Erectil dysfunktionshantering för framtiden (2009)

Erektil dysfunktionshantering för framtiden

Journal of Andrology, Vol. 30, Nej. 4, juli / augusti 2009

Copyright © American Society of Andrology

DOI: 10.2164 / jandrol.108.006106

ARTHUR L. BURNETT

Från Institutionen för urologi, James Buchanan Brady Urological Institute, Johns Hopkins medicinska institutioner, Baltimore, Maryland.

Abstrakt Fältet med hantering av erektil dysfunktion (ED) över tid har bevittnat olika insatser för att män ska kunna utföra samlag. På senare tid har stora framsteg inom ED-forskning lett till allt effektivare behandlingar baserat på en förfinad kunskap om den vetenskapliga grunden för erektion. Nuvarande begrepp antyder att terapeutiska utsikter i horisonten inkluderar nya farmakoterapier, tillväxtfaktorterapi, genterapi och regenerativ medicin. Syftet med denna översyn är att presentera grunden för framtida terapier inom ED-ledningen.


Hantering av erektil dysfunktion (ED) har gått framåt väsentligt under de senaste 25 åren med införandet av en mängd anmärkningsvärda terapeutiska alternativ. För inte så länge sedan riktades hanteringen av ED till stor del mot psykosociala eller hormonella faktorer, i enlighet med antagandet att dessa var orsakande förhållanden för störningen. Därför administrerades terapi generellt i form av psykoanalys, sexterapi och hormonella ingripanden. Om sådan hantering inte fungerade, användes alternativa strategier, allt från växtbaserade kosttillskott antas för att förbättra sexuell prestanda till mekaniska apparater. För det senare bekräftades tidiga penimplantat av 1950 och vakuumpumpteknologi för de sena 1960 för att skapa penidstivhet, vilket undviker nödvändigheten för fullständig kunskap eller tillämpning av fysiologin eller biokemiska egenskaperna hos det erektila svaret.
På senare tid har vetenskapliga framsteg inom fysiologi och molekylära mekanismer för erektionen av penis skapat innovativa behandlingar för ED. I början av 1970 var en ganska genial strategi beskrivningen av penealrevaskularisering, utformad för att återställa penile blodflödesfunktion och grunden för blodets engorgement av blod. Det visade sig att dessa operationer endast skulle representera en begränsad roll i armamentarium för behandlingar av ED, som betjänar den smala gruppen av män med ED i samband med traumatisk bristning av stora pudendalartärer som levererar blod till penis.

Därefter uppnåddes stora framsteg inom området farmakologiska terapier - behandlingar som baserades på en växande förståelse av kemi förknippad med kroppsvävnad och vaskulär reaktivitet i penis. I serie var detta intrakavernosal farmakoterapi som introducerades i de tidiga 1980: erna, intrauretral farmakoterapi infördes i mitten av 1990, och oral farmakoterapi infördes i slutet av 1990 - allt visade genom strikt grundläggande vetenskaplig och klinisk undersökning för att representera giltiga, effektiva alternativ för att hantera ED.

Tillsammans med denna revolution inom ED-terapier kom det nya sätt att tänka på att utvärdera och tilldela terapi till patienter. Först kom definitionen av problemet mer exakt och eufemistiskt som "oförmågan att uppnå och upprätthålla erektioner av tillräcklig kvalitet för att tillåta tillfredsställande samlag" (National Institutes of Health, 1992). Dessutom accepterades att ED hade en subjektiv attribution och korrekt involverade patient och partner i identifiering, utvärdering och initiering av lämplig terapi. I takt med detta nya tillvägagångssätt för klinisk praxis främjades mindre invasiva och annars reversibla terapier. Denna rörelse föreslog vidare den ökande möjligheten för patienter att vara beslutsfattare med avseende på deras ED-hantering. Oral medicinering, såsom orala fosfodiesteras typ 5 (PDE5) -hämmare, erkänns fungera som förstahandsbehandling; vakuumanordningar och penisinjektioner representerar andra linjens terapi; och penisprotesoperation betecknas som tredje linjens behandling.

