Neurobiologi och genetik av impulskontrollsjukdomar: Relationer till narkotikamissbruk (2008)

Gå till:

Abstrakt

Beskrivning

ICD och Addiction

ICD har antagits för att ligga längs ett impulsivt tvångsspektrum [4], som representerar obsessiv-tvångssyndrom (OC)5, 6]. Även om individer med ICD-skador engagerar sig i repetitiva beteenden, ofta med starka associerade uppmaningar, är beteenden ofta relaterade som behagliga eller egosyntoniska, medan repetitiva beteenden eller ritualer i OC-störning (OCD) i allmänhet är egotoniska [7, 8]. Individer med ICD-värden räknas normalt högt på impulsivitetsåtgärder och relaterade konstruktioner som sensationssökande, medan individer med OCD typiskt räknar högt med åtgärder för att undvika skador [8-12]. Diagnostiska kriterier för ICD-skador som PG-överlapp med de för substansberoende, med specifika kriterier som gäller tolerans, återkallande, upprepade misslyckade försök att skära ned eller sluta och störningar i viktiga delar av livets funktion [1]. Som beskrivs nedan finns det flera neurobiologiska och genetiska likheter mellan ICD och substansmissbruk. Således kan ICD: er betraktas som beteendeberoende"[13-16].

Addiction: En översikt

Omfattande forskning har gjorts i den neurobiologiska grunden för utveckling och underhåll av missbruk (ses över i [17-19]). Uppväckande syn på beroende beror på ett läkemedel eller beteende som förvärvar salming via förstärkning, med efterföljande övergångar genom belöningsbaserade inlärningsprocesser till vanliga / kompulsiva nivåer av engagemang [19].

Appetitiv konditionering är en viktig faktor i de tidiga stadierna av missbruksprocessen. Appetitiv konditionering, definierad som "processen genom vilken nya belöningar lärs och förvärvar sin motivativa salighet" inkluderar konditionerade miljöstimuli som är nära associerade i tiden med beroendeframkallande processer [20]. Flera neuroanatomiska strukturer som är viktiga i denna konditioneringsprocess innefattar amygdala, vilket är viktigt vid tilldelningen av känslomässig betydelse och lärda föreningar mellan motiverande relevanta och annars neutrala stimuli [17, 21], den orbitofrontala cortex (OFC), som i djurstudier har föreslagits för att koda resultatförväntningar och via dess starka anatomiska kopplingar med den basolaterala amygdalaen (BLA) kan underlätta associativt lärande i amygdalaen och den främre cingulära cortexen (ACC) som har blivit involverad i diskriminerande lärande och kognitiv kontroll [22]. Ytterligare strukturer som är viktiga i denna process innefattar hippocampus, som ger sammanhangsminnet relevant för motivationsstimuli och hypotalamiska och septalkärnor, som ger information som är relevant för primitiva motivationsbeteenden som sexuell körning och näringsintag [23, 24]. Tillsammans består dessa och besläktade strukturer av neurokretsen som ligger till grund för engagemanget i motiverade beteenden. Eftersom motiverat beteende blir alltmer underordnade de beroendeberoende som är beroende av den beroendeframkallande processen, är det troligt att förändringar i struktur och funktion i dessa regioner bidrar till det överdrivna engagemanget i beteenden som är centrala för ICD: er.

Också viktig i konditionering och beroende är kärnan accumbens (NAcc), som består av ett skal och en kärna. Skalet, via ömsesidig innervation med det ventrala tegmentala området, är viktigt för att modulera motiverande salience, medan kärnan är mer involverad i uttryck av lärda beteenden som svar på stimuli som förutsäger motiverande relevanta händelser / konditionerad förstärkning [17, 19]. Det ventrala tegmentala området (VTA) med dess dopaminerga projicer till amygdala, NAcc och prefrontal cortex (PFC, som inkluderar OFC och ACC), underlättar lärda föreningar med motivationellt uppträdande händelser via fasisk dopamin (DA) frisättning [25, 26]. Dopaminerga neuroner hämmas, sannolikt via dorsalt medialtalamus (habenula), när förväntade belöningar inte uppstår [27, 28]. Det har föreslagits att i de senare stadierna av missbruk, övervägande inflytande över beteendestörande övergångar från kortikostriatala kretsar som involverar ventralstriatumet till kretsar som involverar dorsalstriatumet, som länge har blivit involverade i vanabildning (se nedan) [29, 30].

