John D. Salamone, Mercè Correa
Neuron - 8 november 2012 (Vol. 76, nummer 3, sid. 470-485)
Sammanfattning
Nukleusaccumbens dopamin är känd för att spela en roll i motivationsprocesser, och dysfunktioner av mesolimbisk dopamin kan bidra till motivationssymptom på depression och andra sjukdomar, liksom egenskaper vid drogmissbruk. Även om det har blivit traditionellt att märka dopaminneuroner som "belöning" -neuroner, är detta en övergeneralisering, och det är viktigt att skilja mellan aspekter av motivation som påverkas olika av dopaminerga manipulationer. Till exempel medger inte accompens dopamin primära livsmedelsmotivation eller aptit men är involverad i aptitiva och aversiva motivationsprocesser, inklusive beteendeaktivering, ansträngning av ansträngning, beteendebeteende, uppdragsuppdrag, Pavlovian-processer och instrumentlärande. I denna översyn diskuterar vi de komplexa rollerna av dopamin i beteendefunktioner relaterade till motivation.
Huvudtext
Nucleus accumbens dopamine (DA) har varit inblandad i flera beteendefunktioner relaterade till motivation. Men detaljerna i detta engagemang är komplexa och ibland kan det vara svårt att särskilja. Ett viktigt övervägande vid tolkningen av dessa resultat är förmågan att skilja mellan olika aspekter av motivationsfunktion som påverkas differentiellt av dopaminerga manipulationer. Även om ventrala tegmentala neuroner traditionellt har märkts som "belönings" -neuroner och mesolimbisk DA som kallas "belöningssystemet", matchas inte denna vaga generalisering av de specifika fynd som har observerats. Den vetenskapliga innebörden av termen ”belöning” är oklar och dess relation till begrepp som förstärkning och motivation är ofta dåligt definierad. Farmakologiska och DA-utarmningsstudier visar att mesolimbisk DA är kritisk för vissa aspekter av motiveringsfunktion, men av liten eller ingen betydelse för andra. Några av de motiverande funktionerna hos mesolimbisk DA representerar områden av överlappning mellan aspekter av motivation och egenskaper hos motorstyrning, vilket överensstämmer med det välkända engagemanget av nucleus accumbens i rörelse och relaterade processer. Trots en enorm litteratur som kopplar mesolimbisk DA till aspekter av aversiv motivation och lärande, en litteratur som går tillbaka flera decennier (t.ex. Salamone et al., 1994), har den etablerade tendensen varit att betona dopaminerg involvering i belöning, nöje, beroende och belöningsrelaterat lärande, med mindre hänsyn till involveringen av mesolimbisk DA i aversiva processer. Denna översyn kommer att diskutera involveringen av mesolimbisk DA i olika aspekter av motivation, med tonvikt på experiment som stör DA-överföring, särskilt i nucleus accumbens.
Mesolimbic DA och Motivation: The Changing Theoretical Landscape
Om inget annat är människor inbördes berättare; vi är trots allt ättlingar till människor som satt runt elden på natten och regaliseras av levande myter, berättelser och muntliga historier. Människans minne är mer effektivt om slumpmässiga fakta eller händelser kan vävas in i den meningsfulla tapeten av en sammanhängande berättelse. Forskare är inte annorlunda. En effektiv universitetsföreläsning eller ett vetenskapligt seminarium kallas ofta för "en bra historia." Så är det med vetenskapliga hypoteser och teorier. Vår hjärna verkar längta efter ordningen och sammanhållningen av tanken som erbjuds av en enkel och tydlig vetenskaplig hypotes, som stöds av tillräckligt med bevis för att göra det troligt. Problemet är - tänk om sammanhållningen i berättelsen förstärks genom att övertolka vissa resultat och ignorera andra? Så småningom fortsätter pusselbitarna som inte passar att äta bort hela, så småningom gör hela berättelsen sorgligt otillräcklig.
Man kan argumentera för att denna typ av utveckling har ägt rum med avseende på DA-hypotesen om "belöning". En ”berättelse” skulle kunna konstrueras, som skulle gå så här: huvudsymptom på depression är anhedonia, och eftersom DA är en ”belöningssändare” som förmedlar hedoniska reaktioner beror depression på en minskning av DA-reglerad upplevelse av njutning . På samma sätt har det föreslagits att drogberoende beror på upplevelsen av nöje som orsakas av droger som kapar hjärnans "belöningssystem", som förmedlas av DA-överföring och utvecklats för att förmedla det nöje som produceras av naturliga stimuli som mat. Detta skulle till och med föreslå att blockering av DA-receptorer kan erbjuda en lätt effektiv behandling för missbruk. Slutligen kan man också erbjuda en "berättelse" byggd på förutsättningen att DA-neuroner uteslutande svarar på behagliga stimuli som mat och att denna aktivitet förmedlar det emotionella svaret på dessa stimuli, vilket i sin tur ligger bakom aptiten för matkonsumtion. Sådana berättelser är inte "stråmän" som är konstgjorda konstruerade för dessa avsnitt. Men tyvärr, trots deras popularitet, stöds ingen av dessa idéer fullt ut av en noggrann granskning av litteraturen.
För att ta exemplet med dopaminergt engagemang i depression kan man börja dekonstruera denna idé genom att påpeka att ”anhedonia” i depression ofta tolkas felaktigt eller felmärks av kliniker (Treadway och Zald, 2011). Flera studier visar att deprimerade människor ofta har en relativt normal självbedömd upplevelse av möten med behagliga stimuli och att, utöver eventuella problem med upplevelsen av njutning, deprimerade människor verkar ha nedsatt beteendeaktivering, belöningssökande beteende och ansträngning (Treadway och Zald, 2011). Faktum är att de flesta deprimerade människor lider av en förlamande konstellation av motivationshinder som inkluderar psykomotorisk retardation, anergi och trötthet (Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006), och betydande bevis implicerar DA i dessa symtom (Salamone et al. ., 2006, Salamone et al., 2007). Dessa observationer, i kombination med litteraturen som indikerar att det inte finns någon enkel överensstämmelse mellan DA-aktivitet och hedonisk erfarenhet (t.ex. Smith et al., 2011) och studierna som kopplar DA till beteendeaktivering och ansträngning (Salamone et al., 2007 ; se diskussion nedan), leda en till slutsatsen att dopaminergiskt engagemang i depression verkar vara mer komplicerat än den enkla berättelsen skulle ha tillåtit.
På samma sätt är det uppenbart att en omfattande undersökning av narkotikamissbruk och missbruk inte överensstämmer med de traditionella principerna i DA-hypotesen om belöning. Flera studier har visat att blockering av DA-receptorer eller hämning av DA-syntes inte konsekvent stumpar den självrapporterade euforin eller "hög" som orsakas av missbrukande läkemedel (Gawin, 1986; Brauer och De Wit, 1997; Haney et al., 2001 ; Nann-Vernotica et al., 2001; Wachtel et al., 2002; Leyton et al., 2005; Venugopalan et al., 2011). Ny forskning har identifierat individuella skillnader i beteendemönster som råttor visat under konditionering av Pavlovian-tillvägagångssätt, vilka är relaterade till benägenheten att självadministrera droger. Råttor som visar större respons på konditionerade signaler (teckenspårare) visar olika mönster av dopaminerg anpassning till träning jämfört med djur som är mer lyhörda för den primära förstärkaren (målspårare; Flagel et al., 2007). Intressant är att råttorna som visar större pavlovisk konditionerad inställning till en aptitlig stimulans och visar större incitamentskonditionering för läkemedelsindikatorer, tenderar också att visa större rädsla som svar på ledtrådar som förutsäger chock och större kontextuell rädskonditionering (Morrow et al., 2011). Ytterligare forskning har utmanat några långvariga åsikter om de neurala mekanismer som ligger bakom missbruk, i motsats till de förstärkande egenskaperna hos droger. Det har blivit vanligare att se missbruk i termer av neostriatala vana-bildningsmekanismer som bygger på omfattande läkemedelsintag, som kan vara relativt oberoende av instrumentella förstärkningsförutsättningar eller de initiala motiverande egenskaperna hos läkemedelsförstärkare (Kalivas, 2008; Belin et al., 2009 ). Dessa framväxande åsikter om den neurala grunden för narkotikamissbruk och dess potentiella behandling har gått långt bortom den ursprungliga berättelsen som DA-hypotesen om "belöning" erbjuder.
