KOMMENTARER: Studien visar neuroplastiska och beteendeförändringar i belöningskretsen kan uppstå från sexuell aktivitet. Dessa inkluderar tillväxten av neurongrenar och starkare reaktion på droger. Som vanligt har naturliga förstärkare och droger liknande effekter på hjärnan.
Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM.
Biolpsykiatri. 2010 kan 1; 67 (9): 872-9. Epub 2009 Dec 16.
Institutionen för anatomi och cellbiologi, Schulich School of Medicine and Dentistry, University of Western Ontario, London, Ontario, Kanada.
SAMMANDRAG
BAKGRUND: Naturliga belöningar och missbrukemedel överensstämmer på mesolimbic-systemet, där missbrukande droger inducerar neuronala förändringar. Här testade vi plasticitet i detta system efter naturlig belöning och den efterföljande effekten på läkemedelssvar.
METODER: Effekter av sexuell erfarenhet hos manliga råttor på beteendessensibilisering och konditionerad platspreferens i samband med d-amfetamin (AMPH) och Golgi-impregnerade dendriter och spines av nucleus accumbens (NAc) -celler bestämdes. Dessutom testades effekten av avhållande från sexuellt beteende hos erfarna män på dessa parametrar.
RESULTAT: För det första framkallade upprepade sexuella beteenden ett sensibiliserat lokomotoriskt svar till AMPH jämfört med sexuellt naiva kontrollpersoner observerade 1, 7 och 28 dagar efter sista parningstiden. För det andra bildade sexuellt erfarna djur en konditionerad platspreferens för lägre doser AMPH än sexuellt naiva män, vilket indikerar förbättrat belöningsvärde för AMPH. Slutligen visade Golgi-Cox-analysen ökat antal dendriter och spines i NAc-kärnan och skalet med sexuell erfarenhet. De senare två förändringarna var beroende av en period av abstinens av 7-10 dagar.
SLUTSATSER: Sexuell erfarenhet inducerar funktionella och morfologiska förändringar i mesolimbic systemet som liknar upprepad exponering för psykostimulantia. Vidare var avhållande från sexuellt beteende efter upprepad parning avgörande för ökad belöning för droger och dendritiska arbors av NAc-neuroner, vilket tyder på att förlusten av sexuell belöning också kan bidra till neuroplasticiteten hos mesolimbiska systemet. Dessa resultat tyder på att vissa förändringar i mesolimbic systemet är vanliga för natur- och drogbelöning och kan spela en roll i allmän förstärkning.
Copyright 2010 Society of Biological Psychiatry. Publicerad av Elsevier Inc. Alla rättigheter förbehållna.
INLEDNING
Det mesolimbiska dopamin-systemet, som består av dopaminerga neuroner i det ventrala tegmentala området (VTA) med projicer till nukleär accumbens (NAc) och medial prefrontal cortex (mPFC), spelar en kritisk roll i de motiverande och givande aspekterna av beteende inklusive aggression (1), matning (2-7), dricka (8), parning (9-11) och social bonding (12-13). Misbruk av droger konvergerar på mesolimbiska DA-systemet (14-15). Vidare kan upprepad läkemedelsadministration inducera neuronala förändringar i dessa vägar, som i sin tur spelar en förmodad roll för att öka mottagligheten för läkemedelsreaktion eller i övergången från narkotikamissbruk till narkotikamissbruk (16-18). De beteendeeffekter av repeerad läkemedelsadministration inkluderar ett sensibiliserat lokomotoriskt svar på psykostimulanter och opiater (19-21), en förbättrad konditionerad läkemedelsbelöning (22-24) Avnd ökade operativa svar för signaler associerade med tidigare läkemedelsintag (25). Vidare resulterar upprepad läkemedelsadministration i långvariga förändringar i dendritisk morfologi och ryggradens densitet genom hela mesolimbic cirkulationent (16, 26-31), och inducerar genuttrycksändringar (32-35). Slutligen förändras upprepad läkemedelsadministration synaptisk styrka vid excitatoriska och hämmande synapser på dopaminneuroner i midhjärnan (36-41) och neuroner i NAc (42-44). Det är för närvarande oklart om liknande förändringar i mesolimbic systemet uppträder med upprepad exponering för naturliga belöningar. Att bestämma huruvida sådana förändringar överlappar eller är unika för missbruksmissbruk kan leda till en bättre förståelse av de cellmekanismer som ligger till grund för skillnaderna mellan normal belöningsförstärkning och tvångsmässig strävan efter en viss belöning.
