stilwell B, Fineberg N, Laite G, Karwisch G. Serumdopamin beta-hydroxylas och misshandel i psykiatriskt inlagda pojkar. Barnmisshandel negl. 1995;19: 821-32. [PubMed]
Garcia R. Stress, metaplasticitet och antidepressiva medel. Curr Mol Med. 2002;2: 629-38. [PubMed]
Goeders NE. En neuroendokrin roll i kokainförstärkning. Psychon. 1997;22: 237-59. [PubMed]
Gogtay N, Nugent TF, 3rd, Herman DH, Ordonez A, Greenstein D, Hayashi KM, Clasen L, Toga AW, Giedd JN, Rapoport JL, Thompson PM. Dynamisk kartläggning av normal human hippocampal utveckling. Hippocampus. 2006;16: 664-72. [PubMed]
Goldstein RZ, Volkow ND. Narkotikamissbruk och dess underliggande neurobiologiska grund: neuroimaging bevis för involvering av den främre cortexen. Am J Psykiatri. 2002;159: 1642-52. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Gould E, Tanapat P. Stress och hippocampal neurogenes. Biolpsykiatri. 1999;46: 1472-9. [PubMed]
Goursaud AP, Mendoza SP, Capitanio JP. Håller neonatala bilaterala ibotiska syra lesioner av hippocampalbildning eller amygdala HPA-axelns respons och reglering i spädbarns-rhesusmakar (Macaca mulatta)? Brain Res. 2006;1071: 97-104. [PubMed]
Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Reglering av avfyrning av dopaminerga neuroner och kontroll av målinriktade beteenden. Trender Neurosci. 2007;30: 220-7. [PubMed]
Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Aktivering av minneskretsar under cue-framkallad kokainbehov. Proc Natl Acad Sci US A. 1996;93: 12040-5. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Gustafsson L, Nylander I. Tidsberoende förändringar i etanolintag hos manliga wistar-råttor utsatta för kort och långvarig daglig separation i ett 4-flaskfria paradigm. Alkoholklin Exp Exp. 2006;30: 2008-16. [PubMed]
Hall FS. Socialt deprivation av neonatala, adolescenta och vuxna råttor har olika neurokemiska och beteendemässiga konsekvenser. Crit Rev Neurobiol. 1998;12: 129-62. [PubMed]
Hall FS, Wilkinson LS, Humby T, Inglis W, Kendall DA, Marsden CA, Robbins TW. Isolationsuppfödning hos råttor: pre- och postsynaptiska förändringar i striatal dopaminerga system. Pharmacol Biochem Behav. 1998;59: 859-72. [PubMed]
Harper DG, Stopa EG, McKee AC, Satlin A, Fish D, Volicer L. Demenssvärdet och Lewy-kroppar påverkar cirkadiska rytmer vid Alzheimers sjukdom. Neurobiol Åldrande. 2004;25: 771-81. [PubMed]
Haynes LE, Griffiths MR, Hyde RE, Barber DJ, Mitchell IJ. Dexametason inducerar begränsad apoptos och omfattande sublethalskador på specifika delregioner av striatum och hippocampus: konsekvenser för humörsjukdomar. Neuroscience. 2001;104: 57-69. [PubMed]
Heim C, Nemeroff CB. Barnsjukdomens roll i neurobiologi av humör och ångestsjukdomar: prekliniska och kliniska studier. Biolpsykiatri. 2001;49: 1023-39. [PubMed]
Heim C, Newport DJ, Bonsall R, Miller AH, Nemeroff CB. Ändrad hypofys-adrenal axel svar på provocerande utmaningstester hos vuxna överlevande av barnmissbruk. Am J Psykiatri. 2001;158: 575-81. [PubMed]
Heim C, Mletzko T, Purselle D, Musselman DL, Nemeroff CB. Dexametason / kortikotropinfrisättningstest hos män med stor depression: roll av barndomsskada. Biolpsykiatri. 2008;63: 398-405. [PubMed]
Hill SY, Shen S, Lowers L, Locke J. Faktorer som förutsäger uppkomsten av tonårsdrickande i familjer med hög risk för att utveckla alkoholism. Biolpsykiatri. 2000;48: 265-75. [PubMed]
