Androgener spelar en nyckelroll i upprätthållandet av penisvävnadsarkitektur och -uppbyggnad: en granskning (2009)

Androgener spelar en nyckelroll i upprätthållandet av penisvävnadsarkitektur och uppbyggnad: en granskning

ABDULMAGED M. TRAISH

Från Institutionerna för biokemi och urologi, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts.

  Korrespondens med: Dr Abdulmaged M. Traish, professor i biokemi och urrologi, direktör, laboratorier för sexuell medicin, institut för sexuell medicin, Boston University School of Medicine, Centrum för avancerad biomedicinsk forskning, 700 Albany St, W607, Boston, MA 02118 e-post: [e-postskyddad]).
 Mottagen för publicering juni 13, 2008; godkänd för publicering september 17, 2008.

Abstrakt

Androgener är avgörande för utveckling, tillväxt och underhåll av penisstruktur och reglerar erektil fysiologi med multipel mekanismer. Här ger vi en kortfattad översikt över grundforskningsfunnet avseende androgenmodulering av erektilisusarkitektur och fysiologi. En betydande kropp bevisar att en androgens kritiska roll är viktig vid erektilfysiologi. Studier i djurmodeller har gett grundläggande kunskaper om androgens roll i modulerande vävnadsarkitektur och cellulära, molekylära och fysiologiska mekanismer. Baserade data från vårt laboratorium och de som rapporterats av andra, anser att androgener spelar en central roll för att upprätthålla tordrukturen och funktionen i det perifera penisnervenätet, den strukturella integriteten hos corpora cavernosa, tunicaalbuginea och endotelet i de cavernösa utrymmena. Vidare spelar androgener en viktig roll för att reglera differentieringen av prekursorceller i trabekulär glattmuskel. I den här översynen kommer vi att fokusera vår diskussion om fynd som avser androgenhormon vid reglering av penisvävnadsarkitektur i modulerande penisfunktion. Denna kunskap har en djupgående inverkan på den potentiella användningen av androgener vid klinisk uppsättning för att behandla patienter med erektil dysfunktion.

     Nyckelord: Andropaus, erektil dysfunktion, hormon, penis, adipogenes, androgenbrist, corpus cavernosum, sexuell dysfunktion, slät muskel

 

Figur 1 

Visa större version (24K):

[i det här fönstret]

[i ett nytt fönster] 

 

 

Figur 1. Mekanism för penis erektion. I flaccidstaten begränsar vasokonstriktionen av cavernosalartären och helikinär arterioler blodinflödet (mörk tunn röd pil). Kontraktiliteten hos den trabekulära glattmuskeln av norepinefrin och andra lokala vasokonstriktormedel, såsom endotelin, tillåter inte blodackumulering i lacunarutrymmena. Vidare förblir blodutflödet obehindrat, eftersom smidig muskelkontraktilitet inte tillåter komprimering av subtuniska venules mot tunica albuginea (ljus tjock blågrön pil). Vid sexuell stimulering stimulerar de nonadrenerga noncholinerga nerverna frisättningen av kväveoxid (NO), som utvider cavernosalartären och helikinär arteriolerna och slappnar av den trabekulära glattmuskeln. Denna neurovaskulära process resulterar i ökad arteriell blodinflöde (mörk tjock röd pil) och syre partialtryck (PO2) stiger från ungefär 25-40 mm Hg till 90-100 mm Hg. Denna fysiologiska process stimulerar vidare endotelialt kväveoxidsyntas (eNOS) för att syntetisera NO, vilket resulterar i ytterligare avkoppling i den trabekulära glatta muskeln. Detta leder till korporal expansion mot tunica albuginea, vilket sträcker sig och täcks av dräneringsvenulerna och minskar blodutflödet (ljus tunna blågrön pil). När korporalt venöst utflöde är tillslutet stiger korporalt tryck och når en platå, och därigenom griper penis. Färgbild tillgänglig online på www.andrologyjournal.org. 