Att stödja hypotesen att andra stimuli än droger kan orsaka neuronala förändringar i mesolimbiska systemet är fynd som stressiga stimuli aktiverar dopamin-system (45-47) och orsaka sensibilisering av psykomotorisk stimulans (21, 48-50) och återfall i självadministrationsmodeller (51-54). Föga studier har dock undersökt om naturligt givande beteende också kan skapa funktionella förändringar i DA-systemet (6, 55-56). Därför testades hypotesen att manlig sexuell erfarenhet orsakar neuronala förändringar inom det mesolimbiska DA-systemet via analys av effekter av sexuell erfarenhet av lokomotorisk sensibilisering, konditionerad platspreferens och dendritmorfologi av NAc-neuroner. Vidare antydde vi att en avstängningsperiod från sexuellt beteende (sexuell ersättning) är avgörande för att dessa förändringar börjar, baserat på de senaste observationerna att abstinens från droger spelar en nyckelroll i utvecklingen av neural plasticitet i samband med upprepad drogexponering (40, 57-59).
METODER
djur
Vuxna manliga Sprague Dawley-råttor (210-250 gram) erhölls från Harlan Laboratories (Indianapolis, IN, USA) eller Charles River Laboratories (Senneville, QC, Kanada) och inrymda i plexiglasburar med tunnelrör. Mansor hölls i samma könspar under experimenten (experiment 2-5), förutom experiment 1, där manar var ensam inhysade vid studiens början. Det temperaturreglerade kolonit rummet hölls på 12 / 12 hr ljus mörk cykel med mat och vatten tillgängligt AD libitum utom vid beteendestestning. Stimulösa honor (210-220 gram) för parning av beteendessessioner var ovariektomiserad bilateralt och fick ett subkutant implantat innehållande 5% östradiolbensoat och 95% kolesterol. Sexuell mottaglighet inducerades genom administrering av 500μg progesteron i 0.1 ml sesamolja ungefär 4 timmar före testning. Alla förfaranden godkändes av Djurvård och Användning kommittéerna vid University of Cincinnati och University of Western Ontario, och överensstämde med NIH och CCAC riktlinjer som involverar ryggradsdjur i forskning.
Drogbehandling
D-amfetamin (AMPH) sulfat (Sigma, St. Louis, MO) löstes i steril 0.9% saltlösning (SAL). Djur fick AMPH-doser som sträckte sig 0.5-5.0 mg / kg kroppsvikt, beräknat baserat på den fria basen i en volym av 1mL / kg kroppsvikt. Kontrolldjur fick SAL. Alla injektioner gavs subkutant under den första halvan av ljusfasen (2-6 timmar efter tändning på), omedelbart före placeringen i beteendeapparaten.
Lokomotorisk aktivitetstestning
Lokomotorisk aktivitet mättes med hjälp av specialdesignade lokomotivkammare (LAC), modellerade på kamrar utformade av Segal och Kuczenski (60). Lokomotorisk aktivitet uppmättes med hjälp av en 16 × 16 fotobelysmatris (San Diego Instruments, San Diego, CA) och uttryckt som övergångar per minut (er). En korsning registrerades varje gång djuret kom in i någon av kammarens "aktiva zoner", avbildad som skuggade områden i Figur 1A (61).
