PLOS One. 2014; 9 (11): e113612.
Publicerad online 2014 Nov 20. doi: 10.1371 / journal.pone.0113612
PMCID: PMC4239080
Bart P. de Kwaasteniet,#1,2,* Chedwa Pinto,#3 Eric HG Ruhé,1,2,6 Guido A. van Wingen,1,2 Jan Booij,2,4 och Damiaan Denys1,2,5
Huaibin Cai, redaktör
Denna artikel har korrigerats. Se PLoS One. 2015 augusti 13; 10 (8): e0135764.
Abstrakt
Flera studier visade förbättring av depressiva symtom i behandlingsresistent depression (TRD) efter administrering av dopaminagonister som föreslår onormal dopaminerg neurotransmission i TRD. Emellertid rollen av dopaminerg signalering genom mätning av striatal dopamin D2/3 receptor (D2 / 3R) bindning har inte undersökts i TRD-ämnen. Vi använde [123I] IBZM single photon emission computed tomography (SPECT) för att undersöka striatal D2 / 3R-bindning i TRD. Vi inkluderade 6 allvarliga TRD-patienter, 11 allvarliga TRD-patienter på antipsykotika (TRD AP-grupp) och 15 matchade friska kontroller. Resultaten visade ingen signifikant skillnad (p = 0.75) i striatal D2 / 3R-tillgänglighet hittades mellan TRD-patienter och friska kontroller. I TRD AP-gruppen minskade D2 / 3R-tillgängligheten signifikant (vilket återspeglar beläggning av D2 / 3R av antipsykotika) i förhållande till TRD-patienter och friska kontroller (p <0.001) men det fanns inga skillnader i kliniska symtom mellan TRD AP och TRD-patienter. Denna preliminära studie ger därför inte bevis för stora skillnader i tillgänglighet av D2 / 3 hos svåra TRD-patienter och föreslår att denna TRD-undergrupp inte kännetecknas av förändrad dopaminerg överföring. Atypiska antipsykotika verkar inte ha någon klinisk fördel hos svåra TRD-patienter, som fortfarande är deprimerade trots att de har en stark beläggning med D2 / 3R.
Beskrivning
Ungefär en tredjedel av patienterna med stor depressiv sjukdom (MDD) svarar inte på två eller flera försök med olika klasser av antidepressiva medel och anses vara resistenta mot behandling [1], [2]. Behandlingsresistent depression (TRD) är förknippad med en generellt sämre prognos och höga medicinska kostnader [3]. För närvarande är lite känt om patofysiologin av TRD, men flera studier i TRD-ämnen visade förbättring av depressiva symtom efter behandling med dopaminagonister [4]-[6]. Dessa resultat tyder därför på att onormal dopaminerg neurotransmission är implicerad i patofysiologin hos TRD [7].
Dessutom är avvikande dopaminerg neurotransmission också associerad med dysfunktionella belöning / motivationssystem och anhedonia; Den absoluta eller relativa oförmåga att uppleva nöje. Anhedonia är ett av de två viktiga symptomen som krävs för diagnos av MDD [8]. I TRD är anhedonia ofta mer djupgående och långvarig och associerad med brist på belöning / motivationssystem i hjärnan. Belöning och motivation förmedlas av mesolimbic systemet, vilket är ett av de viktigaste hjärndopaminerga områdena [7]. Detta mesolimbiska område uppstår från ventral tegmental area (VTA) och projekt till ventral striatum (inklusive kärnan accumbens), hippocampus och amygdala.