Efter årtionden av forskning och fortsatt teoretisk utveckling har det skett en omfattande konceptuell omstrukturering inom DA-forskning. Mycket bevis tyder på att störningar med mesolimbisk DA-överföring lämnar grundläggande aspekter av det motiverande och hedoniska svaret på mat intakta (Berridge, 2007; Berridge och Kringelbach, 2008; Salamone et al., 2007). Beteendemått som progressiva förhållandes brytpunkter och självstimuleringströsklar, som en gång ansågs vara användbara som markörer för DA: s "belönings" eller "hedonia" -funktioner, anses nu återspegla processer som involverar ansträngning, ansträngning av ansträngning -relaterade eller möjlighetskostnader och beslutsfattande (Salamone, 2006; Hernandez et al., 2010). Flera nyligen gjorda elektrofysiologiska dokument har visat sig vara antagbara för antagna eller identifierade ventrala tegmentala DA-nervceller mot aversiva stimuli (Anstrom och Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto och Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Många utredare betonar nu medverkan av mesolimbisk och nigrostriatal DA i förstärkning av lärande eller vanebildning (Wise, 2004; Yin et al., 2008; Belin et al., 2009), snarare än hedonia i sig. Dessa trender har alla bidragit till en dramatisk omskrivning av berättelsen om dopaminerg involvering i motivation.
Motiverande processer: Historisk och konceptuell bakgrund
Termen motivation hänvisar till en konstruktion som används allmänt inom psykologi, psykiatri och neurovetenskap. Som är fallet med många psykologiska begrepp hade diskussionen om motivation sitt ursprung i filosofi. När han beskrev kausalfaktorer som styr beteende diskuterade den tyska filosofen Schopenhauer, 1999 begreppet motivation i förhållande till hur organismer måste vara i stånd att "välja, gripa och till och med söka medel för tillfredsställelse." Motivation var också ett viktigt intresseområde under den första utvecklingen av psykologi. Tidiga vetenskapliga psykologer, inklusive Wundt och James, inkluderade motivation som ämne i sina läroböcker. Neobehaviorists som Hull och Spence använde ofta motivationsbegrepp som incitament och drivkraft. Young, 1961 definierade motivation som ”processen att väcka handlingar, upprätthålla aktiviteten pågår och reglera aktivitetsmönstret.” Enligt en nyare definition är motivation ”den uppsättning processer genom vilka organismer reglerar sannolikhet, närhet och tillgänglighet av stimuli ”(Salamone, 1992). Generellt hänvisar den moderna psykologiska konstruktionen av motivation till beteendemässigt relevanta processer som gör det möjligt för organismer att reglera både deras yttre och inre miljö (Salamone, 2010).
Kanske är den viktigaste användbarheten i motivkonstruktionen att den ger en bekväm sammanfattning och organisationsstruktur för observerbara egenskaper hos beteende (Salamone, 2010). Beteende riktas mot eller bort från speciella stimuli, såväl som aktiviteter som involverar interaktion med dessa stimuli. Organismer söker tillgång till vissa stimulansförhållanden (dvs. mat, vatten, kön) och undviker andra (dvs. smärta, obehag) på både aktiva och passiva sätt. Dessutom sker motiverat beteende vanligtvis i faser (tabell 1). Terminalstadiet med motiverat beteende, som återspeglar den direkta interaktionen med målstimulan, benämns vanligtvis den fulländande fasen. Ordet "fullbordande" (Craig, 1918) hänvisar inte till "konsumtion", utan istället "fullbordande", vilket betyder "att fullborda" eller "att avsluta." Med tanke på det faktum att motiverande stimuli vanligtvis finns tillgängliga hos vissa fysiskt eller psykologiskt avstånd från organismen, det enda sättet att få tillgång till dessa stimuli är att engagera sig i beteende som leder dem närmare eller gör deras förekomst mer sannolikt. Denna fas av motiverat beteende benämns ofta som "aptitfullt", "förberedande", "instrumentellt", "tillvägagångssätt" eller "sökande." Således skiljer forskare ibland mellan att "ta" kontra "söka" en naturlig stimulans som t.ex. mat (t.ex. Foltin, 2001) eller av en läkemedelsförstärkare; faktiskt har uttrycket "drogsökande beteende" blivit en vanlig fras på psykofarmakologiska språket. Som diskuterats nedan är denna uppsättning distinktioner (t.ex. instrumentell kontra fullbordande eller sökande mot intagande) viktig för att förstå effekterna av dopaminerga manipulationer på motivationen för naturliga stimuli som mat.
Förutom "riktade" aspekter av motivation (dvs. att beteende riktas mot eller bort från stimuli), sägs motiverat beteende också ha "aktiveringsaspekter" (Cofer och Appley, 1964; Salamone, 1988, Salamone, 2010; Parkinson et al., 2002; tabell 1). Eftersom organismer vanligtvis är åtskilda från motiverande stimuli på långa avstånd, eller genom olika hinder eller svarskostnader, involverar sig ofta instrumentalt beteende arbete (t.ex. födosök, labyrintkörning, spakpressning). Djur måste avsätta betydande resurser för stimulanssökande beteende, vilket därför kan kännetecknas av betydande ansträngning, dvs hastighet, uthållighet och höga arbetsnivåer. Även om ansträngningen av denna ansträngning ibland kan vara relativt kort (t.ex. ett rovdjur som stöter på sitt byte), måste det under många omständigheter upprätthållas under långa tidsperioder. Ansträngningsrelaterade förmågor är mycket anpassningsbara, eftersom överlevnaden i den naturliga miljön kan bero på i vilken utsträckning en organism övervinner tids- eller arbetsrelaterade svarskostnader. Av dessa skäl har beteendeaktivering ansetts vara en grundläggande aspekt av motivation i flera decennier. Psykologer har länge använt begreppen driv och incitament för att betona de energigivande effekterna av motiveringsförhållanden på mått på instrumentalt beteende, såsom körhastighet i en labyrint. Cofer och Appley, 1964, föreslog att det fanns en förväntningsförstärkningsmekanism som kunde aktiveras av konditionerade stimuli och som fungerade för att stärka instrumentalt beteende. Schemalagd icke-kontinuerlig presentation av primära motiveringsstimuli som pellets för förstärkning av livsmedel kan inducera olika aktiviteter, inklusive drickande, rörelse och hjulkörning (Robbins och Koob, 1980; Salamone, 1988). Flera forskare har studerat effekterna av arbetskrav på utförandet av instrumentella uppgifter, vilket i slutändan bidrog till att lägga grunden för utvecklingen av ekonomiska modeller för operatörsbeteende (t.ex. Hursh et al., 1988). Etologer har också använt liknande begrepp. Födosökande djur behöver spendera energi för att få tillgång till mat, vatten eller häckande material, och optimal foderteori beskriver hur mängden ansträngning eller tid som spenderas för att få dessa stimuli är en viktig avgörande faktor för valbeteendet.
Det finns en avsevärd grad av konceptuell överlappning mellan motorstyrningsprocesser och aktiveringsaspekter av motivation. Till exempel kan matbrist påskynda körhastigheten i en labyrint. Speglar detta förhållanden som är motiverande, motoriska eller någon kombination av de två? Lokomotorisk aktivitet är helt klart under kontroll av neurala system som reglerar rörelse. Ändå är rörelseaktivitet hos gnagare också mycket känslig för påverkan av motiveringsförhållanden som nyhet, matbrist eller periodisk presentation av små matpellets. Dessutom, om en organism får en arbetsrelaterad utmaning under instrumental framträdande, svarar den ofta på den utmaningen genom att anstränga sig mer. Ökade förhållandekrav på operativa scheman, upp till en punkt, kan skapa betydande tryck uppåt på svarsfrekvensen. Att möta ett hinder, som en barriär i en labyrint, kan leda gnagare att öka sin ansträngning och hoppa över barriären. Dessutom kan presentation av en Pavlovian-konditionerad stimulans associerad med en primär motiverande stimulans såsom mat tjäna till att påbörja tillvägagångssätt eller förstärka instrumentell aktivitet, en effekt som kallas Pavlovian till instrumental överföring (Colwill och Rescorla, 1988). Således verkar de neurala systemen som reglerar motoreffekten fungera på uppdrag av de neurala systemen som riktar beteende mot eller bort från särskilda stimuli (Salamone, 2010). Naturligtvis betyder termerna "motorstyrning" och "motivation" inte exakt samma sak, och man kan lätt hitta punkter som inte överlappar varandra. Ändå är det uppenbart att det också finns en grundläggande överlappning (Salamone, 1992, Salamone, 2010). Mot bakgrund av denna iakttagelse är det informativt att överväga att de engelska orden motivation och rörelse i slutändan härrör från det latinska ordet Movere, att flytta (dvs. moti är den tidigare delen av Movere). Liksom vid skillnaden mellan instrumental kontra konsumtionsbeteende (eller sökande mot tagande) används skillnad mellan aktiva och riktiga aspekter av motivation i stor utsträckning för att beskriva effekterna av dopaminerga manipuleringar (Tabell 1). Den olika karaktären av motivationsprocesser är ett viktigt inslag i litteraturen som diskuterar beteendemässiga effekter av dopaminerga manipuleringar, liksom att fokusera på den dynamiska aktiviteten hos mesolimbic DA neuroner.