Sexuell uppgiftstestning
I alla experiment delades sexuellt naiva manrotter slumpmässigt in i grupper som antingen fick sexuell erfarenhet eller var naiva. För erfarenhet utfördes alla parningstest under den första halvan av den mörka fasen (3-8 timmar efter avstängning av ljus) under mörkt rött ljus. Djur som förblev sexuellt naiva hanterades och inrymdes i samma rum som sexuellt erfarna män, därmed utsatta för liknande nivåer av störningar, miljönyhet och avlägsna kvinnliga lukt som erfarna djur. För alla experiment matchades grupper av sexuellt erfarna män med sexuell erfarenhet (baserat på antal ejakuleringar och latenser till utlösning och intromission under senaste parningssessionen).
experiment 1
Experiment 1 och 2 utnyttjade olika paradigmer för att testa effekterna av intermittent parning och miljö. I experiment 1 fick djur i de sexuellt upplevda grupperna 5 intermittenta parningssessioner på mellanrum 3-4 dagar från varandra, under vilka de parades i sina hemburar med mottagliga honor för 3-copulatoriska serier (inklusive ejakulation) eller 60 minuter, beroende på vilken som kom först. Djur som slutförde mer än fem kumulativa copulatoriska serier betraktades som sexuellt erfarna. Sexuellt naiva djur fick inte kvinnliga partners. En vecka efter den sista parningssessionen delades sexuellt erfarna och naiva djur in i grupper som fick AMPH (0.5 mg / kg) eller SAL för totalt fyra grupper (Naiv Amphetamine: NA, Erfaren Amfetamin: EA, Naiv Salin: NS; Erfaren saltlösning: ES; n = 6 vardera).
experiment 2
Detta experiment skilde sig från experiment 1 på tre sätt: 1. Djur parade till en ejakulation under konsekutiva dagar; 2. Djur parade i samma bur som i vilken de fick AMPH (i LAC); 3. Lokomotorisk aktivitet efter AMPH analyserades vid tre olika tillfällen efter sexuell erfarenhet. De sexuellt erfarna djuren fick 7 på varandra följande dagliga parningssessioner i LACs och lokomotorisk aktivitet registrerades under 15-minuten mellan placering i LAC och introduktion av kvinnlig. De sexuellt naiva djuren placerades i LACs i sju på varandra följande sessioner utan parning. Dagen efter den slutliga parringssessionen (Dag 8 av experimentet) placerades djur i LAC: erna omedelbart efter injektion av AMPH (0.5 mg / kg) eller SAL (Naiv Amphetamine: NA; Erfaren Amphetamin: EA; Naiv Salin: NS; och erfaren saltlösning: ES; n = 8-9 vardera) och rörelseaktivitet registrerades. Djuren testades i LAC: erna en vecka efter den slutliga parringssessionen (Day 14). Djur som fick AMPH på dag 8 fick SAL på dag 14, och djur som fick SAL på dag 8 fick AMPH på dag 14. Halvparten av de naiva och erfarna djuren offrades en dag senare för RNA-extraktion (data som inte ingår i denna rapport). En månad efter den slutliga parningssessionen (Day 35) mottog återstående hälften av djuren (Naïve, n = 8; Experienced, n = 9) AMPH och den lokomotoriska aktiviteten registrerades.
Dataanalys
Lokomotorisk aktivitet
Data samlades in i 3-minut-flaskor för 90-minuter efter AMPH- eller SAL-injektion. Resultaten visas som medelvärdet ± SEM för varje grupp och analyseras med användning av tvåvägs ANOVA (experiment 1, experiment 2 dagar 8-14: faktorer: sexuell erfarenhet, läkemedelsbehandling) eller envägs ANOVA (experiment 2 dag 35 och aktivitet före parningstider, faktor: sexuell erfarenhet). Post-hoc jämförelser gjordes med användning av Fisher LSD-tester med signifikans inställd på p-värde <0.05.
Konditionerad platspreferens (CPP) testning
Apparater
CPP utfördes i en trefacksapparat (Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA) som bestod av två större yttre kamrar (28 × 22 × 21cm) som kunde särskiljas av visuella och taktila signaler separerade av en liten central fack (13 × 12 × 21cm). Apparaten var utrustad med fotobalkar för automatisk analys av spårning och mätning av lokomotorisk aktivitet.