Nuvarande insatser för ED är konsekvenser av betydande framsteg inom området sexuell medicin. Nya terapier indikerar särskilt en utveckling inom cell- och molekylvetenskapen för erektionsfysiologi. Epidemiologiska sammanslutningar av sjukdomstillstånd med nedsatt kärlbiologi, neurofysiologi och endokrinologi har också bidragit till att revidera tanken om patofysiologiska mekanismer som är ansvariga för ED. Det är nu erkänt att riskfaktorer för ED inkluderar ökande ålder, hjärt-kärlsjukdomar, diabetes mellitus, miljöfariska faktorer såsom cigarettrökning och livsstilsfaktorer såsom brist på fysisk aktivitet. Utan tvekan har samarbetsvetenskaplig verksamhet som involverar specialister från olika biomedicinska discipliner gynnat ny vetenskaplig förståelse och skapat strategier som har lett till effektiv hantering av ED hos många män över hela världen.

Vid denna kritiska tidpunkt i fältet, särskilt med tillgängligheten av effektiv oral terapi för ED, uppstår frågan om vi verkligen har uppnått "idealbehandling". Faktum är att även om nuvarande erbjudanden lättare administreras, vetenskapligt baserade och kliniskt visat sig vara effektiva än tidigare har de fortfarande sina brister. Dessa inkluderar observationer att de inte alltid är effektiva eller praktiska att använda och också har begränsad spontanitet. Dessutom korrigerar, botar eller förhindrar de inte riktigt ED. Dessa brister är välkända i fältet, och många utredare fortsätter att utforska förbättrade behandlingar för ED som skulle uppfylla förhöjda mål för idealbehandling.

Ur detta perspektiv är detta uppsats avsett att presentera flera viktiga biomedicinska forskningsinstruktioner som kan främja tillämplig klinisk terapi för ED i framtiden. I stort sett inkluderar sådana riktningar farmakoterapi, tillväxtfaktorterapi, genterapi och regenerativ medicin, allt i överensstämmelse med ökad kunskap om viktiga molekylära mål samt främsta biologiska beståndsdelar som ligger bakom erektionsfysiologi. När jag granskar dessa är det mitt förhoppning att ge en inblick i vad som kan vara lovande, framtida vägar som gör det möjligt för kliniker att ännu bättre hantera ED utöver nuvarande alternativ på området.

Läkemedelsbehandling

Bland de terapeutiska utsikterna för ED har den farmakoterapeutiska metoden för hantering fått en framträdande roll under de senaste åren. Denna observation är knappast en överraskning, med erkännande av det faktum att farmakologiska medel tjänar till att replikera effektormolekyler och på annat sätt aktivera signalmekanismer som är involverade i produktionen av erektil respons. I detta avseende kategoriseras vanligen terapeutiska strategier enligt perifera och centrala effekter, med hänvisning till det neurologiska systemet. Denna referens erkänner också att reglering huvudsakligen involverar neuroax, med bidrag från endokrina och paracrinregulatorer. Både perifert och centralt följer farmakologisk hantering vanligtvis de dikotoma strategiska scheman för att undertrycka antierektila mekanismer eller främja proerektila mekanismer, eller någon kombination av båda.

I periferin med hänvisning till bäcken och penis inkluderar nuvarande begrepp för att undertrycka antierektila mekanismer -adrenoceptorantagonister, endotelinreceptorantagonister och angiotensin II receptorantagonister (Andersson, 2001). Välkänd är strategin för -adrenoceptorblockad att motsätta sig den adrenergiskt medierade sammandragningen av erektil vävnad (Christ et al, 1990). Det finns den vanliga kliniska tillämpningen av den icke-specifika-adrenoceptorantagonisten fentolamin via intrakavernosala farmakoterapeutiska regimer. Begreppet att utveckla receptorantagonister för endoteliner och angiotensin II som kliniska behandlingar verkar ha appell, och eventuellt kan framtida kliniska undersökningar definiera deras tillämpningar.

Nyare vetenskap om den molekylära grunden för erektion av penis har bekräftat huvudrollen för RhoA / Rho-kinas-signalvägen som en dominerande regulator för vaskulär glatt muskelkontraktion i kroppen såväl som i penis (Mills et al, 2001). Banan representerar faktiskt ett molekylärt konvergensställe för kontraktila mediatorer (t.ex. norepinefrin, endotelin och angiotensin II), så att vägen fungerar som effektorbasis för molekylära åtgärder hos dessa mediatorer i kärlvävnad. Baserat på denna relativt nya kunskap förväntas det starkt att farmakoterapeutiska strategier kommer att utvecklas riktade mot RhoA / Rho-kinas signalväg i penis. En särskild uppmärksamhet för farmakoterapeutisk utveckling är huruvida verkningarna av tänkbara selektiva stimulerande eller hämmande bindande proteiner för denna väg fungerar i penis och kan utnyttjas för att driva erektil respons specifikt och utan negativa konsekvenser någon annanstans i kroppen (Jin och Burnett, 2006 ).