Genom att använda striatum som ett fokus kan en modell genereras där appetitiv konditionering börjar i NAcc-skalet via ingångar från hippocampusen, VTA (som också tar emot inmatning från amygdalaens centrala kärna) och PFC, "övergångar" till konditionerade förstärkning i NAcc-kärnan via ingångar från BLA och PFC, och slutligen utvecklas till vanaformning i dorsalstriatum via ingång från sensimotoriska kortikalerna och andra regioner som septal-hypotalamusen [19, 23]. Dessa övergångar involverar limbiska, associativa och sensorimotoriska regioner av striatumen (se figur 1A). Dorsalstriatum och globus pallidus (via ingång från NAcc-kärnan) verkar på thalamus som sedan matar tillbaka till kortikala strukturer. Inom denna anatomiska ram granskas genetik och neurobiologi av ICD: er. Dessutom, även om det finns mycket överlappning i neurokretsen och neurotransmittors involvering i olika missionsstadier, presenteras dessa system i en order som i stort sett sammanfaller den ovan nämnda övergångsformationen av beroende.

  

Figur 1

a: Hjärnkretsar inblandade i missbruk. PFC = prefrontal cortex, VTA = ventral tegmental area, SN = substantia nigra, NAcc = nucleus accumbens, OFC = orbitofrontal cortex

Befolkningsgenetik av missbruk och ICD

Gener i huvudsak ger det första bidraget till missbruksprocessen, eftersom de bestämmer fundamentala sårbarheter för normala beteendeprocesser att gå fel. Genetiska studier av ICD: ar tyder på likheter med andra missbruk [31]. Familje- och tvilling epidemiologiska studier har uppskattat att genetiska bidrag står för upp till 60% av variansen i risken för substansmissbruk [32, 33]. På liknande sätt har robusta genetiska bidrag funnits för PG. Med hjälp av data från Vietnam Era Twin (VET) registret uppskattades genetiska faktorer redovisa mellan 35% och 54% av skulden för DSM-III-R symptomatologi i PG [34]. Graden av ärftlighet liknar den för andra psykiatriska störningar, inklusive substansanvändning: i samma prov var 34% av variansen i risken för läkemedelsberoende hänförlig till genetiska faktorer [35]. En annan studie av yrkeshögskolan utvärderade livstidshistorier av PG och alkoholberoende genom strukturerad intervju och kvantifierade i vilken utsträckning miljö och genetisk risk för PG delades med alkoholberoende. Författarna fann att en betydande del av risken för subklinisk PG (12-20% av genetisk och 3-8% av miljön) stod för risken för alkoholberoende [36]. I en efterföljande studie av samma population hittade Slutske och kollegor också en betydande samband mellan PG och antisocialt beteende, där denna förening huvudsakligen förklaras av genetiska faktorer [37]. Dessa studier tyder på att ICD som PG är relaterade till alkoholberoende och antisocialt beteende, och kan kopplas via gemensamma underliggande vägar som impulsivitet (se nedan). Även om preliminära, tyder dessa uppgifter på att genetiska faktorer, som med narkotikamissbruk, bidrar väsentligt till patofysiologin hos ICD. Specifika genetiska bidrag relaterade till de neurotransmittorer som är inblandade i ICD: er beskrivs nedan.

impulsivitet

Impulsivitet har relevans för många psykiatriska störningar, inklusive ICD och substansmissbruk [38]. Inom missbruksprocessen bidrar impulsiviteten till tidiga stadier såsom läkemedelsexperiment. Egenskapsimpulsiviteten har flera komponenter; t ex en studie identifierade fyra komponenter (brådskande, brist på förmeditation, brist på uthållighet och sensationssökande [39]) medan andra strukturerade impulsivitetsfaktorer in i tre delar (Barratt Impulsivity Scale fraktioneras i kognition, motor och planeringskomponenter och Eysenck impulsivitetsskala till venturesomeness, impulsivitet och empati domäner [40, 41]). Moeller och kollegor har definierat impulsivitet som "en förutsättning för snabba, oförutsedda reaktioner på inre eller yttre stimuli [med minskad] med hänsyn till de negativa följderna av denna reaktion på den impulsiva individen eller till andra [42]. "Sammanfattningsvis föreslår dessa resultat impulsivitet en komplex, mångfacetterad konstruktion. Konsistent tyder data från människor och djurstudier på att flera hjärnregioner och neurotransmittorsystem bidrar till impulsiv beteende genom hela missbruksprocessen [32, 43].

