Kärnans accumbens och rostral-anterior cingulära cortexs roll i anhedonia: Integration av vilande EEG, fMRI och volymmetrisk teknik (2009)

Neuroimage. 2009 Maj 15; 46 (1): 327-37. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2009.01.058. Epub 2009 Feb 6.

Jan Wacker,^1,2 Daniel G. Dillon,² och Diego A. Pizzagalli²

Författarinformation ► Upphovsrätt och licensinformation ►

Förlagets slutredigerade version av denna artikel finns tillgänglig på NeuroImage

Se andra artiklar i PMC som citerar den publicerade artikeln.

Abstrakt

Anhedonia, den minskade benägenheten att uppleva glädje, är en lovande endofenotyp och sårbarhetsfaktor för flera psykiatriska störningar, inklusive depression och schizofreni. I den aktuella studien använde vi vilande elektroencefalogram, funktionell magnetisk resonansavbildning och volymetriska analyser för att undersöka förmodade samband mellan anhedoni och individuella skillnader i nyckelnoder i hjärnans belöningssystem i ett icke-kliniskt prov. Vi fann att anhedonia, men inte andra symtom på depression eller ångest, var korrelerade med reducerade nucleus accumbens (NAcc) svar på belöningar (vinster i en monetär incitamentsfördröjningsuppgift), minskade NAcc-volym och ökad vilopunktion i delta-strömmen (dvs. minskade vilande aktivitet) i rostral anterior cingulate cortex (rACC), ett område som tidigare varit inblandat i positiv subjektiv upplevelse. Dessutom var NAcc-belöningssvar omvänt associerade med rACC-vilande deltaaktivitet, vilket stödde hypotesen att delta kan vara lagligt relaterat till aktivitet inom hjärnans belöningskrets. Sammantaget hjälper dessa resultat att belysa den neurala grunden för anhedoni och stärka argumentet för anhedonia som en endofenotyp för depression.

Nyckelord: depression, anhedonia, striatum, belöning, främre cingulate cortex

Beskrivning

Tidigare teoretiker föreslog att anhedoni, den minskade benägenheten att uppleva njutning, kan utgöra en sårbarhetsfaktor för psykiatriska störningar, inklusive MDD (Major Depressive Disorder) och schizofreni (t.ex. Meehl, 1975; Rado, 1956). I överensstämmelse med denna uppfattning anses anhedonia för närvarande vara en lovande endofenotyp av MDD, eftersom det är ett kardinalt symptom på störningen men är betydligt mer homogen, lättare kvantifierad och knuten till dysfunktion i den neurala kretsen för belöning, som blir alltmer väl förstått (Hasler et al., 2004; Pizzagalli et al., 2005). Därför kan information om neuralkorrelaterade anhedonier ge värdefull insikt om patofysiologi och etiologi för psykiatriska störningar och i slutändan möjliggöra tidig identifiering av personer med hög risk.

Neuralsystemen som ligger bakom belöning och nöje har länge varit föremål för vetenskaplig granskning (se för en nyligen granskning Berridge och Kringelbach, 2008). Börjar från tidiga självstimuleringsstudier av gnagare utförda av Olds och Milner (1954)har ett stort djurarbete betonat rollen som mesocorticolimbic vägar i incitament motivation och upplevelse av njutning. Redan före tillkomsten av moderna neuroimaging-tekniker, Heath (1972) visade att aktivering av dessa områden har kraftfulla, positiva motivationseffekter hos människor genom att dokumentera inderlig självstimulering hos en patient implanterad med elektroder i den dopaminrika mesolimbiska septum / nucleus accumbens (NAcc) -regionen. På senare tid har studier av funktionell magnetisk resonansavbildning (fMRI) och positronemissionstomografi (PET) beskrivit ökad aktivering i basala ganglier, inklusive ventral striatum, som svar på olika aptitliga signaler (se Phan et al., 2002, för en granskning). Dessutom har PET-studier som använder dopaminerge spårämnen visat att de positiva subjektiva effekterna av amfetamin är korrelerade med receptorbindning i det ventrala striatum (t.ex. Drevets et al., 2001; Leyton et al., 2002; Oswald et al., 2005). Således har rollen för det ventrale striatumet i belöningsbearbetningen fastställts med användning av flera metoder.

Neuroimaging-studier har också kopplat upplevelsen av nöje till nervaktivitet i det mediala prefrontala cortex (Berridge och Kringelbach, 2008; Phan et al., 2002). I synnerhet rullar och kollegor (de Araujo et al., 2003; Grabenhorst et al., 2008; Rolls et al., 2003, 2008) har beskrivit ett samband mellan subjektiva bedömningar av behaglighet för ett brett utbud av stimuli från olika modaliteter och svar på dessa stimuli i ventromediala prefrontala cortex (vmPFC) och rostral anterior cingulate cortex (rACC) -regioner (Figur 1). Dessa kortikala områden får täta dopaminerga ingångar (Gaspar et al., 1989), projekt till striatum (särskilt NAcc) och det ventrale tegmentområdet (Haber et al., 2006; Öngür och Pris, 2000; Sesack och Pickel, 1992), visar aktivitetsökningar som svar på dopamininducerande läkemedel (Udo de Haes et al., 2007; Völlm et al., 2004) och har varit inblandade i preferensbedömningar (t.ex. Paulus och Frank, 2003), i överensstämmelse med en roll i belöningsstyrd beslutsfattande (Rushworth et al., 2007).

LORETA helhjärnanalyser. Resultat av voxel-by-voxel-korrelationer mellan Anhedonic Depression-skalan för humör- och ångestsymptomfrågeformuläret (MASQ AD) och logtransformerad delta (1.5 – 6.0 Hz) strömtäthet. Den statistiska kartan är tröskelvärd .

Som komplement till dessa fynd visar nya bevis från neuroimaging-studier i kliniska prover att anhedoniska symptom är kopplade till belöningssvar i nyckelnoder i belöningssystemet (Epstein et al., 2006; Juckel et al., 2006a, 2006b; Keedwell et al., 2005; Mitterschiffthaler et al., 2003; Tremblay et al., 2005). Till exempel, Epstein et al. (2006) rapporterade att deprimerade försökspersoner kännetecknades av minskad ventral striatal respons på positiva bilder, och styrkan hos dessa svar var negativt korrelerad med självrapporterad anhedoni. På ett liknande sätt, i ett prov på tolv patienter med MDD, Keedwell et al. (2005) fann en negativ korrelation mellan anhedoni (men inte depressionens svårighetsgrad) och ventrala streatal svar på positiva stimuli. Intressant nog fann dessa författare en positiv korrelation mellan anhedoni och svar i vmPFC (BA10) och rACC (BA24 / 32). I vad som verkar vara den enda neuroimaging-studien på hjärnkorrelat av anhedoni hos friska personer, Harvey et al. (2007) observerade inte någon signifikant korrelation mellan anhedoni och ventral striatal svar på positiva bilder. De replikerade emellertid Keedwell et al. (2005) observation av a positiv korrelation mellan anhedoni och svar på positiva stimuli i en region i vmPFC, som återigen sträcker sig in i rACC. För övrigt, Harvey et al. (2007) fann att anhedoni var associerat med reducerad volym i caudatregioner som sträckte sig in i NAcc.

Sammantaget antyder dessa tidigare fynd att anhedoni kan vara förknippat med svagare svar på positiva stimuli och minskad volym i striatum, liksom med ökade svar på positiva stimuli i vmPFC / rACC. Den senare föreningen är överraskande med tanke på att aktivitet i vmPFC / rACC också är positivt relaterad till nöjesklassificeringar som beskrivs ovan (t.ex. de Araujo et al., 2003; Grabenhorst et al., 2008; Rolls et al., 2008; Rolls et al., 2003). Det är viktigt att vmPFC / rACC figurerar framträdande i hjärnans standardnätverk, som aktiveras under vilande, uppgiftsfria tillstånd och avaktiveras när deltagarna deltar i en uppgift (Buckner et al., 2008). Konvergerande bevislinjer ökar möjligheten att associeringar mellan anhedoni och aktivitetsrelaterad aktivering i mediala frontala regioner kan återspegla enskilda skillnader i vilotillståndets aktivitet.

Först har depression förknippats med dysfunktionell viloaktivitet i vmPFC / rACC, där vissa studier rapporterade minskade (t.ex. Drevets et al., 1997; Ito et al., 1996; Mayberg et al., 1994) och andra ökade (t.ex. Kennedy et al., 2001; Videbech et al., 2002aktivitet och minskad rACC-aktivitet vilar har visat sig förutsäga ett dåligt svar på behandlingen (Mayberg et al., 1997; Mülert et al., 2007; Pizzagalli et al., 2001). För det andra med både PET och mätningar av elektroencefalografisk (EEG) aktivitet, Pizzagalli et al. (2004) rapporterade minskad viloaktivitet (dvs. minskad glukosmetabolism och ökad deltaaktivitet) i den subgenuella ACC (BA 25) hos patienter med melankoli - en depressiv subtyp som kännetecknas av psykomotoriska störningar och genomgripande anedoni. Slutligen är olika tillstånd och sjukdomar som kännetecknas av reducerad vilande medial PFC-aktivitet associerade med reducerad uppgiftsinducerad medial PFC-deaktivering (Fletcher et al., 1998; Kennedy et al., 2006; Lustig et al., 2003), och senaste fynd av Grimm et al. (2008) indikerar att detta också kan gälla depression. Specifikt observerade dessa författare mindre uppdragsinducerade deaktiveringar hos deprimerade individer kontra kontroller i flera områden i standardnätverket, inklusive ett område som nära matchar de som impliceras av Keedwell et al. (2005) och Harvey et al. (2007). Sammantaget antyder dessa observationer att den till synes paradoxala positiva sambanden mellan anhedoni och vmPFC / rACC-aktivering till positiva stimuli kan bero på en koppling mellan reducerad baslinjeaktivitet i detta område och anhedoni, vilket resulterar i mindre deaktiveringar under stimuleringsbehandling. Så vitt vi vet har hypotesen om en koppling mellan lägre vilande vmPFC / rACC-aktivitet och anhedoni inte testats tidigare.