Perifera strategier som bygger på att främja proerektilmekanismer är ganska olika och inkluderar kväveoxid (NO) signalvägseffektorer, fosfodiesteras (PDE) -hämmare, prostanoider, kolinergiska receptoragonister, vasoaktiva peptider och kaliumkanalöppnare (Andersson, 2001). Alla dessa strategier är baserade på vetenskapliga principer för neurofysiologi och vaskulär glattmuskelbiologi som har relevans för penis. Vid denna tidpunkt tjänar den NO / cykliska guanosinmonofosfat (cGMP) / cGMP-beroende proteinkinas I-vägen som den huvudsakliga reglerande grunden för erektion av penis (Burnett et al, 2006). Denna väg erbjuder flera molekylära ställen för farmakologisk målinriktning, inklusive katalytiska enzymer, biokemiska kofaktorer och produkter och nedbrytande enzymer. Denna väg har redan utnyttjats för klinisk praxis. Mest känt är de kommersiellt tillgängliga, oralt effektiva PDE5-hämmare såsom sildenafil, vardenafil och tadalafil (Corbin, 2004). Dessa läkemedel verkar farmakologiskt genom att blockera verkningarna av det degraderande enzymet PDE5 i penis (vilket försämrar den andra messenger-molekylen för NO-signalering, cGMP). På detta sätt förstärker PDE5-hämmare de korporala släta muskelavslappningseffekterna av denna signalväg. Den icke-specifika PDE-hämmaren papaverin som används väl i intrakavernosal farmakoterapeutisk behandling är ett annat exempel på denna terapeutiska strategi. Övervägande av NO-signalvägen i erektionsfysiologi indikerar att den kommer att fortsätta att väcka intresse som en väg för att modulera det erektila svaret för kliniska ändamål. För framtiden kan utredare främja specifika terapier baserade på riktade molekylära mekanismer utöver PDE5-hämning. Av särskilt intresse har utvecklingen av guanylatcyklasaktivatorer som tjänar till att driva signalvägen oberoende av NO-stimulering studerats på den prekliniska nivån med förhoppningsfull potential kliniskt (Brioni et al, 2002).

Prostanoider har visat sig kontrollera fysiologi i glatt muskel i penis, och deras representativa kemiska prostaglandin E1 (även känd som alprostadil) har främst använts för intrakavernosal farmakoterapi av ED (Cawello et al, 1997). Pågående studier för att karakterisera prostanoida metaboliter, receptorer och verkningsmekanismer i penis kan leda till meningsfulla farmakoterapeutiska strategier i framtiden. Kolinergiska verkningar i penis förstås som bidragande till erektion av penis som en neuronal mekanism som stimulerar endotelfrisläppandet av vasoaktiva ämnen inklusive endotel NO (Andersson, 2001). Denna kunskap antyder att terapier som driver kolinerg stimulering i penis kan vara attraktiva som en terapeutisk strategi för ED. Möjligheten att utveckla farmakoterapi baserad på neuropeptid- och vasoaktiva peptidverkningar i penis förblir av intresse och genereras av starkt grundläggande vetenskapligt arbete som visar att dessa kemikalier verkligen bidrar till den reglerande biologin för erektil vävnad (Becker et al, 2001; Guidone et al. , 2002).
Ytterligare farmakoterapi kommer sannolikt att genereras genom förbättrad kunskap om elektrofysiologiska egenskaper hos glattmuskel, inklusive jonkanalfunktioner involverade i korporal glattmuskelbiologi. Terapier baserade på jon-homeostasmekanismer inom kroppens glattmuskelvävnad verkar attraktiva på grund av den grundläggande reglerande grunden förknippad med jonrörelser som bestämmer vävnadskontraktilitet (Christ et al, 1993). Tidigare studier har utförts som visar att kaliumkanalöppningsmekanismer kan tillämpas för farmakoterapeutiska ändamål för ED (Holmquist et al, 1990; Venkateswarlu et al, 2002).