Dissociativ art av effekterna av att interferera med Nucleus Accumbens DA-överföring
När vi försöker förstå litteraturen om motiverande funktioner hos accumbens DA, bör vi överväga flera av de konceptuella principer som lyfts upp ovan. Å ena sidan bör vi erkänna att motiveringsprocesser är dissocierbara i komponentdelar, och att manipulationer av tillhörande DA-transmission ibland kan klyva dessa komponenter som appliceringen av en diamantskärare, vilket väsentligen förändrar vissa medan de lämnar andra till stor del opåverkade (Salamone och Correa, 2002; Berridge och Robinson, 2003; Smith et al., 2011). Å andra sidan måste vi också inse att motiveringsprocesser interagerar med mekanismer relaterade till känslor, inlärning och andra funktioner, och att det inte finns en exakt kartläggning mellan punkt och punkt mellan beteendeprocesser och neurala system. Således kan vissa av effekterna av dopaminerga manipulationer förstås mest effektivt i termer av åtgärder på specifika aspekter av motivation, motorisk funktion eller inlärning, medan andra effekter kan vara mer kvadratiska i områden med överlappning mellan dessa funktioner. Slutligen bör man också överväga att det är mycket osannolikt att tillhörande DA endast utför en mycket specifik funktion; det är svårt att tänka sig en komplex maskin som däggdjurshjärnan som fungerar på ett så enkelt sätt. Således utför accumbens DA förmodligen flera funktioner, och varje särskild beteendemetod eller neurovetenskaplig metod kan vara väl lämpad för att karakterisera några av dessa funktioner, men dåligt lämpade för andra. Mot bakgrund av detta kan det vara utmanande att montera en sammanhängande vy.
Hjärnmanipulationer kan förändra underkomponenter i en beteendeprocess på ett mycket specifikt sätt. Denna princip har varit mycket användbar inom kognitiv neurovetenskap och har lett till viktiga åtskillnader när det gäller dissocierbara minnesprocesser (dvs deklarativ kontra procedurminne, arbetsmässigt jämfört med referensminne, hippocampusberoende kontra oberoende processer). Däremot har tendensen i mycket av litteraturen som diskuterar beteendefunktioner hos accumbens DA istället varit att använda ganska trubbiga konceptuella instrument, dvs. mycket allmänna och vaga termer som "belöning", för att sammanfatta drogernas eller andra manipulations handlingar. Faktum är att termen "belöning" har kritiserats i detalj någon annanstans (Cannon och Bseikri, 2004; Salamone, 2006; Yin et al., 2008; Salamone et al., 2012). Även om termen belöning har betydelse som en synonym för "förstärkare" finns det ingen konsekvent vetenskaplig betydelse av "belöning" när den används för att beskriva en neurobeteende process; vissa använder det som en synonym för "förstärkning", medan andra använder det för att betyda "primär motivation" eller "aptit", eller som en tunn förklädd synonym för "njutning" eller "hedonia" (för en historisk översikt över "anhedonia-hypotesen , ”Se Wise, 2008). I många fall verkar ordet ”belöning” användas som en allmän term som hänvisar till alla aspekter av aptitiv inlärning, motivation och känslor, inklusive både konditionerade och okonditionerade aspekter; denna användning är så bred att den i huvudsak är meningslös. Man kan argumentera för att överanvändningen av termen "belöning" är en källa till enorm förvirring inom detta område. Medan en artikel kan använda belöning för att betyda nöje, kan en annan använda termen för att förstärka lärande men inte njutning, och en tredje kan hänvisa till aptitlig motivation på ett mycket allmänt sätt. Detta är tre mycket olika betydelser av ordet, vilket fördunklar diskussionen om mesolimbisk DAs beteendefunktioner. Dessutom tjänar märkning av mesolimbisk DA som ett "belöningssystem" till att bagatellisera dess roll i aversiv motivation. Kanske det största problemet med termen "belöning" är att det framkallar begreppet njutning eller hedonia hos många läsare, även om detta är oavsiktligt av författaren.
Den nuvarande översynen är inriktad på involvering av accumbens DA i egenskap av motivation för naturliga förstärkare som mat. Generellt finns det liten tvivel om att DA är involverad i vissa aspekter av livsmedelsmotivation. men vilka aspekter? Som vi kommer att se nedan är effekterna av störningar av accumbens DA-överföring starkt selektiva eller dissociativa, vilket försvårar vissa aspekter av motivation medan andra lämnas intakta. Resten av detta avsnitt kommer att fokusera på resultaten av experiment där dopaminerge läkemedel eller neurotoxiska medel används för att ändra beteendefunktionen.
Även om det allmänt erkänns att DA-utarmning i förhjärnan kan försämra ätningen, är denna effekt nära kopplad till utarmning eller antagonism hos DA i sensorimotoriska eller motorrelaterade områden i lateral eller ventrolateral neostriatum, men inte nucleus accumbens (Dunnett och Iversen, 1982; Salamone et al., 1993). En ny optogenetikstudie visade att stimulerande ventrala tegmentala GABA-nervceller, vilket resulterar i hämning av DA-neuroner, verkade för att undertrycka matintaget (van Zessen et al., 2012). Det är dock inte klart om denna effekt specifikt beror på dopaminerga åtgärder, eller om den är beroende av aversiva effekter som också produceras med denna manipulation (Tan et al., 2012). Faktum är att accumbens DA-utarmning och antagonism har visat sig upprepade gånger inte avsevärt försämra matintaget (Ungerstedt, 1971; Koob et al., 1978; Salamone et al., 1993; Baldo et al., 2002; Baldo and Kelley, 2007) . Baserat på deras resultat att injektioner av D1 eller D2 familjeantagonister till accumbens kärna eller skal försämrad motoraktivitet, men undertryckte inte matintaget, Baldo et al., 2002 uppgav att accumbens DA-antagonism "inte avskaffade den primära motivationen att äta." Accumbens DA-utarmning misslyckades med att minska matintaget eller matningshastigheten och försämrade inte mathanteringen, även om liknande utarmningar av ventrolateral neostriatum påverkade dessa åtgärder (Salamone et al., 1993). Dessutom liknar effekterna av DA-antagonister eller tillhörande DA-utarmningar på livsmedelsförstärkt instrumentbeteende inte nära effekterna av aptitdämpande läkemedel (Salamone et al., 2002; Sink et al., 2008) eller förstärkningsdevalueringen som tillhandahålls av förfödning (Salamone et al., 1991; Aberman och Salamone, 1999; Pardo et al., 2012). Lex och Hauber, 2010 visade att råttor med utarmade DA-utarmningar var känsliga för devalvering av matförstärkning under en instrumentell uppgift. Vidare visade Wassum et al., 2011 att DA-antagonisten flupenthixol inte påverkade smakligheten av matbelöning eller ökningen av belönings smaklighet orsakad av uppväxten i motiverande tillstånd producerad av ökad matbrist.
Mycket bevis tyder också på att nucleus accumbens DA inte direkt förmedlar hedonisk reaktivitet mot mat. En enorm mängd arbete från Berridge och kollegor har visat att systemisk administrering av DA-antagonister, liksom DA-utarmningar i hela framhjärnan eller nucleus accumbens, inte trubbar aptitlig smakreaktivitet för mat, vilket är ett allmänt accepterat mått på hedonisk reaktivitet mot söta lösningar. (Berridge och Robinson, 1998, Berridge och Robinson, 2003; Berridge, 2007). Dessutom slog knockdown av DA-transportören (Peciña et al., 2003) liksom mikroinjektioner av amfetamin i nucleus accumbens (Smith et al., 2011), som båda höjer extracellulär DA, inte att förbättra aptitlig smakreaktivitet för sackaros. Sederholm et al., 2002 rapporterade att D2-receptorer i nukleus accumbens-skalet reglerar aversiv smakreaktivitet, och att hjärnstammens D2-receptostimulering undertryckte sackarosförbrukning, men ingen av receptorerna medierade den hedoniska smaksvisningen.