Relativt få neuroimagingstudier undersökte det dopaminerga systemet i MDD med antingen positronutsläppstomografi (PET) eller single photon emission computed tomography (SPECT) och rapporterade inkonsekventa resultat [9], [10]. Studier som undersöker dopamin D2/3 receptor (D2 / 3R) rapporterade ökad tillgänglighet av striatal D2 / 3R hos MDD-patienter jämfört med kontroller [11], [12], samt ökad striatal D2 / 3R tillgänglighet i en undergrupp av MDD patienter med psykomotorisk retardation [13], [14]. Ökad D2 / 3R tillgänglighet kan avspegla antingen en uppreglering av D2/3 receptorer, ökad affinitet hos receptorn för radioliganden eller en minskad synaptisk dopaminkoncentration [7]. Därför är beviset på förändrad dopaminergfunktion i MDD ojämn, eftersom andra studier inte påvisade några skillnader mellan MDD och friska kontroller [15], [16]. En förklaring till dessa inkonsekventa resultat kan vara att dessa studier inkluderade MDD-patienter med heterogena kliniska egenskaper som kan ligga till grund för olika kliniska undergrupper. Intressant har det föreslagits att TRD kännetecknas av en mer djup dysfunktion av humörreglerande nätverk i förhållande till icke-behandlingsresistent depression [17], [18], vilket tyder på att TRD-patienter ligger i den värsta änden av ett kontinuerligt depressionspektrum. Dessutom, eftersom TRD-patienter ofta är svårare anhedoniska och psykomotoriskt retarderade och oftast inte svarade på serotonerga eller noradrenerga läkemedel, kan abnormiteter hos TRD-patienter vara relaterade till minskad dopaminerg signalering. Hittills har striatal D2 / 3R-bindning inte undersökts i TRD-patienter.
Syftet med föreliggande studie var därför att undersöka striatal D2 / 3R-bindning i svåra TRD-patienter för att testa hypotesen om TRD-patienter kännetecknas av minskad dopaminerg överföring, vilket återspeglas av ökad D2 / 3R-bindning. Vi utförde in vivo mätningar av striatal D2 / 3-bindning i 6 TRD-patienter jämfört med 15-friska kontroller. Vi undersökte dessutom effekten av antipsykotika på striatal D2 / 3R tillgänglighet i 11 TRD patienter och om dessa läkemedel var associerade med förbättring av symptomatologin.
Metoder
Ämnen
Vi inkluderade 6 TRD patienter, 11 TRD patienter på antipsykotika (TRD AP-grupp) och 15 friska kontrollpersoner matchade för ålder och kön. TRD-patienter rekryterades vid institutionen för psykiatri vid Academic Medical Center (AMC) i Amsterdam och St. Elisabeth sjukhus i Tilburg. Studien godkändes av AMC: s medicinska etiska kommitté (METC AMC) och den medicinska etiska kommittén för St. Elizabeth sjukhuset (METC St. Elisabeth). Alla ämnen gav skriftligt informerat samtycke. Inklusionskriterier för TRD och TRD AP-patienter var: (i) ålder mellan 18 och 65 år; (ii) Total Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) ≥18; (iii) primär diagnos av MDD enligt kriterierna Diagnostisk och Statistisk Manual of Mental Disorders (DSM-IV) och bedömd av den strukturerade kliniska intervjun för DSM-IV (SCID) [19]. För att fånga de allvarligaste TRD-patienterna inkluderade vi endast patienter med en sjukdomslängd på> 2 år, som inte svarade på (i) minst två adekvata behandlingar av två olika moderna antidepressiva medel (selektiva serotoninåterupptagshämmare, serotonin – noradrenalinåterupptagshämmare , eller noradrenerga och specifika serotonerga antidepressiva medel), och (ii) ett tricykliskt antidepressivt medel, och (iii) en irreversibel monoaminoxidashämmare (MAO) -hämmare, och (iv) minst 6 sessioner av bilateral elektrokonvulsiv terapi (ECT). Uteslutningskriterier var: (i) Parkinsons sjukdom, demens eller epilepsi; (ii) bipolär sjukdom; (iii) schizofreni eller en historia av psykos som inte är relaterad till MDD; (iv) alkohol- eller drogmissbruk under de senaste sex månaderna; och (v) antisocial personlighetsstörning. I den strukturerade kliniska intervjun undersöktes friska kontroller för DSM-IV-störningar för att bekräfta frånvaron av psykiatrisk eller neurologisk sjukdom [19]. Ingen av de friska deltagarna rapporterade en familjehistoria om psykiatrisk sjukdom. Vi använde HAM-D [20] och Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) [21] att kvantifiera depressionsgraditet. Maudsley Staging Method (MSM) användes för att kvantifiera graden av behandlingsresistens [22],[23]. MSM-poängen innehåller olika kliniska parametrar; varaktigheten av det aktuella depressiva episoden, symtomsvärdet och funktionsnivån, mätt med GAF-poängen (Global Assessment of Functioning). För en fullständig lista över dessa kliniska variabler hänvisar vi till Fekadu et al [22].