Konditionering och provning
CPP-konditionering och testning genomfördes under den första halvan av ljusperioden. En prövning genomfördes för att bestämma varje djurs ursprungliga preferens. Inga signifikanta skillnader upptäcktes mellan tiden som spenderades i endera kammaren. Påföljande dag begränsades hanråttorna antingen till den AMPH-parade kammaren eller till SAL-parade kammaren under 30-minuter. Råttor mottog motsatt behandling den följande dagen på ett motbalanserat sätt. En posttest som var procedurellt identisk med föreställningen genomfördes på sista dagen.
experiment 3
Djur i de sexuellt upplevda grupperna fick 5 på varandra följande dagliga parningstider i testburar. Dag 1 tilldelades den första parningsdagen. Kontrollmännen förblev sexuellt naiva, men placerades i en ren testbur under 1-timme varje dag i 5-dagar i följd. Djur uppdelades i grupper som fick olika doser AMPH (mg / kg; sc) (Naiv: N0.5, N1.0, N2.5 eller N5.0, n = 7-8 vardera; Erfarenhet: E0, E0.5, E1.0, E2.5 eller E5.0, n = 6 -9 vardera). Föregången inträffade på dag 14, konditioneringsförsök på dagar 15 och 16, och posttest på dag 17. Detta schema tillät 10-dagar av avhållande från sexuellt beteende före konditionering.
experiment 4
Sexuellt erfarna män har fått sexuell erfarenhet genom 5 på varandra följande dagar med parning som är identisk med Experiment 3. Nyckelförskjutningen med experiment 4 var att CPP-testning inträffade när djur fick sexuell erfarenhet, så det fanns ingen period av avhållsamhet från sexuellt beteende. Istället började konditioneringsförsök följa de första 3-parningstiderna. Djur uppdelades i grupper som fick olika doser AMPH (mg / kg; sc) (Naiv: N0.5, N1.0, N2.5 eller N5.0, n = 6-8 vardera; Erfarenhet: E0, E0.5, E1.0, E2.5 eller E5.0, n = 7 -11 vardera).
Dataanalys
CPP-poäng beräknades för varje en imal som tiden (sek) i den parade kammaren under eftertestet minus förprovet. Gruppmedel beräknades och jämfördes med den SAL-behandlade gruppen (E0) med oparade t-test. För alla experiment sattes betydelsen till ett p-värde <0.05.
Golgi-experiment
experiment 5
Män i de sexuellt upplevda grupperna placerades i en provbur med en mottaglig kvinna och fick köra till en utlösning eller 60-minut, beroende på vilken som inträffade först, under 7 på varandra följande dagar. Kontrollmän var förbundna sexuellt naiva, men togs från deras hemmabur och placerades i ren provbur i 30 minuter varje dag i sju dagar i följd. Grupper av erfarna eller naiva djur offrades antingen en dag (N1; n = 5; E1; n = 7) eller 7 dagar (N7, E7; n = 5 vardera) efter den sista parningssessionen eller exponeringen för testburet. Sexuellt erfarna grupper skilde sig inte i erfarenhet.
Vävnadsbehandling
En dag eller en vecka efter den sista parningssessionen eller exponering för provbur gavs en överdos av natriumpentobarbital (ip) och perfusionerades med 500 ml saltlösning. Hjärnorna behandlades för Golgi-Cox-färgning med hjälp av en metod anpassad från Pugh och Rossi (62). För ytterligare detaljer se Supplement 1.
Dataanalys
Kamera Lucida-ritningar gjordes av 5-7-neuroner i de caudala NAc-kärn- och skalsubregionerna i varje djur. Celler valdes för vilka hela eller majoriteten av de dendritiska grenarna var synliga och lätt att skilja från närliggande celler. Dendritiska grenar kvantifierades genom centrifugalordning (63) och medelvärden per djur beräknades. Dendritiska spines kvantifierades på en 40 ^ m längd av två andra ordningens dendriter per cell (4-7-celler per djur). Gruppmedel jämfördes med en tvåvägs ANOVA (faktorer: sexupplevelse och avhållningsperiod) och Fisher LSD-test för post hoc analys.