Om en sådan förening existerar är det troligtvis uppenbart i delta-frekvensbandet för EEG. Som Knyazev (2007) nyligen noterade i sin översyn av funktionella roller för olika EEG-svängningar, ett antal observationer stödjer idén att delta-rytmen är en signatur för belöningsbearbetning och uppmärksamhetsdetektering. Först har djurstudier identifierat generatorer för deltaaktivitet i viktiga noder i hjärnbelöningssystemet, såsom NAcc (Leung och Yim, 1993), ventral pallidum (Lavin och Grace, 1996) och dopaminerge neuroner i det ventrale tegmentala området (Grace, 1995). För det andra, även om elektrisk aktivitet i striatum inte kan mätas icke-invasivt hos människor, har EEG-källlokaliseringsstudier implicerat anteriella mediala frontala regioner i genereringen av deltaaktivitet (Michel et al., 1992; 1993). Kritiskt överlappar dessa källor med regioner som är ömsesidigt anslutna till det ventrale tegmentområdet och framgår av fMRI-studier som associerade med självrapporterade nöjesvar (se ovan). För det tredje antyder de tillgängliga djuruppgifterna att frisättning av dopamin i NAcc är associerad med minskad deltaaktivitet (Chang et al., 1995; Ferger et al., 1994; Kropf och Kuschinsky, 1993; Leung och Yim, 1993; Luoh et al., 1994). För det fjärde har opioid- och kokainadministrering associerats med förändringar i deltaaktivitet hos människor (Greenwald och Roehrs, 2005; Reid et al., 2006; Scott et al., 1991). Till skillnad från djuruppgifterna observerades dock ökningar istället för minskningar i deltaaktiviteten (se också Heath, 1972). Medan dessa uppenbara skillnader mellan djur- och mänskliga data för närvarande inte kan lösas, tyder dock tillgängliga bevis på att EEG-deltaaktivitet kan kopplas till belöningsbearbetning. Därför syftar den nuvarande studien till att ytterligare belysa den föreslagna kopplingen mellan delta och belöning.

Sammanfattningsvis var de viktigaste målen för den aktuella undersökningen: (1) att undersöka om anhedoni är negativt och positivt förknippat med belöningsrespons i ventral striatum respektive vmPFC / rACC, bedömt av fMRI i samband med en monetär incitamentsfördröjning uppgift känd för att rekrytera hjärnans belöningsnätverk (Dillon et al., 2008); (2) för att replikera Harvey et al. (2007) observation av en omvänd förening mellan anhedoni och striatal volym; (3) för att undersöka om anhedonia är förknippat med ökad vilodrag av EEG delta-ström (dvs minskad viloaktivitet) i vmPFC / rACC; och (4) för att undersöka den föreslagna kopplingen mellan EEG-deltaaktivitet och hjärnans belöningssystem (Knyazev, 2007) genom att bedöma sambandet mellan striatal belöningsrespons uppmätt via fMRI och vila EEG delta-strömtäthet i vmPFC / rACC.

Material och metoder

Deltagare

Data från den här rapporten härstammar från en större studie som integrerar beteendemässiga, elektrofysiologiska (vilande EEG, händelsrelaterade potentialer) och neuroimaging (fMRI, strukturell MRI) samt molekylär genetik för att undersöka neurobiologin för belöningsbearbetning och anhedoni i en icke-kliniskt prov. En tidigare publikation om detta prov har fokuserat på eventrelaterade potentiella data som samlats in under en förstärkningsuppgift (Santesso et al., 2008), och en rapport om länkar mellan kandidatgener och fMRI-data är under förberedelse (Dillon, Bogdan, Fagerness, Holmes, Perlis och Pizzagalli, under förberedelse). Till skillnad från tidigare rapporter var det primära målet för den aktuella studien att undersöka förhållandena mellan individuella skillnader i anhedonia och (1) vilande EEG-data, och (2) funktionella och volymetriska mätningar av belöningsrelaterade basala ganglia-regioner. Sekundära analyser syftade till att utvärdera inbördes samband mellan de tre neuroimaging-modaliteterna.

I en första beteendessession avslutade 237 friska vuxna mellan 18 och 40 år en tvåalternativ tvångsval, där korrekt identifiering av en av två stimuli belönades oftare. Tidigare arbete i oberoende kliniska och icke-kliniska prover avslöjade att denna probabilistiska belöningsuppgift är känslig för variation i belöningskänslighet och anhedoni (Bogdan och Pizzagalli, 2006; Pizzagalli et al., 2009; Pizzagalli et al., 2005). Baserat på deras resultat under den första sessionen, uppfyller 47 av 170-försökspersonerna införlivande kriterier för den aktuella studien (högerhänta; frånvaro av medicinska eller neurologiska sjukdomar, graviditet, aktuellt alkohol / drogmissbruk, rökning, användning av psykotropa läkemedel under det senaste 2 veckor, eller klaustrofobi) blev inbjudna till EEG- och fMRI-sessionerna (sessionbalansbalanserad). Deltagarna valdes ut för att täcka ett brett spektrum av individuella skillnader i belöningsinlärning, mätt med den probabilistiska belöningsuppgiften: specifikt identifierade vi först deltagare i övre och nedre 20% av fördelningen av belöningsinlärning och valde sedan återstående deltagare med målet att uppnå en kontinuum i belöningsinlärning som skulle vara representativ för den allmänna befolkningen (för mer information om urvalskriterierna, se Santesso et al., 2008).

Av dessa 47-deltagare gick 41 (5 afroamerikanska, 5 asiatiska, 29 kaukasiska, 2 andra) med på att delta i EEG-sessionen och 33 av dessa avslutade också fMRI-sessionen. Alla 41-deltagare (medelålder: 21.2 år, SD: 3.1; medelutbildning: 14.2 år, SD: 1.5; 20 man) hade användbara vilande EEG-data. Av 33-deltagarna som slutförde båda sessionerna, utesluts fem från fMRI-analyserna på grund av alltför stora rörelseartefakter som resulterade i ett prov av N = 28 för fMRI-analyser (medelålder: 21.5 år, SD: 3.5; medelutbildning: 14.5 år, SD: 1.6; 14 man). Förutom en deltagare med specifik fobi och en med mindre depressiv störning, hade ingen av deltagarna aktuella psykiatriska störningar, vilket bestämdes med den strukturerade kliniska intervjun för DSM-IV. Det fanns bevis på tidigare Axis I-patologi hos en minoritet av deltagarna (tidigare MDD: n = 1; tidigare depressiv störning som inte anges annat: n = 1; tidigare binge ätstörning: n = 1; förbi anorexia nervosa: n = 1; tidigare alkoholmissbruk: n =

Deltagarna fick ungefär $ 12, $ 45 och $ 80 för beteende-, EEG- och fMRI-sessioner i uppgiftsinkomster och ersättning för sin tid. Alla deltagare gav skriftligt informerat samtycke och alla förfaranden godkändes av kommittén för användning av mänskliga ämnen vid Harvard University och Partners-Massachusetts General Hospital Board.

Tillvägagångssätt

Beteende session

Vid både beteendemässigt och EEG-sessionen, den korta versionen av Mood and Angst Symptom Questionnaire (MASQ, Watson et al., 1995) administrerades för att mäta depression-specifika symtom (Anhedonic Depression, AD), ångestspecifika symtom (Anxious Arousal, AA) och allmänna nöd-symtom som är gemensamma för både depression och ångest (General Distress: Depressive Symptoms, GDD; General Distress: Anxious Symptoms , GDA). Tidigare studier indikerar att alla MASQ-skalor har utmärkt tillförlitlighet (koefficient alfa: .85 – .93 i vuxna- och studentprover) och konvergent / diskriminerande giltighet med avseende på andra ångest- och depressionskalor (t.ex. Watson et al., 1995). I det aktuella provet var test-tillförlitligheten mellan beteendemässigt och EEG-sessionen (medelintervall = 36.6 dagar; intervall 2 – 106 dagar) för AD-, GDD-, AA- och GDA-skalorna .69, .62, .49, respektive .70, vilket indikerar måttlig till hög stabilitet. I de nuvarande analyserna analyserade vi bara MASQ-poängen från beteendessessionen för att (1) visa den prediktiva giltigheten för självrapportmåtten för de fysiologiska åtgärderna och (2) minimera påverkan av tillståndseffekter på MASQ-fysiologin korrelationer genom att säkerställa att både EEG- och fMRI-mått erhölls vid en annan session än MASQ-data. Men mycket liknande resultat framkom vid analys av medelvärdena för de två MASQ-administrationerna (data tillgängliga på begäran). Dessutom är den statliga versionen av schemat för positiv och negativ påverkan (PANAS, Watson et al., 1988) administrerades vid både beteendemässiga och EEG-sessioner för att bedöma aktuellt humör.

Vilande EEG-session

Deltagarna instruerades att sitta stilla och koppla av medan den vilande EEG spelades in i åtta minuter (4 minuter med öppna ögon, 4 minuter med stängda ögon i balanserad ordning). Därefter upprepade deltagarna den probabilistiska belöningsuppgiften som användes för ämnesval under evenemangsrelaterade potentiella inspelningar (Santesso et al., 2008).

MR-session

Efter insamling av strukturell MRI-data utförde deltagarna en monetär incitamentsfördröjning (MID) -uppgift under funktionell avbildning. MID har beskrivits tidigare i ett oberoende prov (Dillon et al., 2008). I korthet genomförde deltagarna 5 block av 24-studier. Varje prövning började med presentationen av en av tre lika sannolika ledtrådar (varaktighet: 1.5 s) som signalerade potentiella monetära vinster (+ $), inget incitament (0 $) eller förluster (- $). Efter ett jittert inter-stimulus intervall (ISI) av 3 – 7.5 s, presenterades en röd kvadrat som deltagarna svarade med en knapptryckning. Efter en andra jitterad ISI (4.4 – 8.9 s) presenterades feedback som indikerade en förstärkning (intervall: $ 1.96 till $ 2.34; medelvärde: $ 2.15), ingen ändring eller straff (intervall: - $ 1.81 till - $ 2.19; medelvärde - $ 2.00). Deltagarna fick höra att deras reaktionstid (RT) till målet påverkade försöksresultaten så att snabba RT: er ökade sannolikheten för att få vinster och minskade sannolikheten för att få straff. Faktum är att 50% av försöken med belöning och förlust resulterade i leverans av vinster respektive straff (se Dillon et al., 2008, för ytterligare detaljer). Resultatleverans avkopplades från svar på detta sätt för att möjliggöra en fullständig balanserad design, med ett lika antal försök med varje resultat. För att upprätthålla uppgifternas trovärdighet och engagemang, för försök som leder till ett positivt resultat (t.ex. vinster i belöningsförsök), motsvarade målsexponeringstiden 85th percentilen av RT: er som samlats in under en 40-prövningssession administrerad omedelbart före skanning; för försök som är schemalagda att ge ett negativt resultat (t.ex. inga vinster i belöningsförsök), motsvarade målsexponeringstiden 15th-procentilen för RT-praxis. Ordningsföljden för resultatleverans baserades på en förutbestämd sekvens som optimerade den statistiska effektiviteten för fMRI-designen (Dale, 1999).

Datainsamling och analyser

EEG-inspelning

Vilande EEG registrerades med hjälp av ett 128-kanaliskt elektriskt geodesiskt system (EGI Inc., Eugene, OR) vid 250 Hz med 0.1 – 100 Hz analog filtrering hänvisat till toppunktet. Impedanser hölls under 50 kΩ. Data hänvisades direkt online till en genomsnittlig referens. Efter korrigering av ögonrörelseartefakter med användning av en oberoende komponentanalys implementerad i Brain Vision Analyzer (Brain Products GmbH, Tyskland) värderades data visuellt för återstående artefakter och korrupta kanaler interpolerades med en spline-interpolering.