Enkelt Photon Emission Beräknat Tomografi protokoll
SPECT-skanning utfördes med användning av en 12-detektor med en skiva med hjärnanpassad skanner (Neurofocus, Inc., Medfield, MA, USA). Ämnen genomgick en mätning av striatal D2 / 3R bindningspotential (BPND) med användning av den selektiva D2 / 3R-antagonisten [123I] jodbensamid ([123I] IBZM). Vi tillämpade en bolus / konstant infusionsteknik, som har beskrivits i detalj tidigare [24], [25]. SPECT-data förvärvades för 60-minuter, startande 120 minuter efter infusion av radioliganden. På avsökningsdagen var det inte tillåtet att använda alkohol, kaffe och cigaretter eftersom detta har förknippats med förändrad striatal dopaminfrisättning [26], [27].
Bildkonstruktion och analys
SPECT-data rekonstruerades i 3-D-läge och dämpningskorrigering av alla bilder utfördes såsom beskrivits tidigare [28]. För kvantifiering utfördes en region av intresse (ROI) -analys. Fasta ROI placerades för striatumen och, som referens, den occipitala cortexen [25]. Genomsnittlig striatal och genomsnittlig occipitalbindning var medelvärdes från höger och vänster ROI. Då, BPND beräknades som förhållandet mellan specifik och icke-specifik bindning ((total aktivitet i striatum - aktivitet i occipital cortex) / aktivitet i occipital cortex). Alla skanningar analyserades av en utredare (CP) som var blind för de kliniska uppgifterna. För att mäta överenskommelsen mellan rater analyserade två författare (CP och BdK) BP oberoendeND i tio ämnen. Intraklasskorrelationskoefficienten (ICC) var 0.94 för vänstra och 0.95 för höger striatum vilket indikerar ett utmärkt överenskommelse mellan båda ratarna.
Statistisk analys
Skillnader i ålder, HAM-D och MADRS poäng utvärderades med en enda analys av varians (ANOVA) och könsskillnader med ett chi-kvadrattest. Jämförelse av striatal D2 / 3R tillgänglighet mellan TRD, TRD AP och friska kontrollpersoner utfördes med en ANOVA också. Genom att använda ett minst betydande skillnad (LSD) ANOVA post-hoc-test, undersöktes skillnader i tillgänglighet av D2 / 3R mellan TRD-patienter och friska kontroller, mellan TRD AP-patienter och friska kontroller och mellan TRD AP- och TRD-patienter. Eftersom D2 / 3R tillgänglighet påverkas av ålder [29] och kön [30], vi inkluderade dessutom dessa variabler som kovariater i gruppanalyserna med en enda analys av kovarians (ANCOVA). Ett tvåstannat sannolikhetsvärde av 0.05 valdes som signifikansnivå.
Resultat
Patientegenskaper
TRD, TRD AP och kontrollpersoner var jämförbara för ålder och kön (Tabell 1). HAM-D och MADRS-poängen skilde sig inte mellan TRD och TRD AP-patienter, vilket inte indikerar någon skillnad i svårighetsgraden av depression mellan båda grupperna. Medelvärde av MSM-värden av TRD-patienter var 11.8 (± 1.0) och för TRD AP-patienter 11.8 (± 0.5) vilket indikerar en hög nivå av behandlingsresistens i båda grupperna. En översikt över medicinsk användning av varje TRD och TRD AP patient rapporteras i Tabell 2.