RESULTAT
experiment 1
Målet med Experiment 1 var att avgöra om sexuell erfarenhet påverkar det lokomotoriska svaret på AMPH hos hanrotter. Lokomotorisk aktivitet under en 90-minutsperiod uppmättes hos sexuellt erfarna och naiva råttor efter behandling med 0.5 mg / kg AMPH eller SAL. Resultat från Experiment 1 illustreras i Figur 1. Båda sexupplevelsen (F1,22= 15.88; p = 0.0006) och läkemedelsbehandling (F1,22= 45.00; p <0.0001) hade signifikanta effekter på den rörliga aktiviteten och en tvåvägs interaktion mellan sexuell upplevelse och läkemedelsbehandling observerades (F1,1,22= 14.27; p = 0.0010). Speciellt visade både naiva och erfarna djur ett signifikant ökat lokomotoriskt svar på AMPH jämfört med lämpliga SAL-kontroller. Dessutom visade sexuellt erfarna råttor ett ökat lokomotoriskt svar på AMPH jämfört med naiva djur. Sexuellt erfarna och naiva råttor skilde sig inte åt i deras svar på SAL.
Analys av de lokomotoriska responserna på AMPH i mindre tidsintervaller av 30-minuter och 3-minuter illustreras i Figur 1, paneler CF. Sexuellt erfarna män uppvisade ett ökat lokomotoriskt svar på AMPH jämfört med naiva råttor under hela testperioden för 90-minut. Dessutom visade sexuellt erfarna råttor ett ökat lokomotoriskt svar på AMPH jämfört med deras SAL-kontroller under hela testperioden för 90-minut, medan naiva djur endast visade ett signifikant högre lokomotoriskt svar under det senaste 30-minutintervallet (Figur 1; p-värden är listade i figurlegenden).
experiment 2
Målet med experiment 2 var att testa om sexuell erfarenhet resulterade i lokomotorisk sensibilisering hos djur som parades under konsekutiva dagar och i samma miljö som de utsätts för för AMPH. Exponering för den könsparrade miljön orsakade ökad rörelseaktivitet under 15-minuten före varje parningssession (Figur S1 i tillägg 1), som illustrerar den lärda föreningen mellan sexuellt beteende och miljö. Dessutom undersökte experiment 2 det tidsmässiga mönstret för lokomotorisk sensibilisering för AMPH hos sexuellt erfarna hanrotter. Lokomotorisk respons på AMPH eller SAL uppmättes en dag (Day 8), en vecka (Day 14) och en månad (Day 35) efter den sista parningssessionen. Som i experiment 1 visade sexuellt erfarna råttor ett större lokomotoriskt svar på AMPH jämfört med naiva djur. Dessutom var denna effekt uppenbar på alla tre testdagarna. Figur 2 illustrerar rörelseaktivitet under de senaste 60-minuten av testen under vilka de mest robusta skillnaderna observerades och data för de första 30-minuten visas i Figur S2 (Supplement 1). Naiva och erfarna djur skilde sig inte i deras svar på SAL på någon av testdagarna, och råttor som fick AMPH uppvisade ökad rörelseaktivitet jämfört med deras SAL-kontroller (Figur 2; p-värden är listade i figurlegenden).
experiment 3
Experiment 3 undersökte effekten av sexuell erfarenhet på villkorad AMPH-belöning. AMPH CPP testades hos sexuellt naiva och erfarna män 10 dagar efter den sista parningssessionen. Sexuellt erfarna djur visar en förbättrad konditionerad AMPH-belöning. Specifikt bildade sexuellt erfarna män en stark preferens för AMPH-parade kammaren med de lägre doserna 0.5 och 1.0 mg / kg men inte med de högre doserna 2.5 eller 5.0 mg / kg. Däremot bildade sexuellt naiva män en stark preferens för AMPH-parade kammaren med högre doser, 2.5 och 5.0 mg / kg, och inte de lägre doserna (Figur 3A; p-värden är listade i figurlegenden).
experiment 4
Experiment 3 visade att sexuell upplevelse följd av en abstinensperiod resulterade i en förbättrad konditionerad AMPH-belöning. Experiment 4 undersökte huruvida effekten av sexuell erfarenhet på villkorad AMPH-belöning var beroende av denna period av abstinens. Resultaten visade att sexuellt erfarna djur inte visade ett ökat konditionerat belöningsvärde för AMPH. Sexuellt erfarna och naiva djur uppvisade en stark preferens för AMPH-parade kammaren med högre doser av 2.5 och 5.0 mg / kg. Däremot visade varken sexuellt erfarna eller naiva män en ökad CPP-poäng med de lägre doserna av dosen 0.5 och 1.0 mg / kg. Den lägsta dosen av 0.5 mg / kg gav till och med ett aversionssvar, men detta nådde endast betydelse för de sexuellt upplevda djuren för AMPH-parade kammaren (Figur 3B; p-värden är listade i figurlegenden).