 

Corporeal veno-ocklusiv dysfunktion är en viktig orsak till organisk erektil dysfunktion och kännetecknas av behovet av ökade flödeshastigheter för att upprätthålla erektion under klinisk utvärdering av erektion genom intracavernös saltlösninginfusion (Hatzichristouet al, 1995, 1999; Nehra et al, 1996, 1998; Udelson et al., 1998; Mulhall et al., 2004). Corporeal veno-ocklusiv dysfunktionell eller kombinerad med artärsjukdom är den specifika hemodynamiska abnormaliteten som orsakar brist på respons på intracavernös farmakoterapi (Rajfer et al, 1988; Mulhall et al., 1997; Aversa et al., 2003;Wespes et al, 2005; Hwang et al, 2006). Förekomsten av glansmuskulär sjukdom med samtidig och sinus gör veno-ocklusivfunktion ofta svår att diagnostisera och behandla.

Nehra et al (1996, 1998) undersökte preoperativa individer av veno-ocklusiv funktion (flöde för att upprätthålla erektion, venös utflödesresistens och mätningar av tryckfallet med användning av repetitionsdosering farmakokvernosometri) och korrelerade dessa parametrar med post-operativ erektilvävnad datorassisterad färghistomorfometri (procent av trabekulär glattmuskel till total erektilvävnadsarea ). Författarna drog slutsatsen att patofysiologin för kropps-veno-ocklusiv dysfunktion delvis orsakas av ökad sammanbindande vävnadsavsättning och minskat glatt muskelinnehåll.

Även om ansträngningar har gjorts av ett antal laboratoriestudier, definierar och förstår rollen av androgener vid regleringen av den cellulära och molekylära grunden för erektil funktion och someprogress har gjorts, kvarstår flera luckor. Dessa inbegriper androgenernas roll i den strukturella och funktionella integriteten hos de cavernosala och dorsala nerverna, tillväxten och funktionen av glattmuskel och funktionen hos endotelet och upprätthållandet av bindvävsmetabolism och dämpning av fibros. Här presenterar vi en arbetsmodell av androgen actionin erektilfunktion (Figur 2). Genom att använda denna ram diskuterar rollen av androgener på penisstrukturella komponenter, inklusive 1) perifera nerver, 2) trabekulär glattmuskel, 3) differentiering av prekursor pluripotenta celler i smoothmuscle, 4) vaskulär endotel och 5) tunica albuginea och connective tissue. 

 

Figur 2 

Visa större version (43K):

[i det här fönstret]

[i ett nytt fönster] 

 

 

Figur 2. Föreslagen ram för verkan av androgener i erektil funktion. Testosteron metaboliseras till 5{alfa}-dihydrotestosteron (5{alfa}-DHT), som har högre affinitet för androgenreceptorn (AR). 5{alfa}-DHT och testosteron binder till AR och framkallar en mängd biokemisk signalering som leder till flera fysiologiska svar. Dessa inkluderar 1) ökat uttryck av neurala och endotela kväveoxidsyntaser (nNOS och eNOS), 2) ökat uttryck av fosfodiesteras typ 5 (PDE 5) och 3) uppreglering av {alfa}-1-adrenerge receptorer och nedreglering av Rho A-kinas. Dessutom upprätthåller androgener den strukturella integriteten hos penisnervfibernätverket och jämn tillväxt och funktion av glatt muskulatur. Underhållet av vävnadens strukturella integritet och biokemiska signaler är avgörande för veno-ocklusiv funktion och penile erektion. Färgbild tillgänglig online på www.andrologyjournal.or

Androgener upprätthåller penile kavernos och dorsalt nervstruktur och funktion

Androgener modulerar strukturen och funktionen av bäckens ganglier (Meusburger och Keast, 2001; Keast et al, 2002). Giuliano et al (2004) föreslog att androgener modulerar erektilfunktionen genom att verka på postganglioniska parasympatiska neuroner. Armaganet al (2007) visade att androgen-deprivation genom att rotröra strukturen hos dorsaltern. Denna observation är förenlig med de som gjorts av Baba et al (2000,b) i whichcastration minskade NADPH-färgning i cavernosal och dorsalnerves och testosteronbehandling återställde dessa nervfibrer till kontrollnivåer. Rogers et al (2003) visade också att detastriget förändrade strukturen i dorsal nerv och resulterade i venös läckage. Testosteronbehandling omedelbart efter kastration förhindrade venös läckage och återställd intrakavernosalpressur till värden som liknar de hos intakta djur. Intressant är att behandling av kastrerade djur med vaskulär endotel tillväxtfaktor (VEGF) återställde nervstruktur och veno-ocklusiv funktion. Eftersom androgener har visat sig reglera VEGF-uttryck (VEGF)Haggestrom et al, 1999), är det möjligt att VEGF-syntese i corpus cavernosum är nedreglerade i castrerad djur och testosteronbehandling inducerar VEGF-syntes, vilket meditera de androgenberoende effekterna på corpus cavernosum.

