Neuro. 2016 Aug; 107: 122-30. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
Platser KK1, Di Sebastiano AR2, Kyl LM3.
Abstrakt
Naturliga belöningar och psykostimulerande medel orsakar liknande neural plasticitet i nucleus accumbens (NAc). Dessutom orsakar sexuell upplevelse hos hanråttor ökad rörelseaktivitet och konditionerad platspreferens (CPP) inducerad av d-amfetamin (amph). Det senare är beroende av en period av avhållsamhet från sexuell belöning. I denna studie testades rollen av mGluR5-aktivering i NAc för uttryck av parning och korssensibiliserande effekter av sexuell upplevelse. Först hade intra-NAc-infusioner av mGluR5-antagonister MPEP (1 eller 10 μg / μL) eller MTEP (1 μg / μL) 15 minuter före parning under 4 dagliga sessioner ingen effekt på sexuellt beteende hos manliga råttor. Därefter testades dessa sexuellt erfarna män för amf-inducerad rörelseaktivitet och CPP efter en veckas avhållsamhet från sexuell belöning. Dessutom inkluderades sexuellt naiva män som fick MPEP, MTEP eller fordoninfusioner före 4 dagliga hanteringssessioner. Korssensibilisering av rörelse eller CPP förhindrades inte av NAc mGluR5-antagonism under förvärv av sexuell upplevelse. Istället uppvisade sexuellt naiva djur som fick NAc mGluR5-antagonister utan parning sensibiliserade amfinducerade rörelsessvar och förbättrad CPP i nivå med sexuellt erfarna män. Slutligen visade vi att sexuell upplevelse orsakade långvarig nedreglering av mGluR5-protein i NAc, beroende på avhållsamhet från sexuellt beteende. Tillsammans antyder dessa resultat att mGluR5-aktivering i NAc inte är nödvändig för uttryck av parning, men att erfarenhetsinducerad minskning av mGluR5-protein kan bidra till korssensibilisering av amf-svar genom sexuell upplevelse och avhållsamhet.
NYCKELORD: Amfetamin; Behandlingssensibilisering; Konditionerad platspreferens; Glutamat; Pris; mGluR-protein
PMID: 26946431
DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
DISKUSSION
Narkotika av missbruk och naturliga belöningar, inklusive manlig råtta sexuellt beteende, har visat sig inte bara aktivera överlappande hjärnregioner (Balfour et al., 2004, Frohmader et al., 2010b) men använder också liknande neuroplasticitetsmediatorer och mekanismer för att orsaka neuroplasticitet bakomliggande beteendemässiga förändringar (Pitchers et al., 2010a, 2012, 2013, 2014, Beloate et al., 2016). Administrering av en psykostimulant orsakar en akut ökning av extracellulärt glutamat i NAc (Del Arco et al., 1999, Gray et al., 1999; Reid och Berger, 1996), medan upprepad kokain orsakar en minskning av basala glutamatnivåer (Baker et al., 2003; Madayag et al., 2007; McFarland et al., 2003).
Glutamat- eller mGluR5-agonister aktiverar mGluR5 och utlöser en markant och snabb desensibilisering av mGluR5 med nedreglering av mGluR5 (Dhami och Ferguson, 2006, Gereau och Heinemann, 1998). Upprepad kokain plus en förlängd avstängningsperiod (men inte efter bara 1-dagen) orsakar en minskning av mGluR5-uttrycket i striatumen och som ett resultat minskande grupp 1 mGluR-medierad ökning av extracellulärt glutamat
Det har föreslagits att sänkta glutamatnivåer representerar ett kompensationssvar gentemot upprepad belöningsexponering och att sänkt mGluR5-aktivitet skulle dämpa effekter av läkemedelsinducerad glutamatfrigöring som annars skulle kunna ge stimulansinducerad sensibiliserad respons (Kalivas et al., 2009). Det förefaller vara en likhet bland könserfarenhet och upprepade psykostimulanter som orsakar en potentiellt kompensatorisk, avhållningsberoende minskning av mGluR5-nivåerna i NAc. Dessutom korreleras denna minskning av mGluR5-receptorer med sexuell erfarenhet temporärt med de sensibiliserade responserna på psykostimulanter och sexuella stimuli (Pitchers et al., 2010a, 2010b, 2012, 2013). I synnerhet är effekterna av sexuell erfarenhet av sensibiliseringen av amph-CPP och på mGluR5-nivåerna båda beroende av en abstinensperiod och fortsätter med långvarig abstinens (Pitchers et al., 2010a).
Däremot är effekterna av sexuell erfarenhet av lokomotorisk sensibilisering inte beroende av en abstinensperiod och observeras inom en dag efter sexuell erfarenhet. Därför kan mGluR5 proteinreduktion bidra till upprätthållandet av sexinducerad lokomotorisk sensibilisering, men är osannolikt en initial orsaksfaktor. Framtida studier krävs för att ytterligare undersöka den funktionella betydelsen av nedreglering av mGluR5 uttryck efter sexuell erfarenhet av receptoraktivitet och glutamatnivåer.
Glutamatergisk projicering från mPFC till NAc och mGluR5 har blivit involverad i återupptagande av läkemedel och utrotningsinlärning Ghasemzadeh et al., 2009; Kalivas et al., 2005; Knackstedt et al., 2014). mGluR5 har visat sig vara kritisk för kocainerelaterade svar genom användningen av mGluR5 KO-möss. mGluR5 KO-mössen administrerar inte kokain självt, inte heller visar de några kokaininducerade förändringar i lokomotorisk aktivitet (Chiamulera et al., 2001). Systemisk administrering av mGluR5-antagonisten MPEP minskar kokain-, morfin- och nikotin-självadministrering och efterföljande läkemedelssökande beteende (Aoki et al., 2004; Chiamulera et al., 2001; Kumaresan et al., 2009; Popik och Wrobel, 2002; Tessari et al., 2004). Vidare förstärks genom att stimulera mGluR5 i NAc kueinducerad återinställning
I motsats härtill påverkar MPEP inte utvecklingen eller uttrycket av livsmedel CPP (Herzig et al., 2005). Här testade vi inte mGluR5-antagonism vid tidpunkten för uttryck av sensibiliserad amph-inducerad lokomotorisk aktivitet eller amph-belöning. Den aktuella studien visar att mGluR5-antagonism under sexuell erfarenhet inte blockerade effekterna av sexuell erfarenhet av amph-responser. En manipulering av receptoraktivitet vid tidpunkten för testning av amph-svar, snarare än under utveckling, skulle bättre parallellt de flesta experimenten med missbruksmedel och kan visa effekt hos sexuellt erfarna djur.
Sammanfattningsvis föreslår våra resultat att antagonism av mGluR5-aktivitet i NAc inte stör sexuellt beteende eller blockerar de långsiktiga effekterna av sexuell erfarenhet och avhållande på sensibiliserade amph-svar. Administrering av en mGluR5-antagonist ensam utan sexuellt beteende orsakar sensibiliserad amph-inducerad lokomotorisk aktivitet och förbättrad konditionerad amph-belöning, som efterliknar effekterna av sexuell upplevelse. Slutligen visades det att sexuell erfarenhet följd av långvarig avhållande från könsbelöning orsakade signifikant nedreglering av mGluR5-proteinnivåer i NAc, vilket i sin tur potentiellt bidrar till de kors-sensibiliserande effekterna av sexuell erfarenhet och abstinens.
;
