Am J Psykiatri. 2009 Jun; 166 (6): 702-10. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08081201. Epub 2009 Maj 1.
Pizzagalli DA, Holmes AJ, Dillon DG, Goetz EL, Birk JL, Bogdan R, Dougherty DD, Iosifescu DV, Rauch SL, Fava M.
Källa
Psykologiska institutionen, Harvard University, 1220 William James Hall, 33 Kirkland St., Cambridge, MA 02138, USA. [e-postskyddad]
MÅL:
Större depressionstest kännetecknas av nedsatt belöningsprocess, eventuellt på grund av dysfunktion i basalganglierna. Några neuroimagingstudier av depression har emellertid särskiljat mellan förberedande och konsumtiva faser av belöningsprocessering. Genom att använda funktionell MRT (fMRI) och en uppgift som dissocierar förebyggande och konsumtiva faser av belöningsprocesser, testade författarna hypotesen att individer med större depression skulle visa reducerade belöningsrelaterade svar i basala ganglia strukturer.
METOD:
En fördröjningsuppgift för monetär incitament presenterades för 30 unmedicated individer med stor depressiv sjukdom och 31 hälsosamma jämförelseämnen under fMRI-skanning. Hela hjärnans analyser fokuserade på neurala svar på belöningsspecifika signaler och givande resultat (dvs. monetära vinster). Sekundära analyser fokuserade på förhållandet mellan anhedoniska symtom och basala gangliervolymer.
RESULTAT:
I jämförelse med jämförelseämnena uppvisade deltagare med större depression signifikant svagare respons på vinster i den vänstra kärnan accumbens och caudaten bilateralt. Koncernskillnaderna i dessa regioner var specifika för givande resultat och generaliserades inte till neutralt eller negativt resultat, även om relativt reducerade svar på monetära påföljder i den stora depressionsgruppen uppstod i andra caudatområden. Däremot var bevis för gruppskillnader under belöningseffekter svagare, även om deltagare med större depression visade minskad aktivering för att belöna signaler i en liten sektor av vänstra bakre putamen. I den stora depressionsgruppen associerades anhedoniska symtom och depressionens svårighetsgrad med minskad caudatvolym bilateralt.
SLUTSATSER:
Dessa resultat tyder på att basal ganglia dysfunktion vid större depression kan påverka den konsumtiva fasen av belöning behandling. Dessutom föreslår morfometriska resultat att anhedon i större depression är relaterad till caudatvolymen.
Beskrivning
Anhedonia-brist på reaktivitet mot glädjande stimuli-är ett kärnsymptom för stor depressiv sjukdom (MDD) (1-2). Relativt till hälsosamma kontroller visar deprimerade individer minskad positiv attentionional biases (3), svagare positiv påverkan som svar på trevliga stimuli (4) och minskad belöningsrespons (5). Neuroimaging indikerar att dessa underskott kan återspegla dysfunktion i de basala ganglierna, inklusive striatumen (nucleus accumbens, caudate, putamen) och globus pallidus (6-11). Den funktionella signifikansen av basal ganglia dysfunktion i MDD förblir emellertid dåligt förstådd. Specifikt är huruvida dysfunktion är närmare associerad med underskott i förhands- eller konsumtionsfasen av belöningsprocessen oklart.
Dissociating dessa faser är viktigt av två skäl (12). För det första återspeglar de olika psykologiska tillstånd: förväntan präglas av målinriktat beteende, medan fulländning innebär njutningserfarenhet (13). För det andra gör de separerbara bidrag till målinriktade beteenden (14). I icke-mänskliga primater framkallar oväntade belöningar fasiska utbrott i dopaminneuroner som utskjuter från midjen till basala ganglier (14). Men skurarna skiftar så småningom från belöningarna till belöningsprognoser. Eftersom de basala ganglierna är kritiska för motorstyrning (15) utgör detta en mekanism genom vilken belöningsspecifika signaler kan framkalla motiverat beteende. Med tanke på dopaminavvikelser i MDD (16), kan depression innebära försämringar i de förväntade och / eller konsumtiva komponenterna i denna mekanism.
För att ta itu med detta problem använde en nyligen genomförd studie en fördröjningsuppgift för monetär incitament för att undersöka förebyggande kontra konsumtionsfaser av belöningsbehandling i 14 MDD-deltagare och 12-kontroller (17). Förvånansvärt var det inga gruppskillnader i basala ganglia-svar på belöningssignaler. Även om MDD-ämnen visade reducerade bilaterala putamenresponser på vinster uppkom inga resultatrelaterade skillnader i accumbens eller caudate, regioner som var inblandade i behandlingen av belöningsrespons (18, 19), särskilt när belöning leverans är oförutsägbar (20). Det fanns dock inga gruppskillnader i beteende. Sålunda kan dessa nollresultat ha återspeglat intakt belöningsbehandling i det specifika MDD-provet och / eller begränsad statistisk effekt.
I den aktuella studien använde vi en liknande uppgift att undersöka förberedande och konsumtiva faser av belöningsprocessering i en större grupp av icke-medicinska deprimerade individer (N = 30) och friska kontroller (N = 31). För att möjliggöra en balanserad design, ändrades uppgiften så att 50% av belönings- och förlustförsök slutade i monetära vinster respektive påföljder (21). Med tanke på rollen av dopamin och de basala ganglierna i belöningseffekter (22), förutspådde vi att deprimerade individer skulle visa trubbiga svar på att belöna signaler, särskilt i ventralstriatumet. Baserat på tidigare fynd (17), och eftersom vinster endast levererades på 50% av belöningsförsök (20), vi antydde att MDD-patienter kan främst visa nedsatt striatal respons på givande resultat. Slutligen, mot bakgrund av det senaste arbetet (23), förutspådde vi att större anhedoniska symtom skulle associeras med mindre caudatvolym.