experiment 5
Syftet med Experiment 5 var att undersöka morfologiska förändringar i mesolimbic systemet, specifikt NAc, efter sexuell erfarenhet. Morfologiska förändringar var uppenbara en vecka (Figur 4H, J och L; p-värden anges i figurlegenden), men inte en dag (Figur 4G, I och K), efter den sista parningssessionen. I synnerhet detekterades signifikanta ökningar av antalet dendriter (indikativ för ökad dendritisk förgrening) i NAc-kärnan och skalet (Figur 4H och J). Dessutom ökade antalet dendritiska ryggrader betydligt i både skal- och kärnområdena, en vecka men inte en dag efter sexupplevelse (Figur 4L).
DISKUSSION
Denna studie visar att sexuell erfarenhet och postupplevelse avhållande från sexuellt beteende framkallar funktionella och morfologiska förändringar i mesolimbiska systemet hos hanrotter. Funktionella förändringar var tydliga i form av ett sensibiliserat lokomotoriskt svar och en förbättrad konditionerad belöning med AMPH efter sexuell erfarenhet.
Det sensibiliserade lokomotoriska svaret observerades så tidigt som 1-dagen och upprätthölls upp till 28 dagar efter sista parningssessionen. Däremot var den förstärkta konditionerade AMPH-belöningen endast uppenbar efter en avhållningsperiod från sexuellt beteende. Morfologiska förändringar i både kärn- och skalsubregioner av NAc observerades 7 dagar, men inte 1-dag, efter den sista parningssessionen hos sexuellt erfarna djur. Tillsammans visar dessa data att sexuell erfarenhet inducerar plasticitet i mesolimbic systemet och att en avhållande period från parning är avgörande för utvecklingen av vissa men inte alla mesolimbiska systemförändringar.
Det är välkänt att naturligt givande beteende och missbruksmissbruk verkar inom samma neurala vägar (64). Misbruk missbruk har faktiskt visat sig påverka uttrycket av givande beteenden (65-67), inklusive manliga råttor sexuellt beteende (67-70). Förändringarna i sexuellt beteende och motivation orsakad av upprepad läkemedelsadministration är beroende av en uttags- eller avstängningsperiod från läkemedlet, såväl som miljön där läkemedlet presenterades. Den aktuella undersökningen visade att exponering för sexuellt beteende förändrar responsen mot missbruksmissbruk. Det var bestämt att sexuellt erfarna hanrotter är sensibiliserade för AMPHs lokomotoriska effekter och att detta fenomen är långvarigt och oberoende av en avhållande period från parning. Vidare var det sensibiliserade lokomotoriska svaret oberoende av parningsledning eller parningsmiljö och observerades efter antingen på varandra följande eller intermittenta parningssessioner som inträffade i samma eller olika miljö som läkemedelsexponering. Studier utförda hos kvinnliga hamstrar visade att sexuellt erfarna kvinnliga hamstrar uppvisar en snabbare uppkomst av AMPH-inducerat lokomotoriskt svar jämfört med sexuellt naiva kontroller (71). Gnagare visar dock sexuella dimorfa svar på psykostimulanter (72-73). Således utvidgar de nuvarande studierna resultaten i kvinnliga hamstrar och demonstrerar hos hanrotter, den snabba uppkomsten och den långa varaktigheten av de förbättrade lokomotoriska reaktionerna på psykostimulanter som följer sexuellt beteende.