Holmes WC. Förening mellan en historia av sexuella övergrepp mot barn och efterföljande psykoaktiv substansmissbruk i ett urval av HIV-seropositiva män. J Adolesc Hälsa. 1997;20: 414-9. [PubMed]
Hsu FC, Zhang GJ, Raol YS, Valentino RJ, Coulter DA, Brooks-Kayal AR. Upprepad neonatal hantering med mödraseparation förändrar permanent hippocampala GABAA-receptorer och beteendestressresponser. Proc Natl Acad Sci US A. 2003;100: 12213-8. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neurala mekanismer för missbruk: rollen som belöningsrelaterad inlärning och minne. Annu Rev Neurosci. 2006;29: 565-98. [PubMed]
Ito Y, Teicher MH, Glod CA, Harper D, Magnus E, Gelbard HA. Ökad förekomst av elektrofysiologiska abnormiteter hos barn med psykiskt, fysiskt och sexuellt övergrepp. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 1993;5: 401-8. [PubMed]
Jaworski JN, Francis DD, Brommer CL, Morgan ET, Kuhar MJ. Effekter av tidig moderseparation på etanolintag, GABA-receptorer och metaboliserande enzymer hos vuxna råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2005;181: 8-15. [PubMed]
Kabbaj M, Norton CS, Kollack-Walker S, Watson SJ, Robinson TE, Akil H. Socialt nederlag förändrar förvärvet av kokain självadministration hos råttor: rollen av individuella skillnader i kokainbeteende. Psykofarmakologi (Berl) 2001;158: 382-7. [PubMed]
Kalivas PW, Pierce RC, Cornish J, Sorg BA. En roll för sensibilisering i begär och återfall i kokainberoende. J Psychopharmacol. 1998;12: 49-53. [PubMed]
Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Omanövrerad motivation i beroende: en patologi i prefrontal-accumbens glutamatöverföring. Neuron. 2005;45: 647-50. [PubMed]
Katz LC, Shatz CJ. Synaptisk aktivitet och konstruktion av kortikala kretsar. Science. 1996;274: 1133-8. [PubMed]
Kendler KS, Bulik CM, Silberg J, Hettema JM, Myers J, Prescott CA. Sexuella övergrepp mot barn och vuxen psykiatrisk och substansanvändning hos kvinnor: en epidemiologisk och cotwin kontrollanalys. Arch Gen Psychiatry. 2000;57: 953-9. [PubMed]
King KM, Chassin L. En prospektiv studie av effekterna av ålder av inledande av alkohol och narkotikamissbruk vid unga vuxna substansberoende. J Stud Alkoholläkemedel. 2007;68: 256-65. [PubMed]
Koehl M, Lemaire V, Mayo W, Abrous DN, Maccari S, Piazza PV, Le Moal M, Vallee M. Individuell sårbarhet mot drogmissbruk och affektiva störningar: Rollen av tidig miljöpåverkan. Neurotox Res. 2002;4: 281-96. [PubMed]
Koenen KC, Saxe G, Purcell S, Smoller JW, Bartholomew D, Miller A, Hall E, Kaplow J, Bosquet M, Moulton S, Baldwin C. Polymorfier i FKBP5 är associerade med peritraumatisk dissociation hos medicinskt skadade barn. Mol psykiatri. 2005;10: 1058-9. [PubMed]
Koob GF. Rollen av striatopallidala och förlängda amygdala system i drogmissbruk. Ann NY Acad Sci. 1999;877: 445-60. [PubMed]
Koob GF. Neurobiologi av missbruk. Mot utvecklingen av nya terapier. Ann NY Acad Sci. 2000;909: 170-85. [PubMed]
Koob GF, Swerdlow NR. Den funktionella effekten av det mesolimbiska dopaminsystemet. Ann NY Acad Sci. 1988;537: 216-27. [PubMed]
Koob GF, Weiss F. Neurofarmakologi av kokain och etanolberoende. Senaste Dev Alkohol. 1992;10: 201-33. [PubMed]
Kosten TA, Zhang XY, Kehoe P. Kronisk neonatalisoleringsspänning ökar kokaininducerad ökning av ventral striataldopaminnivåer hos råttor. Brain Res Dev Brain Res. 2003;141: 109-16.
