Minne och missbruk delade neurala kretsar och molekylära mekanismer. (2004)

Kommentarer: Som studien säger innebär missbruk förändringar i normal hjärnprocess. Det är därför som missbruk av narkotika och beteende leder till samma stora förändringar i samma kretslopp (medialt framhjärnbunt).

Nervcell. 2004 Sep 30; 44 (1): 161-79.

Kelley AE.

Källa

Institutionen för psykiatriska och neurovetenskapliga utbildningsprogrammet, University of Wisconsin-Madison Medical School, 6001 Research Park Boulevard, Madison, WI 53719, USA. [e-postskyddad]

Abstrakt

Ett viktigt begreppsmässigt framsteg under det senaste decenniet har varit förståelsen att processen med narkotikamissbruk delar slående gemensamma förhållanden med neural plasticitet i samband med naturlig belöning och minne. Grundläggande mekanismer för dopamin, glutamat och deras intracellulära och genomiska mål har varit i fokus i detta forskningsområde. Dessa två neurotransmittorsystem, som är brett fördelade i många områden av cortex, limbiska systemet och basala ganglier, verkar spela en nyckelintegrerande roll i motivation, lärande och minne, vilket modulerar adaptivt beteende. Många droger missbrukar emellertid sina primära effekter precis på dessa vägar och kan inducera varaktiga cellulära förändringar i motivationsnätverk, vilket leder till maladaptiva beteenden. Aktuella teorier och forskning om detta ämne granskas ur ett integrerat systemperspektiv, med särskild tonvikt på cellulära, molekylära och beteendemässiga aspekter av dopamin D-1 och glutamat NMDA-signalering, instrumental learning och drug cue conditioning

Huvudtext

Beskrivning

Vid en tidpunkt i vår evolutionära historia började människor använda psykoaktiva droger. Användningen av coca växten kan spåras tillbaka åtminstone 7000 år, och det finns arkeologiska bevis för att betalmuttern (innehållande arecolin, en muskarinagonist) tuggades 11,000 år sedan i Thailand och 13,000 år sedan i Timor (Sullivan och Hagen, 2002). Det finns faktiskt ett nära utvecklingsförhållande mellan växtalkaloider och neurotransmittorer i hjärnan. nervsystemet hos både ryggradsdjur och ryggradslösa djur innehåller kemiska sändare och receptorer som har anmärkningsvärd likhet med strukturen hos växtbaserade läkemedelsämnen. Cannabinoider, nikotin, kokain och opiater verkar på hjärnproteinsubstrat som specifikt binder dessa föreningar; alkohol påverkar också indirekt dessa substrat. Hos människor kan dessa och andra missbruksmissbruk framkalla känslor av positiv känsla eller nöje och för att lindra negativa känslomässiga tillstånd som ångest och depression (Nesse och Berridge, 1997). I sårbara individer medför upprepad användning av psykoaktiva droger dock risken för beroende och beroende, som kännetecknas av förlust av kontroll över drogsökande beteende och allvarliga negativa konsekvenser Koob et al. 2004 och Volkow och Fowler 2000. Missbrukets pussel har tagit uppmärksamheten hos kliniker, psykologer och farmakologer i många årtionden, men det är bara de senaste åren att stora framsteg inom molekylär, kognitiv och beteendemässig neurovetenskap har gett en integrerad ram för att komma tillvägagångssätt för detta problem.

Kanske utgör den mest betydelsefulla begreppsmässiga framsteg den växande förståelsen att processen med missbruk delar slående likheter med neural plasticitet i samband med naturlig belöning lärande och minne. Specifikt har grundläggande cellmekanismer som involverar dopamin, glutamat och deras intracellulära och genomiska mål varit fokus för intensiv forskning både inom områdena belöningsrelaterat lärande och beroende. Dessa två neurotransmittorsystem, som är brett fördelade i många områden av cortex, limbiska systemet och basala ganglier, verkar spela en nyckelintegrerande roll i motivation, lärande och minne. Det anses för närvarande att samordnad molekylär signalering av dopaminerga och glutamatergiska system, särskilt genom dopamin D-1 och glutamat N-metyl-D-aspartat (NMDA) och a-amino-3-hydroxi-5-metylisoxazol-4-propionsyra (AMPA) receptorer, är en kritisk händelse vid induktion av intracellulära transkriptionella och translationella kaskader, vilket leder till adaptiva förändringar i genuttryck och synaptisk plasticitet, omkonfigurering av neurala nätverk och slutligen beteende. Normalt använder hjärnan dessa mekanismer för att optimera responsen i organismer som i slutändan förbättrar överlevnaden; Det är tydligt mycket adaptivt att lära sig var eller under vilka omständigheter mat hittas eller fara uppstår och att ändra beteendeåtgärder i enlighet därmed. Många missbruksmissbruk har sina primära effekter precis på dessa vägar och kan tydligen framkalla mycket långsiktiga, kanske till och med permanent, förändringar i motivationsnätverk, vilket leder till maladaptiva beteenden Berke och Hyman 2000, Hyman och Malenka 2001, Kelley och Berridge 2002 och Koob och Le Moal 1997.

I denna översikt strävar jag efter att i första hand fokusera på dopaminerga och glutamatergiska neuronala nätverk och deras interaktioner. Jag överväger först problemet med biologisk motivation och dess neurala underlag i ett evolutionärt sammanhang, med betoning på den tidiga fylogenetiska utvecklingen av molekylära system anpassade till plasticitet. Nuvarande forskning kring dopamin och glutamatkodade system i relation till synaptisk plasticitet och adaptiv motorinlärning utvärderas därefter. Slutligen försöker jag länka dessa fynd med relaterat arbete med missbruk av droger och dra paralleller med delade mekanismer mellan minne och missbruk. Förutom att belysa grundläggande mekanismer har arbetet med plasticitet i appetitiva motivationssystem viktiga konsekvenser för människors hälsa. Maladaptiv användning av droger (beroende) och vår viktigaste naturliga belöning, mat (fetma), medan de inte är uppenbarligen kopplade i etiologi, utgör emellertid tillsammans de viktigaste folkhälsoproblemen för utvecklade mänskliga samhällen under det 21-talet.

En evolutionär ram för plasticitet i motivationssystem

För att förstå sambandet mellan minne och missbruk är det första användbart att överväga drogbruk och de system på vilka de verkar från ett brett evolutionärt perspektiv. Som noterats ovan, någon gång i den evolutionära utvecklingen av Homo sapiens, individer och kulturer började införliva droger och alkohol i vardagen. Dessa beteenden utvecklades sannolikt från tillfällig exponering för föreningar i vilda växter under födseln. Till exempel antyder arkeologiska bevis att aboriginer i hela Australien utnyttjade inhemska nikotininnehållande växter i tiotusentals år före kolonisternas ankomst (Sullivan och Hagen, 2002), och det är väl etablerat att inhemska folk i den andinska regionen i Sydamerika utnyttjade kokainfabriken väl innan den odlades under 7000 år sedan (Schultes, 1987). Fruktivore ryggradsdjur har konsumerat låga alkoholhalter i miljontals år, i mogen frukt som ätits av fåglar och däggdjur, och fermenterad alkohol har odlats av mänskliga samhällen under över 6000 år (Dudley, 2002). Det är uppenbart att om man stöter på foder eller målmedveten kultiverade psykoaktiva läkemedel förstärks det att beteenden upprepas för att erhålla dessa ämnen. Läkemedel som fungerar som förstärkare är inte ett unikt mänskligt fenomen. Många arter, såsom råttor, möss och icke-humana primater, kommer direkt att själv administrera de flesta droger som används eller missbrukas av människor, såsom alkohol, heroin och andra opiater, cannabinoider, nikotin, kokain, amfetamin och koffein. Djur kommer att utföra ett operant svar, till exempel genom att trycka på en hävarm för att få en intravenös infusion av dessa föreningar, och i vissa fall (som kokain) kommer självdosering av läkemedlet till dödspunkten, och ignorerar andra väsentliga belöningar som mat och vatten Aigner och Balster 1978 och Bozarth och Wise 1985. Det är anmärkningsvärt att 5-daggamla råttapar lär sig att föredra lukt som har associerats med morfin (Kehoe och Blass, 1986); även kräftor visar positiva ställningskonditionering till psykostimulanter (Panksepp och Huber, 2004). Observera att i alla dessa exempel, inlärning har uppstått - organismen visar en anpassning i beteende som förmodligen återspeglar nivån av belöningsvärdet för läkemedlet, eller mer exakt, värdet av det tillstånd som det inducerar. Dessa beteendemässiga fynd tyder inte bara på att det finns vanliga kemiska och molekylära substrat som belönar läkemedelstillträde över phyla men också att en kritisk egenskap av interaktion mellan läkemedel och organismer är plasticitet. Varför är det så?