Det är oklart av de aktuella studierna vilka delar av sexuellt beteende bidrar till AMPH-rörelse sensibilisering och om sociala interaktioner är tillräckliga. Djur i experiment 2 som misslyckades med att nå kriterierna för sexuell upplevelse (visade fästningar och intromisser, men inte copulerade med 5-ejakuleringar under parningstiderna) visade inte ett sensibiliserat svar (Figur S3 i tillägg 1). Därför utfördes ett ytterligare experiment under vilket manar utsattes för en mottaglig kvinna utan fysisk interaktion, eller visade monteringar och intromissioner, varav ingen resulterade i sensibiliserad lokomotorisk respons på AMPH (Figur S4 i tillägg 1). Således verkar sociala interaktioner inte bidra till effekterna av sexuell erfarenhet av AMPH-sensibilisering, utan snarare är sampolymerisering inklusive utlösning viktigt för denna form av plasticitet.
Förutom ett sensibiliserat beteendemässigt svar ökar sexuell upplevelse det konditionerade belöningsvärdet för AMPH, men endast efter avhållande från sexuell belöning. Tidigare arbete med användning av CPP har visat att upprepade exponeringar mot psykostimulanter eller opiater ökar läkemedelsinducerade givande effekter i linje med läkemedelsinducerad lokomotorisk sensibilisering (22-24). Upprepad administrering för 5-dagar av antingen kokain (10 mg / kg), d-amfetamin (0.5 mg / kg) eller morfin (5 mg / kg) sensibiliserar de givande effekterna av kokain när de testas 3 dagar efter avslutad läkemedelsbehandling . Den sensibiliserade effekten visades genom att observera en konditionerad preferens med färre konditioneringsforsök (från 3 till 2) och med lägre läkemedelsdoser jämfört med SAL-förbehandlade kontrolldjur. Den sensibiliserade konditionerade belöningen som orsakades av upprepad kokain hittades 7 dagar, men inte 14 dagar efter slutlig förbehandling av kokain (23). En liknande studie som använder 5-dagar av morfin (5.0 mg / kg) visar ett ökat konditionerat belöningssvar på morfin när konditionering påbörjades 3, 10 eller 21 dagar efter läkemedelsförbehandling. Detta förhöjda svar var frånvarande 1 dag efter morfinförbehandling (24). Such-fynd tyder på att en period av drogavdrag av minst 3-dagar är nödvändig för det sensibiliserade eller tvärsensibiliserade konditionerade belöningen för både psykostimulanter och opiats. Sexual erfarenhet, som upprepad läkemedelsadministration, kan inställa liknande neuroadaptations i mesolimbic systemet som ansvarar för denna sensibiliserade läkemedelsreaktion när belöningen har tagits bort. Det är för närvarande oklart om belöningsavstående är förknippad med stress och därmed fungerar som en psykologisk stressor som bidrar till de observerade förändringarna.
Det finns tydligt ett samspel mellan effekterna av natur- och drogbelöning. Reward-cross-sensitization antyder att de långvariga effekterna av både sexuellt beteende och droger medieras av vanliga cellulära eller molekylära mekanismer. Därför är det hypotesen att de könsbeteendeinducerade förändringarna reglerar de förstärkande komponenterna i sexuellt beteende och kan därför vara kritiska för positiv förstärkning av givande beteenden i allmänhet. HEn efterföljande avhållande från sexuell belöning kan leda till ett ökat belöningssökande eller sårbarhet för effekterna av beroendeframkallande ämnen som liknar effekterna av abstinens och "inkubation av läkemedelsbehov" (25, 33, 74). I allmänhet orsakar sexuellt beteende hos manliga gnagare inte tvångssökande efter sex, visat med hjälp av samverkande malaise associativa konditioneringsexperiment (75), även om påverkan av abstinens inte har testats.
Dendritisk morfologi har undersökts djupt inom områdena lärande och minne (76-77) och beroende59, 78-79) och är känt för att påverkas av miljö (80) och hormonella faktorer (81-82). Eftersom de synaptiska ingångarna huvudsakligen är på dendrit eller dendritiska spines, är de det mest sannolika målet för erfarenhetsinducerad neuroplasticitet (26, 83). Naturliga fluktuationer eller administrering av gonadala hormoner har visat sig orsaka dendritiska förändringar inom flera timmar (84-87). enlso, störningar i systemet, sådan stress (88) eller kronisk kokain (79), orsakar dendritiska förändringar som kan detekteras inom 24 timmar.