Kreek MJ, Koob GF. Narkotikamissbruk: stress och dysregulering av hjärnbelöningsbanor. Drogalkohol Beroende. 1998;51: 23-47. [PubMed]
Kumar S, Fleming RL, Morrow AL. Etanolreglering av gamma-aminosmörsyra A-receptorer: genomiska och nongenomiska mekanismer. Pharmacol Ther. 2004;101: 211-26. [PubMed]
Lauder JM. Hormonala och humorala influenser på hjärnans utveckling. Psychon. 1983;8: 121-55. [PubMed]
Le AD, Harding S, Juzytsch W, Watchus J, Shalev U, Shaham Y. Rollen av kortikotropinfrisättande faktor vid stressinducerat återfall till alkoholsökande beteende hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2000;150: 317-24. [PubMed]
Le AD, Quan B, Juzytch W, Fletcher PJ, Joharchi N, Shaham Y. Återinförande av alkoholsökning genom priminginjektioner av alkohol och exponering för stress hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 1998;135: 169-74. [PubMed]
Leslie FM, Loughlin SE, Wang R, Perez L, Lotfipour S, Belluzzia JD. Ungdomsutveckling av stimulansreaktivitet för förekomstens stimulans: insikter från djurstudier. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 148-59. [PubMed]
Leussis MP, Andersen SL. Är tonåren en känslig period för depression? Beteende och neuroanatomiska fynd från en social stressmodell. Synapse. 2008;62: 22-30. [PubMed]
Leussis MP, Lawson K, Stone K, Andersen SL. De långvariga effekterna av en ungdomssocial stressor på synaptisk densitet, del II: Poststressomvandling av synaptisk förlust i cortex av adinazolam och MK-801. Synapse. 2008;62: 185-192. [PubMed]
Lippmann M, Bress A, Nemeroff CB, Plotsky PM, Monteggia LM. Långsiktiga beteendemässiga och molekylära förändringar i samband med mödraseparation hos råttor. Eur J Neurosci. 2007;25: 3091-8. [PubMed]
Liu D, Diorio J, Tannenbaum B, Caldji C, Francis D, Freedman A, Sharma S, Pearson D, Plotsky PM, Meaney MJ. Maternalvård, hippocampala glukokortikoidreceptorer och hypotalamus-hypofys-adrenal respons på stress. Science. 1997;277: 1659-62. [PubMed]
London ED, Ernst M, Grant S, Bonson K, Weinstein A. Orbitofrontal cortex och mänsklig drogmissbruk: funktionell bildbehandling. Cereb Cortex. 2000;10: 334-42. [PubMed]
Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, Weiss RD, Daniels SL, Rogers VW, Kukes TJ, Renshaw PF. Funktionell magnetisk resonansavbildning av humant hjärnaktivering under cueinducerad kokainbehov. Am J Psykiatri. 1998;155: 124-6. [PubMed]
Mackie S, Shaw P, Lenroot R, Pierson R, Greenstein DK, Nugent TF, 3rd, Sharp WS, Giedd JN, Rapoport JL. Cerebellarutveckling och kliniskt resultat vid uppmärksamhetsbristande hyperaktivitetsstörning. Am J Psykiatri. 2007;164: 647-55. [PubMed]
Marinelli M, Le Moal M, Piazza PV. Akut farmakologisk blockad av kortikosteronsekretion reverserar matrestriktion-inducerad sensibilisering av det lokomotoriska svaret mot kokain. Brain Res. 1996;724: 251-5. [PubMed]
Marinelli M, Piazza PV. Interaktion mellan glukokortikoidhormoner, stress och psykostimulerande läkemedel. Eur J Neurosci. 2002;16: 387-94. [PubMed]
Matthews K, Robbins TW. Tidig erfarenhet som en determinant av vuxna beteende svar på belöning: effekterna av upprepad mammaseparation i råttan. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 45-55. [PubMed]