Metoder
Deltagare
Depresserade ämnen rekryterades från en behandlingsstudie som jämförde effektiviteten av kosttillskottet S-adenosyl-l-metionin till escitalopram. Jämförelseämnen rekryterades från samhället. MDD-deltagare hade en DSM-IV-diagnos av MDD (24) och en poäng ≥16 på 21-varan Hamilton Depression Rating Scale (HRSD; 25). Uteslutningskriterier inkluderade psykotrop medicinering under de senaste 2-veckorna (fluoxetin: 6-veckor, dopaminerga läkemedel eller neuroleptika: 6 månader), aktuell eller tidigare historia av MDD med psykotiska särdrag, och närvaro av annan Axis I-diagnos (inklusive livslängdsberoende och substansanvändning störningar under det senaste året), med undantag för ångeststörningar. Jämförande ämnen rapporterade ingen medicinsk eller neurologisk sjukdom, ingen aktuell eller tidigare psykopatologi (24) och inga psykotropa mediciner. Alla ämnen var högerhänt.
Slutprovet ingick i 30 MDD och 31 demografiskt matchade jämförelseämnen (Tabell 1). MDD-patienter var måttligt deprimerade, vilket bedömdes av Beck Depression Inventory-II (BDI-II; 26) (27.48 ± 10.60) och 17-objekt HRSD (17.97 ± 4.19) poäng. Elva MDD-individer hade en aktuell ångestsyndrom, och 3 hade symtom med nedsatt ångest. Bland MDD-patienterna hade 11 (37%) aldrig fått antidepressiva medel och 16 (53%) rapporterat tidigare antidepressivt bruk; Information om tidigare antidepressiv behandling var inte tillgänglig för 3 individer. Endast tre patienter rapporterade motstånd mot ett tidigare antidepressivt medel. Alla deltagare gav skriftligt informerat samtycke till ett protokoll som godkändes av de lokala IRB.
Sociodemografiska och kliniska data i MDD (N = 30) och Jämförelse (N = 31) Ämnen
Monetär Incentive Delay Task
Uppgiften har beskrivits tidigare (21). Försök började med en visuell cue (1.5 s) som indikerar det potentiella resultatet (belöning: + $; förlust: - $; inget incitament: 0 $). Efter ett variabelt interstimulusintervall (3-7.5 s) presenterades en röd måltavla kort, vilka ämnen svarade genom att trycka på en knapp. Efter en andra fördröjning (4.4-8.9 s) visade visuell feedback (1.5 s) provresultat (vinst, straff, ingen förändring). Ett variabelt intervall (3-12 s) separerade försöken. Uppgiften involverade fem block med 24-försök (8 / cue), vilket gav 40 och 20-försök för cue- och resultatrelaterade analyser.
Deltagarna instruerades att snabba svar maximerade sina chanser att få vinster och undvika sanktioner. Men vinster och påföljder levererades faktiskt i ett förutbestämt mönster för att möjliggöra en balanserad design. För varje block gav halva belöningsförsöket en monetär vinst ($ 1.96-2.34; medelvärde: $ 2.15) och hälften slutade med ingen ändring. På samma sätt gav halva förlustförsöket ett monetärt straff (intervall: $ 1.81-2.19; mean: $ 2.00), och hälften resulterade i ingen förändring. Inget incitament försök slutade alltid med ingen förändring återkoppling. För att maximera trovärdigheten för återkoppling var målperioden längre för försök som skulle vara framgångsrika (t.ex. vinster på belöningsförsök) än för försök som skulle misslyckas (t.ex. ingen förändring av belöningsförsök). Vidare titrerades målvariationerna individuellt baserat på reaktionstiddata som samlats in under en övningsperiod (kompletterande material).
Tillvägagångssätt
Datainsamling inträffade före behandlingstiden. Efter block två och fyra bedömde deltagarna sitt affektiva svar på signaler och resultat för valens (1 = mest negativa, 5 = mest positiva) och upphetsning (1 = låg intensitet, 5 = hög intensitet). Deltagarna kompenseras ($ 80) för sin tid och "tjänade" $ 20-22 från uppgiften.
Data Acquisition
Data samlades in på en 1.5T Symphony / Sonata-skanner (Siemens Medical Systems, Iselin, NJ) och bestod av ett T1-vägd MPRAGE-förvärv (TR / TE: 2730 / 3.39 ms; FOV: 256 mm; voxelmått: 1 × 1 × 1.33 mm, 128-skivor) och gradienteko-T2 * -viktade echoplanära bilder som förvärvades med hjälp av en optimerad pulsföljd (21) (TR / TE: 2500 / 35ms; FOV: 200 mm; voxel: 3.125 × 3.125 × 3 mm; 35-interfolierade skivor).
Datareduktion och statistik
Reaktionstid och påverkan
Efter borttagning av outliers (svar överstigande medelvärdet ± 3SD), infördes reaktionstiddata i a Grupp x Cue x Blockera ANOVA. För korthet, endast effekter som involverar Grupp or Cue rapporteras. Affektiva betyg var i genomsnitt över de två bedömningarna och ingicks Grupp x Cue or Grupp x Resultat ANOVA.