SPECT-bildbehandling
Det fanns inga signifikanta skillnader i medelvärdet av striatal D2 / 3R tillgänglighet mellan TRD-patienter och friska kontroller (p = 0.75) vilket tyder på att dopaminerg neurotransmission inte förändrades signifikant hos TRD-patienter (Tabell 1, Figur 1 och and2) .2). Den standardiserade effektstorleken var 0.21. Vidare var den genomsnittliga D2 / 3R-tillgängligheten för TRD AP-gruppen signifikant lägre jämfört med både TRD (p = 0.001) och en hälsosam kontrollgrupp (p <0.001). Eftersom de antipsykotika som användes av TRD AP-patienterna alla var dopaminreceptorantagonister, visar detta stark beläggning av striatala D2 / 3R (Tabell 1, Figur 2; beläggning av 50% ± 20%). Korrigering för ålder och kön påverkar inte dessa resultat väsentligt.
Diskussion
Denna preliminära studie är, så vitt vi vet, den första som undersöker striatal D2 / 3R tillgänglighet i TRD. Vi inkluderade en unik grupp av svåra TRD-patienter som var berättigade till djup hjärnstimulering, med en sjukdomsvaraktighet på mer än 2 år definierad som ett svar på minst fyra adekvata behandlingar av olika antidepressiva medel och minst 6-sessioner av bilateral ECT. Vi visade inga signifikanta skillnader i striatal D2 / 3R tillgänglighet hos TRD patienter i förhållande till friska kontroller, vilket tyder på att dopaminerg neurotransmission inte förändras signifikant i TRD. Vidare visade TRD AP-patienterna signifikant minskad tillgänglighet av striatal D2 / 3R i förhållande till både TRD och friska kontrollpersoner, vilket återspeglar en betydande beläggning av D2 / 3R (beräknad till approximativt 50%) av dessa atypiska antipsykotika. Intressant, trots dessa stora skillnader i receptorbeläggning, var depressiva symptom inte förbättrade hos TRD AP-patienterna.
Tidigare föreslogs att särskilt TRD är förknippat med dopaminerg dysfunktion [7]. Eftersom TRD kännetecknas av en djupare dysfunktion av humörreglerande nätverk [17], [18], vi förväntade dem att visa mer allvarlig dopaminerg dysfunktion och som sådan ökad D2 / 3R tillgänglighet jämfört med kontroller. Vi observerade emellertid inte någon signifikant skillnad i tillgänglighet av striatal D2 / 3R hos TRD-patienter jämfört med kontroller. Vi föreslår flera förklaringar till detta resultat. För det första rapporterade andra studier skillnader i tillgänglighet av D2 / 3R hos patienter med nedsatt psykomotorisk förmåga [13], [14]. I vårt urval använde vi objekt 8 (intervall 0 till 4) av HAM-D-poängen för att mäta psykomotorisk retardation vilket visade att dessa TRD-patienter endast lidit måttligt från psykomotorisk retardation. Tyvärr saknar vår studie mer känsliga tester för att mäta motorisk retardation, till exempel en fingeravtryckningsuppgift [14]. Vi kan därför inte utesluta möjligheten att våra patienter var mindre psykomotoriskt försämrade än i tidigare studier [13], [14]. För det andra inkluderades i föreliggande prov endast TRD-patienter efter ett icke-svar på MAO-hämmare. Eftersom MAO-hämmare ökar dopaminkoncentrationen kan det antas att en hypodopaminerg stat kanske finns i en subgrupp av patienter med bra respons på MAO-hämmare. Detta kan förklara varför inga skillnader i striatal D2 / 3R-tillgänglighet hittades i det nuvarande urvalet av icke-responders på MAO-hämmare. Denna hypotes har dock inte undersökts än. För det tredje kan det aktuella provet vara för litet för att detektera skillnader i striatal D2 / 3R tillgänglighet mellan TRD och kontrollämnen. Viktigt var dock att den standardiserade effektstorleken var liten (d = 0.21). Detta innebär att minst 343-patienter ska inkluderas för att visa en signifikant gruppskillnad (vid en statistisk effekt av 0.8). Därför verkar chansen att framtida större studier kommer att hitta ökad D2 / 3R tillgänglighet i denna undergrupp av TRD-patienter verkar vara låg. Vidare är våra nuvarande funn förenliga med flera MDD-studier, vilka inte heller rapporterade några skillnader i tillgänglighet av striatal D2 / 3R i förhållande till friska kontroller [15], [16]. Men dessa studier omfattade olika kliniska grupper med mestadels behandlingskänsliga patienter och en kortare sjukdomsperiod som därför hindrar direkta jämförelser.