Innan du tänker på hur givande händelser eller droger förändrar plasticitet i hjärnan är det bra att börja med två viktiga lokaler. För det första finns specifika och fylogenetiskt forntida motivationssystem i hjärnan och har utvecklats under miljontals år av evolution för att säkerställa anpassning och överlevnad. Motiveringens primordiella rötter kan observeras även i bakterier, den tidigaste formen av livet på jorden. Till exempel, E.coli bakterier har komplexa genetiska maskiner som sporer dem mot näringsämnen som socker och bort från irriterande och toxiner Adler 1966 och Qi och Adler 1989. För det andra är dessa system involverade av uppfattningen av miljöstimuli, det vill säga information och när de är förlovade genererar specifika affektiva tillstånd (positiva eller negativa känslor) som är tillfälliga, kraftfulla drivrutiner och / eller uppbärare av beteende. Positiva känslor tjänar vanligtvis att bringa organismen i kontakt med potentiellt fördelaktiga resurser - mat, vatten, territorium, parning eller andra sociala möjligheter. Negativa känslor tjänar till att skydda organismen från fara-huvudsakligen för att säkerställa kamp eller flygrespons eller andra lämpliga defensiva strategier, såsom undergivande beteende eller återkallande, skydd av territorium eller släktingar och undvikande av smärta. Hjärnsystem övervakar den externa och interna (kroppsliga) världen för signaler och kontrollerar ebb och flöde av dessa känslor. Dessutom är den kemiska och molekylära signaturen för genereringen av motiverande tillstånd och initiering av plasticitet (t.ex. monoaminer, G-proteinkopplade receptorer, proteinkinaser, CREB) för det mesta högt bevarade under hela evolutionen (Kelley, 2004a).

Motivationssystem för speciellt ändamål

Med avseende på den första förutsättningen innehåller ryggradshjärnan flera selektiva system som är anpassade för specifika ändamål, såsom parning, social kommunikation och förtäring. Motsvarande system finns i ryggradshjärtan. En neuroanatomisk ram för organisationen av motivationssystem har nyligen utvecklats kraftigt, med fokus på vad som kallas beteendeskontrollkolumner (Swanson, 2000). Swanson föreslår att mycket väldefinierade och mycket sammanlänkade uppsättningar av kärnor i hypotalamusen och dess hjärnstamförlängningar ägnas åt utarbetandet och kontrollen av specifika beteenden som är nödvändiga för överlevnad: spontant lokomotoriskt beteende och prospektering, och intaget, defensivt och reproduktivt beteende. Djur med kroniska transektioner där hypotalamusen sparas kan mer eller mindre äta, dricka, reproducera och visa defensivt beteende. Om hjärnan transekureras under hypothalamus, visar djuret bara fragment av dessa beteenden, aktiverade av motormönstergeneratorer i hjärnstammen. Många komplexa neurokemiskt, anatomiskt och hormonellt kodade system existerar för att optimera individens och artens överlevnad, allt från opioider som signalerar nödsamtal i råttappor som är åtskilda från sin mamma till sexsteroider som styr könsdifferentiering och reproduktivt beteende. Således är hunger, törst, sex, aggression och behovet av luft, vatten och skydd eller territorium specifika motiverande tillstånd som existerar för att dra organismen att söka stimulans som kommer att ta itu med sin grundläggande överlevnad.

Motiverande system aktiveras av höga stimuli, vilket resulterar i effektiva stater

Dessa tillstånd aktiveras dock inte alls (med undantag för andning). endast som svar på särskilda förhållanden, situationer eller behov kommer motivationskretsar att utnyttjas, vilket leder till den andra premissen att dessa vägar aktiveras av specifika miljö- (interna eller externa) stimuli eller sensoriska förhållanden och förstärks och energiseras av påverka or känslor. Det har postulerats att motivation är "potentiell"För beteende som är inbyggt i ett system av beteendekontroll (Buck, 1999). Emotioner eller affektiva tillstånd är avläsning av dessa specialanvändningssystem när det är aktiverat, det vill säga manifestationen av potentialen. Till exempel har alla organismer instinktiva, inbyggda mekanismer för defensivt beteende inför hot eller fara; När hot är närvarande aktiveras systemen och försvarar arter av arter. Således finns neurala och kemiska system för förtäring, aggression och självförsvar, men dessa är normalt bara manifesterade, eller "förflyttas" (den latinska roten av ordet emotion) under lämpliga förhållanden. Denna förutsättning är viktig för att förstå missbruk, eftersom missbruk missbruk har kortlivade effekter på känslor (t.ex. heroin eller kokain inducerande eufori, alkohol eller bensodiazepiner som lindar ångest, nikotin förbättrar uppmärksamhet) men verkar dessutom ha djupa långsiktiga neuroadaptiva effekter på vilodetillståndet hos kärnmotiveringssystemen och deras känslighet för störningar. En schematisk bild av dessa idéer, som också diskuteras av Nesse och Berridge (1997) visas i Figur 1.

Brain Circuitry Involverad i minne och missbruk

Ovanstående konto tyder på att det finns specifika hjärnanät som subserver motivation och känslor och att både funktion och anpassning (plasticitet) inom dessa nätverk aktiveras genom extracellulär och intracellulär molekylär signalering. Under de senaste årtiondena har kunskap om dessa nätverk utvecklats i snabb takt när det gäller den detaljerade förståelsen av deras funktionella organisation, anslutning, neurokemisk och neurohumoral integration, molekylärbiologi och roll i kognition och beteende. Syftet med detta avsnitt är att ge en mycket komplicerad översikt över nyckelelementen och den grundläggande organisationen av dessa nätverk, med särskild inriktning på hjärnregioner och vägar som vanligen är involverade i appetitivt lärande och narkotikamissbruk. Ett antal mer djupgående utmärkta recensioner av anatomi relaterad till motiverat beteende existerar, som läsaren hänvisas till för detaljerad information samt teoretiska konsekvenser av neuroarkitektur i hjärnan Risold et al. 1997 och Swanson 2000. Det underliggande temat är att genom utveckling utvecklades gradvis ökande anatomisk och molekylär komplexitet av kortikotalamostriatala kretsar större kontroll och mer komplexa interaktioner med hårdkopplade hypotalamiska hjärnstamkretsar ("behavioral control columns" eller special purpose systems). På grund av den rika plasticiteten hos cortex och associerade områden som striatum har däggdjur möjlighet till utomordentligt flexibelt motiverat beteende och, som en evolutionär bieffekt som den, är inställda att vara mycket känsliga för läkemedel som aktiverar dessa system. Figur 2 ger ett diagram över dessa relevanta neurala system.

Ömsesidig kommunikation mellan subkortiska speciella syften och utvidgade Neocortex

Centralt för denna grundläggande modell av motiverat beteende är uppskattning av de viktigaste inmatningarna till dessa hypotalamiska system, funktionerna i sin organisation med avseende på andra större hjärnregioner och dess mål (se Figur 2). Som framgår ovan motiveras motivations-emotionella system till handling genom specifika signaler-energinivåer, osmotisk obalans, olfaktoriska signaler, hotande stimuli-som påverkar systemet och initierar (liksom avslutar) aktivitet i specifika hjärnvägar och därigenom ger svar . I högre däggdjur når neurala och kemiska signaler från sensoriska system beteendeskontrollkolonnen på flera sätt, genom både anatomiska och neuroendokrina vägar. En andra kritiskt viktig inmatning till beteendeskontrollkolumnen är emellertid från hjärnbarken, inklusive massiva direkta och indirekta avferenter från sådana områden som hippocampus, amygdala, prefrontal cortex, striatum och pallidum. Via dessa ingångar har den motivativa kärnan tillgång till de cerebrala cortexens högt komplexa beräknings, kognitiva och associativa förmågor. Hippocampus är till exempel en hjärnstruktur som spelar en nyckelroll i associativa minnesnätverk, kodning och konsolidering av ny miljöinformation, och vid inlärning av relationell information mellan miljömässiga stimuli (Morris et al., 2003). Hippokampala ingångar från subikulum inerverar den kaudala aspekten av kolonnen som är inblandad i foderhantering och ger viktig rumlig information för att styra navigeringsstrategier. placera celler finns i regioner av mammillary bodies samt hippocampus, främre thalamus och striatum Blair et al. 1998 och Ragozzino et al. 2001. Amygdalas roll i belöningsvärdering och lärande Cardinal et al. 2002 och Schoenbaum et al. 2000, i synnerhet i dess laterala och basolaterala aspekter (som är nära kopplade till frontotemporal associeringscortex) kan påverka sidohypothalamus, en nyckelbelöning och upphetsningsintegrativ nod inom hypotalamusen. De senaste studierna har faktiskt stött detta begrepp. avbrytande av den amygdalo-laterala hypotalamiska vägen avskaffar inte matintaget per se men ändrar en subtil bedömning av livsmedlets jämförande värde baserat på lärande eller sensoriska signaler (Petrovich et al., 2002). I några av vårt senaste arbete förhindrar inaktivering av amygdala uttrycket av intaget beteende medierat av striatal-hypotalamiska kretsar (Will et al., 2004). Prefrontal cortex är också en kritisk del av motivationsnätet, mediating executivefunktioner, arbetsminne och responsvägledning; förutom massiva ömsesidiga förbindelser med många andra kortikala regioner, det också breder sig mycket mot hypotalamus (Floyd et al., 2001). Förutom att påverka hypotalamo-hjärnstammarvägarna, alla dessa viktiga kortikala regionerna-hippocampus, amygdala och prefrontal cortex-projekt i stor utsträckning till striatumen, med användning av glutamat som den primära neurotransmittorn (se Figur 2). Thalamus skickar också täta glutamatkodade projicer till alla neocortex och striatum. Samtliga dessa regioner har höga halter av de huvudsakliga subtyperna av glutamatreceptorer-NMDA, AMPA / kainat och metabotropa receptorer. Eftersom aktivitetsberoende glutamatkodad synaptisk modifiering är huvudmodellen för långsiktig plasticitet i nervsystemet (Malenka och Nicoll, 1999), är det inte förvånande att glutamatergisk aktivitet i dessa komplexa nätverk kan fundamentalt förändra nätets och organismernas beteende, vilket kommer att utarbetas nedan.