Funktionell och strukturell MR
Analyser utfördes med användning av FS-FAST (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu) och FreeSurfer (27). Förbehandling inkluderade skivtid och rörelsekorrigering, avlägsnande av långsamma linjära trender, intensitetsnormalisering och rumslig utjämning (6 mm FWHM); ett temporärt blekningsfilter användes för att korrigera för autokorrelation i bruset. Data för fyra MDD-ämnen förlorades på grund av överdriven rörelse (> 5 mm), vilket lämnade 31 jämförelser och 26 MDD-ämnen för fMRI-analys. Före gruppanalyser samplades data igen i MNI305-rymden (2 mm3 voxlar).
Funktionsdata analyserades med användning av den allmänna linjära modellen. Det hemodynamiska svaret modellerades som en gammafunktion och sammansatta med stimulansinställningar; rörelsesparametrar inkluderades som störningsregressorer. Mellan-grupp helhjärtans slumpmässiga effekter beräknades jämförelser Belöningsförväntning (belöning cue vs. no-incentive cue) och Belöningsresultat (gain vs no-change feedback om inga incitament försök) kontraster. Observera att på grund av dubbel subtraktion visar kluster som överskrider det statistiska tröskelvärdet en signifikant Grupp x Skick interaktion. Sekundära analyser av förlustrelaterade kontraster redovisas i tilläggsmaterialet. På grund av a priori hypoteser om basala ganglier, aktiveringskartor trösklades med användning av ett topp voxel-kriterium p <0.005 med en minsta klusterutsträckning på 12 voxels; Monte Carlo-simuleringar utfördes för att bekräfta att de primära resultaten hölls efter korrigering för flera jämförelser (kompletterande material). Resultat som uppstår utanför basala ganglier bör betraktas som preliminära. För att bedöma om resultaten i a priori regioner var specifika för belöningar, uppföljning Grupp x Skick ANOVAs utfördes med medelvärden för betaväxling (inklusive sanktioner) extraherade från kluster som uppvisade gruppskillnader.
Strukturell MR
Morfometriska analyser använde FreeSurfers automatiserade parcellationsmetod (27, 28; Kompletterande material, Tabell S1) och fokuserade på basala ganglier. För att beräkna skillnader i kraniell storlek dividerades volymerna med den intrakraniella volymen och ingick i a Grupp x Hemisphere x Region (nucleus accumbens, caudate, putamen, globus pallidus) ANOVA. Betydande effekter följdes upp med post-hoc t-test. För MDD-deltagare genomfördes Pearson-korrelationer och hierarkiska regressioner (kontroll av ålder och kön) för att undersöka förhållanden mellan volymer och ahedoniska symtom eller svårighetsgraden av depression. Som i tidigare arbete (29), anhedonia bedömdes genom att beräkna en "anhedonic" BDI-II subscore (förlust av nöje, intresse, energi och libido, pålitlighetskoefficient: a = 0.85).
Resultat
Reaktionstid (RT)
En huvudverkan av Cue framkom (F = 30.15, df = 2,118, p <0.0001), vilket återspeglar motiverad svar (kortare RT) på belönings- och förlustförsök kontra inga incitamentförsök. Huvudeffekten av Grupp var inte signifikant (F = 0.17, df = 1,59, p> 0.68), vilket indikerar att jämförelse (350.38 ± 68.91) och MDD-försökspersoner (357.01 ± 75.60) visade liknande total RT (kompletterande material). Dessa effekter kvalificerades av en signifikant Grupp x Cue interaktion (F = 3.98, df = 2,118 0.045, p <XNUMX). Som framgår av Figur 1Ainteraktionen reflekterade mindre RT-skillnader på incitament mot inga incitamentförsök hos MDD-ämnen. I förhållande till jämförelsepersonal uppvisade MDD-gruppen svagare belöningsrelaterad RT-modulering (RT utan incitament - RT-belöning; t = -2.09, df = 59, p <0.047), med en liknande trend för förlustrelaterad RT-modulering (t = -1.97, df = 59, p = 0.053) (Figur 1B). Emellertid uppstod inga gruppskillnader i RT för belönings-, förlust- eller incitamentförsök (ps> 0.21). Dessutom visade båda grupperna den kortaste RT för att belöna ledtrådar, följt av förlust och inga incitament (ledtrådar (ps <0.002).
Beteendemässiga fynd under den monetära incitamentsfördröjningsuppgiften i MDD (N = 30) och jämförelse (N = 31).
Speglar bristen på Grupp effekt i RT som samlades under skanning, skiljer sig inte grupper i målvaraktigheter kopplade till framgångsrika eller misslyckade resultat, vilka valdes utifrån RT under övning (kompletterande material). Det fanns inte heller någon gruppskillnad i procent av belöningsförsök som slutade i vinst- eller förlustprov som slutade i straff eller i totala intjänade pengar (Tilläggsmaterial, Tabell S2). FMRI-fynden blev således inte förvirrad av gruppskillnader i uppgiftskrävande.
Affektiva betyg
Bedömningsdata indikerade att signalerna och resultaten framkallade de avsedda svaren (kompletterande material, Figur S1). Kritiskt sett jämförde MDD-gruppen, i jämförelse med jämförelsepersoner, totalt sett minskad positiv påverkan som svar på både cue (Grupp: F = 5.62, df = 1,58, p <0.021) och feedback (Grupp: F = 12.26, df = 1,59, p <0.001) stimuli, samt minskad upphetsning som svar på vinster (p <0.045) men inte påföljder eller återkoppling utan förändring (ps> 0.42), Grupp x Resultat interaktion, F = 3.20, df = 2,118 0.045, p <XNUMX.