Efter tidigare förfaranden (t.ex. Pizzagalli et al., 2001, 2004, 2006), Elektromagnetisk tomografi med låg upplösning (LORETA, Pascual-Marqui et al., 1999) användes för att uppskatta vilande intracerebral strömtäthet i olika frekvensband. För detta ändamål genomfördes först spektralanalyser på artefaktfria 2048-ms-epokar med användning av en diskret Fourier-transform och fönster med boxvagnar. LORETA användes sedan för att uppskatta den intracerebrala strömtäthetsfördelningen för följande band: delta (1.5 – 6.0 Hz), theta (6.5 – 8.0 Hz), alpha1 (8.5 – 10.0 Hz), alpha2 (10.5 – 12.0 Hz), beta1 12.5 – 18.0 Hz), beta2 (18.5 – 21.0 Hz), beta3 (21.5 – 30.0 Hz) och gamma (36.5 – 44.0 Hz). Baserat på tidigare fynd (t.ex. Knyazev, 2007; Pizzagalli et al., 2004; Scheeringa et al., 2008), deltaaktivitet var huvudfrekvensen av intresse; andra EEG-band analyserades för att utvärdera specificiteten av möjliga fynd.

Vid varje voxel (n = 2394; voxelupplösning = 7 mm³), strömtätheten beräknades som kvadratstyrkan hos den intracerebrala strömtätheten inom vart och ett av de åtta frekvensbanden (enhet: Amper per kvadratmeter, A / m²). För varje ämne och band normaliserades LORETA-värden till en total effekt på 1 och loggformades sedan före statistiska analyser. Voxel-för-voxel Pearson-korrelationer mellan MASQ AD och log-transformerad delta strömtäthet beräknades sedan och visades på en standard MRI-mall (MNI-utrymme) efter tröskelvärde vid p <.001 (okorrigerad).

Förutom voxel-by-voxel-korrelationer analyserade vi också strömtätheten i flera a priori definierade regioner av intresse (ROI) inom ACC. Detta tillvägagångssätt valdes för att (1) öka den statistiska kraften, (2) möjliggöra jämförelser mellan MASQ AD och de andra MASQ-skalorna som är obesvarade genom statistiska tröskelvärden (dvs. utvärdering av symptomspecificitet) och (3) möjliggör jämförelser mellan olika ACC-underavdelningar ( utvärdering av regionspecificitet). För detta ändamål beräknades den genomsnittliga strömtätheten för varje ämne och band för följande underavdelningar i ACC (för detaljer se Bush et al., 2000; Pizzagalli et al., 2006): de mer rostrala, "affektiva" subregionerna, inklusive BA25 (17 voxels, 5.83 cm³), BA24 (12 voxels, 4.12 cm³) och BA32 (17 voxels, 5.83 cm³), och de mer dorsala, "kognitiva" subregionerna, inklusive BA32 ′ (20 voxels, 6.86 cm³) och BA24 ′ (48 voxels, 16.46 cm³). Plats och omfattning av dessa underavdelningar definierades utifrån Structure-Probability Maps (Lancaster et al., 1997) och anatomiska landmärken (Devinsky et al., 1995; Vogt et al., 1995), som tidigare beskrivits i detalj (Pizzagalli et al., 2006). I genomsnitt baserades beräkningar på vilotrömdensitet på 110.7 artefaktfria epokar (SD: 37.2, intervall: 37 – 174). Loggtransformerad delta strömtäthet i BAs 24, 25 och BA32 var inte associerad med varken det totala antalet artefaktfria epoker eller procentandelen ögonöppna epokar som bidrog till de enskilda medelvärdena, alla rs (39) ≤. 10, p ≥ .52.

fMRI-data

Bildprotokollet och fMRI-behandlingsströmmen har beskrivits tidigare (Dillon et al., 2008; Santesso et al., 2008). Kortfattat förvärvades fMRI-data på en 1.5 T Symphony / Sonata-skanner (Siemens Medical Systems; Iselin, NJ). Under funktionell avbildning erhölls gradienteko T2 * -viktade ekoplanära bilder med användning av följande parametrar: TR / TE: 2500 / 35; FOV: 200 mm; matris: 64 × 64; 35 skivor; 222 volymer; voxels: 3.125 × 3.125 × 3 mm. En högupplöst T1-viktad MPRAGE-strukturvolym uppsamlades för anatomisk lokalisering och extraktion av strukturella ROI med användning av standardparametrar (TR / TE: 2730 / 3.39 ms; FOV: 256 mm; matris: 192 × 192; 128-skivor; voxels: 1.33 × 1.33 × 1 mm). Polstring användes för att minimera huvudets rörelse.

Analyser utfördes med användning av FS-FAST (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu) och FreeSurfer (Fischl et al., 2002; Fischl et al., 2004). Förbehandlingen inkluderade rörelse- och skärningstidskorrigering, borttagning av långsamma linjära trender, normalitetsintensitet och rumslig utjämning med ett 6 mm FWHM Gauss-filter. Ett temporärt blekningsfilter användes för att uppskatta och korrigera för autokorrelation i bruset. Därefter konvolverades en gammafunktion (avsedd att modellera det hemodynamiska svaret) med stimulanspåverkan, och den allmänna linjära modellen utvärderade passningen mellan modellen och data. Deltagare med inkrementella (volym-till-volym) eller kumulativa huvudrörelser större än 3.75 mm eller grader togs bort från analysen (n = 5). För de återstående deltagarna inkluderades rörelseparametrar i modellen som störande regressorer.

För denna studie var de viktigaste fMRI-resultaten av intresse regressionskoefficienter (betavikt) extraherade från fyra komponenter i basala ganglier (NAcc, caudate, putamen och globus pallidus) och rACC.¹ Dessa ROI: er definierades strukturellt av FreeSurfers automatiska kortikala och subkortikala parcelleringsalgoritmer, som är mycket tillförlitliga och jämför med fördel med manuella metoder (Desikan et al., 2006; Fischl et al., 2002; Fischl et al., 2004). För varje deltagare och ROI extraherades medelbetavikt för leverans av monetära vinster, monetära påföljder och återkoppling utan förändring. För konsistens med tidigare neurobildningsarbete, där anhedoni har associerats med hjärnaktivering till faktiska positiva stimuli (Epstein et al., 2006; Harvey et al., 2007; Keedwell et al., 2005), fMRI-analyser fokuserade på svar på resultat. På begäran av en anonym granskare extraherades också medelbetavikt för belöningssignaler för att utvärdera specificiteten hos korrelationer med anhedonia mot fullbordande kontra förväntande faser av belöningsbearbetning.

FreeSurfer's algoritmer ger också volymetrisk information för varje ROI och den totala intrakraniella volymen. För att justera för kön och intrakraniell volym, vi z-standardiserad intrakraniell volym och volymerna för var och en av ROI: erna inom kön och sedan regresserade z-poäng för varje ROI på z-poäng för intrakraniell volym. Denna regressionsmetod valdes för att undvika introduktion av könsskillnader på grund av den större intrakraniella volymen hos män relativt kvinnor. Alla statistiska analyser för de volymetriska variablerna utfördes med rester härledda från dessa regressioner.

Statistiska analyser

fMRI-data analyserades med blandade ANOVA med användning av Återkoppling (vinst, ingen förändring, straff) och Kön (man, kvinna) som faktorer. För basala ganglia-regioner, Hemisphere (vänster, höger) och Region (NAcc, caudate, putamen, pallidus) tillsattes som ytterligare faktorer inom ämnet. Greenhouse-Geisser-korrektionen användes när det var tillämpligt. Pearson-korrelationer och partiella korrelationer beräknades för att testa de huvudsakliga hypoteserna. Skillnader mellan beroende korrelationskoefficienter testades med användning av den formel som föreslagits av Steiger (1980). Resultaten rapporteras med en alfa-nivå av 0.05 (två-tailed) om inte annat anges. Mot bakgrund av tidigare fynd (Epstein et al., 2006; Harvey et al., 2007), Den a priori hypoteser om negativa korrelationer mellan anhedoni och (1) NAcc-volym och (2) NAcc-svar på belöningar testades en-tailed. Primära analyser involverade fem förutsagda korrelationer (anhedonia – NAcc-volym, anhedonia – NAcc-svar på vinster, anhedonia – rACC-svar på vinster, anhedonia – vilande rACC-deltaaktivitet, NAcc-svar på vinst-vilande rACC-deltaaktivitet). Alla andra korrelationer utfördes för att testa specificiteten för de fem huvudfynden; följaktligen implementerades inte korrigeringar för flera tester.

Resultat

Interkorrelationer av MASQ- och PANAS-skalor

Som visas i Tabell 1, MASQ-skalorna var måttligt till starkt korrelerade med varandra och med PANAS-tillstånd negativ påverkan i båda sessionerna. Men spegla tidigare observationer (Watson och Clark, 1995), endast MASQ AD visade en signifikant negativ korrelation med PANAS-tillståndspåverkan vid båda sessionerna. Medel- och standardavvikelse för MASQ AD (viktad efter kön) skilde sig inte från de rapporterade värdena av Watson et al. (1995, Tabell 1) för ett stort studentprov, t(1112) = 1.28, p = .20, F(40, 1072) = 1.07, p = .35.

Interkorrelationer mellan MASQ-skalor och tillståndspositiv och negativ påverkan

Basal Ganglia och rACC-svar på monetära vinster och påföljder

För att verifiera att basala ganglier aktiverades av monetära vinster i MID-uppgiften, beräknade vi a Återkoppling × Region × Hemisphere × Kön ANOVA. Fynd avslöjade en betydande huvudeffekt av Återkoppling, F(2, 51.5) = 8.00, p = .001 och en betydande Återkoppling × Region interaktion, F(3.3, 85.6) = 6.97, p = .0003 (se Figur 2A). A priori specificerade kontraster avslöjade att alla basala ganglia-regioner aktiverades starkare genom vinster kontra återkoppling utan förändring, F(1, 26) ≥ 4.43, p ≤. 045. Noterbart var endast NAcc associerad med reducerad aktivitet efter påföljder relativt återkoppling utan förändring, F(1, 26) = 3.83, p = .06. Således, över halvkuglar och kön, aktiverades basala ganglia pålitligt av vinster, och endast NAcc visade tecken på inaktivering efter påföljder relativt återkoppling utan förändring.

Genomsnittliga betavikt (och standardfel) i (A) de fyra basala ganglia-regionerna och (B) RACC som svar på monetära vinster, återkoppling utan förändring och monetära påföljder (medelvärden över halvklotet). Observera att endast nucleus accumbens (NAcc) visade .