En ytterligare nyckelkomponent till plasticiteten som är inneboende i dessa kretsar är dopamin (DA). Dopaminerga nervceller är belägna i mitthjärnan, inom det ventrala tegmentala området och substantia nigra. De skickar sina axoner genom det mediala framhjärnspaketet och innerverade breda regioner inom de system som beskrivits ovan - främst striatum, prefrontal cortex, amygdala och hippocampus. Dopaminerg mottagning och det intracellulära inflytandet av DA-signalering förmedlas genom de två huvudsakliga undertyperna av G-proteinkopplade DA-receptorer, D-1-familjen (D-1 och D-5) och D-2-familjen (D-2/3 och D-4). Andra aminer, såsom serotonin och noradrenalin, som innerverar dessa förhjärnsregioner har också tydligt en viktig roll i synaptisk plasticitet; emellertid, eftersom utvecklingen av stora teorier om missbruk och motivation har baserats på dopaminens roll, kommer den aktuella diskussionen att vara begränsad till detta systems interaktion med glutamat. Ytterligare en kritisk strukturell egenskap som är relevant för det aktuella argumentet är kolokalisering av dopaminerga och glutamatergiska terminaler i närheten av samma dendritiska ryggrad. Sesack och Pickel 1990, Smith och Bolam 1990 och Totterdell och Smith 1989. Ett exempel på detta arrangemang i en striatal medium-spiny neuron visas i Figur 3.

Potentialen för cellulär plasticitet i kortikala och striatala regioner expanderas kraftigt jämfört med hjärnstammar och hypotalamiska system. Faktum är att genuttrycksmönster kan avslöja denna expansion i den evolutionära utvecklingen. Plastitetsrelaterade gener, såsom de som kodar för proteinkinaser, CREB, omedelbart tidiga gener och proteiner med postsynaptisk densitet, berikas i kortikostriatala kretsar. Ett exempel från vårt material, som visas i Figur 4, visar att cortex och striatum, jämfört med diencephaliska strukturer, är rika på genproduktens proteinprodukt zif268 (också känd som NGFI-A), en transkriptionsfaktor som kan vara involverad i glutamat- och dopaminförmedlad plasticitet Keefe och Gerfen 1996 och Wang och McGinty 1996. Följaktligen är den fylogenetiskt mest utvecklade och expanderade hjärnområdet (neocortex) ingreppsbundet för att kommunicera med och påverka de förfädernas beteendeskontrollkolumnerna och kan komplex cellulär plasticitet baserat på erfarenhet.

Som ursprunget till termen skulle föreslå, måste motivation i slutändan leda till beteendemässiga handlingar. Åtgärder inträffar när motorutgångarna hos dessa system signaleras, oavsett om det är via autonom utmatning (hjärtfrekvens, blodtryck), visceroendokrin effekt (kortisol, adrenalin, frisättning av könshormoner) eller somatomotorisk utgång (t ex lokomotion, instrumentalt beteende, ansikts / orala svar, defensiva eller parande ställningar). Under samordnat uttryck av kontextberoende motiverade beteenden utnyttjas olika kombinationer av dessa effektorsystem. Faktum är att alla beteendeskontrollkolumnerna arbetar direkt mot dessa motor effektörsrutter (se Figur 2). I däggdjur är medveten, frivillig kontroll av åtgärder ytterligare möjliggjort genom överlagring av kortikala system på de grundläggande sensoriska reflexiva näten. Dessutom finns omfattande ömsesidig kommunikation mellan cerebral hemisfärerna och motor effektornätverk. En ytterligare huvudprincip för att organisera beteendeskontrollkolumnerna är att de projekterar massivt tillbaka till cerebral cortex / frivilligt kontrollsystem direkt eller indirekt via dorsaltalamusen, såsom visas i Figur 2 Risold et al. 1997 och Swanson 2000. Till exempel, nästan hela hypothalamusprojekten till dorsaltalamusen, som i sin tur går ut på utbredda regioner av neocortex. Dessutom har nyligen identifierade neuropeptidkodade system visat att orexin / hypokretin- och melaninkoncentrerande hormoninnehållande celler inom lateralhypothalamus (som i sig har intim tillgång till endokrin, energibalans och autonoma regioner), arbetar direkt till utbredda regioner inom neocortex, amygdala, hippocampus och ventralstriatum och kan vara mycket viktigt för beteendestatusreglering och upphetsning Baldo et al. 2003, Espana et al. 2001 och Peyron et al. 1998. Figur 5 visar exempel på hypotaliskt innerverade förrädregioner från vårt arbete (Baldo et al., 2003). Denna frammatning av hypotalamisk projicering till cerebral hemisfären är ett extremt viktigt anatomiskt faktum för att förstå de ovan beskrivna begreppen, att den intima åtkomsten av associativa och kognitiva kortikala områden till grundläggande motivationsnätverk möjliggör generering av känslor eller manifestationen av "motivationspotential". Således, i primärhjärnan har denna väsentliga ömsesidiga växelverkan mellan fylogenetiskt gamla beteendeskontrollkolumner och den mer nyligen utvecklade cortexen, som underordnade högre ordningsprocesser, såsom språk och kognition, möjliggjort en dubbelriktad gata för kontroll av motivationstillstånd. Inte bara kan kretsar som kontrollerar frivilliga motoråtgärder, beslutsfattande och verkställande funktion påverkar och modulerar grundläggande enheter, men aktivitet inom kärnmotiveringsnätet kan ge emotionell färgning till medvetna processer och förspänna dem på sätt som inte är lättillgängliga för det medvetna sinnet. Denna idé, instansierad i vissa missbruksteorier som betonar vana och automatiska mekanismer (t.ex. Everitt et al. 2001 och Tiffany och Conklin 2000), kan vara nyckeln för att förstå mänskliga motivationsdrifter, inklusive de som är associerade med missbruk.

Dopamin- och glutamatinitierad plastisitet: från cell till beteende

Det finns nu mycket bevis på att integration av dopamin och glutamatkodade signaler på cellulär och molekylär nivå är en grundläggande händelse som ligger till grund för långsiktig plasticitet och belöningsrelaterad inlärning i kortikostriatala nätverk. Faktum är att den stora nuvarande modellen föreslår att celler på vilka dopaminerga och glutamatergiska signaler påverkar (t.ex. medelstora snygga neuroner inom striatum eller pyramidala celler inom cortex) fungerar som slumpmässiga detektorer i associativa inlärningsprocesser Berke och Hyman 2000, Horvitz 2002, Kelley et al. 2003, Reynolds och Wickens 2002 och Sutton och Beninger 1999. Således kodar glutamat relativt specifik sensorisk, motorisk och mnemonisk information i kortikortikala, kortikostriatala och thalamokortiska system, medan dopaminneuroner antas reagera i global mening till oförutsedda, givande eller framträdande händelser i miljön Horvitz 2000 och Schultz 2002. Den samordnade signaleringen av båda dessa system spelar en viktig roll för att forma synaptiska konfigurationer och för att förändra aktiviteten hos neurala ensembler.

Mobilbevis

I de studerade modellsystemen, främst dorsal och ventralstriatum och prefrontal cortex, finns konvergerande bevis på att dopamininmatning, särskilt stimulering av D-1-receptorer, väsentligt förändrar neuronal excitabilitet, membranpotentialoscillationer och bias av inkommande excitatoriska signaler. Pyramidala och medelstora snygga neuroner uppvisar ovanliga, olinjära tillståndsövergångar; hålls normalt tyst av en mycket negativ viloljudspotential som huvudsakligen drivs av K⁺ strömmar ("down state"), skiftar de periodiskt tillstånd till en mer depolariserad "up state" där de kan generera åtgärdspotentialer (Wilson och Kawaguchi, 1996). Dessa upptillstånd, som är nödvändiga för cellavfyring och överföring av sammanhängande signaler till motorutgångsområden, är beroende av ingrepp från cerebral cortex och talamus O'Donnell och Grace 1995 och Wilson 1995. Dessa övergångar är förmodligen kritiska både för systemstabilitet och gating av informationsflöde; Den massiva excitatoriska ingången från cortex skulle vara giftig utan den kraftiga inåtriktade kaliumströmmen; men summering av specifika, upplysande excitatoriska signaler möjliggör val av specifika ingångar som för närvarande är mest relevanta. Genom att differentiellt interagera med excitatoriska AMPA- och NMDA-medierade strömmar modulerar dopamin denna urvalsprocess och dess postsynaptiska effekter beror till stor del på den aktuella membranpotentialen. Exempelvis verkar D-1-receptoraktivering ha två huvudsakliga postsynaptiska effekter och verkar också vara nödvändig för cellplasticitet och slutligen för förstärkning av det valda kortikostriatala ensemblet och främjande av nytt adaptivt beteende. Hur uppstår detta?