Funktionell MR-data
Belöningsförväntning (belöning cue-No-incentive cue)
En komplett lista över regioner som visar gruppskillnader finns i kompletterande material (Tabell S3). Förvånansvärt visade båda grupperna robusta basala ganglia svar på att belöna signaler (Figur 2A). MDD-gruppen visade emellertid relativt svagare aktivering i vänster bakre putamen (Figur 2B / C).
Belöningsrelaterad förväntad aktivering i MDD (N = 26) och jämförelse (N = 31) patienter.
Belöningsresultat (Gain-No-Change Feedback)
I jämförelse med jämförelseämnen visade MDD-gruppen signifikant svagare responser för att få vs-icke-förändringsåterkoppling i den vänstra nukleinsaccumbens och bilateralt dorsalt caudat, innefattande två delregioner i rätt caudat och två i vänster caudat (Figur 3A / B). Båda klustren i rätt caudat och en i vänster caudat var betydande efter korrigering för multipla jämförelser (Supplemental Material, Tabell S4); Följaktligen bör skillnader i kärnans accumbens betraktas som preliminära. För att testa om gruppskillnaderna var specifika för att belöna resultat blev genomsnittliga betongvikter extraherade från varje grupp och ingick Grupp x Skick (vinster, påföljder, ingen förändring återkoppling) ANOVAs; för kaudat ROI, faktorn subregion lades till. För korthet, endast effekter som involverar Grupp rapporteras.
Belöningsrelaterad konsumtionsaktivering i MDD (N = 26) och jämförelse (N = 31) -personer.
I accumbens (Figur 3C), en huvudverkan av Skick (F = 3.46, df = 2,110, p <0.040) kvalificerades av en trend för a Grupp x Skick interaktion (F = 2.94, df = 2,110 p = 0.063); Huvudseffekten av Grupp var inte signifikant (p> 0.085). På grund av a priori hypoteser angående accumbens, och givet den signifikanta Grupp x Skick interaktion i hela hjärnanalysen utfördes uppföljningstester för att klargöra källan till interaktionen. I förhållande till jämförelseobjekt visade MDD-patienter signifikant svagare svar på vinster (p <0.005) men inte straff eller återkoppling utan förändring (ps> 0.57). Vidare visade tester inom grupper att medan jämförelseobjekt svarade starkare på vinster kontra båda påföljder (p <0.004) och ingen förändring (p <0.001) återkoppling, hos MDD-ämnen som lämnades, var aktiveringen inte modulerad efter tillstånd (ps> 0.39 ).
I kaudatet (Figur 3D), avslöjade ANOVA betydande huvudeffekter av Delregion, villkoroch Grupp (ps <0.013), en signifikant Skick x subregion interaktion, och viktigast av allt, en signifikant Grupp x Skick interaktion (F = 7.89, df = 2,110, p <0.002). Denna interaktion berodde på signifikant större aktivering för jämförelse mot MDD-ämnen som svar på vinster (p <0.0002), men inte påföljder (p> 0.11) eller ingen incitament (p> 0.45) feedback. Medan jämförelsesubjekt visade ökad bilateral kaudataktivering som svar på både vinster och förluster (ps <0.0002) i förhållande till återkoppling utan förändring, misslyckades MDD-ämnen att visa någon feedbackberoende kaudatmodulering (ps> 0.17). Inga korrelationer uppstod mellan vänster putamen, left accumbens eller caudate-aktivering och anhedoniska symtom i någon grupp.
Morfometriska data
Smakämnen Grupp x Hemisphere x Region ANOVA avslöjade inga gruppskillnader (ps> 0.18; kompletterande material, Tabell S5). Bland MDD-deltagare kördes korrelationer mellan (i) proportionella vänstra accumbens och bilaterala caudatvolymer, och (ii) anhedoniska symtom och depressionens svårighetsgrad. För vänsterlederna uppstod inga signifikanta effekter. För vänster och höger caudat var volymen omvänt relaterad till total BDI (vänster: r = -0.489, p <0.015; höger: r = -0.579, p <0.002) och anhedonic BDI (vänster: r = -0.553, p < 0.004; höger: r = -0.635, p <0.0001) subscores (Figur 4). Kritiskt förutspådde både vänster och höger caudatvolymer totala BDI-poäng och anhedoniska BDI-undersökningar efter justering för ålder och kön (totalt BDI-poäng: vänster caudat ΔR2= 0.203; rätt caudat ΔR2= 0.309; anhedonic BDI subscore: vänster caudat ΔR2= 0.281; rätt caudat ΔR2= 0.387; alla AF> 6.09, ps <0.025).
Förhållandet mellan kliniska symptom och caudatvolym bland MDD-patienter (N = 26).
Kontrollanalyser (kompletterande material)
I ljuset av gruppskillnader i valensbetyg för belöningssignaler och valens- och upphetsningsvärderingar för vinster utvärderades kontrollanalyser huruvida gruppskillnaderna i vänster putamen belönar cue responses och left accumbens och bilaterala caudate gain responses kvar efter kontrollen för affektiva betyg. Regressionsanalyser bekräftade att detta var fallet. Vidare kvarhölls gruppskillnader i accumbens och caudate gain-responser efter kontroll av volymen av dessa strukturer och gruppskillnader i belöningsrelaterad RT-modulering. Dessutom framkom inga signifikanta korrelationer mellan belöningsrelaterade accumbens och caudataktivering och volymen av dessa regioner. Slutligen fanns inga skillnader i basal ganglia aktivering för MDD-patienter med (N = 14) vs utan (N = 16) comorbid ångest.