Matthews K, Wilkinson LS, Robbins TW. Upprepad mammaseparation av förväxlande råttor dämpar beteendemässiga reaktioner på primärt och konditionerat incitament vid vuxen ålder. Physiol Behav. 1996;59: 99-107. [PubMed]
McEwen BS. Allostas och allostatisk belastning: konsekvenser för neuropsykofarmakologi. Neuropsychopharmacology. 2000a;22: 108-24. [PubMed]
McEwen BS. Effekter av negativa erfarenheter för hjärnstruktur och funktion. Biolpsykiatri. 2000b;48: 721-31. [PubMed]
McEwen BS, Gould EA, Sakai RR. Hippocampus sårbarhet för skyddande och destruktiva effekter av glukokortikoider i relation till stress. Br J Psykiatri Suppl. 1992: 18-23. [PubMed]
Meaney MJ, Brake W, Gratton A. Miljöreglering av utvecklingen av mesolimbiska dopaminsystem: En neurobiologisk mekanism för sårbarhet mot drogmissbruk? Psychon. 2002;27: 127-38. [PubMed]
Meaney MJ, Szyf M. Miljöprogrammering av stressresponser genom DNA-metylering: liv vid gränssnittet mellan en dynamisk miljö och ett fast genom. Dialoger Clin Neurosci. 2005;7: 103-23. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Meyer JS. Tidig adrenalektomi stimulerar efterföljande tillväxt och utveckling av råtthjärnan. Exp Neurol. 1983;82: 432-46. [PubMed]
Mirescu C, Gould E. Stress och vuxen neurogenes. Hippocampus. 2006;16: 233-8. [PubMed]
Nair A, Vadodaria KC, Banerjee SB, Benekareddy M, Dias BG, Duman RS, Vaidya VA. Stressorspecifik reglering av distinkt hjärnavledande neurotroffaktor-transkript och cykliskt AMP-responselement-bindande proteinuttryck i postnatal- och vuxenrotshippocampus. Neuropsychopharmacology. 2006
Navalta CP, Polcari A, Webster DM, Boghossian A, Teicher MH. Effekter av sexuella övergrepp på barns ålder i neuropsykologisk och kognitiv funktion hos högskolor. J Neuropsykiatri Clin Neurosci. 2006;18: 45-53. [PubMed]
Nestler EJ, Carlezon WA., Jr. Den mesolimbiska dopaminbelöningskretsen i depression. Biolpsykiatri. 2006;59: 1151-9. [PubMed]
Nowakowski RS, Hayes NL. CNS-utveckling: en översikt. Dev Psychopathol. 1999;11: 395-417. [PubMed]
O'Brien MS, Anthony JC. Risk för att bli beroende av kokain: epidemiologiska uppskattningar för Förenta staterna, 2000-2001. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 1006-18. [PubMed]
Orlando M, Tucker JS, Ellickson PL, Klein DJ. Utvecklingsbanor för cigarettrökning och deras korrelation från tidig ungdom till ung vuxen ålder. J Konsulter Clin Psychol. 2004;72: 400-10. [PubMed]
Ortiz J, Fitzgerald LW, Lane S, Terwilliger R, Nestler EJ. Biokemiska anpassningar i mesolimbic dopaminsystemet som svar på upprepad stress. Neuropsychopharmacology. 1996;14: 443-52. [PubMed]
Perlman WR, Webster MJ, Herman MM, Kleinman JE, Weickert CS. Åldersrelaterade skillnader i glukokortikoidreceptor-mRNA-nivåer i den mänskliga hjärnan. Neurobiol Åldrande. 2007;28: 447-58. [PubMed]
Peterson BS, Staib L, Scahill L, Zhang H, Anderson C, Leckman JF, Cohen DJ, Gore JC, Albert J, Webster R. Regional hjärna och ventrikulära volymer i Tourettes syndrom. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 427-40. [PubMed]
Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. Stress- och farmakologiskt inducerad beteendssensibilisering ökar sårbarheten för förvärv av amfetamin självadministration. Brain Res. 1990;514: 22-6. [PubMed]
Piazza PV, Deroche V, Deminiere JM, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Corticosteron inom intervallet av stressinducerade nivåer har förstärkande egenskaper: implikationer för sensationssökande beteenden. Proc Natl Acad Sci US A. 1993;90: 11738-42. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Piazza PV, Rouge-Pont F, Deroche V, Maccari S, Simon H, Le Moal M. Glukokortikoider har tillståndsberoende stimulerande effekter på den mesencefaliska dopaminerga överföringen. Proc Natl Acad Sci US A. 1996;93: 8716-20. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Pickens CL, Saddoris MP, Setlow B, Gallagher M, Holland PC, Schoenbaum G. Olika roller för orbitofrontal cortex och basolateral amygdala i en förstärkningsdevalueringsuppgift. J Neurosci. 2003;23: 11078-84. [PubMed]
Pryce CR. Postnatal ontogeni av uttryck av kortikosteroidreceptorgenerna i däggdjurshärnor: Mellanart och skillnader inom arten. Brain Res Rev. 2007
Radley JJ, Rocher AB, Janssen WG, Hof PR, McEwen BS, Morrison JH. Reversibilitet av apikal dendritisk retraktion i råttmedial prefrontal cortex efter upprepad stress. Exp Neurol. 2005;196: 199-203. [PubMed]
Robinson TE, Berridge KC. Den neurala grunden för läkemedelsbehov: En incitament-sensibiliseringsteori av beroende. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]
Rodriguez de Fonseca F, Navarro M. Det limbiska systemets roll i beroende av droger. Ann Med. 1998;30: 397-405. [PubMed]
Romerska E, Nylander I. Effekten av känslomässig stress tidigt i livet på vuxen frivillig etanolintag-resultat av mödraseparation hos råttor. Stress. 2005;8: 157-74. [PubMed]
Rouge-Pont F, Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. Individuella skillnader i spänningsinducerad dopaminfrisättning i kärnans accumbens påverkas av kortikosteron. Eur J Neurosci. 1998;10: 3903-7. [PubMed]
Rubia K, Overmeyer S, Taylor E, Brammer M, Williams SC, Simmons A, Andrew C, Bullmore ET. Funktionell frontalisation med ålder: kartläggning av neurodevelopmentella banor med fMRI. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 13-9. [PubMed]
Ruedi-Bettschen D, Zhang W, Russig H, Ferger B, Weston A, Pedersen EM, Feldon J, Pryce CR. Tidig deprivation leder till förändrade beteendemässiga, autonoma och endokrina reaktioner på miljöutmaningen hos vuxna Fischer-råttor. Eur J Neurosci. 2006;24: 2879-93. [PubMed]
SAMHSA Sammanfattning av fynd från den nationella hushållsundersökningen 1998 om drogmissbruk. US Department of Health and Human Services; Rockville, MD: 1999. s. 128.
Sanchez MM, Ladd CO, Plotsky PM. Tidig negativ erfarenhet som en utvecklingsriskfaktor för senare psykopatologi: Bevis från gnagare och primatmodeller. Dev Psychopathol. 2001;13: 419-49. [PubMed]
Sapolsky RM. En mekanism för glukokortikoid toxicitet i hippocampus: ökad neuronal sårbarhet mot metaboliska förolämpningar. J Neurosci. 1985;5: 1228-32. [PubMed]
Schapiro S. Hormonala och miljöpåverkan på hjärnan och beteendet hos råtta. I: Sterman MB, McGinty DJ, redaktörer. Hjärnutveckling och beteende. Academic Press; NY: 1971. pp. 307-34.