För det första har D-1-receptoraktivering viktiga interaktioner med båda K⁺ kanaler och L-typ Ca²⁺ kanaler. D-1-aktivering ökar K⁺ Strömmar nära vilopotentialen, främjande av undertryck av excitabilitet (Pacheco-Cano et al., 1996). I närheten av fler depolariserade tillstånd har D-1-stimulering emellertid den motsatta effekten; Det ökar excitabilitet genom förbättring av L-typ Ca²⁺ strömmar (Hernandez-Lopez et al., 1997). Ett antal studier i striatum och cortex visar att dopamin D-1-receptoraktivering ökar NMDA-framkallade excitationer Cepeda et al. 1993, Cepeda et al. 1998, Harvey och Lacey 1997 och Wang och O'Donnell 2001. I en studie i prefrontal cortex (PFC) visade Seamans och kollegor att D-1-agonister selektivt ökar sustained (NMDA-medierade) komponenter i den excitatoriska postsynaptiska strömmen; De föreslår att denna neuromodulatoriska mekanism kan vara nyckeln till att upprätthålla aktivitetsmönster som är nödvändiga för arbetsminne (Seamans et al., 2001). Det finns ytterligare bevis på att DA-signaler spelar en inflytelserik roll för att möjliggöra och upprätthålla stater. Till exempel blockeras övergångar till upptillstånd i prefrontala neuroner genom applicering av en D-1-antagonist (Lewis och O'Donnell, 2000); ett liknande resultat observerades i striatal neuroner (Väst och grace, xnumx).

Integrering av ett systeminriktat med elektrofysiologiska metoder, både i skivarbeten och in vivo-modeller, har avslöjat mycket om nätverksplastik i vägar som underlättar motivation och belöning. Det finns stora bevis från det senaste decenniet att stimulering av kortikala ingångar till striatalceller kan inducera LTP eller LTD, beroende på stimuleringsparametrar, striatal region och olika synaptiska betingelser Pennartz et al. 1993, Centonze et al. 2003, Lovinger et al. 2003, Nicola et al. 2000 och Reynolds och Wickens 2002. Till exempel är LTP i striatalskivor beroende av den tillfälliga sammanträffningen av excitatorisk ingång med dopamin D-1-aktivering Kerr och Wickens 2001 och Wickens et al. 1996. Stimulering av hippocampala eller amygdala afferenter till ventralstriatum inducerar långsiktig plasticitet (Mulder et al., 1997), och det finns tecken på viktiga interaktioner eller gating mellan dessa ingångar (Mulder et al., 1998). Floresco och kollegor visade att D-1 och NMDA-receptorer deltar i denna process Floresco et al. 2001a och Floresco et al. 2001b. Arbetet av Jay och kollegor understryker vidare rollen av D-1 och NMDA-beroende signalering och associerade intracellulära händelser i systemplasticitet; Exempelvis beror långsiktig potentiering i hippokampala prefrontala synapser av koactivering av DA D-1- och NMDA-receptorer såväl som intracellulära kaskader som involverar PKA Gurden et al. 1999, Gurden et al. 2000, Jay et al. 1995 och Jay et al. 1998. Faktum är att hippocampus kan vara en avgörande region för att bestämma synaptisk integration i det ventrala striatumet, eftersom det verkar viktigt för att upprätthålla tillstånd (och därför spikavfyring) i ventrala striatala nervceller. Goto och O'Donnell rapporterade att synkron aktivitet observerades mellan den ventrala hippocampus och ventral striatum (Goto och O'Donnell, 2001) och den analysen av den tidsmässiga organisationen av synaptisk konvergens mellan prefrontala och andra limbiska (t.ex. amygdala, hippocampus, paraventricular thalamus) ingångar ger bevis för inmatningsval och samspel (Goto och O'Donnell, 2002). Sammantaget ger denna imponerande mängd neurofysiologiska data starkt stöd för tanken att synaptisk integration av DA- och glutamatmedierade signaler vid flera noder i kortikotalamiska striatalnätverk deltar i att forma neurala aktiveringsmönster som kan spegla ny inlärning.

Molecular and Genomic Approaches

Om extracellulär temporal koordinering av DA- och glutamatsignalering möjliggör rekonfigurering av neurala nätverk, måste denna signalering reflekteras i aktiviteten hos intracellulära signaltransduktionsmolekyler, såsom cyklisk AMP och proteinkinaser, vid reglering av vissa gener och vid ny proteinsyntes vid synaps. Sådan aktivitet är givetvis väl känd som grunden för lärande och minne, och under de senaste åren har många utmärkta sammanfattningar tillhandahållits (t.ex. Abel och Lattal 2001, Kandel 2001 och Morris et al. 2003). Här vill jag särskilt fokusera på exempel på DA- och glutamatförmedlade förändringar i transkription och översättning som kan ha särskild relevans för anpassningar i kortikostriatala nätverk. Dendritiska spines av pyramidala celler i cortex och spiny neurons i ventral och dorsal striatum anses vara den huvudsakliga platsen för synaptisk modifiering (hänvisa till Figur 3). Som tidigare nämnts samlas dopaminerga och glutamatergiska axoner på samma dendritiska ryggrad, i närheten av varandra Sesack och Pickel 1990, Smith och Bolam 1990 och Totterdell och Smith 1989. De viktigaste intracellulära biokemiska kaskaderna bakomliggande reaktioner på stimulering som resulterar i långvarig plasticitet är väl utarbetade. Aktivitet vid glutamatsynaps innefattar aktivering av AMPA-receptorer och spänningsberoende NMDA-receptorer, vilket resulterar i stor tillströmning av kalcium genom NMDA-kanaler. Dopamin reglerar expression av cAMP via interaktioner med D-1 och D-2 (G-proteinkopplade) receptorer. Dessa olika andra budbärare aktiverar flera kinasvägar, inklusive PKA, PKC, CaMK och ERK / MAP / RSK-kinaser, som interagerar med varandra, kontrollerar kalciumflödet och konvergerar på nyckeltranskriptionselement såsom CREB. Fosforylering av CREB resulterar i CREB-bindning till ett flertal responselement i många gener, vilket resulterar i induktion av genuttryck och syntes av många synaptiska proteiner, av vilka några diskuteras nedan. CREB är en intressant kandidat för en slumpmässig detektor som är involverad i associativt lärande, eftersom det regleras av både kalcium och PKA, vilket transducerar respektive glutamat- och dopamin-signaler (Silva et al., 1998). Det intracellulära proteinet DARPP-32 och ett av dess huvudmål, proteinfosfatas-1 (PP-1), är också en signifikant regulator för fosforyleringstillståndet hos många intracellulära effektorer (Greengard et al., 1998). En tidig händelse i synaptisk plasticitet är induktion av en uppsättning omedelbara tidiga gener och transkriptionsfaktorer, vilka distribueras på ett vidsträckt sätt men speciellt anrikat i kortikostriatala strukturer, såsom c-fos, c-juni, NGFI-B, homer1A, ania 3, bågeoch zif268 (NGFI-A, krox-24). Induktion av många av dessa gener har visat sig vara NMDA och / eller DA D-1-beroende. Exempelvis blockeras fosforylering av CREB och induktion av tidiga responsgener av NMDA och / eller D-1-antagonister Das et al. 1997, Konradi et al. 1996, Lista et al. 1997, Steiner och Kitai 2000, Steward och Worley 2001b och Wang et al. 1994. Således har många detaljer om dopaminerga och glutamatreglerade biokemiska vägar belysats (som sammanfattas i Figur 3), men hur dessa mekanismer översätter till stabil synaptisk förändring och förändringar i beteende är fortfarande okända.