Dopamin, Impulsivitet och ICD

Som beskrivits ovan är dopamin relevant tidigt i beroendeframkallandet såväl som i senare aspekter. Dopaminerga system har blivit implicerade i impulsivitet och ICD. Psykostimulanter som amfetamin påverkar dopamin och andra biogena system och är effektiva terapier för ADHD, en störning som har impulsivitet som en central funktion. Dysreglering av NAcc DA-systemet har varit inblandat i ADHD [44]. Dopaminerga system bidrar också till beroendeframkallande processer. Hållbar tillgång till låg D2-receptor har också rapporterats hos missbrukare av kokain flera månader efter avgiftning, och denna tillgänglighet har associerats med minskad metabolism i OFC bland andra hjärnregioner, såsom cingulate gyrus [18, 45]. Låg baslinjeåtgärder av striatal DA D2-receptortillgänglighet hos icke-beroende personer förutspår metylfenidatläkemedlet, och stöder hypotesen att tillgången till låg D2-receptor medger sårbarhet mot missbruk [46]. Till stöd för detta observerades minskad tillgänglighet av D2-receptorn (sannolikt på grund av minskat receptorns antal i stället för ökad DA-frisättning) i ventralstriatumen av höggradigt impulsiva råttor och denna tillgänglighet förutsagde höga nivåer av intravenös kokain självadministrering [47]. Låga D2-receptorns tillgänglighet i striatumen förutsagde också efterföljande ökad kokain självadministration av apor [48]. I vilken utsträckning dessa fynd relaterade till impulsivitet och ICD-skador kräver direkt undersökning.

DA kan medföra givande eller förstärkande aspekter av spel, och DA har blivit involverad i PG [49]. Minskade nivåer av DA och ökade halter av det metaboliter 3,4-dihydroxifenylättiksyra (DOPAC) och homovanillinsyra (HVA) har hittats i CSF för patologiska spelare [50], fastän dessa fynd inte längre observerades vid korrigering för CSF-flödeshastighet [51]. Amfetamin, ett läkemedel som ökar extracellulär katekolamin och 5-HT-koncentrationer via vesikulär utarmning, reuptake-inhibering, förbättring av DA-syntes och monoaminoxidas (MAO) -inhibering [52], cross-primes för spelbeteende hos problemspelare, men inte för alkoholanvändning i problem-drinkare [53]. Dessa fynd tyder på en roll för DA (och / eller andra aminerga vägar) i patofysiologin hos PG, eftersom läkemedel med liknande verkningsmekanismer kan korspoleras för återinförande av andra läkemedel inom den klassen (dvs amfetamin för kokain) [54, 55].

Flera rapporter har kopplat DA agonistanvändning i Parkinsons sjukdom (PD) med PG och andra ICD-beteenden som på områdena sex och ätande [56-60]. En nyligen genomförd studie av 272 PD-patienter som screenades och bedömdes för ICD-enheter hittade likartat starka föreningar över DA-agonister med PG och andra ICD-skivor [61]. En historia av en ICD före PD-start var associerad med en aktuell ICD. Dagliga doser för levo-dopa-ekvivalens var högre hos patienter med en ICD än hos dem utan. En prospektiv studie av 297-patienter med PD screenad för livstidsprevalens av PG fann också en association mellan DA-agonistanvändning och PG [62]. Trots att ingen association observerades med agonistsubtyp observerades en association med samtidig administrering av levodopa, vilket antyder en total dos effekt eller priming effekt av levodopa [62]. Som sådan föreslår existerande data att DA-agonister, särskilt hos personer med risk för ICD-skador, är associerade med PG och andra ICD-skivor, vilket ytterligare kopplar DA-systemet till ICD.

Genetiska studier har kopplat flera gener till impulsivitet och beroende, inklusive gener som kodar för DA D4-receptorn (DRD4) och DA transportör (SLC6A3) [32, 63, 64] ADHD är mycket ärftlig, med ett genetiskt bidrag som står för nästan 80% av risken för sjukdomen, och bland de mest implicerade genetiska varianterna relaterade till ADHD är DRD4 och SLC6A3 varianter [65]. Andra DA-gener som DRD5 har också kopplats till ADHD [65]. Två studier hittade en association av polymorfier av DRD4 med PG [66, 67]. Dessutom D2A1 allel av D2-receptorn har blivit implicerad i drogmissbruk, tvångsmätning och rökning [63, 68] och har hittats i tvåfaldig högre frekvens hos patienter med PG jämfört med kontroller [69]. Ovanstående data tyder på, både genom genetiska predispositioner och funktionell utgång, dopaminerge bidrag till impulsiva komponenter av ICD och andra beroendeframkallande. Ytterligare studier är emellertid nödvändiga för att replikera och utvidga dessa fynd, särskilt då studier som undersöker DA-bidrag till personlighetsåtgärder av impulsivitet eller teoretiskt relaterade konstruktioner, såsom nyhetssökande, har visat varierande resultat i deras förhållande till DA-genvarianter [70].