För att utvärdera om den strukturellt definierade rACC ROI aktiverades av monetära vinster, beräknade vi a Återkoppling × Kön ANOVA och erhöll en betydande huvudeffekt av Återkoppling, F(1.9, 50.4) = 5.63, p <.007 (Figur 2B). A priori specificerade kontraster avslöjade högre aktivering för vinster kontra återkoppling utan förändring, F(1, 26) = 12.48, p = .002, samt högre aktivering av påföljder kontra återkoppling utan förändring, F(1, 26) = 4.18, p = .051.

Funktionella och strukturella korrelat av Anhedonia

Förhållande till NAcc-svar på vinster och påföljder

Såsom antagits, var anhedoni, mätt med MASQ AD, negativt förknippad med NAcc-svar på vinster i genomsnitt över de två halvkärlen, r(26) = −.43, p = .011, en-tailed (se Tabell 2 och Figur 3A). Inga signifikanta korrelationer observerades mellan MASQ AD och vinstrelaterade svar i någon av de andra fyra regionerna av intresse (putamen, caudate, pallidus, rACC). Ingen av de andra MASQ-skalorna, som framhäver specificiteten av dessa fynd, korrelerade signifikant med NAcc-svar på vinster (se Tabell 2), och korrelationen mellan MASQ AD- och NAcc-förstärkningssvar förblev praktiskt taget oförändrad efter att samtidigt ha delat ut de andra tre MASQ-skalorna, r(23) = −.35, p = .041, en-tailed. Dessutom skilde sig korrelationen mellan MASQ AD och NAcc-svar på vinster signifikant från (icke-signifikanta) korrelationerna mellan MASQ AD och NAcc-svar på påföljder, r(26) = .25, p = .20, z = 2.41, p = .016 eller ingen ändring av feedback, r(26) = .11, p = .58, z = 2.30, p = .021. Även om det inte är ett huvudfokus för den här studien, var NAcc-svar på påföljder positivt korrelerade med MASQ GDA-poäng (se Tabell 2), vilket indikerar att mer oroliga deltagare visade starkare NAcc-svar på påföljder.²

Scatterplots för korrelationerna (A) mellan Anhedonic Depression-skalan för Mood and Angst Symptom Questionnaire (MASQ AD) och NAcc-svaret på monetära vinster, (B) mellan MASQ AD och NAcc-volym korrigerad för kön och intrakraniell volym .

Korrelationer mellan MASQ-skalor, Nucleus Accumbens (NAcc) -volym och svar på feedback och vilande deltaaktivitet i Rostral Anterior Cingulate Regioner

Kompletterande analyser som undersöker svar på belöningssignaler avslöjade inga signifikanta korrelationer med MASQ AD för NAcc, r(26) = .12, p = .54, eller någon av de andra fyra ROI: err(26) | ≤. 25, p ≥ .20. Dessutom var korrelationen mellan MASQ AD och NAcc-svar på vinster betydligt starkare än korrelationen som involverar NAcc-svar för belöningssignaler, z = 2.03, p = .04, vilket indikerar att föreningen var specifik för att belöna konsumtion snarare än förväntan.

Förhållande till NAcc-volym

Som visas i Tabell 2 och Figur 3B, MASQ AD visade en negativ korrelation med NAcc-volym (justerat för kön och intrakraniell volym) som förblev signifikant efter att samtidigt ha delat ut de andra tre MASQ-skalorna, r(23) = −.38, p = .03, en-tailed. Inga signifikanta föreningar observerades mellan MASQ AD och de justerade volymerna i de andra basala ganglia-regionerna, .22 ≥ r(26) ≥. 02, ps ≥ .27. Dessutom var NAcc-volym och NAcc-belöningssvar på vinster okorrelerade (Tabell 2), vilket indikerar att båda variablerna förklarade separata komponenter i MASQ AD-variansen (se nedan).

Förhållande till vilande EEG delta-strömtäthet

Beräkningen av voxel-by-voxel-korrelationer mellan MASQ AD och log-transformerad delta-strömtäthet identifierade endast ett kluster av positiva korrelationer som är signifikanta vid p <0.001. Som visas i Figur 1, detta funktionellt definierade ROI (16 sammanhängande voxels, 5.49 cm³) var beläget i rACC-regioner överlappande med områden som framkom från fMRI-studier av anhedoni och nöjesklassificering. Vidare korrelerades MASQ AD positivt med vilodelta-strömtäthet i var och en av de tre a priori definierade affektiva underavdelningar av ACC (BA: er 24, 25 och 32; se Figur 3C och Tabell 2).

Kontrollanalyser indikerade att detta fynd kännetecknades av betydande specificitet. Först korrelerade MASQ AD-poängen inte med delta strömtäthet i de mer ryggliga, kognitiva underavdelningarna i ACC (rs = .12 respektive .04 för BA24 respectively respektive BA32,, vilket markerar regionspecificitet. För det andra, alla signifikanta korrelationer mellan MASQ AD och delta strömtäthet som visas i Tabell 2 förblev betydande efter att samtidigt ha delat ut de andra tre MASQ-skalorna, r(36) ≥. 33, p ≤. 042, med betoning på symptomspecificitet. Däremot korrelationerna mellan MASQ GDD och delta strömtäthet i BA32 och den funktionellt definierade ROI (se Tabell 2) var inte längre betydande efter att ha delat ut MASQ AD, r(38) =. 09. Dessutom förblev MASQ AD-delta-strömtäthetskorrelationerna betydande efter att samtidigt ha deltagit i deltagarnas betyg av positivt och negativt påverkande under både MASQ-administrationen och EEG-inspelningen r(33) ≥. 39, p ≤. 021, vilket tyder på att de observerade föreningarna inte baserades på individuella skillnader i affektivt tillstånd under experimentella sessioner.³ Slutligen, som antagits, var samband mellan MASQ AD-poäng och vilande EEG-aktivitet starkast för delta-bandet.⁴

Förhållandet mellan vilande EEG-delta aktuell täthet och NAcc-svar på vinster

Som visas i Tabell 2, NAcc-svar på vinster, men inte påföljder, var negativt korrelerade med delta strömtäthet både i den funktionellt definierade ROI och i a priori definierade rACC-underavdelningar, rs (26) ≤ −.41, ps ≤. 031. Dessutom skilde sig dessa korrelationer ut (1.60 ≤ z ≤ 2.62, p ≤. 11) från analoga korrelationer med NAcc-svar antingen på straff, rs (26) ≤. 16, ps ≥. 42, eller ingen stimulansåterkoppling, rs (26) ≤. 07, ps ≥ .71. Med betoning på specificiteten i sambandet mellan vilande deltaaktivitet i rACC- och NAcc-svar på vinster, uppstod inga korrelationer mellan delta-strömtätheten i rACC och varken svar på vinster i någon av de andra basala ganglia-regionerna eller svar på belöningstecken i NAcc .

Kontroller för potentiell påverkan av kön och outliers

Alla betydande korrelationer i Tabell 2 förblev åtminstone marginellt betydande (p ≤. 05, en-tailed), när alla variabler först standardiserades inom kön och Spearmans rankningskorrelationer i stället för Pearsons korrelationer beräknades. Således drev varken könsskillnader eller outliers föreningarna. Dessutom har ingen av de betydande föreningarna i Tabell 2 modererades signifikant av kön, vilket tyder på att liknande korrelationer observerades för män och kvinnor.

Multivariat modell som förutsäger Anhedonia

För att utvärdera unika och kumulativa bidrag från de olika fysiologiska variablerna till anhedonin, matades NAcc-svar på vinster, NAcc-volym och vilande delta-strömtäthet i rACC (funktionell ROI) samtidigt i en multipel regression som förutspådde MASQ-poäng. Resultaten avslöjade att alla tre variablerna var betydande prediktorer för anhedoni (NAcc-svar på vinster: beta = −.30, p =. 05, en-tailed; NAcc-volym: beta = −.43, p =. 005, en-tailed; vilande delta rACC strömtäthet: beta = .37, p = .024, två-tailed). Följaktligen var komponenter i MASQ AD-varians förklarade av de tre variablerna åtminstone delvis oberoende, trots den signifikanta föreningen mellan de två måtten på funktionell aktivitet. Speciellt förklarade modellen 45% av variationen i anhedoniska symtom, R² = .45, F(3, 24) = 6.44, p = .002.

Diskussion

Denna studie integrerade vilande EEG, strukturell MR och fMRI för att identifiera neurala korrelat av anhedoni, en viktig endofenotyp och sårbarhetsfaktor för psykiatriska störningar (t.ex. Gooding et al., 2005; Hasler et al., 2004; Loas, 1996; Pizzagalli et al., 2005). Som antagits observerade vi (1) en negativ associering mellan anhedonia och NAcc-svar för att belöna feedback (dvs. monetära vinster), (2) en negativ associering mellan anhedonia och NAcc-volym, och (3) en positiv associering mellan anhedonia och vilande EEG deltaaktivitet (dvs låg viloaktivitet) i rACC. Till skillnad från våra hypoteser uppstod inga korrelationer mellan rACC-aktivering för att belöna återkoppling och anhedoni. Men vilande rACC-deltaaktivitet var negativt förknippad med NAcc-svar på vinster, vilket indikerar att delta-rytmen verkligen är associerad med stimulus-framkallad aktivitet i hjärnans belöningskrets, vilket antyds av Knyazev (2007). Således ger de aktuella resultaten nya insikter i både hjärnmekanismer associerade med anhedoni och funktionella korrelat för EEG-deltaaktivitet.

Anhedonia och NAcc struktur och funktion

Replikera tidigare arbete (Epstein et al., 2006; Keedwell et al., 2005), fann vi en negativ korrelation mellan anhedoniska symtom och NAcc-svar på positiva stimuli (monetära vinster) uppmätt vid en separat session (i genomsnitt mer än en månad senare). Till skillnad från tidigare studier avslöjade de nuvarande analyserna att denna förening var specifik för anhedoniska symtom (kontra ångestsymtom eller allmän besvär, som bedömdes av de tre andra MASQ-skalorna), till NAcc (mot de tre andra basala ganglia-regionerna), för att belöna feedback (mot straff och neutral återkoppling), och till den konsumtiva (kontra föregripande) fasen av belöningsbearbetning. Dessa fynd visar att anhedonia förutsäger ventrala striatala svar på belöna stimuli inte bara hos deprimerade patienter (Epstein et al., 2006; Keedwell et al., 2005), men också i friska försökspersoner och betonar betydande specificitet mellan belöningsrelaterade NAcc-svar och anhedoni. Tillhandahålla inledande insikter i den kausala riktningen som ligger bakom denna förening, Schlaepfer et al. (2008) nyligen visade att djup hjärnstimulering i NAcc ökade glukosmetabolismen i den stimulerade regionen och lindrade anhedoni hos tre patienter med behandlingsresistenta former av depression. Sammantaget antyder dessa observationer att funktionella avvikelser i NAcc spelar en viktig roll i manifestationen av anhedoni.