Diskussion
Denna studie undersökte förberedande och konsumtiva faser av belöningsprocesser i depression. Beteende visade MDD-gruppen bevis på anhedonia, rapportering generellt minskad positiv påverkan för att belöna stimuli och mindre upphetsning efter vinster. Dessa fynd speglades av gruppskillnaderna i basala ganglia-svaren till givande resultat, eftersom MDD-deltagare visade svagare respons på vinster i bilaterala caudate och left nucleus accumbens. Däremot fanns det mindre bevis på skillnader under förväntan om belöning. Båda grupperna visade robusta basala ganglia svar på belöningskurvor, och även om jämförelseämnen aktiverade vänster bakre putamen starkare än MDD-ämnen, var klustrets storlek relativt liten. Grupperna skilde sig inte i reaktionstid som en funktion av cue, även om relativt svagare modulering med belöning sågs hos MDD-patienter (se skillnadsresultat). Slutligen framkom negativa korrelationer mellan anhedoniska symtom (och svårighetsgraden av depression) och caudatvolymen hos MDD-patienter. Dessa fynd förlänger tidigare rapporter om basal ganglia dysfunktion i MDD (6-11, 30), föreslår att denna dysfunktion är närmare associerad med konsumtiska snarare än förväntat underskott och betonar en roll för reducerad kaudatvolym i anhedonia.
Reduced Basal Ganglia Response to Rewarding Results in MDD
Det starka caudate-svaret på vinster i jämförelseämnen passar mänskliga (18, 20, 31) och djur (32) studier som visar denna struktur känslighet för belöningsrelaterad information. Det är viktigt att kaudatet svarar maximalt när belöningar är oförutsägbara (t.ex. när de levereras på 50% av belöningsförsök, vilket görs här) och ämnen anser att resultaten är beroende av deras handlingar (31). Följaktligen föreslår mellangrupps-caudatskillnaden svagare uppfattad verknings-utfallssamband och / eller svagare respons på oförutsägbara belöningar i depression.
Bevis för den första tolkningen är blandad. Trots att grupper skilde sig i belöningsrelaterad reaktionstidsmodulation (reaktionstidskillnadsresultat) var det ingen gruppskillnad i reaktioner på belöningsförsök och båda grupperna svarade snabbare på belöningsförsök än på förlust eller icke-incitament. Således uppträdde båda grupperna som om deras svar påverkat chansen att få vinster. Alternativt kan effekten av vinsterna ha varit svagare i MDD-ämnen. Detta överensstämmer med det faktum att MDD-personer rapporterade övergripande stumma affektiva responser och minskad upphetsning till vinster. Dessutom observerades gruppskillnader också i den vänstra kärnan accumbens, en region som reagerar starkt på givande stimuli (33). Viktigt är att aktiviteten hos accumbens ser ut att spåra det hedoniska värdet av resultaten (31, 34). Således, medan gruppskillnaden i caudatreaktioner föreslår ett depressionrelaterat underskott för att uttrycka målinriktade beteenden indikerar upptäckten i accumbens ett mer primärt underskott i hedonisk kodning. Dessa resultat är förenliga med bevis som indikerar att djup hjärnstimulering till accumbens (35) och ventral kapsel / ventralstriatum (36) reducerade signifikant symtomsvärden och anhedon i behandlingsresistenta MDD-patienter. Sammantaget indikerar dessa resultat att dysfunktion i regioner som medierar hedonisk påverkan (accumbens) och förstärkning av åtgärder (caudate) spelar en viktig roll i MDFs patofysiologi.
Gruppskillnaderna i vinstsvar är spännande i ljuset av rapporter om minskad förmåga att modulera beteende som en funktion av intermittenta belöningar i MDD (5). Med hjälp av en probabilistisk belöningsuppgift fann vi att deprimerade patienter, särskilt de som rapporterade anhedoniska symptom, visade en minskad responsförspänning mot en oftare belönad stimulans i förhållande till kontroller. Vidare genererade friska kontroller med trubbig reaktionsförspänning i den probabilistiska uppgiften också svaga basala ganglia-svar på vinster i den fMRI-uppgift som användes här (37). Dessa överväganden tyder på att svaga basala ganglier svar på oförutsägbara belöningar kan bidra till dåligt lärande av händelse-belöning händelser i MDD.
Intact Basal Ganglia Responses to Reward Cues i MDD
Förvånansvärt visade båda grupperna robusta basala ganglia-svar på belöningssignaler. I motsats till en tidigare studie (17) uppvisade den nuvarande MDD-gruppen svagare belöningsrelaterad reaktionstidsmodulation och affektiva svar på belöningsrelaterade stimuli i förhållande till jämförelseämnen. Således kan beteendemässiga bevis på belöningsbearbetningsunderskott sameksistera med signifikanta basala ganglia-svar på belöningsspecifika signaler.