Dopaminerg reglering och ICD: Roller för y-aminosmörsyra (GABA) och glutamat

y-aminobutyrsyra (GABA) är den huvudsakliga hämmande neurotransmittorn i hjärnan. Det syntetiseras i nervterminaler från glutamat av enzymet glutamatdekarboxylas. Det finns tecken på anatomisk och funktionell anslutning mellan GABA och dopaminerga system samt ökat stöd för effekter av modulering av GABAergic-system på substansanvändningsstörningar [71]. Till exempel har tiagabin, en GABA-återupptagningsinhibitor som används primärt för att behandla anfall, visat preliminär effekt vid kokainmissbruk [72] och har i en fallrapport visat sig hjälpa till med kontroll av impulsiv aggression [73]. Glutamat, en excitatorisk neurotransmittor och föregångare till GABA har också blivit involverad i missbruk såväl som ICD.

I prekliniska studier, uppvisar nivåer av glutamat inom NAcc-belöningssökande beteende [74]. Nonvesikulärt glutamatfrisättning från cystein / glutamat-antiporter har visat sig vara huvudkällan för extracellulärt glutamat i NAcc; det modulerar frisättningen av vesikulärt glutamat och dopamin via stimulering av glutamatgrupp 2 / 3-metabotropa glutamatreceptorer [75, 76]. N-acetylcystein (NAC), ett cysteinprodrug, ökar extracellulära nivåer av glutamat, kanske via stimulering av inhiberande metabotropa glutamatreceptorer, vilket reducerar synaptisk frisättning av glutamat. Det har visat preliminär effekt i både kokainmissbruk [77] och PG [78]. Tillsammans föreslår dessa data möjliga roller för glutamatergiska och GABAergiska system i substans och beteendeavvikelser.

Serotonin, impulsivitet och ICD

Liksom DA, GABA och glutamat stöds en roll för serotonin (5-HT) i impulsivitet, ICD och narkotikamissbruk. Serotonerga neuronprojekt bildar dorsal raphe-kärnan i hela hjärnan till regioner inklusive hippocampus, frontal cortex och amygdala. I djurmodeller har förekomsten av 5-HT-utplåning av förkropp visat sig leda till impulsivt val, medan den indirekta 5-HT-agonisten fenfluramin minskar sådant beteende [79, 80]. Dessutom resulterar lesionen av råtta raphe i övergående preferens för omedelbara belöningar [81]. Relativt icke-selektiva 5-HT-antagonister har visat sig främja självkontrollerat val [82]. En roll för specifika serotoninsystemkomponenter stöds av fynd av större motorimpulsivitet i 5-HT_1B knock-out möss [83]. Tryptofanutarmning, som sänker 5-HT-nivåerna (med samtidig minskning av 5-HT-metaboliterna i cerebrospinalvätskan) ökar motorns impulsivitet (kontinuerliga test-identiska par), men inte impulsivt val (fördröjningsrabattning) hos människor [84, 85]. I ämnen med familjehistoria av alkoholism minskar tryptofanutarmningen beteendehämning (stoppuppgift) men påverkar inte fördröjningsrabattning [84]. Låga halter av 5-HT-metabolit 5-hydroxindolättiksyra (5-HIAA) har hittats hos individer med impulsiva egenskaper [86, 87] och tidig inledande alkoholism [64]. Låga halter av CSF 5-HIAA har också förknippats med riskupptagande beteenden hos primater; t ex apor tar längre språng i djungeln [88]. Tillsammans stödjer flera bevislinjer en roll för 5-HT för att medla impulsivitet, även om det behövs mer forskning för att identifiera de specifika 5-HT-systemkomponenterna som bidrar till specifika aspekter av impulsivitet.

5-HT-system har blivit involverade i ICD. Även om män med PG kontra de utan visar inga signifikanta skillnader i 5-HT eller 5-HIAA i CSF-prover [50, 89, 90], visade sig nivåerna av 5-HIAA vara lägre hos de med PG när de reglerade för tappningstiden (vilket ökades i PG-gruppen) [51]. Metaklorfenylpiperazin (m-CPP), en metabolit av trazodon verkar som en partiell agonist och har hög affinitet för 5-HT-receptorer (särskilt 5-HT2c, som har blivit involverad i medling av aspekter av humör, ångestbeteende och neuroendokrin funktion [91]). Administrering av m-CPP har rapporterats generera en beteendemässig "hög" och öka prolactinnivåer (en process som anses vara medierad av postsynaptisk 5-HT_{1A / 2A / 2C} receptorer) hos patienter med PG jämfört med kontrollpersoner utan PG [92]. Detta subjektiva svar liknar det som rapporterats i andra störningar där impulsiva eller tvångsmässiga beteenden är framträdande, inklusive antisocial personlighetsstörning [93], borderline personlighetsstörning [94], kokainberoende [95] och alkoholmissbruk eller beroende [96].