Orchiektomi producerade signifikant minskning av intrakavernosalpressur som framkallades av elfältstimulering av bäcken. Detta reverserades genom testosteronutbyte, vilket tyder på att testosteron spelar en viktig roll i det perifera nervsystemet som reglerar penis erektion (Simpson och Marshal, 1908; Müller et al., 1988; Heaton och Varrin, 1994; Mills et al, 1994; Bivalacqua et al., 1998; Traish et al, 1999; Palese et al., 2003; Suzuki et al., 2007). Vidare, Suzuki et al (2007) visade att i motsats till de erektila reaktionerna som framkallades av elektriskt stimulering av cavernosalmen, som reducerades men inte eliminerades i kastrerade djur, eliminerades erektilresponser genom elektrisk stimulering av den mediala preoptiska arean eliminerad efter kastration och fullständigt återställdes efter testosteronutbyte.

Androgener upprätthåller Penile Trabecular Smooth Muscle Structure and Function

Det finns betydande bevis som tyder på att penis trabecularsmooth muskler spelar en integrerad roll vid reglering av erektilfunktion (Saenz de Tejada, 2002). Den exakta naturen hos de molekylära och strukturella förändringar som uppträder i glattmuskel efter androgenbrist är dock okänt.

Androgen-deprivation i djurmodeller, genom kirurgisk eller medicinsk screening, producerade signifikant minskning av trabekulärt glatt muskelinnehåll och ökad avsättning av extracellulär bindväxelmatris (Traish et al, 1999). Denna förändring i vävnadsforskning är associerad med minskning av intrakavernosaltryck som svar på bäckens nervstimulering (Simpson och Marshal, 1908; Müller et al., 1988; Takahashi et al., 1991; Heaton och Varrin, 1994; Mills et al, 1994; Bivalacqua et al., 1998; Traish et al,1999, 2003; Palese et al., 2003; Suzuki et al., 2007). Vidare uppvisade ultrastruktursstudier i vävnad från kastererade djur att trabekulär glatt muskel disorganiserades, med ett stort antal cytoplasmatiska vakuoler och minskade mängder cytoplasmiska myofilamenter (Persson et al, 1989; Traish och Kim, 2005;Traish och Guay, 2006; Traish et al, 2007). Förlusten av glattmuskel som härrör från androgenavskrivning hänför sig till en ökning av programmerad celldöd, bindvävsavsättning och adipocytdifferentiering från prekursorceller (Shabsigh et al, 1998; Traish et al, 2005). Några anmärkningsvärda förändringar i penile vävnadsstrukturer som rapporterats hos patienter med erektil dysfunktion vid glatt muskelatrofi och ackumulering av extracellularmatrix, bestod huvudsakligen av kollagenfibriller.

Glattmuskelinnehållet i corpora cavernosa relativeto bindväven, bedömt histologiskt med specifikt stärkande, definieras som glattmuskel till bindvävnad. En minskning av den trabekulära glattmuskelinnehållet medför ökad avsättning av bindvävsmatrisen förväntas för att producera vävnadsfibros och i slutänden erektil dysfunktion. Svårighetsgraden av symtom och kliniska fynd hos män med erektilysfunktion var korrelerad med minskat vävnadsinnehåll av kroppsmuskulär muskel (Nehra et al, 1996, 1998; Wespes et al, 1997, 1998). I vävnad från män med ED uppvisade den glattmuskel uppvisade förändrad morfologi tillsammans med glesa glykogenpartiklar och aggregerade mitokondrier som finns i cellerna. Kärnorna visade pleomorf form och cellcellkontakterna minskade eller eliminerades. Dessa studier föreslog att förhöjt kollageninnehåll (t.ex. bindväv) medför en kompensatorisk nedgång i trabekulära glattmuskelkontrastanter penile fibroelastiska egenskaper, minskar överensstämmelsen och resulterar i minskat blodflöde i penis, vilket ger erektil dysfunktion (Persson et al, 1989; Mersdorf et al, 1991).