Här observerades förändringar i dendritisk morfologi av medelstora snygga neuroner i både NAc-kärnan och skalet inte inom 24-timmar, och i stället krävde en period av avhållsamhet efter sexuell erfarenhet. De strukturella förändringar som induceras av sexuell erfarenhet och efterföljande abstinens liknar de som ses efter upprepad exponering för psykostimulanter (16-17, 26, 30). Däremot resulterar DA-utarmning i NAc i ett minskat antal dendriter och komplexitet i skalet (18, 89). Därför kan sexuella erfarenhetsinducerade förändringar vara beroende av endogen DA-verkan i NAc. Parning-inducerade morfologiska förändringar var emellertid bara uppenbara 7 dagar efter den sista parningssessionen och sammanföll med den förbättrade konditionerade AMPH-belöningen hos sexuellt erfarna djur. Dessa data tyder på att dessa ökningar av dendritisk arborisering och ryggrad inte är nödvändiga för uttryck av kortvarig lokomotorisk sensibilisering till AMPH, yet kan spela en roll vid underhåll och långsiktigt uttryck av sensibiliseringen. Tidigare studier av upprepad administrering av läkemedel har också noterat en koppling mellan långvarig sensibilisering och morfologiska förändringar i NAc (89-94). Det är fortfarande oklart vad den funktionella relevansen är av de morfologiska förändringarna, men det kan spela en roll på lång sikt förändringar i funktion och genuttryck.
Sammanfattningsvis visar de data som presenteras här att sexuellt beteende - en naturlig givande stimulans - kan inducera långvariga neuroadaptationer i mesolimbic systemet. Våra resultat tyder på att beteendets plasticitet, särskilt ett sensibiliserat lokomotoriskt svar, är ett omedelbart och långsiktigt resultat av sexuell erfarenhet. Dessutom kan en abstinensperiod tillåta neuroadaptationer som är kritiska för observerade morfologiska förändringar i NAc och efterföljande förbättrad konditionerad läkemedelsbelöning. Denna beteendemässiga och neurala plasticitet följer en liknande, men inte identisk, profil som ses i läkemedelssensibiliserade djur. Dessa data är av särskilt intresse eftersom vi visar att en avhållande från den naturliga belöningen inducerar ett sårbart tillstånd för läkemedelsadministration. Förstå hur både naturligt beteende och missbruksmedel aktiverar dessa system som orsakar neuroadaptations kan ge oss en bättre förståelse av förstärkning och belöning i allmänhet och ge ytterligare inblick i mekanismerna för narkotikamissbruk.
Erkännanden
Dr. Richtand har fått bidragsfinansiering från NIH och Department of Veterans Affairs Medical Research Service. Dr Richtand rapporter har fungerat som konsult till Forest Pharmaceuticals, Bristol-Meyers Squibb och Gerson Lehrman Group; på högtalarens byrå av Bristol Meyers Squibb och Schering-Plough Corporation; Grand Rounds Presentationer till: Sanford School of Medicine vid University of South Dakota och Scius, LLC; och har fått bidragsstöd från: Janssen Pharmaceuticals Research Foundation och Astra Zeneca Pharmaceuticals (endast studiemedicin). Alla andra författare rapporterar inga biomedicinska ekonomiska intressen eller potentiella intressekonflikter, förutom följande bidrag till stöd för denna forskning: National Institute of Health (R01 DA014591), Kanadensiska institut för hälsovetenskap (RN 014705) och National Research Council av Kanada (NSERC) Discovery Grant (341710) till Dr. Lique Coolen och PGS-M stipendium från NSERC (360696) till Kyle Pitchers. Vi tackar fru Maureen 1 Fitzgerald för hennes hjälp med Golgi-bearbetningen och Dr. Christine Tenk för hjälp med kompletterande experiment 1.
fotnoter
Ansvarsfriskrivning för förlag: Detta är en PDF-fil av ett oediterat manuskript som har godkänts för publicering. Som en tjänst till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå copyediting, uppsättning och granskning av det resulterande beviset innan det publiceras i sin slutliga formulär. Observera att under tillverkningsprocessen kan det upptäckas fel som kan påverka innehållet och alla juridiska ansvarsfrister som gäller för tidskriften avser.
Referensprojekt
;