Som förväntat uppvisade TRD AP-patienterna signifikant minskad striatal D2 / 3R tillgänglighet i förhållande till TRD-individer (vilket återspeglar besittning av D2 / 3R genom antipsykotika). Den nuvarande D2 / 3R beläggningen (ungefär 50%) i TRD AP-gruppen är jämförbar med den hos atypiska antipsykotika hos schizofreni patienter [31], [32]. Eftersom vi inte visade några signifikanta skillnader i depressiva symtom mellan dessa grupper vid adekvata beläggningsnivåer, antyder detta att antingen monoterapi eller förstärkning med atypiska antipsykotika inte ger kliniska fördelar i denna specifika TRD-grupp, vilket tyder på att dessa antipsykotika skulle kunna avsmalna hos dessa patienter. Viktigt är att alla antipsykotiska läkemedel som används av TRD AP-patienterna har märkbar 5-HT2A receptorbeläggning som har visat sig förbättra depressiva symtom [33]. 5-HT2A receptorbeläggning hos dessa patienter kan därför inte förklara avsaknaden av klinisk förbättring i denna grupp. En förklaring till det icke-svarande kan vara att dessa atypiska antipsykotika är alla dopaminreceptorantagonister. Intressant visade flera studier att adjuktiva dopaminagonister som pramipexol är effektiva hos TRD-patienter [6], [34], [35] vilket tyder på att dopaminagonistförstärkningsterapi också kan vara effektiv i nuvarande svåra TRD-patienter. Vi spekulerar på att direkt stimulering av dopamin D2 / 3 receptorer kan vara till hjälp för att öka motivationsprocesserna i hjärnan [36].
Trots den frekventa användningen av atypiska antipsykotiska läkemedel i psykotisk depression [37], [38], lågdosförstoring av dessa läkemedel i (icke-psykotiska) TRD-patienter har visat sig vara effektiva [39], [40]. I dessa förstoringsstudier definierades TRD dock mestadels som ett svar på endast två försök av antidepressiva medel. De nuvarande TRD-patienterna svarade dessutom inte på fler klasser av antidepressiva medel, såsom tricykliska antidepressiva medel och MAO-hämmare, vilket ytterligare kan förklara det svaga svaret på atypiska antipsykotika, vilket kanske inte hade någon klinisk fördel i mer allvarliga TRD-patienter. En randomiserad kontrollerad studie skulle dock vara nödvändigt för att definitivt avgöra om antipsykotisk förstärkning i svår TRD är kliniskt användbar.