Replikera fynd av Harvey et al. (2007), observerade vi också en specifik negativ associering mellan MASQ AD (och inte de andra MASQ-skalorna) och NAcc-volymen. I motsats till den tidigare studien var denna förening specifik för NAcc och sträckte sig inte till andra basala ganglia-regioner (t.ex. caudat). Intressant nog överlappade variansen i anhedonierna som orsakades av strukturella skillnader i NAcc inte med varians förknippad med individuella skillnader i NAcc-svar på vinster. Detta ställer frågan om den strukturella komponenten representerar varians i drag anhedonia, medan den funktionella komponenten i hög grad kan baseras på individuella skillnader i tillstånd anhedoni. Åtminstone två observationer talar mot denna möjlighet. Först utvärderades funktionella svar på incitament vid en annan session, vilket i genomsnitt inträffade mer än en månad efter MASQ-administrationen. Således kunde bara humörstillstånd med betydande stabilitet ligga till grund för de observerade föreningarna. För det andra beräknade vi korrelationerna efter medelvärdena för MASQ AD-poäng över beteendemässiga och EEG-sessioner. Dessa analyser avslöjade en ökad korrelation för NAcc-svar på vinster, r(26) = −.49, men inte för NAcc-volym, r(26) = −.20 (jämför med värden i Tabell 2). Följaktligen verkar det mer troligt att strukturella och funktionella skillnader i NAcc utnyttjar olika aspekter av neural belöningsbearbetning som ändå båda kan vara relevanta för anhedoni.

I den aktuella studien kan vi inte fastställa dessa separata aspekter. Dessutom kommer ytterligare arbete att behövas för att sönderdela de relativa bidragen från förväntande kontra fulländande aspekter av belöningsbearbetning till anhedonia. I djurarbete har hedonisk "liking" associerats med NAcc opioidaktivitet, medan NAcc-dopamin verkar vara mer knutet till incitamentsförmåga ("vill") och beteendeaktivering (Berridge, 2007; Salamone et al., 2007) och både "gilla" och "vilja" kan antagligen reduceras i anhedoni. I vårt prov var sambandet mellan anhedonia och NAcc-svar specifikt för den fulländande ("gilla") snarare än föregripande ("vill") fas av belöningsbearbetning. Denna upptäckt står i kontrast till nyligen gjorda data från schizofreniska patienter, där negativa symtom (inklusive anhedoni) har kopplats till ventrala striatala svar på förväntande signaler i en liknande version av MID-uppgiften (Juckel et al., 2006a, 2006b). Förutom tydliga skillnader i gruppsammansättning (patienter med schizofreni kontra psykiatriskt friska försökspersoner) kan skillnader i uppgiftsdesign förklara skillnaden mellan den nuvarande och Juckels resultat. Specifikt, till skillnad från tidigare studier, där 66% av belöningsförsök ledde till belöningsåterkoppling (Juckel et al., 2006a, 2006b), i den aktuella studien, gavs vinster på 50% av belöningsförsök, och var därmed mer oförutsägbara. Eftersom striatal svar har visat sig vara maximalt när belöningar är oförutsägbara (t.ex. Delgado, 2007; O'Doherty et al., 2004), kan den nuvarande designen ha ökat vår förmåga att identifiera lagliga samband mellan NAcc-svar på vinster och anhedoni i detta psykiatriskt friska prov. Baserat på dessa skillnader, anser vi att det är för tidigt att slutgiltigt ange om anhedoni främst kännetecknas av dysfunktion i förväntande kontra fullbordande faser av belöningsbearbetning. Framtida studier som använder en mängd olika experimentella uppgifter och / eller farmakologiska manipulationer av dopamin- och opioidsystemen kommer att behövas för att belysa rollerna som "vill" och "gilla" i anhedoni.

Anhedonia och rACC-funktion

I den aktuella studien framkom en positiv associering mellan anhedoni och vilande EEG-deltaaktivitet i rACC-regioner. Denna förening var specifik för anhedonia (kontra de andra MASQ-underkärnorna), för rostral (kontra dorsal, mer kognitiv) ACC-subregioner och för delta-frekvensbandet (med undantag för liknande men svagare korrelationer i teta-bandet; se fotnot 4) . Vidare överlappar klustret som visar de starkaste korrelationerna mellan delta strömtäthet och anhedoni med regioner där korrelationer mellan anhedoni / depression och fMRI-signal som svar på trevliga stimuli har hittats vid tidigare arbete (t.ex. Harvey et al., 2007; Keedwell et al., 2005). Med tanke på att vilodelta-oscillationer är omvänt korrelerade med vilande hjärnaktivitet över individer (Niedermeyer, 1993; Pizzagalli et al., 2004; Reddy et al., 1992; Scheeringa et al., 2008), dessa observationer stöder hypotesen att anhedoni är förknippat med toniskt minskad hjärnaktivitet i ett område i hjärnan som har associerats med subjektiva nöjesklassificering som svar på stimuli från olika modaliteter (de Araujo et al., 2003; Grabenhorst et al., 2008; Rolls et al., 2008; Rolls et al., 2003). Dessutom bör det noteras att vår observation av en positiv korrelation mellan anhedoni och delta strömtäthet i den subgenuella ACC (BA25) som härrör från a priori ROI-analyser snygga svansstegar med tidigare fynd på högre delta strömtäthet (och lägre metabolisk aktivitet) i BA25 hos depressiva patienter med melankoli (dvs. en subtyp av major depression som framträdande kännetecknas av anhedoni, Pizzagalli et al., 2004).

Sammantaget indikerar de aktuella resultaten (1) att anhedoni, snarare än allmän besvär, ångest eller andra egenskaper och tillstånd som typiskt är förhöjda i depression, kan vara kopplade till förändrad hjärnfunktion i rACC, och (2) antyder att anhedonia inte bara kan vara kännetecknas av reducerad NAcc-responsivitet för belöningar, men också av toniskt låg viloaktivitet i rACC. Den senare iakttagelsen är ny men överensstämmer med gott bevis på att rACC framträder tydligt i hjärnans belöningskrets. Den får tät dopaminerg innervation (Gaspar et al., 1989) och projekt till striatum (särskilt NAcc) och det ventrale tegmentområdet (Haber et al., 2006; Öngür och Pris, 2000; Sesack och Pickel, 1992). Hos råttor ökar stimuleringen av rACC sprängmönstren i dopaminneuroner i det ventrale tegmentala området (Gariano och Groves, 1988; Murase et al., 1993), och dessa skurna avfyrningsmönster ökar frisättningen av dopamin i NAcc (Schultz, 1998), vilket har varit inblandat i incitamentsförmåga och beteendeaktivering (se ovan). Hos människor visar rACC aktivitetsökningar som svar på dopamininducerande läkemedel (Udo de Haes et al., 2007; Völlm et al., 2004), reducerad funktionell anslutning med striatala områden efter dopaminutarmning (Nagano-Saito et al., 2008), minskade belöningsinlärningssignaler vid behandlingsresistent depression (Kumar et al., 2008) och har varit inblandad i subjektiva nöjesreaktioner (se ovan) och preferensbedömningar (t.ex. Paulus och Frank, 2003).

Kritiskt betraktas rACC också som en nyckelnod i hjärnans standardnätverk (dvs. ett nätverk av sammankopplade regioner aktiverade under vilotillstånd och inaktiveras under engagerande uppgifter, Buckner et al., 2008), Och Scheeringa et al. (2008) har visat att frontal midline delta / theta-aktivitet är omvänt korrelerat med aktivitet i standardnätverket. Således sett från detta perspektiv tyder de nuvarande resultaten på en koppling mellan anhedoni och reducerad aktivitet i standardnätverket, som tros "underlätta flexibla självrelevanta mentala utforskningar - simuleringar" som ger ett sätt att förutse och utvärdera kommande händelser innan de hända ”(Buckner et al., 2008, p. 2). Depressiva patienter underskattar förekomsten av positiva stimuli presenterade för dem (t.ex. Pause et al., 2003) och förutse färre positiva resultat inom en snar framtid (MacLeod och Salaminiou, 2001; MacLeod et al., 1997; Miranda och Mennin, 2007; Moore et al., 2006). Dessa observationer ger upphov till den spännande möjligheten att reducerad viloaktivitet i rACC-noden i standardnätverket kan ligga till grund för svårigheter med positiv framtidsinriktad mentation (dvs. underskattning av positiva händelser i det förflutna tillsammans med underskott i att föreställa sig positiva scenarier för framtiden). Framtida studier kommer att behövas för att testa denna spekulation.

Även om rACC också var pålitligt aktiverad Genom belöningsåterkoppling i MID-uppgiften observerade vi inte den förväntade positiva sambanden mellan belöningssvar på detta område och anhedonia (Harvey et al., 2007; Keedwell et al., 2005). Vi noterar emellertid att positiva samband mellan anhedoni / depression och rACC-svar på positiva stimuli har rapporterats mest konsekvent i samband med övergripande rACC inaktiveringar till känslomässiga stimuli, med friska kontroller och individer med låg anhedoni som visar de mest uttalade deaktiveringarna (Gotlib et al., 2005; Grimm et al., 2008; Harvey et al., 2007). Det är därför möjligt att individer med anhedoniska symtom inte visar uppdragsinducerade deaktiveringar i denna nod i hjärnans standardnätverk på grund av deras onormalt låga aktivitet i detta område under vila. Denna nya hypotes, som också kan förklara de till synes paradoxala positiva sambanden mellan anhedoni och rACC-belöningssvar som observerats i vissa studier (Harvey et al., 2007; Keedwell et al., 2005), kunde lätt testas i studier som kombinerar fMRI-mätningar för uppdragsrelaterad deaktivering och PET- eller EEG-mått för vilande aktivitet.

Rostral ACC Delta-aktivitet och NAcc-belöningssvar

De robusta och specifika negativa korrelationer som observerats mellan delta strömtäthet i de mer rostrala, affektiva underindelningarna i ACC och NAcc-svaret på vinster utgör nya bevis hos friska människor för hypotesen att EEG delta-rytmen är förknippad med belöningsbearbetning i det ventrale striatum (Knyazev, 2007). Riktningen för denna effekt är förenlig med djurdata som visar att frisättning av dopamin i NAcc är förknippad med minskad deltaaktivitet (Chang et al., 1995; Ferger et al., 1994; Kropf och Kuschinsky, 1993; Leung och Yim, 1993; Luoh et al., 1994) och med en ny rapport om ökad händelsrelaterad deltaaktivitet vid pre-symptomatisk Huntingtons sjukdom, en neurologisk störning associerad med markanta reduktioner i striatal dopamin D1 och D2 receptordensitet (Beste et al., 2007). Specificiteten för effekten till rACC och NAcc utgör ytterligare stöd för den hypotesiserade rollen för delta som ett index för bearbetning av neurala belöningar.