Om nucleus accumbens DA inte förmedlar aptit för mat i sig eller livsmedelsinducerade hedoniska reaktioner, vad är då dess engagemang i matmotivation? Det finns en stor överensstämmelse om att tillhörande DA-utarmningar eller antagonism lämnar kärnaspekter av livsmedelsinducerad hedonia, aptit eller primär matmotivation intakta, men ändå påverkar kritiska egenskaper hos det instrumentella (dvs. livsmedelssökande) beteendet (Tabell 1; Figur 1) . Utredare har föreslagit att nucleus accumbens DA är särskilt viktigt för beteendeaktivering (Koob et al., 1978; Robbins and Koob, 1980; Salamone, 1988, Salamone, 1992; Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007; Calaminus and Hauber, 2007; Lex and Hauber, 2010), ansträngning av ansträngningar under instrumentalt beteende (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Mai et al. ., 2012), Pavlovian till instrumental transfer (Parkinson et al., 2002; Everitt and Robbins, 2005; Lex and Hauber, 2008), flexibel strategi (Nicola, 2010), energiförbrukning och reglering (Salamone, 1987; Beeler et al., 2012) och utnyttjande av belöningsinlärning (Beeler et al., 2010). Accumbens DA-utarmningar och antagonism minskar spontan och nyhetsinducerad rörelseaktivitet och uppfödning, såväl som stimulantinducerad aktivitet (Koob et al., 1978; Cousins et al., 1993; Baldo et al., 2002). Aktiviteter som överdrivet drickande, hjulkörning eller rörelseaktivitet som induceras av periodisk presentation av matpellets till livsmedelsberövade djur reduceras av accumbens DA-utarmningar (Robbins och Koob, 1980; McCullough och Salamone, 1992). Dessutom minskar låga doser av DA-antagonister, liksom tillhörande DA-antagonism eller utarmning, matförstärkt svar på vissa uppgifter trots att matintaget bevaras under dessa förhållanden (Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2002; Ikemoto och Panksepp, 1996; Koch et al., 2000). Effekterna av utarmade DA-utarmningar på livsmedelsförstärkt beteende varierar mycket beroende på uppgiftskraven eller förstärkningsschemat. Om de primära effekterna av utarmade DA-utarmningar var relaterade till en minskning av aptiten på mat, skulle man förvänta sig att schemat med fast förhållande 1 (FR1) borde vara mycket känsligt för denna manipulation. Ändå är detta schema relativt okänsligt för effekterna av komprometterad DA-överföring i accumbens (Aberman och Salamone, 1999; Salamone et al., 2007; Nicola, 2010). En av de kritiska faktorerna som ger känslighet för effekterna av de utarmade DA-utarmningarna på livsmedelsförstärkt beteende är storleken på förhållandekravet (dvs. antal hävstångspressar som krävs per förstärkare; Aberman och Salamone, 1999; Mingote et al., 2005). Dessutom försämrar blockering av accumbens DA-receptorer prestanda för instrumental tillvägagångssätt initierad av presentation av ledtrådar (Wakabayashi et al., 2004; Nicola, 2010).
Förmågan hos DA-antagonister eller tillhör DA-utarmningar att distansera mellan matkonsumtion och livsmedelsförstärkt instrumentbeteende eller mellan olika instrumentuppgifter är inte någon triviell detalj eller epifenomenalt resultat. Snarare visar det att under förhållanden där livsmedelsförstärkt instrumentbeteende kan störas, är grundläggande aspekter av matmotivationen ändå intakta. Ett antal utredare som har skrivit om de grundläggande egenskaperna hos förstärkande stimuli har dragit slutsatsen att stimuli som fungerar som positiva förstärkare tenderar att vara relativt föredragna, eller framkallar tillvägagångssätt, målstyrt eller fulländat beteende, eller genererar en hög grad av efterfrågan, och att dessa effekter är en grundläggande aspekt av positiv förstärkning (Dickinson och Balleine, 1994; Salamone och Correa, 2002; Salamone et al., 2012). Som anges i den beteendemässiga ekonomiska analysen som erbjuds av Hursh, 1993: "Att svara betraktas som en sekundärberoende variabel som är viktig eftersom den är avgörande för att kontrollera konsumtionen." Således visar resultaten som beskrivs ovan att låga doser av DA-antagonister och tillhörande DA-utarmningar inte försämrar grundläggande aspekter av primär eller ovillkorlig matmotivation och förstärkning men gör djur känsliga för vissa funktioner i instrumentets svarskrav, trubbig respons på konditionerade ledtrådar, och minska djurens tendens att arbeta för matförstärkning.
En av manifestationerna av den dissociativa naturen hos beteendeeffekterna av låga systemiska doser av DA-antagonister och utarmning eller antagonism av accumbens DA, är att dessa förhållanden påverkar den relativa fördelningen av beteende hos djur som svarar på uppgifter som bedömer ansträngningsbaserat beslutsfattande (Salamone et al., 2007; Floresco et al., 2008; Mai et al., 2012). En uppgift som har använts för att bedöma effekterna av dopaminerga manipulationer på svarsallokering erbjuder råttor ett val mellan spakpressning förstärkt av leverans av en relativt föredragen mat, kontra att närma sig och konsumera en samtidigt tillgänglig men mindre föredragen mat (Salamone et al., 1991 Salamone et al., 2007). Under baslinje- eller kontrollförhållanden får utbildade råttor det mesta av maten genom att trycka på dem och konsumerar små mängder chow. Låga till måttliga doser av DA-antagonister som blockerar antingen D1 eller D2 familjereceptorsubtyper producerar en väsentlig förändring av svarsfördelningen hos råttor som utför denna uppgift, vilket minskar livsmedelsförstärkt spakpressning men väsentligt ökar chowintaget (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Sink et al., 2008) . Denna uppgift har validerats i flera experiment. Doser av DA-antagonister som producerar övergången från spakpressning till chowintag påverkar inte det totala matintaget eller förändrar preferensen mellan dessa två specifika livsmedel i fritt utfodringstest (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000). Däremot misslyckades aptitnedsättande medel från olika klasser, inklusive fenfluramin och cannabinoid CB1-antagonister (Salamone et al., 2007; Sink et al., 2008), att öka chowintaget vid doser som undertryckade spakpressning. Till skillnad från effekterna av DA-antagonism minskade förmatningen, som är en typ av förstärkningsdevaluering, både spakpressning och chowintag (Salamone et al., 1991). Dessa resultat indikerar att störningar med DA-överföring inte bara minskar den primära matmotivationen eller intaget utan istället förändrar svarsfördelningen mellan alternativa matkällor som erhålls genom olika svar. Dessa beteendeeffekter är beroende av accumbens DA och produceras av accumbens DA-utarmningar och lokala infusioner av D1 eller D2 familjeantagonister till accumbens kärna eller skal (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Nowend et al., 2001; Farrar et al., 2010; Mai et al., 2012).
Ett T-labyrint förfarande har också utvecklats för att studera ansträngningsval. För denna uppgift leder labyrintens tvåvalsarmar till olika förstärkningstätheter (t.ex. 4 kontra 2 matpellets eller 4 kontra 0), och under vissa förhållanden placeras en barriär i armen med den högre densiteten av matförstärkning att införa en ansträngning relaterad utmaning (Salamone et al., 1994). När armen med hög densitet har barriären på plats och armen utan barriären innehåller färre förstärkare, minskar DA-utarmningar eller antagonism valet av arm med hög kostnad / hög belöning, och ökar urvalet av arm med låg kostnad / låg belöning (Salamone et al., 1994; Denk et al., 2005; Pardo et al., 2012; Mai et al., 2012). När det inte fanns någon barriär i labyrinten föredrog gnagare armen med hög förstärkningstäthet, och varken DA-receptorantagonism eller tillhörande DA-utarmning förändrade deras val (Salamone et al., 1994). När armen med barriären innehöll 4 pellets, men den andra armen inte innehöll pellets, valde råttor med accumbens DA-utarmning fortfarande arm med hög densitet, klättrade upp barriären och konsumerade pelletsen. I en nyligen genomförd T-labyrintstudie med möss, medan haloperidol minskade valet av arm med barriären, hade detta läkemedel ingen effekt på valet när båda armarna hade en barriär på plats (Pardo et al., 2012). Således förändrade dopaminerga manipulationer inte preferensen baserat på förstärkningsstorlek och påverkade inte diskriminering, minne eller instrumentella inlärningsprocesser relaterade till armpreferens. Bardgett et al., 2009 utvecklade en T-labyrint-diskonteringsuppgift, där mängden mat i labyrinten med hög densitet minskade varje försök där råttorna valde armen. Ansträngningsdiskontering ändrades genom administrering av D1 och D2 familjeantagonister, vilket gjorde det mer troligt att råttor skulle välja armen med låg förstärkning / låg kostnad. Ökande DA-överföring genom administrering av amfetamin blockerade effekterna av SCH23390 och haloperidol och också förspända råttor mot att välja högförstärkning / högkostnadsarm, vilket överensstämmer med operantvalstudier med DA-transportörens knockdown-möss (Cagniard et al., 2006).
En av de viktiga frågorna inom detta område är i vilken utsträckning djur med nedsatt DA-överföring är känsliga för arbetskraven i ansträngningsrelaterade uppgifter eller för andra faktorer såsom tidsfördröjningar (t.ex. Denk et al., 2005; Wanat et. al., 2010). Sammantaget har effekterna av DA-antagonism på fördröjningsdiskontering visat sig vara ganska blandade (Wade et al., 2000; Koffarnus et al., 2011), och Winstanley et al., 2005 rapporterade att tillhörande DA-utarmningar inte påverkade fördröjningsdiskontering. Floresco et al., 2008 visade att DA-antagonisten haloperidol förändrade ansträngningsdiskontering även när de kontrollerade för läkemedlets effekter på svar på förseningar. Wakabayashi et al., 2004 fann att blockad av kärna accumbens D1 eller D2 receptorer försämrade inte prestanda på ett progressivt intervallschema, vilket innebär att man väntar på längre och längre tidsintervall för att få förstärkning. Dessutom visar studier med tandemscheman för förstärkning som har förhållandekrav knutna till tidsintervallkrav att tillåtna DA-utarmningar gör djur mer känsliga för krav på ökat förhållande men gör inte djur känsliga för tidsintervallskrav från 30-120 s (Correa et al. , 2002; Mingote et al., 2005).