Farmakoterapi på centrala nivåer av erektionskontroll erbjuder en helt annan metod i hanteringen av ED. Konceptet att central farmakoterapeutik skulle kunna utnyttjas för ED-hantering verkar intuitivt med förståelsen att en hel mängd erektogena stimuli som behandlas vid hjärn- och ryggmärgsnivåer framkallar erektion av penis (Giuliano et al, 1995). Emellertid har komplexiteten hos centrala mekanismer som styr erektionsfysiologi, i jämförelse med den perifera regleringen av detta svar, hindrat mogna terapeutiska alternativ för ED. Emellertid har flera neurokemiska system på spinal- och supraspinalnivåer visat sig spela roller i erektil respons. Bland dessa är 5-hydroxytryptamin (5-HT; serotonin), dopamin, oxytocin och NO. 5-HT har varit starkt inblandat i ryggradsreglering av erektion i penis. Dopamin har bäst kännetecknats som en viktig central mediator för penistektion som fungerar inom hypotalamus paraventrikulära kärna (Argiolas och Melis, 2005). På denna nivå tros oxytocinerg reglering ske på basis av dopamin-signalering såväl som signalering av andra neurokemikalier såsom glutamat, NO och oxytocin själv. Nedströms neurokemi och kretsar har förblivit svårt för farmakoterapeutisk inriktning. Emellertid har flera strategier undersökts redan på klinisk nivå. Till exempel har apomorfin som fungerar som en dopaminerg agonist formulerats som ett oralt farmaceutiskt medel som har använts kliniskt i länder utanför USA (Wagner, 2001).

En annan mekanism som kan konvergera på oxytocinerga nervceller inom hypotalamiska kärnor representeras av den melanokortinergiska regleringsvägen (Wessells et al, 2005). I själva verket har melanocortinreceptoraktioner identifierats inom hypotalamiska kärnor, och Melanotan II som fungerar som en icke-selektiv melanocortinreceptoragonist har studerats i kliniska studier i tidig fas som en potentiell farmakoterapeutisk strategi för ED. Betydelsen av centralreglering av erektion av penis tillsammans med stadig vetenskapligt framsteg inom detta område leder till fortsatt utveckling av farmakoterapeutisk inriktning på centrala nivåer för ED-hantering.

Tillväxtfaktorterapi Tillväxtfaktorterapi representerar en annan framväxande strategi för behandling av ED, i erkännande av de potentiella roller som kemiska trofiska faktorer har i utvecklings- och funktionell biologi hos sexuella organ. Denna terapi skulle innebära den möjliga användbarheten av neurobeskyttande och kärlskyddande interventioner som kan tänkas inriktas på biologiska element som är involverade i erektil respons som skadas av neuropatisk sjukdom eller skada. Ett omfattande arbete har samlats, främst med hjälp av experimentella gnagarmodeller, som visar att olika neurotrofiner, såsom nervtillväxtfaktor, sur fibroblasttillväxtfaktor, och hjärnan härledd neurotrofisk faktor, såväl som atypiska neurotrofiska faktorer, såsom tillväxthormon, morfogen faktor Sonic hedgehog protein, och cytokin-hormonet erytropoietin, utövar stora roller i penala neuronala funktioner (Podlasek et al, 2005; Bella et al, 2008). I första hand har studier visat att neurotrofiska medel skyddar eller underlättar återhämtning av autonoma nervnervar, vilket i sin tur minskar graden av erektil vävnadsdegenerering och främjar återhämtning av erektil funktion. Den molekylära basen för de gynnsamma effekterna kan involvera olika mekanismer, inklusive aktivering av neurascelleöverlevnadskinasvägar och induktion av transkriptionsfaktorer, som leder till nervproteinsyntes och reglering av neuritutväxt.