Naturen hos det intakta basala ganglia-svaret på belöningssignaler i MDD-ämnen är oklart. I incitamentsfördröjningsuppgifter anses förutgående ventral striatal aktivitet typiskt relaterad till dopamin-signalen ses som svar på belöningssignaler i elektrofysiologiska studier (38). I icke-mänskliga primater framkallas denna signal först av oförutsedda belöningar och reser sig endast till vägen när en cue-resultat beredskap är lärd (14). I vår studie visade jämförelseämnena ett signifikant starkare basal ganglia svar på vinster än MDD-ämnen, men de två grupperna visade få skillnader som svar på belöningssignaler. Detta föreslår två möjligheter: (i) den osannolika möjligheten att dopamin-signalen reste sig från vinsterna (konsumtionsfas) till ledtrådarna (förebyggande fas) snabbare i MDD-ämnen, eller (ii) den mer sannolika möjligheten att belöningssignalerna framkallade ventralstriatal respons på egen hand som var liknande över grupper och möjligen oberoende av överföring av dopamin-signalen framkallad av vinster. Denna möjlighet betraktas sällan i studier som använder incitamentsfördröjningsuppgifter, men eftersom deltagarna vet att belöningssignaler kan leda till vinster är det möjligt att signalerna kan framkalla ventral striatalaktivering från början. Men även om detta är fallet, kan en gruppskillnad i ventralstriatal respons på belöningssignaler fortfarande förväntas (8). Framtida studier där deltagare lär sig cue-belöningssammanslutningar över tid är nödvändiga för att undersöka denna fråga.
Minskad Caudatvolym och Anhedonia
Replikera fynd med icke-kliniska ämnen (23), MDD-patienter med förhöjda anhedoniska symptom visade minskad bilateral caudatvolym. Detta förhållande ger upphov till fortsatt undersökning av depressiva endofenotyper (1, 2), eftersom det är oklart huruvida nedsatt kaudatvolym predisponerar individer för anhedonisk eller svårare depression eller i stället representerar ett tillståndsrelaterat korrelat av dessa symtom.
Begränsningar
Flera begränsningar bör betonas. Först, trots tydligt a priori hypoteser om kärnans accumbens (8, 10, 11), Den Grupp x Skick interaktion i denna region uppstod vid p <0.005, och denna skillnad var inte signifikant efter korrigering för flera jämförelser på grund av den lilla klusterstorleken (Supplemental Material). Dessutom uppstod inga korrelationer mellan striatal aktivering och anhedoniska symtom. Följaktligen behövs framtida studier för att bekräfta rollen som nucleus accumbens i belöningsdysfunktion i MDD. Med tanke på ökande intresse för rollen hos accumbens i MDF: s patofysiologi, vilket exemplifieras av nyligen gjorda hjärnstimuleringsstudier inriktade på denna region (35, 36) är den nuvarande upptäckten av reducerade belöningsrelaterade ackumba svar emellertid intressant. För det andra framkom korrelationer mellan caudatvolymen och depressionens svårighetsgrad för BDI, men inte HRSD. Även om orsaken till denna avvikelse är oklart, är det möjligt att flera BDI-artiklar som slår anhedonia kan ha bidragit till detta resultat. Trots dessa begränsningar indikerar denna studie att anhedonia-en kärnkomponent av MDD-kan återspegla svaga belöningskonsumtiva svar i basalganglierna, i synnerhet kärnans accumbens och caudat, och är relaterat till minskad caudatstorlek.
Extramaterial
Tillägg
Klicka här för att visa.(1.0M, doc)
Erkännanden
Upplysningar och erkännanden. Dr Pizzagalli har fått forskningsstöd från GlaxoSmithKline och Merck & Co., Inc. Dr. Dougherty har fått forskningsstöd från Forest, Eli Lilly, Medtronic, Cyberonics, Northstar Neuroscience, Cephalon och McNeil. Han har fått honoraria från Cyberonics, Medtronic, Northstar Neuroscience och McNeil och har varit konsult för Jazz Pharmaceuticals och Transcept Pharmaceuticals. Dr. Iosifescu har fått forskningsstöd från Aspect Medical Systems, Forest Laboratories, Janssen Pharmaceutica och honoraria från Aspect Medical Systems, Cephalon, Gerson Lehrman Group, Eli Lilly & Co., Forest Laboratories och Pfizer, Inc. Dr. Rauch har fått forskning stöd från Medtronics, Cyberonics och Cephalon och honoraria från Novartis, Neurogen, Sepracor, Primedia och Medtronics, Inc. Dr. Fava har fått forskningsstöd från Abbott Laboratories, Alkermes, Aspect Medical Systems, Astra-Zeneca, Bristol-Myers Squibb Företag, Cephalon, Eli Lilly & Company, Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithKline, J & J Pharmaceuticals, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex Pharmaceuticals, Novartis, Organon Inc., PamLab, LLC, Pfizer Inc, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Solvay Pharmaceuticals, Inc., Synthelabo och Wyeth-Ayerst Laboratories. Han har erhållit rådgivnings- / konsultavgifter från Abbott Laboratories, Amarin, Aspect Medical Systems, Astra-Zeneca, Auspex Pharmaceuticals, Bayer AG, Best Practice Project Management, Inc., Biovail Pharmaceuticals, Inc., BrainCells, Inc. Bristol-Myers Squibb Company , Cephalon, CNS Response, Compellis, Cypress Pharmaceuticals, Dov Pharmaceuticals, Eli Lilly & Company, EPIX Pharmaceuticals, Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc., Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithKline, Grunenthal GmBH, Janssen Pharmaceutica, Jazz Pharmaceuticals, J & J Pharmaceuticals , Knoll Pharmaceutical Company, Lorex Pharmaceuticals, Lundbeck, MedAvante, Inc., Merck, Neuronetics, Novartis, Nutrition 21, Organon Inc., PamLab, LLC, Pfizer Inc, PharmaStar, Pharmavite, Precision Human Biolaboratory, Roche, Sanofi-Aventis, Sepracor , Solvay Pharmaceuticals, Inc., Somaxon, Somerset Pharmaceuticals, Synthelabo, Takeda, Tetragenex, Transcept Pharmaceuticals, Vanda Pharmaceuticals Inc och Wyeth-Ayerst Laboratories. Dessutom har Dr Fava erhållit talavgifter från Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb Company, Cephalon, Eli Lilly & Company, Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithkline, Novartis, Organon Inc., Pfizer Inc, PharmaStar, Primedia, Reed-Elsevier och Wyeth-Ayerst Laboratories. Slutligen har Dr. Fava aktieinnehav i Compellis och MedAvante, och innehar patentansökningar för SPCD och för en kombination av azapironer och bupropion i MDD, och får upphovsrättsliga royaltyer för MGH CPFQ, DESS och SAFER. Mr. Holmes, Dr. Dillon, Goetz, Birk och Bogdan rapporterar inga konkurrerande intressen.