Sammanfattningsvis stöder resultaten av T-labyrinten och operantvalstudier på gnagare tanken att låga doser av DA-antagonister och tillhörande DA-utarmningar lämnar grundläggande aspekter av primär motivation och förstärkning intakta, men ändå minskar beteendeaktivering och får djur att omfördela sina instrumentella. svarval baserat på svarskraven för uppgiften och välj alternativ med lägre kostnad för att få förstärkare (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012). Betydande bevis tyder på att mesolimbisk DA är en del av en bredare krets som reglerar beteendeaktivering och ansträngningsrelaterade funktioner, som inkluderar andra sändare (adenosin, GABA; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008, Farrar et al., 2010 ; Nunes et al., 2010; Salamone et al., 2012) och hjärnområden (basolateral amygdala, anterior cingulate cortex, ventral pallidum; Walton et al., 2003; Floresco and Ghods-Sharifi, 2007; Mingote et al., 2008 ; Farrar et al., 2008; Hauber and Sommer, 2009).
Inblandning av Mesolimbic DA i Appetitiv Motivation: Dynamisk Aktivitet hos DA Systems
Även om det ibland sägs att kärnan tillför DA-frisättning eller aktiviteten hos ventrala tegmentala DA-nervceller initieras genom presentation av positiva förstärkare som mat, är litteraturen som beskriver svaret från mesolimbisk DA på aptitliga stimuli faktiskt ganska komplicerad (Hauber, 2010). I en allmän bemärkelse, gör mat presentation ökning DA neuron aktivitet eller accumbens DA release? Över ett brett spektrum av förhållanden och genom olika faser av motiverat beteende, vilka faser eller aspekter av motivation är nära kopplade till anstiftandet av dopaminerg aktivitet? Svaret på dessa frågor beror på mätningens tidsskala och de specifika beteendevillkor som studeras. Fluktuationer i DA-aktivitet kan ske över flera tidsskalor, och man gör ofta en skillnad mellan "fasisk" och "tonisk" aktivitet (Grace, 2000; Floresco et al., 2003; Goto and Grace, 2005). Elektrofysiologiska inspelningstekniker kan mäta snabb fasaktivitet hos förmodade DA-neuroner (t.ex. Schultz, 2010), och voltammetri-metoder (t.ex. snabb cyklisk voltammetri) registrerar DA-”transienter” som är snabba fasförändringar i extracellulär DA, som tros representerar frisättningen från skurar av DA-neuronaktivitet (t.ex. Roitman et al., 2004; Sombers et al., 2009; Brown et al., 2011). Det har också föreslagits att snabba fasförändringar i DA-frisättning kan vara relativt oberoende av DA-neuronavfyring och istället kan spegla synkroniserad avfyring av kolinerga striatala internuroner som främjar DA-frisättning genom en presynaptisk nikotinreceptormekanism (Rice et al., 2011; Threlfell et al., 2012; Surmeier och Graybiel, 2012). Mikrodialysmetoder, å andra sidan, mäter extracellulär DA på ett sätt som representerar nettoeffekten av frigörings- och upptagningsmekanismer integrerade över större tidsenheter och rymdenheter i förhållande till elektrofysiologi eller voltammetri (t.ex. Hauber, 2010). Således är det ofta föreslagits att mikrodialysmetoder mäter ”tonic” Da-nivåer. Med tanke på det faktum att mikrodialys kan mäta beteende- eller läkemedelsrelaterade fluktuationer (t.ex. ökningar följt av minskningar) i extracellulär DA som sker över minuter, är det kanske mest användbart att använda termen "snabb fas" för att prata om de snabba förändringarna i DA-relaterad aktivitet som kan mätas med elektrofysiologi eller voltammeteri, och "långsam fas" med hänvisning till de förändringar som sker över den långsammare tidsskalan mätt med mikrodialysmetoder (t.ex. Hauber, 2010; Segovia et al. ., 2011).
Elektrofysiologiska studier har visat att presentation av nya eller oväntade matförstärkare åtföljs av övergående ökningar av aktiviteten hos förmodade ventrala tegmentala DA-neuroner, men att denna effekt försvinner med regelbunden presentation eller upprepad exponering genom träning (Schultz et al., 1993; Schultz, 2010). Genom att använda voltametri-metoder för att mäta snabba fasförändringar i DA-frisättning visade Roitman et al., 2004, att i utbildade djur exponering för en konditionerad stimulans som signalerar att spakpressning skulle resultera i sackarosleverans åtföljdes av en ökning av DA-transienter, dock den faktiska presentationen av sackarosförstärkaren var inte. Ett liknande resultat rapporterades för flera år sedan av Nishino et al., 1987, som studerade frioperant fast förhållandepressning i apor och observerade att aktiviteten hos förmodade ventrala tegmentala DA-neuroner ökade under spakpressning hos utbildade djur men faktiskt minskade under förstärkarpresentation . Oförutsedd matleverans, liksom presentation av signaler som förutspådde matleverans, ökade snabb fasvis signalering mätt med voltammetri i kärnan accumbens core (Brown et al., 2011). DiChiara och kollegor visade att exponering för nya välsmakande livsmedel övergående ökade extracellulär DA i skal av kärnan accumbens mätt genom mikrodialys, men att detta svar snabbt vände sig (t.ex. Bassareo et al., 2002). Ett nyligen visat mikrodialyspapper visade att presentationen av högkolhydratmatförstärkare till tidigare exponerade råttor inte gav någon förändring i extracellulär DA i accumbens kärna eller skal (Segovia et al., 2011). Däremot associerades både förvärv och underhåll av pressning av fasta förhållanden med ökningar av DA-frisläppande (Segovia et al., 2011). Ett liknande mönster visades när markörer för DA-relaterad signaltransduktion (c-Fos och DARPP-32) mättes (Segovia et al., 2012). Sammantaget stöder dessa studier inte tanken att livsmedelspresentation i sig, inklusive den för välsmakande livsmedel, ökar enhetligt utsläpp av DA över en mängd olika förhållanden.
Ändå visar betydande bevis att ökningar av DA-överföring är associerade med presentation av stimuli associerade med naturliga förstärkare såsom mat eller utförande av instrumentalt beteende; detta har sett i studier med mikrodialys (Sokolowski och Salamone, 1998; Ostlund et al., 2011; Hauber, 2010; Segovia et al., 2011), voltammetry (Roitman et al., 2004; Brown et al., 2011; Cacciapaglia et al., 2011), och elektrofysiologiska inspelningar under gratis operant svar (Nishino et al., 1987; Kosobud et al., 1994). Cacciapaglia et al., 2011 rapporterade att snabb fas-frisättning i nucleus accumbens uppmätt med voltammetri inträffade under början av en kö som signalerade förstärkartillgänglighet, såväl som hävstångsrespons, och att de excitatoriska effekterna av denna fasfrisättning på accumbens neuroner var trubbig av inaktivering av burst-avfyring i ventrala tegmentala DA-nervceller. Vidare har en betydande del av elektrofysiologiforskning identifierat några av de förhållanden som aktiverar burst-avfyring i förmodade ventrala tegmentala DA-neuroner, inklusive presentation av stimuli som är associerade med den primära förstärkaren, såväl som tillstånd som har ett högre förstärkningsvärde i förhållande till förväntningar genererade av tidigare erfarenheter (Schultz et al., 1997). Den senare observationen har lett till hypotesen att DA-neuronaktivitet kan representera den typ av förutsägelsefelsignal som beskrivs av vissa modeller för inlärning (t.ex. Rescorla och Wagner, 1972). Detta aktivitetsmönster i förmodade DA-neuroner har gett en formell teoretisk grund för involvering av snabb fas DA-signalering i förstärkningsinlärningsmodeller (Schultz et al., 1997; Bayer och Glimcher, 2005; Niv, 2009; Schultz, 2010).