Det kliniska intresset för att utnyttja vetenskapliga framsteg på detta område är stort. Experimentella fynd indikerar att ett antal möjligheter kan tjäna som effektiva mål för neurobiologiska ingrepp i penis med avsikt att hantera ED. För närvarande har endast preliminärt arbete gjorts på klinisk nivå för att fastställa någon form av applikationer för neurogen ED-sjukdomstillstånd. Kliniska studier har genomförts för kortikosteroider, immunofilinligander och elektrisk stimulering, vilket allt tyder på olika metoder för att driva neurotrofiska / neurobeskyttande effekter, även om resultaten endast har bekräftat säkerhet och ännu inte visat terapeutisk effekt (Burnett och Lue, 2006). Pågående glödande undersökningar kan avgränsa nästa nivå av föreningar eller strategisk formulering av läkemedel som har gynnsamma effekter för mänskliga tillstånd. Det är anmärkningsvärt att denna terapeutiska inriktning erbjuder en korrigerande inställning till problemet med neurogen ED, med potential att återställa normal erektil funktion. En nyckelfråga är huruvida terapier relaterade till detta område kan administreras utan att orsaka negativa spridningseffekter på strukturer någon annanstans i kroppen. Denna fråga är särskilt oroande för terapi med nervtillväxtfaktorer som kan vara lämpade för inställning av radikal prostatektomi, i vilken det kan finnas problem med tillväxtproliferativa effekter på eventuellt resterande prostatacancerceller efter operation. Det kommer också att vara viktigt att utveckla sätt att kontrollera sättet för denna terapeutiska effekt på nervtillväxt.
Tillväxtfaktorterapi är verkligen relevant på grund av övervägande av kärlsjukdomstillstånd som påverkar negativt erektil funktion. I själva verket har betoning gjorts på rollen av endotelial dysfunktion som en nyckeltypogen faktor som ligger till grund för en hel mängd hjärt-kärlkliniska tillstånd. Det är underförstått att det vaskulära endotelet inom peniskärlen är avgörande för biologiska processer som sträcker sig från hemodynamisk reglering till vaskulär homeostas.

Väsentligt experimentellt arbete inom detta område, som också främst använder gnagardjurmodeller, har klargjort rollen för angiogena faktorer och deras troliga trofiska effekter på vaskulär glatt muskelcellsfunktion i penis (Burchardt et al, 2005; Xie et al, 2008). En mängd molekylära faktorer har studerats, såsom vaskulär endotelväxtfaktor och basisk fibroblasttillväxtfaktor. Översättningen av dessa studier för klinisk behandling av vaskulogen ED har fått dragkraft under de senaste åren, och framtida kliniska prövningar lovar att denna form av tillväxtfaktorterapi kommer att vara användbar. Idén att återställa eller främja kärl- / endotelmekanismer i penis är attraktiv. I likhet med förutsättningen för terapi med nervtillväxtfaktorer, erbjuder terapeutiska strategier för tillväxt och funktion av penisvaskulaturen potentialen att återställa normal erektil funktion.

Genterapi Genterapi föreslår idén om en science fiction-strategi för att hantera ED. Emellertid kan detta tillvägagångssätt verkligen representera en ny gräns för hanteringen av detta problem, med möjliga fördelar för förebyggande av ED eller till och med återhämtning av erektil funktion inför sjukdomstillstånd som är skadliga för penishälsan (Strong et al, 2008). Konceptet hänför sig till införandet av främmande genetiskt material i mänskliga celler som antingen återställer eller kompletterar normal cellfunktion som är defekt eller på annat sätt motverkar de funktionella effekterna av uttrycket av den mutanta genetiska fenotypen. Penisen representerar en idealisk plats för genterapi med tanke på dess externa placering och tillgänglighet för effektiv genetisk manipulation. Dessutom antyder det ganska homogena innehållet av parenchyma i penis att leveransen kan levereras och spridas konsekvent. Det sätt som genterapi fungerar kräver att endast en del av cellerna blir transfekterade, och med tanke på egenskaperna hos den erektila vävnadssvaret genom vilken effekten av leverans kan överföras intercellulärt genom gapövergångar av kroppens glatta muskelceller, är penis ett attraktivt organ i att fortsätta genterapi.

Genterapeutiska tillvägagångssätt har kategoriserats enligt deras leveransdesign genom virala (t.ex. adenovirus, adeno-associerade virus, retrovirus) eller icke-virala (t.ex. naken DNA, plasmid-DNA, liposomer) -vektorer eller andra cellbaserade (t.ex. myoblaster, endotelceller) leveranssystem (Christ och Melman, 1998). Kategoriseringen förstås vidare på grundval av sådana egenskaper som transfektionseffektivitet, hållbarhet och säkerhetsprofil. Virala vektorer erbjuder i allmänhet hög cellulär överföringseffektivitet. Dessa vektorer kan emellertid utlösa immunsvar och inflammatoriska svar, vilket resulterar i försvagade effekter. Det finns också oro för möjlig DNA-integration i värdgenomet och efterföljande aktivering av onkogener. Icke-virala vektorer har däremot låg risk för immunsvar eller inflammatoriska svar. Cellbaserad genterapi erbjuder stabil leverans av genetisk information via en förändrad cellulär bärare och förlitar sig på vidhäftningen och persistensen av cellen i den inbyggda vävnaden. Flera genterapeutiska metoder för penis har noggrant undersökts på preklinisk nivå. Dessa omfattar olika vektorer och metoder tillsammans med olika erektogena molekyler som har levererats. Bland molekyler har vaskulär endotel tillväxtfaktor, NO-syntas, preprocalcitonin-genrelaterad peptid, vasoaktiv tarmpeptid, hjärnledd neurotrofisk faktor och den kalciumkänsliga kaliumkanalen (maxi-K) studerats. Enkelt sagt har olika tillvägagångssätt visat framgångar när det gäller att underlätta erektionssvar i djurmodeller av ED. Följaktligen ger de bevis på att genterapi kan fungera på klinisk nivå hos män med ED och föreslår att olika molekylvägar som styr erektilvävnadssvaret kan utnyttjas på ett fördelaktigt sätt för att producera peniminektion.