Som beskrivits ovan är rACC i sig en viktig nod i hjärnans belöningskretsar och anatomiska studier på apor har visat att rACC-regioner företrädesvis projicerar till NAcc kontra andra striatala regioner (Haber et al., 2006). Även om de ger starka bevis för en koppling mellan delta och belöning, talar de nuvarande resultaten från vilande EEG-data inte de exakta funktionerna för deltaaktivitet i belöningsbearbetning. Cohen, Elger och Fell (2008) har nyligen rapporterat att frontal midline deltaaktivitet minskar under förväntan på förlust och vinna feedback och ökar som svar på själva feedbacken, särskilt på oväntad win feedback. Dessa data antyder motsatta förändringar i deltaaktiviteten i de förutspådda och fullföljande faserna av belöningsbearbetning och indikerar hur utredare skulle kunna utnyttja den överlägsna temporära upplösningen av EEG för att undersöka individuella skillnader i dynamiken i neural belöningsbearbetning.

Begränsningar och slutsatser

Bortsett från flera styrkor (t.ex. användning av flera neuroimaging-tekniker, större provstorlek än tidigare studier), bör vi också notera några viktiga begränsningar. Först, eftersom vårt prov huvudsakligen bestod av unga studenter, återstår det att se om de nuvarande resultaten kommer att generalisera till andra, mer heterogena prover. För det andra, även om vi vidtagit flera försiktighetsåtgärder för att kontrollera eventuella tillståndspåverkningar på den observerade föreningen mellan anhedoni och den vilande EEG (utvärdering vid separata sessioner, delvis statlig påverkan), kan vi inte utesluta att tillståndspåverkan bidrog till de nuvarande resultaten. Studier med upprepade bedömningar av vilande EEG skulle kunna ge intressant information om den relativa betydelsen av statliga och drag bidrag till variationen i rACC delta aktivitet (Hagemann et al., 2002). För det tredje är studier med samtidig mätning av vilande EEG och PET i tillräckligt stora prov tydligt motiverade att stärka vår tolkning av LORETA-uppskattningar av delta strömtäthet i rACC som en omvänd indikator för hjärnaktivitet i denna region, med tanke på att kopplingen av (låg) ) delta- och regional glukosmetabolism kanske inte är lika täta i kliniska prover (Pizzagalli et al., 2004). För det fjärde, även om de fem korrelationerna som testades i de primära analyserna förutses a priori baserat på tidigare fynd och / eller teoretiska argument väntar de nuvarande resultaten på replikering på grund av bristen på korrigering för flera jämförelser. Slutligen, som med alla korrelationsstudier, innebär de aktuella resultaten inte kausalitet, eller ens en kausal riktning. Följaktligen är det för närvarande okänt om reducerad NAcc-volym till exempel är en sårbarhetsfaktor för eller en följd av anhedoni. Framtida studier som använder longitudinella mönster, experimentella manipulationer av striatal och medial PFC-aktivitet (t.ex. Schlaepfer et al., 2008) och / eller fokusera på den molekylära genetiken i belöningsprocessen (t.ex. Kirsch et al., 2006) kommer att behövas för att undersöka mer förfinad hypotes om de neurobiologiska substraten i anhedoni.

Men med hjälp av ett multimodalt neuroimaging-tillvägagångssätt visade vi att anhedoni är korrelerat med svagare NAcc-svar på monetära vinster, minskad NAcc-volym och ökad vilande EEG-deltaaktivitet (dvs. minskad vilande hjärnaktivitet) i rACC-regioner i ett prov av unga frivilliga. Sammantaget förklarade dessa tre fysiologiska mått 45% av variansen i anhedoniska symtom. Både anhedoni och regionerna i hjärnans belöningssystem som är inblandade i den aktuella studien har kopplats till flera allvarliga psykiatriska störningar, inklusive depression och schizofreni. Således ger våra resultat ytterligare stöd för konceptualiseringen av anhedoni som en lovande endofenotyp och sårbarhetsfaktor för dessa störningar, och antyder att ytterligare studier om den neurala grunden för anhedoni hos friska individer kan hjälpa till att övervinna begränsningarna i den nuvarande psykiatriska nosologin och erbjuda viktiga insikter i patofysiologi.

Erkännanden

Denna forskning stöddes av bidrag från NIMH (R01 MH68376) och NCCAM (R21 AT002974) tilldelade DAP. Dess innehåll är enbart författarnas ansvar och representerar inte nödvändigtvis de officiella åsikterna från NIMH, NCCAM eller National Institutes of Health. Dr Pizzagalli har fått forskningsstöd från GlaxoSmithKline och Merck & Co., Inc. för projekt som inte är relaterade till denna forskning. Jan Wacker fick stöd av ett bidrag från G.-A.-Lienert-Stiftung zur Nachwuchsförderung i Biopsykologischer Methodik under hans vistelse vid Institutionen för psykologi, Harvard University.

Författarna vill tacka Jeffrey Birk och Elena Goetz för deras skickliga hjälp, Allison Jahn, Kyle Ratner och James O'Shea för deras bidrag i tidiga stadier av denna forskning, Decklin Foster för tekniskt stöd, och Nancy Brooks och Christen Deveney för deras roll i rekryteringen av detta prov.

fotnoter

¹I en alternativ analys erhöll vi genomsnittliga beta-vikter för sfäriska ROI med en 8 mm-radie centrerad på det ungefärliga läget för toppkorrelationen mellan anhedonia och BOLD-svaret på positiv stimulering i vänster och höger ventromedial PFC (x = ± 8, y = 44, z = −7) som rapporterats av Harvey et al. (2007) och Keedwell et al. (2005). Resultaten var mycket lik de som rapporterats här för rACC.

²Genom att lyfta fram länkens specificitet skilde sig denna korrelation från de icke-signifikanta föreningarna som observerades mellan MASQ GDA och NAcc-svar på vinster r(26) = −.19, p = .34, z = 2.07, p = .038 och ingen ändring av feedback, r(26) = −.00, p = .99, z = 1.71, p = .087 och förblev betydande efter att ha samtidigt deltagit i de andra tre MASQ-skalorna, r(23) = .41, p = .041. Trots denna lovande specificitet bör sambandet mellan MASQ GDA och NAcc-svar på monetära påföljder tolkas försiktigt, eftersom det inte förutses och inte skulle uppnå statistisk betydelse efter korrigering för flera tester.

³Två deltagare hade saknade data i minst en av deras status positiva och negativa effekter betyg och därför kunde inte inkluderas i denna analys.

⁴Liknande men något mindre korrelationer uppstod mellan MASQ AD-poäng och teta strömtäthet, rs (39) = .35, .30 och .45, för BAs 24, 25 respektive 32, p ≤. 06. Dessutom, med det enda undantaget av en korrelation mellan MASQ AD och beta1 strömtäthet i BA32, r(39) = .33, p = .035, inga signifikanta samband observerades mellan MASQ AD och strömtäthet i dessa områden i något av de andra EEG-frekvensbanden.

Ansvarsfriskrivning för förlag: Detta är en PDF-fil av ett oediterat manuskript som har godkänts för publicering. Som en tjänst till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå copyediting, uppsättning och granskning av det resulterande beviset innan det publiceras i sin slutliga formulär. Observera att under tillverkningsprocessen kan det upptäckas fel som kan påverka innehållet och alla juridiska ansvarsfrister som gäller för tidskriften avser.