Förutom farmakologiska utmaningar har genetiska studier implicerat 5-HT-systemet i både impulsivitet och ICD. en TPH1 (tryptofanhydroxylas 1, som kodar för enzymet för hastighetsbegränsningssteget i 5-HT-produktionen) genvarian har visat sig vara associerat med reducerad 5-HIAA i CSF och självmordsbeteende hos impulsiva våldsamma brottslingar [97]. Andra serotonerga gener har kopplats till både impulsivitet och substansmissbruk och inkluderar SERT (SLC6A4) Och MAOA [32]. En polymorfism i promotorregionen hos den humana serotonintransportörgenen (SLC6A4) kodning av korta och långa former av proteinet (med den korta varianten som producerar funktionellt mindre protein) har associerats med flera dimensioner av psykopatologi, inklusive neurotik, ångest och depression [98-102], men senare studier har ställt frågor om styrkan eller giltigheten för dessa föreningar [103-105]. SLC6A4 variation kan bidra till ICD: er som en förening har rapporterats mellan SLC6A4 kort allel och PG hos män men inte kvinnor [106]. Slutligen har studier som involverar små prover av individer inkonsekvent rapporterade kopplingar mellan serotonin och monoaminoxidasgener och ICD som PG, tvångsmässig inköp och trichotillomani [107-109]. Ytterligare studier med hjälp av större prov och noggranna (t.ex. diagnostiska) bedömningar hjälper till att undersöka genetiken hos den bredare familjen av ICD.

Behandlingsstudier av serotonerga medel har givit blandade resultat avseende effektivitet vid behandling av ICD: er [110-113]. Ortokontrollerade, randomiserade kliniska prövningar av selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) har givit blandade resultat, med vissa RCT som visar överlägsen effekt över placebo [114, 115] och andra inte [116, 117]. De flesta studier visade klinisk förbättring tidigt under behandlingen i både läkemedels- och placebobehandlade grupper. Dessa vinster föreslår en behandling eller placebo-respons snarare än vinster som är specifika för det aktiva läkemedlet, även om senare differentiering mellan grupper i vissa studier föreslår aktiva medicineringseffekter. I flera studier av trichotillomani observerades ingen signifikant skillnad mellan fluoxetin och placebobehandlingar [111]. I en randomiserad studie av citalopram jämfört med placebo hos 28-homosexuella män med tvångssyndrom har inga skillnader observerats i åtgärder av tvångsmässigt sexuellt beteende mellan grupper efter 12-veckor av behandling, även om det fanns en signifikant minskning av sexuell aktivitet relaterad till aktivt läkemedel [118]. Två parallella arm kontrollerade studier av fluvoxamin vid behandling av tvångsinköp visade ingen skillnad mellan aktivt läkemedel och placebo [119, 120], men en studie av sju veckor av öppen citalopram följt av nio veckors randomisering visade förbättring av aktivt läkemedel jämfört med placebo [121]. En fallrapport föreslog effekten av escitalopram och SSRI vid behandling av problematisk internetanvändning, men ytterligare studier måste genomföras beträffande effekt vid behandling (och diagnos) av denna sjukdom [113]. Sammantaget tyder resultaten på att SSRI fungerar för vissa individer med ICD men inte andra. Dessa resultat tyder på att specifika enskilda egenskaper (t.ex. genetiska egenskaper eller samverkande störningar som ångest eller depression) kan hjälpa till att styra urvalet av lämpliga behandlingar [122].

Såsom beskrivits ovan bidrar impulsiviteten till både ICD och substansmissbruk. Det är troligt att impulsiviteten har unika bidrag till enskilda ICD och substansmissbruk, vilket är fallet för aspekter av kognitiv funktion [123]. Dessutom, liksom impulsivitet, finns likheter mellan ICD och substansmissbruk i andra områden, såsom beslutsfattande och stressresponsivitet, och dessa domäner betraktas nedan.

Riskbedömning, beslutsfattande och Ventral Prefrontal Cortex (PFC)

När ett beteende har gått bortom de initiala stadierna av associativ inlärning blir verkställande kontroll över dess genomförande allt viktigare. Regionerna i PFC bidrar till beslutsfattandet vid störningar av impulskontroll och missbruk. OFC kodar det relativa värdet av belöningsstimuli [124, 125], en process som delvis förmedlas av 5-HT-systemet. OFC underlättar kognitiv flexibilitet genom att främja uppdatering av associativ kodning i nedströms hjärnområden, såsom amygdala [126]. Dessutom är den underlägsna frontala gyrus / dorsolaterala PFC viktigt för att skifta uppmärksamhet, vilket bidrar till förmågan att motstå påträngande information som tänkande på droger / beteenden [127]. OFC, inklusive det överlappande ventromediala PFC (vmPFC), bidrar till belöning av bearbetning och prediktion [128, 129]. Ämnen med vmPFC-lesioner visar karaktäristiska underskott i planering, ofta gjorda beslut som ofta leder till negativa konsekvenser [130]. Vidare utövar dessa ämnen också sämre än kontroll jämförande ämnen på Iowa Gambling Task (IGT), en åtgärd som utvecklades för att undersöka små omedelbara belöningar och intermittent straff i samband med långsiktig vinst mot stor omedelbar belöning och intermittent straff i samband med långvarig löptid förlust [131].