Det är anmärkningsvärt att genterapeutiska tillvägagångssätt nyligen har studerats preliminärt på klinisk nivå. En klinisk fas I-studie där maxi-K-genen levererades av DNA-plasmid har visat säkerhetseffekter och möjligen effektivitetsfördelar (Melman et al, 2006). Denna studie bestod av endast ett litet antal patienter och inkluderade inte en kontrollarm. Definitiva bedömningar om framgången för genterapi hos människor för att behandla ED förblir således begränsade. Emellertid har denna studie gett tillräckligt intresse för att stimulera ytterligare utredning på detta område.

Den framtida hanteringen av ED baserat på genterapeutiska utsikter övervägs mycket. Det är attraktivt att föreslå ett terapeutiskt tillvägagångssätt som kan ha långvariga effekter när det gäller att hantera eller till och med förebygga ED. Detta alternativ kan mycket väl övervägas i kombination med andra terapier, vilket minskar dosbehovet och minskar biverkningarna i samband med andra terapier. Med detta löfte framöver är det viktigt att erkänna utmaningar som kvarstår och måste övervinnas för att göra denna terapi till fullo. Uppmärksamhet måste ägnas valet av föredragna genprodukter eller kombinationer därav som kommer att vara allmänt användbara eller på annat sätt särskilt fördelaktiga för utvalda presentationer av ED. Dessutom kommer det att vara nödvändigt att övervinna säkerhetshinder som har förknippats med genterapeutisk hantering i allmänhet på klinisk nivå.

Regenerativ medicin Begrepp om vävnadsrekonstruktion har tillämpats på biologiska beståndsdelar som är strukturellt ansvariga för erektion av penis. Följaktligen innebär regenerativ medicin för penis tekniker som sträcker sig från vävnadsteknik till stamcellsterapi, som är utformade för att rekonstituera vävnader som är relevanta för erektil respons från pennaverna till själva corpus cavernosum.

Vetenskapligt arbete inom området strukturell reparation eller återanslutning av pennaver har utförts prekliniskt och kliniskt med huvudintresse för applicering av postradikal prostatektomi ED (Burnett och Lue, 2006). Skälet är att tillhandahålla en ersättning för skadade eller skårna kavernösa nerver som kan uppstå under radikal prostatektomi. Nervtransporterande ledningar har beskrivits, allt från autotransplanterade nervstrukturer till syntetiska nervstyrningar, som kan läggas in under loppet av den autonoma penninginnervationen. I större skala har framsteg gjorts för att komponera kroppsvävnad, vilket skulle ha tillämpningar vid kliniska tillstånd med betydande förlust av penile vävnad (Falke et al, 2003). Denna terapeutiska disciplin kombinerar konstruktion av kroppsvävnadskomponenter och avancerade leveransmetoder för gener och tillväxtfaktorer som främjar organogenes. Trots den imponerande massan av prekliniskt arbete som har gjorts krävs betydligt mer framsteg för att föra koncept med regenerativ medicin till den kliniska arenan för hantering av ED. Man kan säkert förstå hur det är möjligt att ympa förfaranden för restaurering av nervnerven, även om övertygande stöd för framgången för denna terapeutiska strävan fortfarande är oklart. För korporal vävnadsrekonstruktion kommer ett större mål att behövas för att uppfylla arkitektoniska, biomekaniska och funktionella krav från infödda corpora cavernosa. Utvecklingen av cellleveransfordon och vektorer för gener och tillväxtfaktorer som krävs för funktionell penilvävnad kommer att vara av största vikt för att främja detta terapeutiska tillvägagångssätt.