Även om det huvudsakliga fokuset i detta dokument är effekterna av dopaminerga manipulationer på distinkta aspekter av motivation, är det användbart att överväga vikten av snabb fas- och långsam fas (dvs. ”tonic”) signalering för att tolka effekterna av tillstånd som stör med DA-transmission. De olika tidsskalorna för dopaminerg aktivitet kan tjäna mycket olika funktioner, och därför kan effekterna av en viss manipulation mycket bero på om det förändrar snabb eller långsam fasaktivitet eller basnivåer av DA. Forskare har använt olika farmakologiska eller genetiska manipulationer för att på olika sätt påverka snabb fasaktivitet mot DA-frisättning på långsammare tidsskalor (Zweifel et al., 2009; Parker et al., 2010; Grieder et al., 2012) och har rapporterat att dessa manipulationer kan utöva distinkta beteendeeffekter. Till exempel visade Grieder et al., 2012 att selektiv störning med fas-DA-aktivitet förhindrade uttryck av konditionerade placeringsavvikelser mot abstinens från en enda akut dos nikotin, men inte mot uttag från kronisk nikotin. Däremot försämrade blockering av D2-receptorer uttrycket av konditionerad aversion under kronisk men inte akut abstinens. Zweifel et al., 2009 rapporterade att selektiv genetisk inaktivering av NMDA-receptorer, som avtrubbade burst-avfyring i VTA DA-neuroner, försämrade förvärvet av köberoende aptitiv inlärning men stör inte beteendet för att arbeta för matförstärkning enligt ett progressivt förhållandesschema. Faktum är att ett antal DA-relaterade beteendefunktioner bevaras hos djur med nedsatt snabb fasaktivitet (Zweifel et al., 2009; Wall et al., 2011; Parker et al., 2010). Dessa observationer har konsekvenser för att integrera information från studier av snabb fasaktivitet med de som fokuserar på effekterna av DA-antagonism eller utarmning. Först och främst föreslår de att man måste vara försiktig med att generalisera från begrepp som genereras i studier av elektrofysiologi eller voltammetri (t.ex. att DA-frisättning fungerar som en ”undervisningssignal”) till de beteendefunktioner som försämras när droger eller DA-utarmningar används för att störa DA-överföringen. Dessutom indikerar de att studier av snabb fasaktivitet hos mesolimbiska DA-nervceller kan explicera förhållandena som snabbt ökar eller minskar DA-aktivitet eller ger en diskret DA-signal men informerar oss inte strikt om det breda utbudet av funktioner som utförs av DA-överföring över flera tidsskalor eller de som försämras av störningar i DA-överföringen.
Inblandning av mesolimbiska och neostriatala mekanismer i appetitivt instrumentlärande
Även om man kan definiera motivation i termer som gör att den skiljer sig från andra konstruktioner, bör man erkänna att man, när man helt diskuterar antingen beteendegenskaperna eller den neurala grunden för motivation, bör överväga relaterade funktioner. Hjärnan har inga rutor och pil-diagram eller avgränsningar som snyggt separerar psykologiska kärnfunktioner i diskreta, icke-överlappande neurala system. Därför är det viktigt att förstå sambandet mellan motiveringsprocesser och andra funktioner som homeostas, allostas, känslor, kognition, inlärning, förstärkning, känsla och motorisk funktion (Salamone, 2010). Panksepp, 2011, betonade till exempel hur känslomässiga nätverk i hjärnan är intrikat sammanvävda med motiveringssystem som är involverade i processer som sökande, ilska eller panik. Dessutom påverkas sökande / instrumentalt beteende inte bara av stimuliens emotionella eller motiverande egenskaper, utan naturligtvis också inlärningsprocesser. Djur lär sig att engagera sig i specifika instrumentella svar som är associerade med särskilda förstärkande resultat. Som en kritisk del av den associerande strukturen för instrumental konditionering måste organismer lära sig vilka handlingar som leder till vilka stimuli (dvs. action-resultatassociationer). Motiveringsfunktioner är sålunda sammanflätade med motoriska, kognitiva, emotionella och andra funktioner (Mogenson et al., 1980). Även om den här översynen är inriktad på involvering av mesolimbisk DA i motivation för naturliga förstärkare, är det också användbart att ha en kort diskussion om det förmodade engagemanget av mesolimbisk DA i instrumentalt lärande.
Man skulle kunna tro att det skulle vara relativt enkelt att visa att nucleus accumbens DA förmedlar förstärkningslärande eller är kritiskt involverad i de synaptiska plastisitetsprocesserna som ligger bakom föreningen av ett operativt svar med leverans av en förstärkare (dvs. föreningar mellan åtgärder och resultat). Men detta forskningsområde är lika svårt och komplicerat att tolka som den motivationsforskning som granskats ovan. Till exempel, Smith-Roe och Kelley, 2000 visade att samtidig blockad av DA D1 och NMDA-receptorer i nucleus accumbens kärnan fördröjde förvärvet av instrumental spakpressning. Dessutom påverkade manipulationer efter postsession som påverkar minneskonsolidering förvärvet av instrumental pressning av hävstången (Hernandez et al., 2002). Ändå slog Yin et al., 2008 genom att granska litteraturen om nucleus accumbens och instrumental learning, att "accumbens varken är nödvändigt eller tillräckligt för instrumentalt lärande." På liknande sätt noterade Belin et al., 2009 att lesioner och läkemedelsmanipulationer av kärnan accumbens kärna kan påverka förvärvet av instrumentalt beteende förstärkt av naturliga stimuli, men uppgav att de "exakta psykologiska bidrag" av accumbens och andra hjärnstrukturer förblir oklara. Även om det finns många studier som visar att cellkroppsskador, DA-antagonister eller DA-utarmningar kan påverka de inlärningsrelaterade resultaten i procedurer som platsföredragen, förvärv av spakpressning eller andra procedurer, visar detta inte i sig att kärnan tillför neuroner eller mesolimbisk DA-överföring är väsentlig för de specifika föreningar som ligger till grund för instrumentalt lärande (Yin et al., 2008). Specifika effekter relaterade till instrumentell inlärning kan demonstreras genom utvärderingar av effekterna av förstärkningsdevaluering eller försämring av beredskap, som ofta inte genomförs i farmakologiska studier eller lesionsstudier. Med detta i åtanke är det viktigt att notera att cellkroppsskador i antingen kärnan eller skalet i lådorna inte förändrade känsligheten för oförutsedd nedbrytning (Corbit et al., 2001). Lex och Hauber, 2010 fann att råttor med nucleus accumbens DA-utarmning fortfarande var känsliga för förstärkningsdevaluering, och föreslog att accumbens kärn-DA kanske därför inte skulle vara avgörande för att koda föreningar mellan åtgärder och resultat. Även om det är oklart om accumbens DA är kritisk för associeringar mellan responsen och förstärkaren, tyder betydande bevis på att nucleus accumbens DA är viktigt för Pavlovian-tillvägagångssättet och Pavlovian för instrumentöverföring (Parkinson et al., 2002; Wyvell och Berridge, 2000; Dalley et al., 2005; Lex and Hauber, 2008, Lex and Hauber, 2010; Yin et al., 2008). Sådana effekter kan ge en mekanism genom vilken konditionerade stimuli kan utöva aktiverande effekter på instrumental respons (Robbins och Everitt, 2007; Salamone et al., 2007), såsom diskuterats ovan. De aktiverande eller väckande effekterna av konditionerade stimuli kan vara en faktor för att förstärka ett redan förvärvat instrumentellt svar men kan också verka för att främja förvärv genom att öka responsutgången och variationen i beteende, och därigenom skapa anledningen till fler möjligheter att para ett svar med förstärkning.
Intressant, även om knockout av DA D1 receptorer trubbade förvärvet av Pavlovian-tillvägagångssättet, knockout av NMDA-receptorer, vilket resulterade i en 3-faldig minskning av den snabba fas-DA-frisättningen som inleddes genom presentation av matassocierade signaler, hämmade inte förvärvet av Pavlovian-tillvägagångssätt (Parker et al ., 2010). Detta indikerar att sambandet mellan snabb fasutlösning och inlärning fortfarande är osäker. Framtida studier bör undersöka effekterna av manipulationer som påverkar snabb fas DA-signalering med hjälp av procedurer som direkt bedömer förstärkningsinlärning (dvs. förstärkning av devalvering och försämring av beredskap). Dessutom bör genetiska och farmakologiska metoder som leder till undertryckande av snabb fas-DA-aktivitet bedömas ytterligare för deras åtgärder på beteendeaktivering och ansträngningsrelaterade aspekter av motivation.
Inblandning av Mesolimbic DA i Aversive Motivation and Learning: Dynamisk aktivitet hos DA Systems
En kortfattad genomgång av vissa artiklar i DA-litteraturen kan ge en intryck av att mesolimbisk DA är selektivt involverad i hedoniska processer, aptitiv motivation och förstärkningsrelaterat lärande, med undantag för aversiva aspekter av lärande och motivation. En sådan syn skulle dock strida mot litteraturen. Som beskrivits ovan indikerar betydande bevis att accumbens DA-överföring inte direkt medierar hedoniska reaktioner på stimuli. Dessutom finns det en mycket stor litteratur som indikerar att mesolimbisk DA är involverad i aversiv motivation och kan påverka beteende i aversiva inlärningsförfaranden. Ett antal olika aversiva tillstånd (t.ex. chock, svansklämma, återhållsamhetsstress, aversiva konditionerade stimuli, aversiva läkemedel, socialt nederlag) kan öka DA-frisättningen mätt med mikrodialysmetoder (McCullough et al., 1993; Salamone et al., 1994 ; Tidey och Miczek, 1996; Young, 2004). Under många år trodde man att den ventrala tegmentala DA-neuronaktiviteten inte ökades av aversiva stimuli; emellertid har nyligen genomförda studier visat att den elektrofysiologiska aktiviteten hos förmodade eller identifierade DA-neuroner ökas av aversiva eller stressiga förhållanden (Anstrom och Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto och Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Även om Roitman et al., 2008 rapporterade att en aversiv smakstimulans (kinin) minskade DA-transienter i nucleus accumbens, observerade Anstrom et al., 2009 att stress för social nederlag åtföljdes av ökningar av snabb fas DA-aktivitet mätt med både elektrofysiologi och voltammetri . Osäkerhet kvarstår om det finns separata DA-neuroner som reagerar differentiellt på aptit och aversiv stimuli, och vilken andel neuroner som svarar på var och en, men det verkar vara lite tvivel om att mesolimbisk DA-aktivitet kan förbättras av åtminstone vissa aversiva tillstånd, och därför är inte specifikt knuten till hedonia eller positiv förstärkning.