Spännande senaste fynd ger nya riktlinjer för forskning för att överbrygga dessa utmanande luckor. Några av dessa fokuserar på nya interaktioner mellan glutamat- och D-1-receptorer. Till exempel, förutom konvergerande signaler inom neuron, verkar det finnas direkta fysiska interaktioner mellan D-1- och NMDA-receptorer. Mycket nyliga undersökningar i hippokampvävnad visar tydliga protein-protein-interaktioner som reglerar funktionen av NMDA-receptorer, med specifika regioner i karboxylsvansen av D-1-receptorn som interagerar med NR1-1a och NR2A-subenheterna av NMDA-receptorn Lee et al. 2002 och Pei et al. 2004. Denna interaktion möjliggör ökad plasmamembraninsättning av D-1-receptorer, vilket ger en potentiell bas för ökad plasticitet med DA-frisättning. I enlighet med denna idé rapporteras att i aktiverade striatalneuroner orsakar aktivering av NMDA-receptorn en omfördelning av D-1 (men inte D-2) receptorer från det inre av cellen till plasmamembranet av dendritiska spines, resulterar också i en funktionell ökning av adenylatcyklasaktivitet (Scott et al., 2002). Anmärkningsvärt kan omvänt vara sant, åtminstone för AMPA-receptorer; stimulering av D1-receptorer i odlade kärnor accumbens neuroner ökar yt AMPA (gluR1) receptoruttryck (Chao et al., 2002), en process som är beroende av PKA (Mangiavacchi och Wolf, 2004).

Ytterligare insikt i translationella förändringar inducerad av NMDA-D-1-interaktioner kan tillhandahållas genom arbete på proteinsyntes vid dendritiska synaptiska ställen och organisering av proteiner med postsynaptisk densitet. Mycket spännande arbete har utförts på dendritiskt riktade mRNA såsom båge (aktivitetsreglerat cytoskeletalt protein) och CaMKII (Steward och Schuman, 2001). Arc är en tidig responsgen vars mRNA är selektivt inriktad på nyligen aktiverade synaptiska ställen, där den translateras och införlivas i postsynaptisk densitetskomplex (Steward och Worley, 2001a). Denna selektiva aktivering och inriktning blockeras genom lokal infusion av NMDA-receptorantagonister (Steward och Worley, 2001b). Arc verkar därför vara en av många proteiner (t.ex. PSD-95, Shank, Homer, för att bara nämna några) som är fysiskt kopplade till NMDA-receptorn och bidrar till både funktion och ställning av nymodifierade synapser genom kontroll av dendritisk ryggrad bildning (Sheng och Lee, 2000).

Adaptiv beteende, lärande och belöning: från dendriter till beslutsfattande

Nästa fråga fokuserar på hur sådana cellulära och molekylära fenomen som ligger till grund för glutamat-dopamin-interaktioner kan leda till anpassningar i beteendeåtgärder som reflekterar lärande. Även om det finns en stor litteratur på cellbasen av olika typer av lärande och minne, kommer jag i denna diskussion att fokusera på målinriktat instrumentlärande. Instrumentlärande, där en organism lär sig ett nytt motorrespons för att uppnå ett positivt resultat (upphandling av mat när det är hungrig, undvikande av fara eller smärta), är en av de mest elementära formerna för beteendemässig anpassning Dickinson och Balleine 1994 och Rescorla 1991. Ja, ens Aplysia kan utbildas för att engagera sig i ett lärt instrumentalt svar; anmärkningsvärt är dopamin involverad i bildandet av detta svar (Brembs et al., 2002). Svarinlärning förmedlas av kunskapsutveckling (eller en kognitiv representation) av en beredskap mellan åtgärden och resultatet eller målet ("belöningen"). Mycket empiriskt arbete stöder tanken att djuren utvecklar kunskap om händelser och är känsliga för förändringar i beredskap, motivationsstatus, nuvarande och tidigare värde av förstärkaren och så vidare Colwill och Rescorla 1990 och Dickinson och Balleine 1994. Pavloviska signaler, stimuli eller sammanhang som har kommit att vara förknippade med belöning har också en stark inverkan på instrumentell inlärning Cardinal et al. 2002 och Rescorla 1991. Rescorla föreslår att de tre huvudelementen som finns under instrumental inlärning, svaret eller åtgärden, resultatet eller belöningen och stimulansen eller sammanhanget som hör samman med belöningen, delar alla binära föreningar med varandra. Binära föreningar kan bli utarbetade till mer komplexa hierarkiska representationer där stimulansen är associerad med respons-utfallet förhållandet (se Figur 6).

Sådan inlärning skulle kräva ett system som selektivt förstärker beteenden som initialt genereras av stokastiska processer; Det adaptiva värdet av åtgärder måste ske genom synaptiska förändringar i kretsar som är relevanta för dessa beteenden (neurala "värdesystem" [Friston et al., 1994]). Neurala nätverksteori och beräkningsmodellering har behandlat detta problem med förstärkningslärande. System för konstgjord förstärkning (RL) anpassar sitt beteende med målet att maximera förekomsten av förstärkande händelser över tiden Barto 1995 och Sutton och Barto 1981. RL-modeller använder responsberoende feedback som utvärderar resultaten och gör det möjligt för eleven att justera prestanda för att maximera "godhet" i beteendet. Barto konstaterar att ett sådant system skulle behöva utvärdera fördröjda såväl som omedelbara konsekvenser och "hantera komplexa rörelser och deras konsekvenser som uppstår genom tiden." Detta kallas "temporalt kredituppdragsproblem." I vad som kallas "skådespelarkritiker" -arkitektur inom det neurala nätverket, förser "kritikern" (som har tillgång till sammanhang och motiverande tillstånd) "skådespelaren" med feedback om beteendeproduktion och tilldelar vikter till skådespelarens omedelbart föregående handlingar. Nära tillhörande denna uppfattning är matematiska modeller som använder tidsgränsalgoritmen för förstärkningslärande (Sutton och Barto, 1998). I denna modell, som föreslås för att redogöra för de dopaminerga neurons beteende under djurlärning Schultz 2002 och Schultz et al. 1997, lärande är beroende av graden av oförutsägbarhet hos primära förstärkare. Nätverk kodar ett "prediktionsfel" i realtid, vilket är baserat på skillnaden mellan den verkliga förekomsten av en förstärkare och dess förutsägelse; inget mer lärande uppstår när händelsen är helt förutspådd och felperioden är noll. Modellen tillämpas på både Pavlovian och instrumental eller beteendeinlärning (Schultz och Dickinson, 2000). I det senare fallet utvärderas beteendemässiga åtgärder i förhållande till oförutsedda händelser (till exempel en slumpmässig spakpress och en oväntad matpellets) och prediksionsfelet beräknas som sedan modifierar efterföljande förutsägelser och prestanda. Ett nätverk som är anpassat till förstärkningsinlärning skulle också behöva kunna ändra synapser på varaktiga sätt genom att använda en hebbisk inlärningsmekanism, där pre- och postsynaptisk aktivitet kombinerar att påverka långsiktiga förändringar i cellulära funktioner. Flera beräkningsmodeller har införlivat glutamatergisk presynaptisk ingång till striatala medelstora nervceller, postsynaptisk ökning av kalcium och den exakta tiden för dopamin-signalen som grund för modifierbara synapser inbäddade i ett kortikostriatalt nätverk Kotter 1994, Pennartz 1997 och Wickens och Kötter 1995.

Kortikostriatala nätverk är vackert utformade för att hantera kraven på adaptivt motoriskt lärande som framgår ovan, både vad gäller deras anatomiska och molekylära arkitektur. Faktum är att det finns mycket experimentella bevis på att system som involverar prefrontal cortex, striatum, amygdala och dorsal och ventral striatum deltar i instrumental learning. Vi har visat att glutamat och dopaminförmedlad signalering i många av dessa regioner är kritisk för de anpassningar som är nödvändiga för ny motorinlärning. I den modell vi använder måste hungriga djur lära sig en enkel hävstångsuppgift för att erhålla sackarospellets Andrzejewski et al. 2004 och Pratt och Kelley 2004. Vi är särskilt intresserade av den tidiga lärandeperioden, när djuret är engagerat i intensiv utforskning i en operantkammare (i vår nuvarande version av denna uppgift har den redan upplevt en viss erfarenhet i denna kammare med slumpmässiga, oväntade sackarospellets presenteras). Under denna period är roten motiverad och motoriskt aktiverad (sniffs, rears, ambulates, nose-pokes, i praktiken, "foder") på grund av dess deprivationstillstånd och de aktiverande effekterna av enstaka belöning. En slumpmässig spakpress resulterar i belöningspresentation; Efter flera av dessa slumpmässiga parningar börjar råttor att repetera hävarpressen. Även om det för en enskild råtta utvecklas beredskapsrepresentationen ganska snabbt (även om det kan ta flera dagars träning), uppnås beteendeens hastighet och effekt relativt långsamt. Under många dagar förbättrar djuret sitt prestanda och pressar med en mycket hög hastighet (se Figur 7).