Referensprojekt

Berridge KC. Debatten om dopamins roll i belöning: fallet för incitamentsförmåga. Psykofarmakologi (Berl) 2007; 191: 391 – 431. [PubMed]
Berridge KC, Kringelbach ML. Affektiv neurovetenskap av nöje: belöning hos människor och djur. Psykofarmakologi (Berl) 2008; 199: 457 – 480. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Beste C, Saft C, Yordanova J, Andrich J, Gold R, Falkenstein M, Kolev V. Funktionell kompensation eller patologi vid kortikosubkortikala interaktioner vid preklinisk Huntingtons sjukdom? Neuropsychologia. 2007; 45: 2922-2930. [PubMed]
Bogdan R, Pizzagalli DA. Akut stress minskar belöningskänsligheten: konsekvenser för depression. Biol Psykiatri. 2006; 60: 1147-1154. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Buckner RL, Andrews-Hanna JR, Schacter DL. Hjärnans standardnätverk: anatomi, funktion och relevans för sjukdom. Ann NY Acad Sci. 2008; 1124: 1-38. [PubMed]
Bush G, Luu P, Posner MI. Kognitiva och känslomässiga påverkan i främre cingulate cortex. Trender Cogn Sci. 2000; 4: 215-222. [PubMed]
Chang AY, Kuo TB, Tsai TH, Chen CF, Chan SH. Kraftspektral analys av elektroencefalografisk desynkronisering inducerad av kokain hos råttor: korrelation med utvärdering av noradrenerg neurotransmission vid den mediala prefrontala cortex. Synapse. 1995; 21: 149-157. [PubMed]
Cohen MX, Elger CE, Fell J. Oscillatory Activity and Phase-Amplitude Coupling in the Human Medial Frontal Cortex under beslutsfattande. J Cogn Neurosci 2008 [PubMed]
Dale AM. Optimal experimentell design för evenemangsrelaterad fMRI. Hum Brain Mapp. 1999; 8: 109-114. [PubMed]
de Araujo IE, Kringelbach ML, Rolls ET, McGlone F. Mänskliga kortikala svar på vatten i munnen och effekterna av törst. J Neurophysiol. 2003; 90: 1865-1876. [PubMed]
Delgado MR. Belöningsrelaterade svar i människans striatum. Ann NY Acad Sci. 2007; 1104: 70-88. [PubMed]
Desikan RS, Segonne F, Fischl B, Quinn BT, Dickerson BC, Blacker D, Buckner RL, Dale AM, Maguire RP, Hyman BT, Albert MS, Killiany RJ. Ett automatiserat märkningssystem för att dela upp den mänskliga hjärnbarken på MR-sökningar till gyralbaserade områden av intresse. Neuroimage. 2006; 31: 968-980. [PubMed]
Devinsky O, Morrell MJ, Vogt BA. Bidrag av anterior cingulate cortex till beteende. Hjärna. 1995; 118: 279-306. [PubMed]
Dillon DG, Holmes AJ, Jahn AL, Bogdan R, Wald LL, Pizzagalli DA. Dissociation av neurala regioner förknippade med förväntande kontra fullbordande faser av incitamentbehandling. Psychophysiology. 2008; 45: 36-49. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Drevets WC, Gautier C, Pris JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, Pris JL, Mathis CA. Amfetamininducerad dopaminfrisättning i humant ventralstriatum korrelerar med eufori. Biolpsykiatri. 2001; 49: 81-96. [PubMed]
Drevets WC, Price JL, Simpson JR, Jr, Todd RD, Reich T, Vannier M, Raichle ME. Subgenual prefrontal cortex abnormaliteter vid humörstörningar. Natur. 1997; 386: 824-827. [PubMed]
Epstein J, Pan H, Kocsis JH, Yang Y, Butler T, Chusid J, Hochberg H, Murrough J, Strohmayer E, Stern E, Silbersweig DA. Brist på ventral striatal respons på positiva stimuli hos deprimerade kontra normala personer. Am J Psykiatri. 2006; 163: 1784-1790. [PubMed]
Ferger B, Kropf W, Kuschinsky K. Studier på elektroencefalogram (EEG) hos råttor antyder att måttliga doser av kokain eller d-amfetamin aktiverar D1 snarare än D2-receptorer. Psykofarmakologi (Berl) 1994; 114: 297 – 308. [PubMed]
Fischl B, Salat DH, Busa E, Albert M, Dieterich M, Haselgrove C, van der Kouwe A, Killiany R, Kennedy D, Klaveness S, Montillo A, Makris N, Rosen B, Dale AM. Segmentering av hela hjärnan: automatiserad märkning av neuroanatomiska strukturer i den mänskliga hjärnan. Nervcell. 2002; 33: 341-355. [PubMed]
Fischl B, van der Kouwe A, Destrieux C, Halgren E, Segonne F, Salat DH, Busa E, Seidman LJ, Goldstein J, Kennedy D, Caviness V, Makris N, Rosen B, Dale AM. Parellera automatiskt den mänskliga hjärnbarken. Cereb Cortex. 2004; 14: 11-22. [PubMed]
Fletcher PC, McKenna PJ, Frith CD, Grasby PM, Friston KJ, Dolan RJ. Hjärnaktiveringar vid schizofreni under en graderad minnesuppgift studerad med funktionell neuroimaging. Arch Gen Psychiatry. 1998; 55: 1001-1008. [PubMed]
Gariano RF, Groves PM. Sprängbränning inducerad i dopamin-neuroner i mitten av hjärnan genom stimulering av de mediala prefrontala och främre cingulatiska kortikorna. Brain Res. 1988; 462: 194-198. [PubMed]
Gaspar P, Berger B, Febvret A, Vigny A, Henry JP. Katekolamin-innervering av det mänskliga hjärnbarken som avslöjats genom jämförande immunohistokemi av tyrosinhydroxylas och dopamin-beta-hydroxylas. J Comp Neurol. 1989; 279: 249-271. [PubMed]
Gooding DC, Tallent KA, Matts CW. Klinisk status hos individer i riskzonen 5 år senare: ytterligare validering av den psykometriska högriskstrategin. J Abnorm Psychol. 2005; 114: 170-175. [PubMed]
Gotlib IH, Sivers H, Gabrieli JD, Whitfield-Gabrieli S, Goldin P, Minor KL, Canli T. Subgenual anterior cingulate activation to valised emotional stimuli in major depression. Neuroreport. 2005; 16: 1731-1734. [PubMed]
Grabenhorst F, Rolls ET, Bilderbeck A. Hur kognition modulerar affektiva responser på smak och smak: påverkan på toppen och ned på de cirkulära cortulaternas orbitofrontala och pregenuala. Cereb Cortex. 2008; 18: 1549-1559. [PubMed]
Grace AA. Tonik / fasisk modell för dopamin-systemreglering: dess relevans för att förstå hur stimulantmissbruk kan förändra basal ganglierfunktion. Drogalkohol Beroende. 1995; 37: 111-129. [PubMed]
Greenwald MK, Roehrs TA. Mu-opioid självadministrering vs passiv administration hos heroinmisbrukare ger differentiell EEG-aktivering. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 212-221. [PubMed]
Grimm S, Boesiger P, Beck J, Schuepbach D, Bermpohl F, Walter M, Ernst J, Hell D, Boeker H, Northoff G. Förändrade negativa BOLD-svar i standardläge-nätverket under känslomässig behandling i deprimerade ämnen. Neuropsykofarmakologi 2008 [PubMed]
Haber SN, Kim KS, Mailly P, Calzavara R. Belöningsrelaterade kortikala ingångar definierar en stor striatal region i primater som gränsar till associativa kortikala anslutningar, vilket ger ett underlag för incitamentbaserat lärande. J Neurosci. 2006; 26: 8368-8376. [PubMed]
Hagemann D, Naumann E, Thayer JF, Bartussek D. Återspeglar vilande elektroencefalografasymmetri ett drag? en tillämpning av latent teori om statlig drag. J Pers Soc Psychol. 2002; 82: 619-641. [PubMed]
Harvey PO, Pruessner J, Czechowska Y, Lepage M. Individuella skillnader i draganhedoni: en strukturell och funktionell magnetisk resonansavbildningstudie i icke-kliniska ämnen. Mol Psykiatri. 2007; 12703: 767-775. [PubMed]
Hasler G, Drevets WC, Manji HK, Charney DS. Upptäck endofenotyper för stor depression. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 1765-1781. [PubMed]
Hasler G, Fromm S, Carlson PJ, Luckenbaugh DA, Waldeck T, Geraci M, Roiser JP, Neumeister A, Meyers N, Charney DS, Drevets WC. Neuralt svar på katekolaminutarmning hos omedicinerade personer med allvarlig depressionsstörning i remission och friska personer. Arch Gen Psychiatry. 2008; 65: 521-531. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Heath RG. Nöje och hjärnaktivitet hos människor. Djup- och yttre elektroencefalogram under orgasm. Journal of Nervous and Mental Disease. 1972; 154: 3-18. [PubMed]
Ito H, Kawashima R, Awata S, Ono S, Sato K, Goto R, Koyama M, Sato M, Fukuda H. Hypoperfusion i det limbiska systemet och prefrontal cortex i depression: SPECT med anatomisk standardiseringsteknik. J Nucl Med. 1996; 37: 410-414. [PubMed]
Juckel G, Schlagenhauf F, Koslowski M, Filonov D, Wustenberg T, Villringer A, Knutson B, Kienast T, Gallinat J, Wrase J, Heinz A. Dysfunktion av ventral striatal belöningsförutsägelse hos schizofrena patienter behandlade med typiska, inte atypiska, neuroleptika . Psykofarmakologi (Berl) 2006a; 187: 222 – 228. [PubMed]
Juckel G, Schlagenhauf F, Koslowski M, Wustenberg T, Villringer A, Knutson B, Wrase J, Heinz A. Dysfunktion av ventral striatal belöningsförutsägelse vid schizofreni. Neuroimage. 2006b; 29: 409-416. [PubMed]
Keedwell PA, Andrew C, Williams SC, Brammer MJ, Phillips ML. Neurala korrelat av anhedoni vid allvarlig depressionssjukdom. Biol Psykiatri. 2005; 58: 843-853. [PubMed]
Kennedy DP, Redcay E, Courchesne E. Underlåtenhet att inaktivera: vilande funktionella avvikelser i autism. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 8275 – 8280. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Kennedy SH, Evans KR, Kruger S, Mayberg HS, Meyer JH, McCann S, Arifuzzman AI, Houle S, Vaccarino FJ. Förändringar i regional hjärnglukosmetabolism uppmätt med positronemissionstomografi efter paroxetinbehandling av major depression. Am J Psykiatri. 2001; 158: 899-905. [PubMed]
Kirsch P, Reuter M, Mier D, Lonsdorf T, Stark R, Gallhofer B, Vaitl D, Hennig J. Imaging-gen-substansinteraktioner: effekten av DRD2 TaqIA-polymorfism och dopaminagonisten bromokriptin på hjärnaktiveringen under förväntan på pris. Neurovetenskapliga brev. 2006; 405: 196-201. [PubMed]
Knyazev GG. Motivation, känslor och deras hämmande kontroll speglas i hjärnans svängningar. Neurosci Biobehav Rev. 2007; 31: 377 – 395. [PubMed]
Kropf W, Kuschinsky K. Effekter av stimulering av dopamin D1-receptorer på kortikala EEG hos råttor: olika påverkningar genom en blockad av D2-receptorer och genom en aktivering av förmodade dopaminautoreceptorer. Neuro. 1993; 32: 493-500. [PubMed]
Kumar P, Waiter G, Ahearn T, Milders M, Reid I, Steele JD. Onormala temporära skillnader belöning-lärande signaler vid större depression. Hjärna. 2008; 131: 2084-2093. [PubMed]
Lancaster JL, Rainey LH, Summerlin JL, Freitas CS, Fox PT, Evans AC, Toga AW, Mazziotta JC. Automatiserad märkning av den mänskliga hjärnan: En preliminär rapport om utveckling och utvärdering av en framåt-transform metod. Hum Brain Mapp. 1997; 5: 238-242. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Lavin A, Grace AA. Fysiologiska egenskaper hos ventrala pallida neuroner från råttor registrerades intracellulärt in vivo. J Neurophysiol. 1996; 75: 1432-1443. [PubMed]
Leung LS, Yim CY. Rytmiska delta-frekvensaktiviteter i kärnan rymmer anestesierade och fritt rörliga råttor. Kan J Physiol Pharmacol. 1993; 71: 311-320. [PubMed]
Leyton M, Boileau I, Benkelfat C, Diksic M, Baker G, Dagher A. Amfetamininducerade ökningar av extracellulär dopamin, läkemedelsbehov och nyhetssökande: en PET / [11C] raclopridstudie hos friska män. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 1027-1035. [PubMed]