Projektet stöddes av Grant Number R01 MH68376 (DAP) från National Institute of Mental Health (NIMH) och Grant Numbers R21 AT002974 (DAP) och R01 AT1638 (MF) från National Center for Complementary and Alternative Medicine (NCCAM). Dess innehåll är enbart författarnas ansvar och representerar inte nödvändigtvis NIMHs, NCCAMs eller National Institutes of Healths officiella synpunkter. Författarna är tacksamma för Allison Jahn och Kyle Ratner för deras hjälp vid tidiga faser av projektet, till James O'Shea och Decklin Foster för skickligt tekniskt bistånd, och till Nancy Brooks, Christen Deveney, Deborah Shear, Judith Katz, Adrienne Van Nieuwenhuizen , Carrie Brintz, Sunny Dutra och Mariko Jameson för assistans med ämnesrekrytering.
ClinicalTrials.gov nummer: NCT00183755
fotnoter
Tidigare presentation.
Uppgifterna i detta dokument presenterades i preliminär form vid 22: e årliga mötet i Society for Research in Psychopathology, Pittsburgh, Pennsylvania, USA, September 25-28, 2008.
Referensprojekt
1. Hasler G, Drevets WC, Manji HK, Charney DS. Upptäcka endofenotyper för större depression. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 1765-1781. [PubMed]
2. Pizzagalli DA, Jahn AL, O'Shea JP. Mot en objektiv karakterisering av en anhedonisk fenotyp: A Signal-detekteringsmetod. Biolpsykiatri. 2005; 57: 319-327. [PMC gratis artikel] [PubMed]
3. Joormann J, Gotlib IH. Selektiv uppmärksamhet mot känslomässiga ansikten efter återhämtning från depression. J Abnorm Psychol. 2007; 116: 80-85. [PubMed]
4. Berenbaum H, Oltmanns TF. Emosionell erfarenhet och uttryck i schizofreni och depression. J Abnorm Psychol. 1992; 101: 37-44. [PubMed]
5. Pizzagalli DA, Iosifescu D, Hallett LA, Ratner KG, Fava M. Minskad hedonkapacitet vid major depressiv sjukdom: Bevis från en probabilistisk belöningsuppgift. J Psykiatr Res. 2009; 43: 76-87. [PMC gratis artikel] [PubMed]
6. Drevets WC, Vide TO, Pris JL, Preskorn SH, Carmichael ST, Raichle ME. En funktionell anatomisk studie av unipolär depression. J Neurosci. 1992; 12: 3628-3641. [PubMed]
7. Elliott R, Sahakian BJ, Michael A, Paykel ES, Dolan RJ. Onormalt neuralt svar på feedback om planering och gissningsuppgifter hos patienter med unipolär depression. Psychol Med. 1998; 28: 559-571. [PubMed]
8. Epstein J, Pan H, Kocsis JH, Yang Y, Butler T, Chusid, Hochberg H, Murrough J, Strohmayer E, Stern E, Silbersweig DA. Brist på ventralstriatalt svar på positiva stimuli i deprimerade mot normala ämnen. Am J Psykiatri. 2006; 163: 1784-1790. [PubMed]
9. Keedwell PA, Andrew C, Williams SCR, Brammer MJ, Phillips ML. De neurala korrelaten av anhedonia vid major depressiv sjukdom. Biolpsykiatri. 2005; 58: 843-853. [PubMed]
10. Kumar P, servitör G, Ahearn T, Milders M, Reid I, Steele JD. Onormala tidsmässiga skillnader belöning-lärande signaler i större depression. Hjärna. i pressen.
11. Steele JD, Kumar P, Ebmeier KP. Stupat svar på feedbackinformation i depressiv sjukdom. Hjärna. 2007; 130: 2367-2374. [PubMed]
12. Berridge KC, Robinson TE. Vad är dopaminens roll i belöning: hedonisk inverkan, belöningsbelöning eller incitamentsalience? Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28: 309-369. [PubMed]
13. Gard DE, tyskarna Gard M, Kring AM, John OP. Förväntande och konsumtiva komponenter av upplevelsen av nöje: en skalautvecklingsstudie. J Res Person. 2006; 40: 1086-1102.