Androgener Reglera differentiering av pluripotenta prekursorceller i trabekulär jämn muskel

Androgenberoende i djurmodellen resulterade i ackumulering av adipocyter i penisvävnader, särskilt i subtunnregionen (Traish et al, 2005). Testosteronutbyte återställdnormal kvernosal histologisk utseende. De observerade vävnadsvärkningarna associerades med minskad intracavernosal tryck-följande bäckennervstimulering. Vi och andra har noterat ackumuleringen av adipocyter i penisvävnad hos diabeticimaler (Traish och Kim 2005; Kovanecz et al, 2006). Eftersom diabetes är förknippad med minskad androgencirkulation är det troligt att sådan ackumulering av adipocyter orsakas av förlust av androgenkontroll av cellulär differentiering. På liknande sätt resulterade behandling av manliga djur med bisfenol A, vilket är känt för att ha östrogen aktivitet, också ackumulering av adipocyter i corpora cavernosa (Moon et al, 2001, 2004). Detta föreslår att östrogener kan motverka androgenverkan i corpus cavernosum och resultera i differentiering av prekursorpluripotenta celler i adipocyter. Goyal et al (2005,b; 2007,b) har tydligt visat att behandling av 2-daggamla djur med östrogener resulterade i minskad plasmast testosteronnivåer och ackumulering av adipocyter i corpora cavernosa hos det mogna djuret. Bhasin et al (2003) föreslog att androgener reglerar differentiering av pluripotenta celler i jämn muskel och hämmar differentiering i adipocyter. Denna hypotes stöddes ytterligare av resultaten från Singh et al (2003, 2006), som visade att differentiering av pluripotenta celler i glattmuskel och inhibering av adipogenes är androgenberoende. Vi postulerade att ackumulering av adipocytes i gränssnittet mellan tunica albuginea och de cavernosala kropparna kan bidra till corporo-ocklusiv dysfunktion.

Androgener upprätthåller vaskulär endotelstruktur och funktion

Det är väletablerat att vaskulär endotelmodulatescorpus cavernosum glatt muskelton via produktion av NO och parakrina faktorer, såsom prostaglandiner, endotelin, blodplätt-härleddväxtfaktor och transformerande tillväxtfaktor β1 [TGF-β1] (Moreland, 2000; Bivalacqua et al, 2003, 2005; Solomon et al., 2003; Guay 2005, 2007; Musicki och Burnett, 2007; Watts et al, 2007) .Värda förolämpningar på endotelet (dvs ischemi, hypoxi och åderförkalkning) kan ge ett ökat eller minskat nivå av parakrina faktorer, vilket förändrar funktionen och tillväxten av glattmuskelceller (Moreland, 2000). En ny studie av Lu et al (2007) visade att androgenavskrivning med castrationor 5{alfa}-reduktasinhibitorbehandling producerade skada på endotelstrukturen, bestämd genom elektronmikroskopi. Endotelet från intakta djur uppvisade släta ytor med regelbundna strukturella egenskaper. Endotelet från kastrerade djur hade grova och utskjutande ytor, och verkade vara oregelbundna. Cellcellskontakterna förändrades och vidhäftning av röda blodceller till ytan av endotelet noterades. Administrering av testosteron i kastrerade djur återställde delvis endotelstrukturstrukturen, med få lesioner kvar märkbara. Data från denna studie föreslog att androgen deficiencyproduces vaskulär endotelskada och att endoteliell strukturintegritet återställs genom androgenadministration. Akishitaet al (2007) rapporterade att i 187 efterföljande manliga polikliniker som genomgått mätning av flödesförmedlad vasodilation (FMD) hos brachialartären med ultraljud, var total och freetestosteron signifikant korrelerad med procentuell MKD. Denna korrelation var oberoende av ålder, kroppsmassindex, hypertoni, hyperlipidemi, diabetes mellitus och rökning, vilket tyder på skyddande effekt av endogen testosteron på endotelet.