Vi har funnit att infusion av den selektiva NMDA-antagonisten AP-5 till vissa kortikolimbiska ställen (inklusive kärnan accumbens-kärnan, basolateral amygdala och medial prefrontal cortex) under denna tidiga inlärningsperiod stör eller avskaffar råttornas förmåga att lära sig reaktionsavfallssituationer Kelley 2004b och Kelley et al. 2003. Anmärkningsvärt har sådana infusioner i samma råttor, när de har lärt sig uppgiften (som de alla gör när de utbildas utan drogbehandling), ingen effekt på beteendet (på de flesta platser). Spatialt beteende och aversivt lärande involverar också glutamatreceptoraktivering inom kärnaccumulatorer De Leonibus et al. 2003, Roullet et al. 2001 och Smith-Roe et al. 1999. Förvärv av instrumentalt beteende är också beroende av DA D-1-receptoraktivering, och ytterligare data tyder på att samtidig upptäckt av D-1- och NMDA-receptoraktivering i accumbens-kärnan, prefrontal cortex och kanske andra regioner är nödvändig för lärande Baldwin et al. 2002b och Smith-Roe och Kelley 2000. Läkemedel som stör AMPA och muskarinreceptorfunktionen stör också inlärning, vilket tyder på att flera komplexa signaler interagerar för att kontrollera plastisitet (PJ Hernandez et al., Inlämnad; Pratt och Kelley, 2004a). Med avseende på intracellulär signalering föreslår nyligen data också en roll för PKA och de novo proteinsyntesen i kärnan accumbens Baldwin et al. 2002a och Hernandez et al. 2002. Det är intressant att notera att blockad av proteinsyntesen i motorcortexen inte har någon effekt på beredskapslärande, men försämrar förbättringen av instrumental motorisk skicklighet under sessionerna (Luft et al., 2004). Medan samordnad verkan av dopamin och glutamatsystem kan spela olika roller i dessa olika förebildsregioner (t ex amygdala är sannolikt behandling av olika typer av information än hippocampus eller accumbens-kärnan) har intressanta insikter föreslagits under de senaste undersökningarna. Till exempel, de Pavlovian kontextuella signaler som kommer att associeras med belöning har ett kraftfullt inflytande i att aktivera och reglera pågående beteende Corbit et al. 2001, Dayan och Balleine 2002 och Dickinson och Balleine 1994. NMDA-receptorblocket i kärnans accumbenskärna förhindrar förvärv av Pavlovian-beteendebeteende (Di Ciano et al., 2001), vilket tyder på att NMDA-receptoraktivering i denna region är nödvändig för framträdande signaler för att få kontroll över tillvägagångssvar. Intressant, i den studien störde en DA-antagonist också starkt inriktningsinlärning, och en AMPA-antagonist påverkade resultatet av det lärda svaret. Lesioner och dopaminutarmningar inom accumbens avskaffar också lärt sig beteendebeteende Parkinson et al. 1999 och Parkinson et al. 2002. Detta arbete tyder på att föreningar i tidiga stimulans-stimulus (Pavlovian) påverkar produktionen av instrumentella svar som kan leda till framtida positiva resultat och att detta inflytande kräver DA- och glutamataktivitet i amygdalo-accumbens-vägen (Cardinal et al., 2002).

Vår egen analys av beteendemikrostrukturen ger också insikter på beteendemekanismerna som ligger till grund för störningar vid inlärning inducerad av glutamat- eller dopaminantagonister (PJ Hernandez et al., Inlämnad; PJ Hernandez et al., 2003, Soc. Neurosci. , abstrakt, volym 29). Förutom att mäta spakpressning under instrumentell inlärning registrerar vi också nospokes i matfacket - ett okonditionerat svar som krävs för att faktiskt få maten men också kraftigt ökat under höga upphetsningar eller tillfälliga belöningsförhållanden. Vi analyserade dessa svar i de första sessionerna av uppgiften och använde ett dataprogram som stämplar ordningen och tidsmässiga förhållandena för händelserna (nosspark, hävspakning, belöningsleveranser). Sedan (i senare experiment, t.ex. Pratt och Kelley, 2004) vi utformar uppgiften så att alla djur får "fria" slumpmässigt levererade pellets under dessa första 2-dagar och eftersom de flesta djur ännu inte har lärt sig att trycka, ger dessa sessioner en möjlighet att mäta den tidsmässiga organisationen av beteendet kring belöningsleverans , före eller under tidigt instrumentlärande. Som kan observeras i Figur 8, djur som påverkades av AP-5 visade drastiskt sänkta nivåer av nospokes, även när förstärkningsdensitet jämställs mellan läkemedel och kontrollgrupper. Dessutom, om latensen mellan förstärkare och näspåse mäts, så väl som sannolikheten för en näspåse som uppstår med tanke på att förstärkaren just levererades, finner vi markerade skillnader i beteendet hos djur med accumbens NMDA-receptorblockad. Dessa råttor hade nästan tredubblats latenser för att hämta pellets och sänkte sannolikheten att en näspicka skulle inträffa efter en förstärkningstilldelning. Våra andra studier visar dock inte någon effekt på allmän motorisk aktivitet i nonlearning-kontekster eller på matintag eller någon aspekt av ätbeteende Kelley et al. 1997 och Smith-Roe et al. 1999, och de läkemedelsbehandlade råttorna förbrukar alltid pelleten när de hittar den. Allmänna motivations- eller motorisk försämringar kan alltså inte redovisa denna profil. DA D-1-antagonisten reducerade också näspackar, men i mycket mindre grad, och hade ingen inverkan på latenser eller sannolikheter (data ej visade). Denna profil antyder att glutamatsignaler som verkar på NMDA-receptorer i accumbens kan vara kritiska för att öka utmatning och hastighet för förberedande svar under vissa motiverande och kontextuella förhållanden. När resultatet av dessa svar är högt under ett begränsat tidsfönster är sannolikheten att slumpmässiga spaktryckningar resulterar i belöning högre. Under påverkan av AP-5 verkar råttor göra färre försök att trycka på hävstången eller näspeka, trots presentation av upphetsande matpellets. Även om de exakta mekanismerna ännu inte är klara, förhindrar AP-5 på något sätt förekomsten av associerande processer mellan belöningsleverans och djurets handlingar. Det kan vara så att striatala taggiga nervceller måste flyttas till NMDA-medierat upptillstånd för produktion av en kritisk nivå av födosvar och därmed belöningssvar-parningar. DA (som släpps fasvis med varje oväntad belöning) är utan tvekan involverad i denna tidiga förvärvsperiod; Förutom våra data har Wickens och kollegor funnit att förvärv av en hävstångssvar för elektrisk hjärnstimulering korrelerar nära med DA-stimuleringsinducerad potentiering av kortiokostriatal synapser, och de föreslår att en sådan mekanism är nyckeln för integrering av belöning kontextberoende svarssannolikheter och förspänning av beteendemässiga handlingar Reynolds et al. 2001 och Wickens et al. 2003.

Vi och andra har nyligen börjat utforska vilka tidiga responsgener eller postsynaptiska densitetsproteiner som kan vara inblandade i tidiga stadier av belöningsbelöning. Kelly och Deadwyler har till exempel visat det båge är starkt uppreglerade i kortikolimbiska nätverk under förvärvet av en instrumentell uppgift som liknar vår Kelly och Deadwyler 2002 och Kelly och Deadwyler 2003, och vi finner också det båge, homer1Aoch zif26 (NGFI-A) uppregleras på kortikala och striatala platser i den tidiga fasen av instrumental learning (PJ Hernandez et al., 2004, Soc. Neurosci., abstract, Volume 30) (exempel på data som visas i Figur 8). Stödjande bevis för närbesläktade typer av lärande ges av Everitt och kollegor, som demonstrerar induktion av zif268 i kortikolimbisk-striatala nätverk i motiverande relevanta sammanhang Hall et al. 2001, Thomas et al. 2002 och Thomas et al. 2003. I enlighet med beräkningsbegreppet sätter överraskning, nyhet eller oförutsedda händelser scenen för ny inlärning, båge och homer1A befinner sig starkt uppreglerade i hippocampus och kortikala nätverk efter utforskning av en ny miljö (Vazdarjanova et al., 2002), vilket kan förklara varför vi finner dessa gener genom uppreglerad även i djur som ännu inte har lärt sig att trycka på, men upplever slumpmässig matpelletspresentation och är engagerade i starka undersökande svar. Eftersom aktivitetsinducerat uttryck av de flesta av dessa gener har visat sig vara beroende av NMDA-aktivering Sato m.fl. 2001, Steward och Worley 2001b och Wang et al. 1994, tyder dessa resultat på att förutom andra typer av lärande kräver bildandet av instrumentalminne aktivitetsberoende omedelbart tidigt genuttryck i flera hjärnregioner, vilket i sin tur kan bidra till synaptiska och nätverksmodifieringar.

Dopamin- och Glutamatinitierad plasticitet: Läkemedel och beroende

Ovanstående konto tyder på att glutamat-dopamin-interaktioner inom kortikolimbisk-striatala nätverk och de intracellulära och molekylära konsekvenserna av dessa interaktioner spelar en viktig roll i appetitivt instrumentlärande. Mycket bevis har uppkommit under det senaste decenniet för att stödja denna hypotes. En förlängning av denna hypotes med avseende på missbruk är att droger med beroendeframkallande effekter har sina effekter genom dessa väldigt samma vägar och mekanismer som är viktiga vid normal förstärkningslärande och att denna egenskap är central för deras förmåga att etablera beroendeframkallande beteenden. Dessa två undersökningsområden, neurobiologin för inlärning och minne och missbrukens neurobiologi har gynnats mycket av framsteg inom varje fält som informerar den andra. Under de senaste åren har det varit ett antal utmärkta recensioner om missbruk med detta fokus (t.ex. Berke och Hyman 2000, Kardinal och Everitt 2004, Di Chiara 1998, Hyman och Malenka 2001 och vit 1996). I den här översynens syfte vill jag fokusera på exempel på relativt nya upptäckter och länka dessa med några av de idéer som föreslagits tidigare i tidningen.