Ämnen med substansanvändning uppvisar vanligtvis nedsatt prestanda på IGT [132] och denna dåliga prestanda har korrelerat med minskat blodflöde till vmPFC och andra kortikala regioner [133-136]. Individer med PG väljer också nackdelen jämfört med kontroller på IGT [12, 137]. Individer med PG väljer lätt lägre monetära belöningar som utlovades omedelbart över högre monetära belöningar utlovade efter fördröjda intervall ("fördröjningsrabatt") jämfört med kontrollämnen [138]. Temporär diskontering av belöningar har visat sig vara snabbare hos individer med PG med comorbida substansanvändningsstörningar, i överensstämmelse med mekanismer som bidrar till varje sjukdom på ett additiv eller synergistisk sätt [138]. Dysfunktion av vmPFC-kretsar kan bidra till dessa skillnader i beteenden mellan PG och kontrollpersoner, vilket förefaller vara fallet vid narkotikamissbruk. Minskad aktivering av vmPFC har observerats i PG-ämnen under presentation av spel-signaler [9], utförandet av Stroop Color-Word Interference Task [139] och simulerat spelande [140]. I denna sista studie korrelerade aktiveringen av vmPFC omvänt med spelighetssvärdet bland PG-ämnen. Tillsammans föreslår dessa data en viktig roll för vmPFC i PG. Framtida studier kommer att bidra till att belysa i vilken omfattning dessa upptäckter sträcker sig till andra ICD.

Substansberoende individer visar abnormiteter i OFC. På samma sätt som individer med skador på OFC, visar ämnen med stimulantberoende suboptimal beslutsfattande, med längre överväganden före valval [141]. Minskad aktivering av OFC och cingulär gyrus har förknippats med kronisk kokainanvändning [142]. Dålig prestanda på ett färgorddrogen Stroop-uppgift korrelerar med hypoaktiveringen av OFC hos kokainmissbrukare [142]. Sammantaget föreslår dessa data regioner i PFC är viktiga i beslutsfattandet.

Beslutsfattande, impulsivitet och Amygdala

Amygdala-funktionen bidrar väsentligt till beslutsfattande och impulsivitet. Amygdala tar emot serotonerg och dopaminerg inmatning från raphe respektive VTA, och dess aktivering regleras av en balans mellan glutamatinducerad excitation och GABA-medierad inhibering [143, 144]. Amygdala deltar i behandlingen och minnet av emotionella reaktioner. Enligt den somatiska markörhypotesen (som säger att beslutsfattandet bygger på neurala substrat som reglerar homeostas, känsla och känslor) framkallas affektiva reaktioner på stimuli genom viscerala motorstrukturer såsom hypotalamus och andra autonoma hjärnstamkärnor [127]. Amygdala fungerar i kombination med vmPFC / OFC i beslutsfattande, med varje region som bidrar på ett distinkt sätt. Hos gnagare främjar excitotoxiska lesioner av BLA impulsivt val i en fördröjd armeringsuppgift [145]. Hos människa indikerar ämnen med vmPFC-skador och personer med amygdalarskador både brister i beslutsfattandet i IGT [146]. Men autonoma svar (mätt genom hudledningsrespons) till stora monetära vinster eller förluster är bristfälliga hos individer med bilaterala amygdalar-lesioner. I motsats härtill är dessa svar intakta hos patienter med vmPFC-skada [146]. Dock, anteciperande Hudkontaktsvar vid IGT-prestanda visar ett annat mönster: Ämnen med vmPFC-skador visar brister, medan de med amygdalarskador uppvisar normala svar. Tillsammans kan dessa resultat att abnormal amygdala-ventralstriatumaktivitet påverka impulsiviteten i beroendeframkallande processer, eventuellt genom en effekt på incitamentvärdesskrivning av signaler [148]. Vid narkotikamissbrukare utlöses överdrivna autonoma responser av läkemedelsanordningar [149]. Onormal amygdalaraktivitet kan påverkas av genetiska varianter i 5-HT-gener [100]. Amygdalaens roll i ICD har inte undersökts direkt.