Återställandet eller ombyggnaden av endotelskador beror delvis på en pool av för tidiga cirkulerande progenitorceller (PC) och mogna cirkulerande endotela progenitorceller (EPC). Foresta et al (2006, 2008) undersökte effekterna av prolongettestosteronbehandling hos män med hypogonadotropa hypogonadismon-PC och EPC. Författarna föreslog att hypogonadala patienter hade minskat nivåerna av PC och EPC, och att testosteronen behandlades i en signifikant ökning av dessa celler. Författarna hävdar att hypogonadism är förknippad med minskat antal av cirkulerande datorer och EPC. Ökningen i proliferations-, migrations- och koloniformningsaktiviteten hos EPCs inducerad av androgener är en AR-medierad väg (Foresta et al., 2008).

Vi föreslår att androgenbristinducerad skadaendendelceller som beklär kärlbädden i penisökningsintesen och frisättning av TGF-p1, endotelin och kontraktileprostanoider, men minskar NO. Utfallet av sådana biologiska resultat till endotelet skulle medföra förändringar i den härma muskelfenotypen, vilket leder till ökad extracellulärmatrisavsättning (fibros), cellatrofi och en inhibering av celltillväxt (hypoplasi). Fibros kan därför bidra till förändrad kontraktilitet och minskad överensstämmelse (som bestämt kliniskt), vilket leder till vaskulogen erektil dysfunktion.

Androgens upprätthåller Tunica Albuginea Strukturell Integritet och Connective Tissue Matrix Fibroelastic Properties

Shen et al (2003) visade, i kastrerade djur, en signifikant minskning i tjockleken av tunica albuginea när den jämfördes med intakta djur. I intakta djur är tuniken rik elastiska fibrer, och arkitekturen hos sådana fibrer visade typiska regelbundna arrangemang. Däremot visade tunika albuginafrom-castrerade djur minskad densitet av elastiska fibrer och ersättning av dessa fibrer med kollagen. Författarna medgav att androgener är oumbärliga för underhåll av normal ultrastruktur av penile tunica albuginea.

Androgenablation genom kastration i djurmodeller producerade ökad ökning av den extracellulära matrisen, med samtidig minskning i glattmuskel till bindvävskvoten med approximativt2-vikts (Takahashi et al., 1991; Traish et al, 1999, 2003). Denna reduktion i vävnadsfibroelastiska egenskaper kompromisspänner vävnadsöverensstämmelse och dämpar penilhemodynamik, vilket resulterar i erektil dysfunktion (Wespes et al, 1990, 1991; Jevtich, 1991; Nehra et al., 1996). Flera studier har antydit att androgener modulerar den extracellulära matrisen genom expression av tillväxtfaktorer (Natoli et al., 2005). Detta behöver emellertid undersökas ytterligare i penisvävnad. Minskningen i elastiska fibrer och förändringar i mikroskopiska egenskaper kan bidra till erektil dysfunktion genom att försämra den venooklusiva funktionen av tunica albuginea (Gentile et al., 1996; Akkus et al., 1997) .Användande fallstudier har bekräftat återställandet av erektilfunktion hos män med erektil dysfunktion som är hänförlig till venös läckage efter androgenbehandling (Yassin et al, 2006; Kurbatov et al, 2008,b). Dessa observationer tyder på att androgenspelar en roll för att upprätthålla erektilvävnadsarkitekturen.

Sammanfattning och slutsatser

En signifikant kropp bevis finns, vilket tyder på att androgenerarreglera strukturen och funktionen av penisnerven, vaskulärendotelet, trabekulär glattmuskel, bindvävsmatris och tunica albuginea. Vidare reglerar androgener differentiering av prekursorceller i trabekulär glattmuskel och inhiberingsförskjutning i adipocyter. Hos människa uppvisar androgenbrist sig själv i kliniska patologier, såsom 1) otillräcklig utveckling av penis och 2) förlust av erektilfunktionsinpatienter med prostatacancer eller godartad prostatisk hyperplasi med medicinsk eller kirurgisk kastrering eller antiandrogentherapi. Androgen-tillskott hos hypogonadala patienter förbättrassexuell funktion. Dessa kliniska observationer, tillsammans med prekliniska data, föreslår att testosteron återställer vävnadsstrukturer och förbättrar penishemodynamik.