Cellulära och molekylära tillvägagångssätt

Det finns övertygande bevis på att missbruksmissbruk har djupa effekter på glutamat- och dopamin-signalering. Huvuddelen av detta fokus har legat på kärnans accumbens, prefrontal cortex och ventral tegmental area, de viktigaste regionerna som är inblandade i neurala förändringar i samband med beroende, även om andra områden undersöks också, såsom amygdala och hippocampus Everitt et al. 1999 och Vorel et al. 2001. Det finns ett stort antal studier som visar att kronisk eller upprepad exponering för missbrukande läkemedel signifikant förändrar synaptiska proteiner associerade med dopaminerga och glutamatergiska synapser; endast några få exempel kommer att ges här. Det är väletablerat att missbruksdroger utövar tydliga effekter på G-proteinmedierad signalering och på detta sätt kan förändra neuronsvaret på många extracellulära stimuli (Hyman, 1996). En nyligen genomförd studie av Bowers et al. visar att en aktivator av G-proteinsignalering, AGS3, kontinuerligt uppregliseras i prefrontal cortex och kärnan accumbens efter upphörande av kronisk kokainbehandling (Bowers et al., 2004). Anmärkningsvärt varade dessa förändringar upp till 2 månader i prefrontal cortex efter avslutad kokainbehandling. De fann också att antisens till AGS3 infused i PFC-blockerad kokain priming-inducerad återinställning av kokain-sökande beteende. Förändringar i en ytterligare familj av G-proteinregulatorer, RGS, har också visats för kokain Biskop et al. 2002 och Rahman et al. 2003. Dessa studier tyder på att missbruksmedel förändrar molekyler vid mycket tidiga stadier av intracellulär signalering eller "gatekeepers" av nedströms biokemiska kaskader. Andra långvariga effekter av kronisk läkemedelsbehandling inkluderar förändringar i deltaFosB och dess nedströms mål CdK5 Bibb et al. 2001 och Nestler et al. 1999. Det har vidare visats att Homer1-proteiner, som tidigare nämnts som viktiga för postsynaptisk densitetskomplex i plasticitet, modifieras också av kokain (Ghasemzadeh et al., 2003). En spännande idé är att homerproteiner föreslås för att "ställa in" intensiteten av kalciumsignaleringen mot G-proteinkopplade receptorer och att reglera frekvensen av Ca²⁺ oscillationer genom RGS proteiner (Shin et al., 2003). En ytterligare elegant studie visade att fördröjda minskningar i PSD-95, ett kritiskt synaptiskt ställningsprotein, hittades hos möss behandlade kroniskt med kokain-till och med så sent som 2 månader efter avslutad behandling (Yao et al., 2004). I dessa möss förbättras synaptisk plasticitet (LTP) vid glutamatergiska synapser i prefrontal-accumbens, vilket tyder på att den långlivade nedreglering av PSD-95 kan bidra till långvariga anpassningar som observerats i beroende. Det är ovanligt att även en enda exponering för droger kan få en bestående påverkan. en enda exponering för kokain, amfetamin, nikotin, morfin eller etanol (liksom en enda exponering för stress) inducerade långsiktig potentiering av AMPA-strömmar i dopaminceller Saal et al. 2003 och Ungless et al. 2001, medan långsiktig depression observerades vid GABAerga synapser i VTA, efter en exponering för etanol (Melis et al., 2002). Accumbens och hippocampal synaptisk plasticitet förändrades genom en enda exponering för THC (Mato et al., 2004). Sammantaget föreslår denna grupp av studier (som representerar ett litet urval) att många signalproteiner inom postsynaptisk densitet i regioner som är viktiga för motivation och lärande, förändras på lång sikt med kronisk (eller till och med akut) exponering till droger. Många av dessa proteiner har etablerats för att vara viktiga i både synaptiska och systemmodeller av minne, såsom noterat tidigare.

Anpassningar i hjärnområden som är viktiga för lärande och motivation skulle föreslå att en grundläggande egenskap av missbruk är förändrad eller ny lärande som svar på upprepad självadministration av ett ämne under särskilda omständigheter eller sammanhang (både emotionellt och miljömässigt). Faktum är att stora teoretiska berättelser om missbrukstillstånd, att lärande och minnessystem "patologiskt är inverterade" och att denna förändring leder till tvångsvanor som är svåra att kontrollera (Everitt et al., 2001) eller att sådana system är onormalt sensibiliserade, vilket resulterar i överdriven attributlig salience eller motivationsvikt för olika läkemedelsrelaterade signaler eller emotionella tillstånd (Robinson och Berridge, 2001). Även om orsaken eller förklaringen av missbruk sannolikt kommer att visa sig vara mycket komplex och multifaktoriell, stödjer en rad nya data som använder läkemedelssökande eller drogkonditioneringsparamigmer starkt dessa allmänna begrepp. Ett viktigt framsteg i detta avseende har varit användningen av återupptagande läkemedelssökande modeller, där läkemedelsrelaterade signaler, stress eller själva läkemedlet används för att "återinitiera" svara på djur där svarande blivit släckt på grund av avlägsnande av förstärkare (Shaham et al., 2003). Detta paradigm föreslås för att modellera återfall efter en period av drogmissbruk. Utsläpp av glutamat (och dopamin) inom kärnkraftsaccumuler ökar under läkemedelssökande beteende, och glutamatantagonister infunderas i denna region blockerar kokain priminginducerad återinställning av läkemedelssökning (Cornish och Kalivas, 2000). Minst en källa till ökning av accumulation extracellulärt glutamat under läkemedelssökning är sannolikt att vara prefrontal cortex (McFarland et al., 2003). Vidare orsakar upprepad kokain förhöjda nivåer av glutamat i accumbens-kärnan i samband med beteendessensibilisering (Pierce et al., 1996). Wolf och kollegor har funnit att diskreta stimuli som är förknippade med kokain (men inte uparmade stimuli) framkallar ökade glutamatnivåer i kärnan accumbens (Hotsenpiller et al., 2001). En roll för dopamin och i synnerhet D-1-receptorer har också föreslagits. Exempelvis kan presentation av läkemedelsrelaterade signaler framkalla återupptagande av att reagera (läkemedelssökning) hos djur som har släckt att reagera. denna återinställning är beroende av D-1-receptoraktivering Alleweireldt et al. 2002, Ciccocioppo et al. 2001 och Khroyan et al. 2003. Infusioner av antagonister i accumbens skal eller basolateral amygdala reducerar eller avskaffar också kokainsökande Anderson et al. 2003 och et al. 2001, och en mycket ny studie visar elegant att samtidig aktivering av DA-receptorer inom den basolaterala amygdala och AMPA-receptorer med accumbens-kärnan är nödvändig för kokain som söker under kontroll av läkemedelsrelaterad stimulans (Di Ciano och Everitt, 2004). Några senaste spännande data med hjälp av en ny snabb-skanning cyklisk voltammetri teknik som kan prova DA-frisättning vid intervall av 100 ms visar direkt bevis för ökad dopaminfrisättning under kokainsökande. Kokainrelaterade signaler orsakade också snabba uppsteg i extracellulär DA hos djur där signalerna hade parats med kokainleverans, men inte hos djur där signalerna var opa (Phillips et al., 2003). Denna grupp har också visat en mycket liknande profil för subkutan dopaminfrisättning i förhållande till naturlig belöning (sackaros) som söker; Sackarosrelaterade signaler framkallade också snabb frisättning (Roitman et al., 2004). Dessa studier tyder på ytterligare gemensamma egenskaper mellan plastförändringar som ligger bakom naturliga och läkemedelsbelöningar. Slutligen visar arbete med sensibiliseringsmodeller att tidigare kronisk exponering för stimulantia ökar råttans vilja att arbeta för läkemedelsinjektion (Vezina et al., 2002), vilket tyder på att långsiktiga molekylära och cellulära förändringar verkligen förändrar motivationen för drogen och (i vissa fall) motivation för naturliga belöningar (Fiorino och Phillips, 1999).

Medan ovanstående diskussion fokuserar på exempel mestadels med stimulantia, är det viktigt att komma ihåg att andra droger av missbruk, såsom alkohol, nikotin och opioider, också utövar tydliga cellulära effekter på DA och glutamatergiska system. Det finns bevis för att både glutamat- och dopaminsystemen deltar i både akut och långtidseffekter av nikotin Dani et al. 2001, Kenny et al. 2003, Mansvelder och McGehee 2000 och Pontieri et al. 1996 och alkohol Brancucci et al. 2004, Koob et al. 1998, Lovinger et al. 2003 och Maldve et al. 2002.