14. Schultz W. Multipla belöningssignaler i hjärnan. Nat Rev Neurosci. 2000; 1: 199-207. [PubMed]
15. Alexander GE, DeLong MR, Strick PL. Parallell organisation av funktionellt segregerade kretsar som förbinder basala ganglier och cortex. Annu Rev Neurosci. 1986; 9: 357-381. [PubMed]
16. Dunlop BW, Nemeroff CB. Dopaminens roll i patofysiologin av depression. Arch Gen Psychiatry. 2007; 64: 327-337. [PubMed]
17. Knutson B, Bhanji JP, Cooney RE, Atlas LY, Gotlib IH. Neurala svar på monetära incitament vid större depression. Biolpsykiatri. 2008; 63: 686-692. [PMC gratis artikel] [PubMed]
18. Delgado MR, Nystrom LE, Fissell C, Noll DC, Fiez JA. Spåra de hemodynamiska svaren till belöning och straff i striatumet. J Neurophysiol. 2000; 84: 3072-3077. [PubMed]
19. Delgado MR, Locke HM, Stenger VA, Fiez JA. Dorsala striatumsvar mot belöning och straff: effekter av valens och magnitudmanipulationer. Cognit påverkar Behav Neurosci. 2003; 3: 27-38. [PubMed]
20. Delgado MR, Miller MM, Inati S, Phelps EA. En fMRI-studie av belöningsrelaterat sannolikhetsundervisning. Neuroimage. 2005; 24: 862-873. [PubMed]
21. Dillon DG, Holmes AJ, Jahn AL, Bogdan R, Wald LL, Pizzagalli DA. Dissociation av neurala regioner associerade med förebyggande kontra konsumtionsfaser av incitamentsbehandling. Psychophysiology. 2008; 45: 36-49. [PMC gratis artikel] [PubMed]
22. Knutson B, Cooper JC. Funktionell magnetisk resonansavbildning av belöningsprognos. Curr Opin Neurol. 2005; 18: 411-417. [PubMed]
23. Harvey PO, Pruessner J, Czechowska Y, Lepage M. Individuella skillnader i egenskapsanthedi: En strukturell och funktionell magnetisk resonansbildningsstudie i icke-kliniska ämnen. Mol psykiatri. 2007; 12: 767-775. [PubMed]
24. Första MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW. Strukturerad klinisk intervju för DSM-IV-TR Axis I Disorders, Research Version, Patient Edition. (SCID-I / P) Biometrics Research, New York State Psychiatric Institute; New York, NY: 2002.
25. Hamilton M. En betygsskala för depression. J Neurol Neurosurg Psykiatri. 1960; 23: 56-62. [PMC gratis artikel] [PubMed]
26. Beck AT, Steer RA, Brown GK. Beck Depression Inventory Manual. 2nd ed. Den psykologiska korporationen; San Antonio, TX: 1996.
27. Fischl B, Salat DH, Busa E, Albert M, Dieterich M, Haselgrove C, van der Kouwe A, Killiany R, Kennedy D, Klaveness S, Montillo A, Makris N, Rosen B, Dale AM. Segmentering av hela hjärnan: automatiserad märkning av neuroanatomiska strukturer i den mänskliga hjärnan. Nervcell. 2002; 33: 341-355. [PubMed]
28. Tae WS, Kim SS, Lee KU, Nam EC, Kim KW. Validering av hippocampalvolymer uppmätta med en manuell metod och två automatiserade metoder (FreeSurfer och IBASPM) vid kronisk major depressiv störning. Neuroradiologi. 2008; 50: 569-581. [PubMed]
29. Pizzagalli DA, Goetz E, Ostacher M, Iosifescu D, Perlis RH. Eutymiska patienter med bipolär störning visar minskad belöningsinlärning i en sannolik belöningsuppgift. Biol Psykiatri. 2008; 64: 162-168. [PMC gratis artikel] [PubMed]
30. Tremblay LK, Naranjo CA, Graham SJ, Herrmann N, Mayberg HS, Hevenor S, Busto UE. Funktionella neuroanatomiska underlag av förändrad belöningsbearbetning vid större depressionsstörningar avslöjade av en dopaminerg sond Arch Gen Psychiatry. 2005; 62: 1228-1236. [PubMed]
31. Tricomi EM, Delgado MR, Fiez JA. Modulering av caudataktivitet genom aktionsberoende. Nervcell. 2004; 41: 281-292. [PubMed]
32. Kawagoe R, Takikawa Y, Hikosaka O. Förväntning på belöning modulerar kognitiva signaler i basala ganglia. Nat Neurosci. 1998; 1: 411-416. [PubMed]
33. Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, Montague PR. Förutsägbarhet modulerar människans hjärnrespons till belöning. J Neurosci. 2001; 21: 2793-2798. [PubMed]
34. O'Doherty J, Dayan P, Schultz J, Deichmann R, Friston K, Dolan RJ. Dissocierbara roller av ventral och dorsal striatum i instrumentell konditionering. Vetenskap. 2004; 304: 452-454. [PubMed]
35. Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C, Kosel M, Brodesser D, Axacher N, Joe AY, Kreft M, Lenartz D, Sturm V. Djupt hjärnstimulering för att belöna kretsar lindrar anhedoni vid eldfast depression. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 368-377. [PubMed]
36. Malone DA, Jr, Dougherty DD, Rezai AR, Carpenter LL, Friehs GM, Eskandar EN, Rauch SL, Rasmussen SA, Machado AG, Kubu CS, Tyrka AR, Price LH, Stypulkowski PH, Giftakis JE, Rise MT, Malloy PF, Salloway SP, Greenberg BD. Djup hjärnstimulering av ventral kapsel / ventral striatum för behandlingsresistent depression. Biol Psykiatri. 2008 okt 6; Epub före tryck.
37. Santesso DL, Dillon DG, Birk JL, Holmes AJ, Goetz E, Bogdan R, Pizzagalli DA. Individuella skillnader i förstärkningslärande: beteendemässiga, elektrofysiologiska och neuroimaging korrelerar. Neuroimage. 2008; 42: 807-816. [PMC gratis artikel] [PubMed]
38. Knutson B, Gibbs SE. Länka kärnan accumbens dopamin och syresättning av blod. Psychopharmacology. 2007; 191: 813-822. [PubMed]
;