 

Figur 3 

Visa större version (18K):

[i det här fönstret]

[i ett nytt fönster] 

 

 

Figur 3. Samspelet mellan androgenverkan och den strukturella, hormonella, neurala och metaboliska funktionen hos penisvävnad. Denna ram antyder att erektilfunktionen är en komplex process som kräver metabolisk, strukturell och neural integritet medierad av androgener. Färgbild tillgänglig online på www.andrologyjournal.org.

 

Sammanfattningsvis spelar androgener en avgörande roll för att upprätthålla erektiletissue-arkitekturen (Figur 3), och erektil fysiologi genommodulerande penile neurala funktion och strukturell integritet hos glattmuskel, endotel och bindvävsmatris, samt metaboliska och signalvägar.

Erkännanden

Detta arbete stöddes av avdelningarna för biokemi och -rologi, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts.

Fotnot

Denna uppsats är baserad på en presentation vid ett speciellt symposium den 12 april 2008, "Terapeutiska strategier för manlig sexuell och hormonell hälsa", associerad med American Societyof Andrology Annual Meeting, för vilken presentationen fick ett honorarium.

Dr Traish har rådgivning och / eller ekonomiska relationer med Bayer AG.

referenser

Akishita M, Hashimoto M, Ohike Y, Ogawa S, Iijima K, Eto M, Ouchi Y. Låg testosteronnivå är en oberoende determinant av endoteldysfunktion hos män. Hypertens Res. 2007; 30: 1029 -1034.[CrossRef][Medline]

Akkus E, Carrier S, Baba K, Hsu GL, Padma-Nathan H, Nunes L, Lue TF. Strukturella förändringar i tunica albuginea i penis: inverkan av Peyronies sjukdom, åldrande och impotens. Br J Urol. 1997; 79: 47 -53.[Medline]

Andersson KE, Wagner G. Fysiologi av penis erektion. Physiol Rev. 1995; 75: 191 -236.[Fri Full text]

Armagan A, Hatsushi K, Toselli P. Effekterna av testosteronbrist på den strukturella integriteten hos penile dorsala nerven i råttan. Int J Impot Res. 2007; 20: 73 -78.[CrossRef][Medline]

Aversa A, Isidori AM, Spera G, Lenzi A, Fabbri A. Androgener förbättrar cavernös vasodilation och svar på sildenafil hos patienter med erektil dysfunktion. Clin Endocrinol (Oxf). 2003; 58: 632 -638.[CrossRef][Medline]

Baba K, Yajima M, bärare S, Akkus E, Reman J, Nunes L, Lue TF, Iwamoto T. Effekt av testosteron på antalet NADPH diaphorasfärgade nervfibrer i råtta corpus cavernosum och dorsal nerv. Urologi. 2000a; 56: 533 -538.[CrossRef][Medline]

Baba K, Yajima M, Carrier S, Morgan DM, Nunes L, Lue TF, Iwamoto T. Fördröjd testosteronutbyte återställer kväveoxidsyntasinnehållande nervfibrer och det erektila svaret i råttpenis. BJU Int. 2000b; 85: 953 -958.[CrossRef][Medline]

Bhasin S, Taylor WE, Singh R, Artaza J, Sinha-Hikim I, Jasuja R, Choi H, Gonzalez-Cadavid NF. Mekanismerna för androgeneffekter på kroppssammansättning: mesenkymala pluripotenta celler som målet för androgenverkan. J Gerontol. 2003; 58: M1103-M1110.

Bivalacqua TJ, Musicki B, Usta MF, Champion HC, Kadowitz PJ, Burnett AL, Hellstrom WJ. Endotelial kväveoxidsyntas genterapi för erektil dysfunktion. Curr Pharm Des. 2005; 11: 4059 -4067.[CrossRef][Medline]

Bivalacqua TJ, Rajasekaran M, Champion HC, Wang R, Sikka SC, Kadowitz PJ, Hellstrom WJ. Inverkan av kastration på farmakologiskt inducerad penil erektion i katten. J Androl. 1998; 19: 551 -557.[Abstrakt/Fri Full text]

Bivalacqua TJ, Usta MF, Champion HC, Kadowitz PJ, Hellstrom WJ. Endoteldysfunktion vid erektil dysfunktion: Endotelets roll i erektil fysiologi och sjukdom. J Androl. 2003; 24 (6 suppl): S17-S37.[Fri Full text]