Sammanfattning

Från antiken till i dag har hanteringen av ED gått väsentligt. Historiska terapier härrörde till stor del från rudimentära om inte teoretiska föreställningar beträffande psykologiska, hormonella eller kemiska faktorer som påverkar erektionen av penis. Alternativt utvecklades mekaniska anordningar som undviker vetenskaplig förståelse av erektionsmekanismer, även om de producerade ett effektivt medel för stelhet av penis när det behövs för samlag. På senare tid har biologisk forskning kring detta ämne gett en alltmer avancerad förståelse för vetenskapen om erektil respons. Denna forskning har bidragit till vetenskapligt målmedvetna behandlingar av ED, och eftersom sådant arbete snabbt har fortsatt, har ett nytt steg fastställts för att utveckla terapeutiska alternativ som kan korrigera eller till och med förhindra denna sexuella dysfunktion. Flera kategorier av terapeutiska framsteg är uppenbara, inklusive nya farmakoterapier, tillväxtfaktorterapi, genterapi och regenerativ medicin. Mitt i den spännande vetenskapliga utvecklingen är ED-ledningens framtid full av löften.

fotnoter
Denna uppsats är baserad på en presentation vid ett speciellt symposium den 12 april 2008, "Terapeutiska strategier för manlig sexuell och hormonell hälsa", associerad med American Society of Andrology årsmöte, för vilken den nuvarande författaren fick ett honorarium.

Dr Burnett har konsulterande och / eller ekonomiska relationer med Pfizer, Eli Lilly och Co och American Medical Systems, Inc.