Habitformation

Som ett beteendeskifte från aktivt lärande till vanligt svar kontrolleras skift från ett associativt cortico-basalt ganglia-nätverk som involverar PFC och ventralstriatum till dorsomedialstriatum / caudat och sedan till ett mer sensimotoriskt kortikobasalt ganglia-nätverk som involverar dorsolaterala striatum / putamen ( se Figur 1b) [29]. Overtraining av beteenden skiftar aktivering från dorsolateralt PFC och caudat till putamen och motorcortices [150, 151]. I beroende är upprepad kokain självadministration hos apor relaterade till en progression av aktivering av ventralstriatumet till involvering av dorsalstriatumet [152]. Eftersom beteendet blir vanligt, tenderar konditionerade stimuli, viktiga komponenter i den beroendeframkallande processen att förstärka vanliga reaktioner snarare än målriktad aktivitet [153]. Detta differentialsvar kan påverkas indirekt av NAcc via dess utsprång till VTA / substantia nigra med efterföljande dopaminerg ingång från den senare till det sensorimotoriska nätverket [154]. Infusion av den blandade DA-receptorantagonisten alfa-flupenthixol i dorsalstriatum men inte in i NAcc-kärnan minskar etablerad kokain som söker i djurmodeller av beroende [155]. Nedreglering av D2 DA receptorer har observerats först i ventral och sedan dorsalstriatum i kokain-tagande apor, i överensstämmelse med observationer gjorda med humana kroniska missbrukare av kokain [156, 157].

ICD-er har beskrivits när det gäller vanaformning [158]. Som med narkotikamissbruk är dysregulering av striatalkretsar inblandade i dessa störningar. Till exempel i en studie av simulerat spel visade individer med PG skillnader i striatalaktivering jämfört med kontrollpersoner och aktivering var relaterad till spelighetssvärdet [140]. Preliminära data på samma sätt implicerar striatalfunktion i speluppmaningar i PG och i kokainbehov i kokainberoende [159]. Relativt minskad putamenalvolym har observerats hos personer med trichotillomani jämfört med kontrollpersoner, även om den funktionella relevansen av denna anatomiska skillnad kräver ytterligare undersökning [160]. Från dessa data kan en hypotese konstrueras att målriktade åtgärder övergår från aktivt lärande till ett mer dysfunktionellt, vanabaserat svar på ICD: er på ett liknande sätt som det som observeras hos substansmissbrukare.

Stress Responsiveness och ICDs

Stressiga händelser och psykisk nöd bidrar ofta till återfall till narkotikamissbruk bland individer med opiat och kokainberoende [161, 162]. Prekliniska bevis tyder på att akut stress leder till ökad självförvaltning av droger som amfetamin [163], kokain [164, 165] och alkohol [166, 167]. Mekanismer relaterade till stress är kritiska vid upprättandet av missbruk och deras fortplantning som kroniska sjukdomar [168]. Stressexponering ger en ökad upphetsningstillstånd som liknar droger själva [169]. Ett antal missbruksmedel, som psykostimulerande medel [170-172] och alkohol [173] aktivera spänningskretsar och HPA-axeln. Hos gnagare stimulerar opioider HPA-axeln, men den motsatta effekten ses hos primater, inklusive människor (ses över i [174]). Dessutom har bensodiazepiner visat sig dämpa HPA-aktivering hos människor [175] Eftersom aktivering av HPA-axeln ökar ömsesidigt mesolimbisk dopaminöverföring kan exponering för stress ge ett gemensamt neuralt substrat genom vilket stress förbättrar läkemedelssökande beteende [169]. Stressrelaterade stimuli, såsom fasthållning och fotstöt, ökar NAcc DA-frisättningen [176, 177]. Stressinducerade begärparadigmer i behandlingsförlovade beroende personer aktiverar striatumen och minskar aktiveringen i det främre cingulatet. Dessa fynd tyder på en roll för stress i prefrontal dysfunktion och samtidig engagemang av vana kretslopp i missbruk [178]. Omfattningen av dessa förändringar är relaterad till impulsivitet och / eller ofördelaktigt beslutsfattande kräver ytterligare undersökning [179].

Studier av individer med ICD har givit varierande resultat avseende involvering av stressvägar i dessa störningar [180]. CSF-nivåer av kortikotropinfrisättande hormon (CRH) skilde sig exempelvis inte hos patienter med PG jämfört med kontroller [89]. Övergående ökning av kortisol har noterats i spelstudier av volontärer som rekryterats från kasinon med problemspelare som visar en liknande storleksordning för kontroller [181-183]. Stressfulla livshändelser som tidigt livstrauma har blivit involverade i PG som de har i narkotikamissbruk [177]. Tillsammans föreslår dessa data att det kommer att vara viktigt att ytterligare undersöka de exakta mekanismerna i vilka stress- och stressvägar bidrar till patofysiologin hos ICD.