En betydande mängd bevis som går tillbaka flera decennier (Salamone et al., 1994) och fortsätter till den senaste litteraturen (Faure et al., 2008; Zweifel et al., 2011) visar att störningar med DA-överföring kan försämra förvärvet eller prestandan. av motvilligt motiverat beteende. Faktum är att under många år genomgick DA-antagonister preklinisk screening för antipsykotisk aktivitet, delvis baserat på deras förmåga att stumpa undvikande beteende (Salamone et al., 1994). Accumbens DA-uttömningar försämrar trycket för att undvika stötar (McCullough et al., 1993). Systemiska eller intra-accumbens-injektioner av DA-antagonister stör också förvärvet av platsaversion och smakavvikelse (Acquas och Di Chiara, 1994; Fenu et al., 2001), liksom rädslakonditionering (Inoue et al., 2000; Pezze och Feldon, 2004). Zweifel et al., 2011 rapporterade att knockout av NMDA-receptorer, som verkar för att minska snabb fas-DA-frisättning, försämrade förvärvet av cue-beroende rädsla konditionering.
Mänskliga studier har också visat en roll för ventral striatum i aspekter av aversiv motivation och lärande. Krigsveteraner med posttraumatisk stressstörning visade ökat blodflöde i ventral striatum / nucleus accumbens som svar på presentationen av aversiva stimuli (dvs. stridljud; Liberzon et al., 1999). Mänskliga avbildningsstudier indikerar att ventrala striatala BOLD-svar, mätt med fMRI, ökas som svar på förutsägelsefel oavsett om stimulansen förutspådde givande eller aversiva händelser (Jensen et al., 2007) och att aversiva förutsägelsesfel blockerades av DA antagonist haloperidol (Menon et al., 2007). Baliki et al., 2010 rapporterade att hos normala försökspersoner inträffade fasiska FETT-svar både till början och förskjutningen av en smärtsam termisk stimulans. Delgado et al., 2011 visade att ventrala striatala BOLD-svar ökade under aversiv konditionering till en primär aversiv stimulans (chock) samt monetär förlust. En PET-studie som erhöll mätningar av in vivo raclopridförskjutning för att bedöma DA-frisättning hos människor rapporterade att exponering för psykosocial stress ökade markörerna för extracellulär DA i ventralt striatum på ett sätt som var korrelerat med ökad kortisolfrisättning (Pruessner et al., 2004) . Således visar mänskliga avbildningsstudier också att ventral striatum och dess mesolimbiska DA-innervation är lyhörd för både aversiva och aptitiva stimuli.
Sammanfattning och slutsatser
Sammanfattningsvis ger traditionella idéer om DA som medlare för "hedonia" och tendensen att jämföra DA-överföring med "belöning" (och "belöning" med "hedonia") väg för att betona dopaminergiskt engagemang i specifika aspekter av motivation och inlärningsrelaterade processer (figur 2), inklusive beteendeaktivering, ansträngning av ansträngning, cue-initierad strategi, händelseförutsägelse och pavloviska processer. DA-överföring i nucleus accumbens utövar inte ett kraftfullt inflytande över den hedoniska reaktiviteten mot smaker, och det verkar inte heller medla primär matmotivation eller aptit (Berridge och Robinson, 1998; Salamone och Correa, 2002; Kelley et al., 2005; Barbano et al., 2009). Dessutom, även om dopaminerga manipulationer kan påverka beteendemässiga resultat hos djur som tränats för inlärningsuppgifter, finns det inte starka bevis för att tillhörande DA är kritisk för den specifika aspekten av instrumentalt lärande som involverar sambandet mellan den instrumentella åtgärden och det förstärkande resultatet (Yin et al. , 2008). Icke desto mindre är accumbens DA tydligt viktigt för aspekter av aptitiv såväl som motbjudande motivation (Salamone et al., 2007; Cabib och Puglisi-Allegra, 2012) och deltar i inlärningsprocesser, åtminstone delvis genom processer som involverar Pavlovian tillvägagångssätt och Pavlovian till instrumentell överföring (Yin et al., 2008; Belin et al., 2009). Interferens med överföringen av DA-överföring stumpar förvärvet av Pavlovian-tillvägagångssvar som initieras av ledtrådar som förutsäger matleverans och försämrar undvikelsessvar framkallade av ledtrådar som förutsäger aversiva stimuli. Accumbens DA-utarmning eller antagonism minskar de aktiverande effekterna av konditionerade stimuli och gör djur mycket känsliga för arbetsrelaterade instrumentala svarskostnader (t.ex. produktion av förhållandesplaner med krav på stort förhållande, barriärklättring; Salamone et al., 2007, Salamone et al. , 2012; Barbano et al., 2009). Således är nucleus accumbens DA tydligt involverad i aspekterna av motivation och reglering av målstyrda handlingar, men på ett ganska specifikt och komplext sätt som inte förmedlas med det enkla ordet "belöning". Vissa instrumentella uppgifter utnyttjar de funktioner som underlättas av mesolimbisk DA (t.ex. aktivitetsaspekter av motivation, ansträngning av ansträngning), och därmed påverkar försämring av mesolimbisk DA lätt prestanda för dessa uppgifter, samtidigt som man svarar på andra positivt förstärkta uppgifter eller mått på primärmat motivation, lämnas intakta.
Under de senaste åren är bilden som har dykt upp att neostriatum (dorsal striatum) och dess DA-innervation verkar ha en tydligare länk till bearbetning av instrumentella föreningar än nucleus accumbens (Yin et al., 2008). Lesioner i det dorsomediala neostriatumet gjorde djuren okänsliga för både förstärkare devalvering och oförutsedda nedbrytningar (Yin et al., 2005). Både cellkroppsskador och DA-utarmningar i dorsolateral striatum har visat sig försämra vanebildning (Yin et al., 2004; Faure et al., 2005). Involveringen av neostriatum i vanebildning kan relateras till den hypoteserade rollen av basala ganglier för att främja utvecklingen av handlingssekvenser eller "chunking" av komponenter av instrumentalt beteende (Graybiel, 1998; Matsumoto et al., 1999). Tanken att det finns en övergång från ventral striatal reglering av instrumental respons på neostriatala mekanismer som reglerar vanebildning har använts i stor utsträckning för att ge en förklaring av flera funktioner i drogberoende (se recension av Belin et al., 2009), och är också relevant för att förstå effekterna av naturliga förstärkare (Segovia et al., 2012). I detta sammanhang är det dock användbart att betona att involveringen av kärnan tillhör DA i aspekter av instrumentell inlärning eller prestanda, eller involveringen av neostriatal DA i att reglera kodningen av action-resultatassociationer eller vanebildning, inte betyder att dessa effekter förmedlas av åtgärder på primär motivation eller aptit för naturliga förstärkare som mat. Exempelvis visade Smith-Roe och Kelley, 2000 att kombinerad injektion av en D1 antagonist och en NMDA-antagonist vid doser som försämrade förvärvet av livsmedelsförstärkt spakpressning påverkade inte matintaget och tolkade detta resultat som ett bevis på brist på en allmän motivationseffekt av denna manipulation. Dessutom har interferens med DA-överföring i dorsolateralt neostriatum visat sig försämra vanebildning, men lämnar målstyrda (dvs motiveringsdrivna) svar intakt (Faure et al., 2005). Således ger involveringen av neostriatal DA i vanebildning inte bevis för den dopaminerga förmedlingen av primär matmotivation eller aptit. Faktum är att matintaget påverkas mest av DA-utarmningar i ventrolateralt neostriatum, och dessa försämringar är relaterade till motoriska dysfunktioner som påverkar matningshastigheten och frambenens användning under utfodring, och uppträder parallellt med induktion av oral tremor som har egenskaperna hos Parkinsons vila tremor (Jicha och Salamone, 1991; Salamone et al., 1993; Collins-Praino et al., 2011).