Schiffer F, Teicher MH, Anderson C, Tomoda A, Polcari A, Navalta CP, Andersen SL. Bestämning av hemisfärisk känslomässig valens i enskilda ämnen: Ett nytt tillvägagångssätt med forskning och terapeutiska konsekvenser. Behav Brain Funct. 2007;3: 1-22. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Schiffer F, Teicher MH, Papanicolaou AC. Framkallade potentiella bevis för rätt hjärnaktivitet under återkallandet av traumatiska minnen. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 1995;7: 169-75. [PubMed]
Seamans JK, Yang CR. Huvudfunktionerna och mekanismerna för dopaminmodulering i prefrontal cortex. Prog Neurobiol. 2004;74: 1-58. [PubMed]
Seckl JR. Fysiologisk programmering av fostret. Clin Perinatol. 1998;25: 939-62. vii. [PubMed]
Se RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Narkotikamissbruk, återfall och amygdala. Ann NY Acad Sci. 2003;985: 294-307. [PubMed]
Själv DW. Neurala substrat av läkemedelsbehov och återfall i narkotikamissbruk. Ann Med. 1998;30: 379-89. [PubMed]
Shaham Y, Erb S, Stewart J. Stressinducerad återfall till heroin och kokain som söker hos råttor: en recension. Brain Res Brain Res Rev. 2000;33: 13-33. [PubMed]
Shaham Y, Rajabi H, Stewart J. Återfall till heroinsökning hos råttor under opioidunderhåll: effekterna av stress, heroinpriming och uttagning. J Neurosci. 1996;16: 1957-63. [PubMed]
Shaham Y, Stewart J. Stress återinför heroin-sökande i drogfria djur: en effekt som efterliknar heroin, inte tillbakadragande. Psykofarmakologi (Berl) 1995;119: 334-41. [PubMed]
Shaham Y, Stewart J. Effekter av opioid- och dopaminreceptorantagonister vid återfall inducerad av stress och återexponering för heroin hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 1996;125: 385-91. [PubMed]
Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiologi av återfall till heroin och kokain söker: en recension. Pharmacol Rev. 2002;54: 1-42. [PubMed]
Shalev U, Morales M, Hopp B, Yap J, Shaham Y. Tidsberoende förändringar i utrotningsbeteende och stressinducerad återinställning av läkemedelssökande efter återkallande från heroin hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2001;156: 98-107. [PubMed]
Sinha R. Hur ökar risken för drogmissbruk och återfall? Psykofarmakologi (Berl) 2001;158: 343-59. [PubMed]
Sinha R, Catapano D, O'Malley S. Stressinducerat begär och stressrespons hos kokainberoende individer. Psykofarmakologi (Berl) 1999;142: 343-51. [PubMed]
Sinha R, Fuse T, Aubin LR, O'Malley SS. Psykologisk stress, läkemedelsrelaterade signaler och kokainbehov. Psykofarmakologi (Berl) 2000;152: 140-8. [PubMed]
Sowell ER, Thompson PM, Toga AW. Kartläggning av förändringar i mänsklig cortex under hela livet. Hjärnforskare. 2004;10: 372-92. [PubMed]
Spjut L. Den ungdomshjärna och åldersrelaterade beteendemässiga manifestationer. Neurovetenskap och Bio-beteende recensioner. 2000;24: 417-463.
Stein MB. Hippokampalvolym hos kvinnor utsatta av sexuella övergrepp mot barndom. Psychol Med. 1997;27: 951-9. [PubMed]
Stewart J. Banor att återfall: neurobiologin av läkemedels- och stressinducerad återfall till droger. J Psykiatri Neurosci. 2000;25: 125-36. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Stewart SH, Karp J, Pihl RO, Peterson RA. Ångestkänslighet och självrapporterade orsaker till droganvändning. J Subst Abuse. 1997;9: 223-40. [PubMed]
Teicher MH. Tidig övergrepp, limbisk systemdysfunktion och borderline personlighetsstörning. I: Silk K, redaktör. Biologiska och Neurobehavioral studier av Borderline Personality Disorder. American Psychiatric Assoc. Tryck; Washington DC: 1994. pp. 177-207.
Teicher MH, Andersen SL, Polcari A, Anderson CM, Navalta CP. Utvecklingsneurobiologi av barndomsstress och trauma. Psychiatr Clin North Am. 2002;25: 397-426. [PubMed]
Teicher MH, Andersen SL, Polcari A, Anderson CM, Navalta CP, Kim DM. De neurobiologiska konsekvenserna av tidig stress och barndomsmordbehandling. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 33-44. [PubMed]
Teicher MH, Dumont NL, Ito Y, Vaituzis C, Giedd JN, Andersen SL. Barndomsmisshandel är förknippad med minskat corpus callosumområde. Biolpsykiatri. 2004;56: 80-5. [PubMed]
Teicher MH, Tomoda A, Andersen SL. Neurobiologiska konsekvenser av tidig stress och barndomsmordbehandling: är resultat från jämförbara människor och djurstudier? Ann NY Acad Sci. 2006;1071: 313-23. [PubMed]
Teicher M, Samson J, Polcari A, Andersen S. Längd mellan tidpunkten för sexuella övergrepp mot barn och uppkomsten av eepression i ett ungt vuxenprov. Journal of Clinical Psychiatry. i pressen.