Referensprojekt Andersson KE. Farmakologi för erektion. Pharmacol Rev. 2001; 53: 417 –450. [Sammanfattning / Gratis fulltext]
Argiolas A, Melis MR. Central kontroll av erektionen av penis: roll för den paraventrikulära kärnan i hypotalamus. Prog Neurobiol. 2005; 76: 1 –21. [CrossRef] [Medline]
Becker AJ, Uckert S, Stief CG, Truss MC, Machtens S, Scheller F, Knapp WH, Hartmann U, Jonas U. Möjlig roll för bradykinin och angiotensin II i reglering av erektion och avlägsnande av penis. Urologi. 2001; 57: 193 –198. [CrossRef] [Medline]
Bella AJ, Lin G, Cagiannos I, Lue TF. Emerging neuromodulatory molecules för behandling av neurogen erektil dysfunktion orsakad av cavernös nervskada. Asiatiska J Androl. 2008; 10: 54 –59. [CrossRef] [Medline]
Brioni JD, Nakane M, Hsieh GC, Moreland RB, Kolasa T, Sullivan JP. Aktivatorer av lösligt guanylatcyklas för behandling av manlig erektil dysfunktion. Int J Impot Res. 2002; 14: 8 –14. [CrossRef] [Medline]
Burchardt M, Burchardt T, Anastasiadis AG, Buttyan R, de la Taille A, Shabsigh A, Frank J, Shabsigh R. Användning av angiogeniska faktorer för behandling av erektil dysfunktion: protein och DNA-överföring av VEGF 165 till råttpenisen. Urologi. 2005; 66: 665 –670. [CrossRef] [Medline]
Burnett AL, Lue TF. Neuromodulatorisk terapi för att förbättra erektilfunktionens återhämtningsresultat efter bäckenoperation. J Urol. 2006; 176: 882 –887. [CrossRef] [Medline]
Burnett AL, Musicki B, Jin L, Bivalacqua TJ. Kväveoxid / redoxbaserad signalering som ett terapeutiskt mål för penilstörningar. Expert Opin Ther Mål. 2006; 10: 445 –457. [CrossRef] [Medline]
Cawello W, Schweer H, Dietrich B, Seyberth HW, Albrecht D, Fox A, Hohmuth H. Farmakokinetik för prostaglandin E1 och dess huvudmetaboliter efter intrakavernös injektion och kortvarig infusion av prostaglandin E1 hos patienter med erektil dysfunktion. J Urol. 1997; 158: 1403 –1407. [CrossRef] [Medline]
Christ GJ, Brink PR, Melman A, Spray DC. Spaltkorsningar och jonkanalers roll i moduleringen av elektriska och kemiska signaler i mänsklig corpus cavernosum glatt muskel. Int J Impot Res. 1993; 5: 77 –96. [Medline]
Christ GJ, Maayani S, Valcic M, Melman A. Farmakologiska studier av mänsklig erektil vävnad: egenskaper hos spontana sammandragningar och förändringar i alfa-adrenoceptors respons och ålder och sjukdom i isolerade vävnader. Br J Pharmacol. 1990; 101: 375 –381. [Medline]
Christ GJ, Melman A. Tillämpningen av genterapi för behandling av erektil dysfunktion. Int J Impot Res. 1998; 10: 111 –112. [CrossRef] [Medline]
Corbin JD. Verkningsmekanismer av PDE5-hämning vid erektil dysfunktion. Int J Impot Res. 2004; 16 (suppl 1): S4 –S7. [CrossRef] [Medline]
Falke G, Yoo JJ, Kwon TG, Moreland R, Atala A. Bildande av kroppsvävnadsarkitektur in vivo med användning av mänsklig kavernosal muskel och endotelceller ympade på kollagenmatriser. Vävnad Eng. 2003; 9: 871 –879. [CrossRef] [Medline]
Giuliano FA, Rampin O, Benoit G, Jardin A. Neuralkontroll av erektion. Urol Clin N Am. 1995; 22: 747 –766. [Medline]
Guidone G, Müller D, Vogt K, Mukhopadhyay AK. Karakterisering av VIP- och PACAP-receptorer i odlade rått-penis corpus cavernosum-glatta muskelceller och deras interaktion med guanylatcyklas-B-receptorer. Regul Pept. 2002; 108: 63 –72. [CrossRef] [Medline]
Holmquist F, Andersson KE, Favaeus M, Hedlund H. K (+) - kanalöppnare för avkoppling av isolerad erektil vävnad från penna från kanin. J Urol. 1990; 144: 146 –151. [Medline]
Jin L, Burnett AL. Rho1 / Rho-kinas i erektil vävnad: mekanismer för sjukdom och terapeutisk insikt. Clin Sci (Lond). 2006; 110: 153 –165. [Medline]
Melman A, Bar-Chama N, McCullough A, Davies K, Christ G. hMaxi-K genöverföring hos män med erektil dysfunktion: resultat av den första mänskliga prövningen. Hum Gene Ther. 2006; 17: 1165 –1176. [CrossRef] [Medline]
Mills TM, Chitaley K, Wingard CJ, Lewis RW, Webb RC. Effekt av Rho-kinas-hämning på vasokonstriktion i penilcirkulationen. J Appl Physiol. 2001; 91: 1269 –1273. [Abstrakt / gratis fulltext]
Nationella institut för hälsa. Impotens. NIH Consensus Statement. Bethesda, MD: National Institute of Health; 1992; 10: 1 –33.
Podlasek CA, Meroz CL, Korolis H, Tang Y, McKenna KE, McVary KT. Sonic Hedgehog, penis och erektil dysfunktion: en översikt av sonisk igelkottssignalering i penis. Curr Pharm Des. 2005; 11: 4011 –4027. [CrossRef] [Medline]
Strong TD, Gebska MA, Burnett AL, Champion HC, Bivalacqua TJ. Endotel-specifik gen och stamcell-baserad terapi för erektil dysfunktion. Asiatiska J Androl. 2008; 10: 14 –22. [CrossRef] [Medline]
Venkateswarlu K, Giraldi A, Zhao W, Wang HZ, Melman A, Spektor M, Christ GJ. Kaliumkanaler och kroppslig cellmuskel i mänsklig kroppsmassa: diabetes och avslappning av mänsklig corpus cavernosum glatt muskel av adenosintrifosfatkänslig kalium- och kanalöppnare. J Urol. 2002; 168: 355 –361. [CrossRef] [Medline]
Wagner G. Apomorphine SL (Uprima): en ny behandling för hantering av erektil dysfunktion. Int J Impot Res. 2001; 13 (suppl 3): S1 –S2.
Wessells H, Blevins JE, Vanderah TW. Melanocortinergic kontroll av erektion. Peptider. 2005; 26: 1972 –1977. [CrossRef] [Medline]
Xie D, Annex BH, Donatucci CF. Tillväxtfaktorer för terapeutisk angiogenes vid hyperkolesterolemisk erektil dysfunktion. Asiatiska J Androl. 2008; 10: 23 –27. [CrossRef] [Medline]