Loas G. Sårbarhet för depression: en modell centrerad på anhedonia. J Påverkar oordning. 1996; 41: 39-53. [PubMed]
Luoh HF, Kuo TB, Chan SH, Pan WH. Kraftspektral analys av elektroencefalografisk desynkronisering inducerad av kokain hos råttor: korrelation med mikrodialysbedömning av dopaminerg neurotransmission vid det mediala prefrontala cortex. Synapse. 1994; 16: 29-35. [PubMed]
Lustig C, Snyder AZ, Bhakta M, O'Brien KC, McAvoy M, Raichle ME, Morris JC, Buckner RL. Funktionella inaktiveringar: förändring med ålder och demens av Alzheimer-typen. Proc Natl Acad Sci US A. 2003; 100: 14504 – 14509. [PMC gratis artikel] [PubMed]
MacLeod AK, Salaminiou E. Minskat positivt framtidstänkande vid depression: Kognitiva och affektiva faktorer. Kognition och känslor. 2001; 15: 99-107.
MacLeod AK, Tata P, Kentish J, Jacobsen H. Retrospektiva och framtida kognitioner i ångest och depression. Kognition och känslor. 1997; 11: 467-479.
Mayberg HS, Brannan SK, Mahurin RK, Jerabek PA, Brickman JS, Tekell JL, Silva JA, McGinnis S, Glass TG, Martin CC, Fox PT. Cinguleringsfunktion vid depression: en potentiell prediktor för behandlingssvar. Neuroreport. 1997; 8: 1057-1061. [PubMed]
Mayberg HS, Lewis PJ, Regenold W, Wagner HN., Jr Paralimbic hypoperfusion vid unipolär depression. J Nucl Med. 1994; 35: 929-934. [PubMed]
Meehl PE. Hedonic kapacitet: några antaganden. Bull Menninger Clin. 1975; 39: 295-307. [PubMed]
Michel CM, Henggeler B, Brandeis D, Lehmann D. Lokalisering av källor till hjärnans alfa / teta / delta-aktivitet och påverkan av sättet för spontan mentation. Fysiologisk mätning. 1993; 14 (Suppl 4A): A21 – 26. [PubMed]
Michel CM, Lehmann D, Henggeler B, Brandeis D. Lokalisering av källorna till EEG-delta-, teta-, alfa- och beta-frekvensband med användning av FFT-dipol-approximationen. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1992; 82: 38-44. [PubMed]
Miranda R, Mennin DS. Depression, generaliserad ångestsjukdom och säkerhet i pessimistiska förutsägelser om framtiden. Kognitiv terapi och forskning. 2007; 31: 71-82.
Mitterschiffthaler MT, Kumari V, Malhi GS, Brown RG, Giampietro VP, Brammer MJ, Suckling J, Poon L, Simmons A, Andrew C, Sharma T. Neural respons på trevliga stimuli i anhedonia: en fMRI-studie. Neuroreport. 2003; 14: 177-182. [PubMed]
Moore AC, MacLeod AK, Barnes D, Langdon DW. Framtidsriktat tänkande och depression vid återkommande-remitterande multipel skleros. British Journal of Health Psychology. 2006; 11: 663-675. [PubMed]
Mülert C, Juckel G, Brunnmeier M, Karch S, Leicht G, Mergl R, Moller HJ, Hegerl U, Pogarell O. Förutsägelse av behandlingsrespons vid större depression: integration av begrepp. J Påverkar oordning. 2007; 98: 215-225. [PubMed]
Murase S, Grenhoff J, Chouvet G, Gonon FG, Svensson TH. Prefrontal cortex reglerar skurbränning och sändarfrisättning i mesolimbiska dopamin neuroner från råttor studerade in vivo. Neurosci Lett. 1993; 157: 53-56. [PubMed]
Nagano-Saito A, Leyton M, Monchi O, Goldberg YK, He Y, Dagher A. Dopamin-utarmning försämrar funktionsförbindelserna i frontostriatal funktion under en uppsättningsuppgift. J Neurosci. 2008; 28: 3697-3706. [PubMed]
Niedermeyer E. Sömn och EEG. I: Niedermeyer E, Lopes da Silva F, redaktörer. Elektroencefalograpghy: Grundläggande principer, kliniska tillämpningar och relaterade områden. Williams & Wilkins; Baltimore, MD: 1993. s. 153–166.
O'Doherty J, Dayan P, Schultz J, Deichmann R, Friston K, Dolan RJ. Dissocierbara roller av ventral och dorsal striatum i instrumentell konditionering. Vetenskap. 2004; 304: 452-454. [PubMed]
Olds J, Milner P. Positiv förstärkning som produceras genom elektrisk stimulering av septalområdet och andra regioner av råttahjärnan. J Comp Physiol Psychol. 1954; 47: 419-427. [PubMed]
Öngür D, Price JL. Organisering av nätverk inom orbital och medial prefrontal cortex hos råttor, apor och människor. Cereb Cortex. 2000; 10: 206-219. [PubMed]
Oswald LM, Wong DF, McCaul M, Zhou Y, Kuwabara H, Choi L, Brasic J, Wand GS. Förhållanden mellan ventral striatal dopaminfrisättning, kortisolsekretion och subjektiva svar på amfetamin. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 821-832. [PubMed]
Pascual-Marqui RD, Lehmann D, Koenig T, Kochi K, Merlo MC, Hell D, Koukkou M. Lågupplösande elektromagnetisk tomografi (LORETA) funktionell avbildning vid akut, neuroleptisk-naiv, första avsnitt, produktiv schizofreni. Psykiatri Res. 1999; 90: 169-179. [PubMed]
Paulus-ledamot, Frank LR. Ventromedial prefrontal cortexaktivering är avgörande för preferensbedömningar. Neuroreport. 2003; 14: 1311-1315. [PubMed]
Paus BM, Raack N, Sojka B, Goder R, Aldenhoff JB, Ferstl R. Konvergent och divergerande effekter av lukt och känslor vid depression. Psychophysiology. 2003; 40: 209-225. [PubMed]
Phan KL, Wager T, Taylor SF, Liberzon I. Funktionell neuroanatomi av känslor: En metaanalys av studier om känslighetsaktivering i PET och fMRI. Neuroimage. 2002; 16: 331-348. [PubMed]
Pizzagalli DA, Iosifescu D, Hallett LA, Ratner KG, Fava M. Minskad hedonisk kapacitet vid större depressionsstörning: Bevis från en sannolik belöningsuppgift. J Psychiatr Res. 2009; 43: 76-87. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Pizzagalli DA, Jahn AL, O'Shea JP. Mot en objektiv karaktärisering av en anhedonisk fenotyp: en signaldetekteringsmetod. Biol Psykiatri. 2005; 57: 319-327. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Pizzagalli DA, Oakes TR, Fox AS, Chung MK, Larson CL, Abercrombie HC, Schaefer SM, Benca RM, Davidson RJ. Funktionella men inte strukturella subgenuella prefrontala cortexabnormaliteter i melankolia. Mol Psykiatri. 2004; 325 (9): 393-405. [PubMed]
Pizzagalli DA, Pascual-Marqui RD, Nitschke JB, Oakes TR, Larson CL, Abercrombie HC, Schaefer SM, Koger JV, Benca RM, Davidson RJ. Anterior cingulate-aktivitet förutsäger graden av behandlingsrespons vid större depression: bevis från hjärnans elektriska tomografianalys. Am J Psykiatri. 2001; 158: 405-415. [PubMed]
Pizzagalli DA, Peccoralo LA, Davidson RJ, Cohen JD. Vilande anterior Cingulate-aktivitet och onormala svar på fel i ämnen med förhöjda depressiva symtom: En 128-kanal EEG-studie. Hum Brain Mapp. 2006; 27: 185-201. [PubMed]
Rado S. Psykoanalys av beteende: Colelcted Papers. Vol. 1. Grune och Stratton; New York: 1956.
Reddy RV, Moorthy SS, Mattice T, Dierdorf SF, Deitch RD., Jr En elektroencefalografisk jämförelse av effekterna av propofol och methoxital. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1992; 83: 162-168. [PubMed]
Reid MS, Flammino F, Howard B, Nilsen D, Prichep LS. Topografisk avbildning av kvantitativ EEG som svar på rökad kokain självadministrering hos människor. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 872-884. [PubMed]
Rolls ET, Grabenhorst F, Parris BA. Varma trevliga känslor i hjärnan. Neuroimage. 2008; 41: 1504-1513. [PubMed]
Rolls ET, Kringelbach ML, de Araujo IE. Olika framställningar av trevlig och obehaglig lukt i den mänskliga hjärnan. European Journal of Neuroscience. 2003; 18: 695-703. [PubMed]
Rushworth MF, Behrens TE, Rudebeck PH, Walton ME. Kontrasterande roller för cingulering och orbitofrontal cortex i beslut och socialt beteende. Trender Cogn Sci. 2007; 11: 168-176. [PubMed]
Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM. Insatsrelaterade funktioner hos nucleus accumbens dopamin och tillhörande hjärnkretsar. Psykofarmakologi (Berl) 2007; 191: 461 – 482. [PubMed]
Santesso DL, Dillon DG, Birk JL, Holmes AJ, Goetz E, Bogdan R, Pizzagalli DA. Individuella skillnader i förstärkningslärande: beteendemässiga, elektrofysiologiska och neuroimaging korrelerar. Neuroimage 2008 [PMC gratis artikel] [PubMed]
Scheeringa R, Bastiaansen MC, Petersson KM, Oostenveld R, Norris DG, Hagoort P. Frontal theta EEG-aktivitet korrelerar negativt med standardlägenätverket i vilotillstånd. Int J Psychophysiol. 2008; 67: 242-251. [PubMed]
Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C, Kosel M, Brodesser D, Axacher N, Joe AY, Kreft M, Lenartz D, Sturm V. Djupt hjärnstimulering för att belöna kretsar lindrar anhedoni vid eldfast depression. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 368-377. [PubMed]
Schultz W. Förutsägbara belöningssignaler för dopaminneuroner. J Neurophysiol. 1998; 80: 1-27. [PubMed]
Scott JC, Cooke JE, Stanski DR. Elektroencefalografisk kvantifiering av opioideffekt: jämförande farmakodynamik för fentanyl och sufentanil. Anestesiologi. 1991; 74: 34-42. [PubMed]
Sesack SR, Pickel VM. Prefrontala kortikala efferenter i råttens synapse på omärkta neuronala mål för katekolaminterminaler i nucleus accumbens septi och på dopaminneuroner i det ventrale tegmentalområdet. J Comp Neurol. 1992; 320: 145-160. [PubMed]
Steiger JH. Test för att jämföra element i en korrelationsmatris. Psykologisk Bulletin. 1980; 87: 245-251.
Tremblay LK, Naranjo CA, Graham SJ, Herrmann N, Mayberg HS, Hevenor S, Busto UE. Funktionella neuroanatomiska underlag av förändrad belöningsbearbetning vid större depressionsstörningar avslöjade av en dopaminerg sond. Arch Gen Psychiatry. 2005; 62: 1228-1236. [PubMed]
Udo de Haes JI, Maguire RP, Jager PL, Paans AM, den Boer JA. Metylfenidatinducerad aktivering av det främre cingulatet men inte striatum: en [15O] H2O PET-studie hos friska frivilliga. Hum Brain Mapp. 2007; 28: 625-635. [PubMed]
Videbech P, Ravnkilde B, Pedersen TH, Hartvig H, Egander A, Clemmensen K, Rasmussen NA, Andersen F, Gjedde A, Rosenberg R. Det danska PET / depression-projektet: kliniska symptom och cerebralt blodflöde. En region av intresse analys. Acta Psychiatr Scand. 2002; 106: 35-44. [PubMed]
Vogt BA, Nimchinsky EA, Vogt LJ, Hof PR. Human cingulate cortex: ytfunktioner, platta kartor och cytoararkitektur. J Comp Neurol. 1995; 359: 490-506. [PubMed]
Völlm BA, de Araujo IE, Cowen PJ, Rolls ET, Kringelbach ML, Smith KA, Jezzard P, Heal RJ, Matthews PM. Metamfetamin aktiverar belöningskretsar i drogernaiva mänskliga personer. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 1715-1722. [PubMed]
Watson D, Clark LA. Depression och det melankoliska temperamentet. European Journal of Personality. 1995; 9: 351-366.
Watson D, Clark LA, Tellegen A. Utveckling och validering av korta åtgärder av positiv och negativ inverkan: PANAS-skalorna. J Pers Soc Psychol. 1988; 54: 1063-1070. [PubMed]
Watson D, Weber K, Assenheimer JS, Clark LA, Strauss ME, McCormick RA. Testa en trepartsmodell: I. Utvärdering av den konvergerande och diskriminerande giltigheten av ångest- och depression symptomskalor. J Abnorm Psychol. 1995; 104: 3-14. [PubMed]