Opioider, Stress och ICD

Opioider modulerar mesolimbiska DA-vägar i VTA genom att aktivera μ-opioidreceptorer på sekundära interneuroner som orsakar hyperpolarisering och inhibering av GABA-frisättning på primära neuroner (de dopaminerga utgående neuronerna) med därigenom ökad DA-frisättning [184]. Aktivering av K-opioidreceptorer på primära neuroner orsakar emellertid deras direkta inhibering [185]. Nyligen har det visat sig att opioidreceptoraktivering (K vs μ) hämmar differentiellt mesolimbiska neuroner beroende på deras målprognoser (Nacc vs. BLA) [186]. Det endogena opioidsystemet, via både μ- och k-opioidreceptorer, hämmar tonalt HPA-axeln, vilket tyder på att atypisk responsivitet bidrar till missbruk [32]. Till stöd för denna hypotes kan möss som saknar mu-opioidreceptorgenen (OPRM1) visar ingen morfinanalgesi eller ställföreträdande [187].

Polymorphisms in OPRM1 är associerade med differentialbindning till endorfiner (exempelvis A118G-variantkoderna för en receptor med trefaldig högre bindning och aktivering av dess G-proteinkopplade inåtriktande kaliumkanal [188]). A118G-varianten har associerats med opioidberoende [32], och ämnen med denna variant har visat gynnsammare svar på naltrexon för behandling av alkoholberoende [64, 189]. Haplotyper hos kappa opioidreceptorgenen (OPRK1) och promotorregionen hos dess endogena ligandprekursor, prodynorfin, har också associerats med opiatberoende och andra beroendeframkallningar [33].

Spel eller relaterade beteenden har associerats med förhöjda blodnivåer hos den endogena opioiden-p-endorfinen [190]. Med tanke på deras handlingsmekanism [191] och effektivitet vid behandling av alkohol och opiatberoende [192] har opioidreceptorantagonister undersökts vid behandling av ICD. Naltrexon har visat överlägsenhet mot placebo i en enkelstudie av PG [193] och nalmefen, en långverkande opioidantagonist, har visat överlägsenhet mot placebo i en stor dubbelblind, multicenterad studie av patienter med PG [194]. Naltrexon har visat fördelar vid studier av tvångsmässigt sexuellt beteende [195] och öppna test av ungdomsbrottslingar [196]. Naltrexon har visat preliminär effekt vid tvångsmässig köp [121]. Dessa data tyder på att opioidsystem är viktiga i både kemiska och beteendeberoende missbruk. Eftersom opioider påverkar flera neurala nätverk och stressrelaterade vägar, kommer framtida studier sannolikt att definiera sina exakta verkningsmekanismer i ICD.

Slutsatser och framtida vägbeskrivning

Uppväxande data om neurobiologi av impulsivitet och ICD sänder paralleller med narkotikamissbruk. Trots att många färre studier har undersökt ICD än vad som har drogmissbruk (och de flesta befintliga studier har undersökt PG), indikerar genetiska, beteendemässiga och behandlingsdata flera neurotransmittorsystem och neuronala kretsar vid upprättandet och upprätthållandet av beteendeavvikelser. Trots dessa framsteg kvarstår kontroverser avseende nosologin och underliggande patofysiologi av specifika ICD.

Endophenotyper ger insikt i etiologin av sjukdomar och sådan information kan informera kategoriseringen av störningar. Endophenotypiska synpunkter på psykiatriska störningar som depression och schizofreni framträder [197, 198]. Endophenotyper är "mätbara komponenter osynliga av det osynade ögat" och kan vara neuropsykologiska, endokrinologiska, kognitiva, neuroanatomiska eller biokemiska i naturen. Endophenotyper informerar förståelsen av genetiska faktorer som ligger till grund för sjukdomsprocesser genom att fokusera på specifika biologiska egenskaper snarare än diagnostiska kategorier som i psykiatrin typiskt heterogena är av naturen [198]. Såsom mer blir känt till naturen och karaktäriseringen av ICD, kan endophenotypiska vyer av deras underliggande komponenter uppstå. Till exempel kan impulsivitet, differential-endokrina respons på stress eller komponenter därav representera viktiga endophenotyper för PG, andra ICD och substansmissbruk. Identifiering av endophenotyper bör hjälpa till att skilja underklasser av sjukdomar (genetiskt baserade och på annat sätt), i slutändan honingkarakterisering, diagnos och optimal behandling. Förändringar i liknande endophenotypa åtgärder kan förväntas följa symptomförbättringar för både ICD och substansmissbruk. Kliniskt relevanta endofenotyper kan också styra utvecklingen av djurmodeller av dessa sjukdomar som i slutändan hjälper oss att förstå etikologin för ICD och substansmissbruk, utveckla effektivare förebyggande strategier och optimera beteendemässiga och farmakologiska behandlingar.

Erkännanden

fotnoter

Referensprojekt