Triffleman EG, Marmar CR, Delucchi KL, Ronfeldt H. Barndoms-trauma och posttraumatisk stressstörning hos patienter med drogmissbruk. J Nerv Ment Dis. 1995;183: 172-6. [PubMed]
Tsuneishi S, Takada S, Motoike T, Ohashi T, Sano K, Nakamura H. Effekter av dexametason på uttrycket av myelinbasprotein, proteolipidprotein och glialfibrillära sura proteingener vid utveckling av råtthjärna. Brain Res Dev Brain Res. 1991;61: 117-23.
Tupler LA, De Bellis MD. Segmenterad hippocampalvolym hos barn och ungdomar med posttraumatisk stressstörning. Biolpsykiatri. 2006;59: 523-9. [PubMed]
Tzschentke TM. Medial prefrontal cortex som en del av hjärnbelöningssystemet. Aminosyror. 2000;19: 211-9. [PubMed]
Vermetten E, Schmahl C, Lindner S, Loewenstein RJ, Bremner JD. Hippokampala och amygdalära volymer i dissociativ identitetsstörning. Am J Psykiatri. 2006;163: 630-6. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Vezina P, Stewart J. Konditionering och platsspecifik sensibilisering av ökningar i aktivitet inducerad av morfin i VTA. Pharmacol Biochem Behav. 1984;20: 925-34. [PubMed]
Vincent SL, Pabreza L, Benes FM. Postnatal mognad av GABA-immunoreaktiva neuroner av råttmedial prefrontal cortex. J Comp Neurol. 1995;355: 81-92. [PubMed]
Volkow ND. Vad vet vi om narkotikamissbruk? Am J Psykiatri. 2005;162: 1401-2. [PubMed]
Vythilingam M, Heim C, Newport J, Miller AH, Anderson E, Bronen R, Brummer M, Staib L, Vermetten E, Charney DS, Nemeroff CB, Bremner JD. Barndomsskada i samband med mindre hippocampalvolym hos kvinnor med större depression. Am J Psykiatri. 2002;159: 2072-80. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Wagner FA, Anthony JC. Från första droganvändningen till narkotikamissbruk utvecklingsperioder med risk för beroende av marijuana, kokain och alkohol. Neuropsychopharmacology. 2002;26: 479-88. [PubMed]
Wang B, Luo F, Zhang WT, Han JS. Stress- eller läkemedelspriming inducerar återinförande av släckt konditionerat ställepreferens. Neuroreport. 2000;11: 2781-4. [PubMed]
Waylen A, Wolke D. Sex 'n' droger 'n' rock 'n roll: betydelsen och de sociala konsekvenserna av pubertalets timing. Eur J Endocrinol. 2004;151(Suppl 3): U151-9. [PubMed]
Weaver IC, Cervoni N, Champagne FA, D'Alessio AC, Sharma S, Seckl JR, Dymov S, Szyf M, Meaney MJ. Epigenetisk programmering av moderns beteende. Nat Neurosci. 2004;7: 847-54. [PubMed]
Weaver IC, Meaney MJ, Szyf M. Maternalvårdseffekter på hippocampal transkriptom och ångestförmedlade beteenden hos avkomman som är reversibla i vuxen ålder. Proc Natl Acad Sci US A. 2006;103: 3480-5. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Weinberger DR. Inverkan av normal hjärnans utveckling för patogenesen av schizofreni. Arch Gen Psychiatry. 1987;44: 660-9. [PubMed]
Weiss F. Neurobiologi av begär, konditionerad belöning och återfall. Curr Opin Pharmacol. 2005;5: 9-19. [PubMed]
Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Kompulsivt läkemedelssökande beteende och återfall. Neuroadaptation, stress och konditioneringsfaktorer. Ann NY Acad Sci. 2001;937: 1-26. [PubMed]
Welberg LA, Seckl JR. Prenatal stress, glukokortikoider och hjärnans programmering. J Neuroendokrinol. 2001;13: 113-28. [PubMed]
Westermeyer J. Rollen av kulturella och sociala faktorer i orsaken till beroendeframkallande sjukdomar. Psychiatr Clin North Am. 1999;22: 253-73. [PubMed]
Young JB. Programmering av sympathoadrenal funktion. Trender Endokrinol Metab. 2002;13: 381-5. [PubMed]