Contextual Conditioning, Drug Memory och Belöning

Under det senaste decenniet har mycket uppmärksamhet varit inriktad på drogkonditioneringsmodeller och analys av den neurala grunden för Pavlovian-konditioneringsprocesserna som styr läkemedelskonditionering. Detta fält har vuxit från tidiga kliniska observationer som återställer missbrukare verkade svara onormalt mot läkemedelsrelaterade kontextuella signaler O'Brien et al. 1992 och Wikler 1973. Miljörätt som tidigare har associerats med läkemedelsstaten kan vara kraftfulla determinanter vid återfall (Stewart et al., 1984). Faktum är att forskning med att återvinna opioida och kokainmissbrukare föreslår att ett förändrat känslomässigt tillstånd med fysiologiska sammankomster kan uppstå genom läkemedelsrelaterade signaler. Till exempel har det visat sig att läkemedelsrelaterade signaler (videoklipp av heroinfamiljer, "laga upp" ritualer, köp och försäljning) kan inducera autonoma reaktioner såsom ökad hjärtfrekvens och blodtryck samt subjektiva känslor av begär Childress et al. 1986 och Sideroff och Jarvik 1980. Konditionerade autonoma svar har också dokumenterats med nikotin och alkoholberoende Kaplan et al. 1985, Ludwig et al. 1974 och Droungas et al. 1995. Under senare år har neuroimaging studier avslöjat betydande hjärnaktiveringsmönster när missbrukare utsätts för läkemedelsrelaterade signaler; de flesta studierna föreslår en kritisk roll för prefrontal cortex och tillhörande kretsar som amygdala (för recensioner, se Goldstein och Volkow 2002, Jentsch och Taylor 1999 och London et al. 2000). Till exempel rapporterar funktionella MR-undersökningar att exponering för kokainanordningar hos missbrukare av kokain framkallade begär och aktivering av amygdala och prefrontala kortikala regioner (Bonson et al., 2002) och en liknande studie med användning av regionalt cerebralt blodflöde visade aktivering i amygdala och cingulär cortex Childress et al. 1999 och Kilts et al. 2001. Sådana studier avslöjar att hos människor är associativa processer och stimulansinducerad aktivering av specifika motiverande tillstånd som återspeglar läkemedelsbehov eller vilja vara viktiga komponenter i beroendeframkallande processen.

Nyare arbete med djurmodeller har också tagit upp frågan om hur upprepade associativa parningar av droger och miljö förändrar hjärnkretsar som är viktiga för motivation och lärande. Robinson och kollegor har visat modulerande kraftfulla effekter av miljönyhet och kontext på beteendemässiga och molekylära index för läkemedelssensibilisering Anagnostaras och Robinson 1996, Badiani et al. 1997 och Badiani et al. 1998. Denna grupp har nyligen visat att amfetamin inducerar båge uttryck i striatum och prefrontal cortex i högre grad i en relativt ny miljö jämfört med hemburet (Klebaur et al., 2002). Denna gen som diskuterats tidigare i samband med plasticitet och förändringar i den postsynaptiska densiteten kan eventuellt vara involverad i läkemedelsinducerade förändringar i ryggradssbildning i prefrontal cortex och striatum, som varar över 3 månader efter avbrytande av läkemedelsbehandling (Li et al., 2003).

Vårt eget arbete har fokuserat på kontextrelaterade förändringar i tidiga respons- och plasticitetsrelaterade gener i kortikolimbiska kretsar. Vi och andra har visat att exponering av råttor i drogparametrar inducerar c-fos uttryck i dessa hjärnregioner. Exempelvis inducerar morfinparade signaler (som också orsakar konditionerad rörelseaktivitet) Fos-proteinuttryck starkast i den mediala prefrontala, ventrolaterala orbitala och cingulära cortexen; denna induktion är sammanhangsspecifik genom att djur som ges liknande tidigare morfinbehandling och utsätts för ett icke-parade sammanhang inte visar ökat fosforuttryck Schroeder et al. 2000 och Schroeder och Kelley 2002. Kontextspecifik c-fos induktion i prefrontala regioner har visats för kokain, amfetamin, nikotin, öl och välsmakande mat Franklin och Druhan 2000a, Hotsenpiller et al. 2002, Neisewander et al. 2000, Schroeder et al. 2001 och Topple et al. 1998. Nyligen har vi börjat undersöka detta fenomen mer detaljerat med nikotinadministration hos råttor, genom att granska svaret av gener som båge (CA Schiltz et al, inlämnad; CA Schiltz et al., 2003, Soc. Neurosci., Abstract, Volume 29). Alla råttor fick nikotin och saltlösning i olika miljöer. Men på testdagen gick hälften av djuren in i sin nikotinparade miljö och halva in i deras saltvattenparade miljö. Nikotinrelaterade signaler inducerades starkt förbättrade båge uttryck inte bara i prefrontal cortex utan också i utbredd sensorimotoriska kortikala regioner (se Figur 9). I enlighet med tanken att PFC är kritisk för påverkan av narkotikarelaterade signaler på beteende blockerar lokal inaktivering av medial PFC fullständigt kokain-inducerad konditionerad beteendeaktivering (Franklin och Druhan, 2000b).

Denna profil för tidig reaktionsgeninduktion antyder att de kortikala nätverk som normalt är viktiga för plasticitets- och konsolideringsprocesser förändras av upprepade kombinationer av drog-kontext. Det är inte klart vad geninduktionen representerar hos djur, men den neurala aktiveringen i humana experimentella paradigmer är ofta associerad med begär eller narkotikarelaterade tankar. Kanske den här genaktiveringen representerar en "mismatch", en oväntad händelse där signaler som förutsäger belöning (drog, mat) är närvarande, men den primära belöningen följer inte. Återfall kan inträffa månader eller till och med år efter att läkemedlet har upphört och långa perioder av abstinens, vilket tyder på att mycket stabila, kanske till och med permanenta förändringar uppstår i hjärnan som kan bidra till denna sårbarhet. Eftersom prefrontal cortex är kritisk för många kognitiva funktioner som innefattar inhiberande kontroll, beslutsfattande och känslomässig reglering har många spekulerat att neuromolekylära förändringar i denna hjärnregion kan vara centrala för förlusten av kontroll som åtföljer avancerade beroendestillstånd Jentsch och Taylor 1999, London et al. 2000 och Volkow och Fowler 2000. Vid återfall misslyckas individer att göra ett rationellt val trots sin tidigare beslut och uppenbar kunskap om framtida negativa resultat. Konfronteras av externa signaler som fungerar som "läkemedelspåminnelser", kan sådana individer uppleva konditionerade autonoma svar och kraftfulla begär. Om prefrontal kortikalfunktion äventyras av globala cellulära och molekylära signaleringsavvikelser, kan graden av frivillig kontroll som patienten har över dessa känslor vara kraftigt försämrad. Faktum är att en viktig kognitiv modell för beroende beror på att tankar och beteenden i samband med drogerna blir så automatiserade och vana att deras generation och prestanda är under liten frivillig kontroll (Tiffany och Conklin, 2000).

Syntes och slutsatser

I den här översynen har de grundläggande mekanismerna som delas av naturliga belöningsinlärningsprocesser och missbruksmissbruk beaktats inom ramen för en evolutionär och integrerad neurala systemram. Neurokemiskt kodade hjärnkretsar har utvecklats för att fungera som kritiska substrat för att styra adaptivt beteende och maximera träning och överlevnad. Utvecklingen av motivations-emotionella system i däggdjur har sina molekylära rötter i beteenden hos organismer miljoner och till och med för miljarder år sedan. Dessa system möjliggör för djur att söka stimulanser som ökar tillgången på resurser (mat, parningsmöjligheter, säkerhet, skydd) och för att undvika fara eller försvara sig mot rovdjur. En viktig egenskap hos denna krets, åtminstone i däggdjurshjärnor, är ömsesidiga och frammatningsförbindelser mellan kärnmotivationssystem inom hypotalamus- och hjärnstammar och högre-ordnade kortikostriatala och limbiska strukturer. Denna korsning mellan kortikala och subkortiska nätverk möjliggör intim kommunikation mellan fylogenetiskt nyare hjärnregioner, som underlättar komplex kognition, inlärning och plasticitet med grundläggande motivationssystem som finns för att främja överlevnadsbeteenden. Neurokemisk och intracellulär molekylär kodning ger en extraordinär mängd specificitet, flexibilitet och plasticitet inom dessa nätverk. Plastitet i dessa kretsar medieras, åtminstone delvis, genom sammantaget detektering av glutamat- och dopaminförmedlad signalering och dess intracellulära och genomiska konsekvenser. Medan motivations-emotionella system i allmänhet tjänar en mycket funktionell och adaptiv roll i beteende och inlärning, kan de påverkas på maladaptiva sätt vid missbruk. Framtida forskning kommer utan tvekan att ge en djupare inblick i den kemiska, genetiska och organisatoriska karaktären av hjärnbelöningskretsarna och dess förändring i beroende.

Copyright © 2004 Cell Press. Alla rättigheter förbehållna.