Även om det inte är en enkel markör för hedonia eller primär matmotivation och aptit, verkar DA i nucleus accumbens reglera flera informationskanaler som passerar genom denna kärna och deltar således i en mängd olika beteendeprocesser relaterade till aspekter av motivation. Under årtionden har forskare föreslagit att basala ganglierstrukturer fungerar som regulatorer för sensorisk motorisk funktion, vilket inte betyder att störningar i basala ganglier producerar en enkel förlamning eller motorisk oförmåga, utan hänvisar istället till idén att dessa strukturer, inklusive accumbens, deltar i grindningen (dvs tröskelvärdet) av påverkan av sensorisk inmatning på beteendeutgång. På samma sätt föreslog Mogenson et al., 1980 och kollegor för flera år sedan att nucleus accumbens fungerar som ett "limbic-motor" gränssnitt, vilket ger en länk mellan limbiska områden som är involverade i känslor och kognition och neurala kretsar som reglerar beteendeproduktion. Betydande bevis från flera källor indikerar att nucleus accumbens fungerar som en grind, ett filter eller en förstärkare av information som passerar genom olika kortikala eller limbiska områden på väg till olika motorområden i hjärnan (t.ex. Roesch et al., 2009 ). Elektrofysiologiska och voltammetri studier indikerar att nucleus accumbens är organiserad i ensembler och mikrokretsar av uppgiftspecifika neuroner som moduleras av DA (O'Donnell, 2003; Carelli och Wondolowski, 2003; Cacciapaglia et al., 2011). Roesch et al., 2009 rapporterade att nucleus accumbens neurons integrerar information om värdet av en förväntad belöning med funktioner i motoreffekten (dvs. svarshastighet eller val) som uppstår under beslutsfattande. DA-frisläppande kan sätta en tröskel för värdefulla kostnadskostnader, och under vissa omständigheter kan det ge en opportunistisk drivkraft för resursutnyttjande (Fields et al., 2007; Gan et al., 2010; Beeler et al., 2012). Detta förslag överensstämmer med den föreslagna inblandningen av accumbens DA i beteendekonomin för instrumentalt beteende, särskilt när det gäller kostnadsbeslut (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009).
Som nämnts ovan separeras organismer vanligtvis från primära motiverande stimuli eller mål genom hinder eller begränsningar. Ett annat sätt att säga detta är att processen att engagera sig i motiverat beteende kräver att organismer övervinner det "psykologiska avståndet" mellan sig själva och motiveringsrelevanta stimuli. Begreppet psykologiskt distans är en gammal idé inom psykologin (t.ex. Lewin, 1935; Shepard, 1957; Liberman och Forster, 2008) och har fått många olika teoretiska konnotationer inom olika psykologiska områden (t.ex. experimentell, social, personlighet, etc.). I det nuvarande sammanhanget används det helt enkelt som en allmän hänvisning till idén att föremål eller händelser ofta inte är direkt närvarande eller upplevda, och därför separeras organismer längs flera dimensioner (t.ex. fysiskt avstånd, tid, sannolikhet, instrumentkrav) från dessa föremål eller händelser. På olika sätt fungerar mesolimbisk DA som en bro som gör det möjligt för djur att korsa det psykologiska avståndet som skiljer dem från målobjekt eller händelser. Flera utredare har formulerat detta på olika sätt eller betonat olika aspekter av processen (Everitt och Robbins, 2005; Kelley et al., 2005; Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009; Phillips et al., 2007; Nicola, 2010; Lex och Hauber, 2010; Panksepp, 2011; Beeler et al., 2012; se figur 2), men många av de funktioner som tillhörande DA har varit inblandade, inklusive beteendeaktivering, ansträngning av ansträngning under instrumentalt beteende, Pavlovian till instrumentell överföring, lyhördhet för konditionerade stimuli, händelseförutsägelse, flexibelt tillvägagångssätt, sökande och energiförbrukning och reglering, är alla viktiga för att underlätta djurens förmåga att övervinna hinder och i en mening överskrida psykologisk avstånd. Sammantaget är nucleus accumbens DA viktigt för att utföra aktiva instrumentella svar som framkallas eller upprätthålls av konditionerade stimuli (Salamone, 1992), för att upprätthålla ansträngningar för instrumentell respons över tid i frånvaro av primär förstärkning (Salamone et al., 2001; Salamone och Correa, 2002), och för att reglera fördelningen av beteendemässiga resurser genom att sätta begränsningar för de instrumentella svar som väljs för att skaffa förstärkning baserat på kostnads / nyttoanalyser (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Hernandez et al. ., 2010).
Translational och Clinical Implications
Parallellt med djurforskningen som har granskats ovan har experimentella och kliniska studier med människor också börjat belysa några av de motiverande funktionerna hos ventral och dorsal striatal DA och peka på deras potentiella kliniska betydelse. Denna framväxande forskning om människor, med hjälp av avbildning såväl som farmakologiska metoder, har gett resultat som överensstämmer med idén att striatala system i allmänhet, och DA i synnerhet, är involverade i aspekter av instrumentellt beteende, förväntan på förstärkning, beteendeaktivering och ansträngning- relaterade processer. Knutson et al., 2001 rapporterade att accumbens fMRI-aktivering var tydlig hos människor som utför en speluppgift, men att den ökade aktiviteten var förknippad med belöningsförutsägelse eller förväntan snarare än den faktiska presentationen av den monetära belöningen. O'Doherty et al., 2002 observerade att förväntan på glukosleverans var associerad med ökad fMRI-aktivering i mellanhjärnan och striatala DA-områden men att dessa områden inte svarade på glukosleverans. Nyligen avbildningsstudier har involverat ventralt striatum i kostnadsbeslutet (Croxson et al., 2009; Botvinick et al., 2009; Kurniawan et al., 2011). Treadway et al., 2012 fann att individuella skillnader i ansträngning hos människor var associerade med en bildmarkör för striatal DA-överföring. Dessutom visade Wardle et al., 2011 att amfetamin förbättrade människors vilja att anstränga sig för att få belöning, särskilt när belöningssannolikheten var låg men ändrade inte effekterna av belöningsstorlek på viljan att anstränga sig. Ett nyligen avbildande papper visade att doser av L-DOPA som förbättrade den striatala representationen av aptitivt motiverade åtgärder inte påverkade den neurala representationen av förstärkningsvärde (Guitart-Masip et al., 2012). En annan färsk rapport beskrev förmågan hos katekolaminmanipulationer att dissociera mellan olika aspekter av motivation och känslor hos människor (Venugopalan et al., 2011). I denna studie användes tillgången till cigarettrökning som förstärkaren, och utredarna manipulerade DA-överföring genom kortvarig hämning av katekolaminsyntes med fenylalanin / tyrosinutarmning. Inhibering av katekolaminsyntesen gjorde inte den självrapporterade sugen efter cigaretter, eller rökinducerade hedoniska svar. Ändå gjorde det lägre progressiva förhållanden brytpunkter för cigarettförstärkning, vilket indikerar att personer med minskad DA-syntes visade en minskad vilja att arbeta för cigaretter. Dessutom har avbildningsforskning visat att den mänskliga kärnan accumbens / ventral striatum inte bara är lyhörd för aptitmässiga stimuli utan också svarar på stress, motvilja och hyperarousal / irritabilitet (Liberzon et al., 1999; Pavic et al., 2003; Phan et al., 2004; Pruessner et al., 2004; Levita et al., 2009; Delgado et al., 2011).
När begrepp om DA fortsätter att utvecklas kommer forskning om DA: s beteendefunktioner att få djupgående konsekvenser för kliniska undersökningar av motiverande dysfunktioner som ses hos personer med depression, schizofreni, missbruk och andra störningar. Hos människor har patologiska aspekter av beteendeaktiveringsprocesser betydande klinisk betydelse. Trötthet, apati, anergi (dvs. självrapporterad brist på energi) och psykomotorisk retardation är vanliga symptom på depression (Marin et al., 1993; Stahl, 2002; Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006) och liknande motivationssymtom kan också förekomma i andra psykiatriska eller neurologiska störningar såsom schizofreni (dvs ”avolition”), stimulerande abstinens (Volkow et al., 2001), Parkinsonism (Friedman et al., 2007; Shore et al. , 2011), multipel skleros (Lapierre och Hum, 2007) och infektiös eller inflammatorisk sjukdom (Dantzer et al., 2008; Miller, 2009). Betydande bevis från både djur- och mänskliga studier indikerar att mesolimbisk och striatal DA är involverad i dessa patologiska aspekter av motivation (Schmidt et al., 2001; Volkow et al., 2001; Salamone et al., 2006, Salamone et al., 2007 , Salamone et al., 2012; Miller, 2009; Treadway and Zald, 2011). En ny trend inom psykisk hälsoforskning har varit att minska tonvikten på traditionella diagnostiska kategorier och istället fokusera på de neurala kretsarna som förmedlar specifika patologiska symtom (dvs. forskningsdomänkriteriet, Morris och Cuthbert, 2012). Det är möjligt att fortsatt forskning om DAs motivationsfunktioner kommer att belysa de neurala kretsarna som ligger bakom några av de motiverande symtomen inom psykopatologin och kommer att främja utvecklingen av nya behandlingar för dessa symtom som är användbara över flera störningar.
;