Vi erkänner flera begränsningar av den här studien. För det första visade flera studier att striatumen inte bara innehåller D2 / 3-receptorer utan även dopamin D1-receptorer som verkar via olika intracellulära vägar [41]. Dopamin D1-receptorn är en del av en D1-liknande subfamilj som även innefattar dopamin D5-receptorn [41]. Striatal D1-receptorer är en del av den direkta nigrostriatala utmatningsvägen, medan D2-receptorer är mer utbredda i den indirekta vägen [42]. Trots dessa funktionella skillnader visade en djurstudie att samtidig aktivering av D1- och D2-receptorer i kärnan hos kärnbärare producerar en kooperativ effekt på motivationskontrollen, dvs dopaminförmedlade belöningsprocesser [43]. Eftersom depression har förknippats med ett dysfunktionellt belöning / motivationssystem [44], [45], tyder dessa resultat på att förändrat uttryck av D1-receptorer kan leda till störningar i motivationssystemet hos MDD-patienter. Men så vitt vi vet har ingen mänsklig studie undersökt striatal D1 tillgänglighet i MDD eller i TRD. Positron Emission Tomography (PET) radioligand [11C] SCH23390 binder till dopamin D1-liknande receptorer [46], och i mindre utsträckning till D5-receptorer. Eftersom uttrycket av D5-receptorerna i striatumen är lägre, [11C] SCH23390-bindning kommer övervägande att återspegla tillgängligheten av D1-receptorn. [11C] SCH23390, men också andra ligander som [11C] NNC 756 [47] eller [11C] SKF 82957 [48] kan därför användas för att undersöka tillgängligheten av striatal dopamin D1-receptor i MDD- och TRD-patienter.
För det andra användes tre av sex TRD-patienter psykotropa läkemedel som kan ha påverkat tillgängligheten av striatal D2 / 3R. En av dessa patienter använde en MAO-hämmare som ökar synaptisk dopaminkoncentration i striatumet [49]. Därför kan användning av detta läkemedel ha minskat tillgängligheten av striatal D2 / 3R i denna patient genom ökad konkurrens med radioliganden. Uteslutning av denna patient förändrade dock inte resultaten. Faktum är att stora ökningar av dopaminkoncentrationer behövs för att minska [123Jag] IBZM-bindning in vivo. En annan TRD-patient använde mirtazapin som är ett noradrenergt och specifikt serotonergt antidepressivt medel (NaSSA). Fastän mirtazapin inte har någon affinitet för dopaminreceptorer ökar det dopaminfrisättningen i prefrontal och occipital cortex genom aktivering av 5-HT1A receptor och blockad av de a2-adrenerga receptorerna [50], [51]. Det finns emellertid inga bevis för att mirtazapin ökar striatal dopaminfrisättning, vilket föreslår striatal D2 / 3R-bindning, inte förändras genom mirtazapinanvändning. För det tredje med [123Jag] IBZM vi kan mäta striatal D2 / 3Rs in vivo. Vi kan därför inte utesluta skillnader i extrastriatal D2 / 3R i TRD, som inte kan kvantifieras. Slutligen valde vi inte TRD-patienter baserat på symtomatologi som psykomotorisk retardation och / eller anhedonia som kan representera en undergrupp med minskad tillgänglighet av D2 / 3R.
Sammanfattningsvis upptäckte den föreliggande studien inte skillnader i tillgänglighet av striatal D2 / 3R-receptor hos svårbehandlingsresistenta MDD-patienter i förhållande till friska kontroller. Detta motsäger hypotesen att TRD kännetecknas av förändrad dopaminerg överföring. Vidare visade resultaten att ytterligare behandling med antipsykotika minskade striatal D2 / 3R-receptor tillgänglighet (på grund av beläggning av D2 / 3R av antipsykotika) i TRD. Det är viktigt att depressiva symptom inte minskas hos dessa patienter med TRD AP, vilket tyder på att hos patienter som har administrerats olika antidepressiva läkemedel och är deprimerade, har atypiska antipsykotika inte någon klinisk fördel.
Erkännanden
Vi bekräftar tacksamt Elsmarieke van de Giessen och Evelien Zoons för att tillhandahålla hälsosamma kontroller, och båda patienterna och friska kontroller för att delta i SPECT-skanning. Förutsatt sunda kontroller: EvdG, EZ.
Finansieringsdeklaration
Dr. HG Ruhé stöds av en NWO / ZonMW VENI-Grant #016.126.059. Fundrarna hade ingen roll i studiedesign, datainsamling och analys, beslut att publicera eller förbereda manuskriptet.
Referensprojekt