Foresta C, Caretta N, Lana A, De Toni L, Biagioli A, Ferlin A, Garolla A. Nedsatt antal cirkulerande endotelceller i hypogonadala män. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 4599 -4602.[Abstrakt/Fri Full text]

Foresta C, Zuccarello D, De Toni L, Garolla A, Caretta N, Ferlin A. Androgener stimulerar endotelprogenitorceller genom en androgenreceptormedierad vägen. Clin Endocrinol (Oxf). 2008; 68: 284 -289.[Medline]

Gentile V, Modesti A, La Pera G, Vasaturo F, Modica A, Prigiotti G, Di Silverio F, Scarpa S. Ultrastrukturell och immunhistokemisk karakterisering av tunica albuginea i Peyronies sjukdom och venokockklusiv dysfunktion. J Androl. 1996; 17: 96 -103.[Abstrakt/Fri Full text]

Giuliano F, Tostain J, Rossi D. Testosteron och manlig sexualitet: grundforskning och kliniska data. Prog Urol. 2004; 14: 783 -790.[Medline]

Goyal HO, Braden TD, Cooke PS, Szewczykowski MA, Williams CS, Dalvi P, Williams JW. Östrogenreceptor alfa medierar östrogen-inducerande abnormiteter i utvecklingspenisen. Reproduktion. 2007a; 133: 1057 -1067.[Abstrakt/Fri Full text]

Goyal HO, Braden TD, Williams CS, Dalvi P, Mansour M, Williams JW. Östrogeninducerad onormal ackumulation av fettceller i råttapenisen och associerad förlust av fertilitet beror på östrogenexponering under kritisk period av penisutveckling. Toxicol Sci. 2005a; 87: 242 -254.[Abstrakt/Fri Full text]

Goyal HO, Braden TD, Williams CS, Dalvi P, Mansour MM, Williams JW. Permanent induktion av morfologiska abnormiteter i penis och penisskelettmuskler hos vuxna råttor behandlade neonatalt med dietylstilbestrol eller östradiolvalerat: en dosresponsstudie. J Androl. 2005b; 26: 32 -43.[Abstrakt/Fri Full text]

Goyal HO, Braden TD, Williams CS, Williams JW. Östrogenens roll vid inducering av penile dysmorfogenes: en granskning. Reproduktion. 2007b; 134: 199 -208.[Abstrakt/Fri Full text]

Guay AT. Förhållandet mellan endotelcellsfunktionen och erektil dysfunktion: konsekvenser för behandling. Am J Cardiol. 2005; 96: 52M -56M.[Medline]

Guay AT. ED2: erektil dysfunktion = endoteldysfunktion. Endokrinol Metab Clin N Am. 2007; 36: 453 -463.[CrossRef][Medline]

Haggestrom S, Lissbrant IF, Bergh A, Damber JE. Testosteron inducerar vaskulär endotel tillväxtfaktorsyntes i ventral prostata i kastrerade råttor. J Urol. 1999; 161: 1620 -1625.[CrossRef][Medline]

Hatzichristou DG, Hatzimouratidis K, Apostolidis A, Ioannidis E, Yannakoyorgos K, Kalinderis A. Hemodynamisk karakterisering av en funktionell erektion. Arteriell och kroppslig veno-ocklusiv funktion hos patienter med positivt intrakavernosalt injektionsprov. Eur Urol. 1999; 36: 60 -67.[CrossRef][Medline]

Hatzichristou DG, Saenz de Tejada I, Kupferman S, Namburi S, Pescatori ES, Udelson D, Goldstein I. In vivo bedömning av trabekulär glatt muskelton, dess tillämpning vid farmakokvernosometri och analys av intracavernösa tryckdeterminanter. J Urol. 1995; 153: 1126 -1135.[CrossRef][Medline]

Heaton JP, Varrin SJ. Effekter av kastration och exogent testosteron tillskott i en djurmodell av penis erektion. J Urol. 1994; 151: 797 -800.[Medline]

Hwang TI, Chen HE, Tsai TF, Lin YC. Kombinerad användning av androgen och sildenafil för hypogonadala patienter svarar inte ensam för sildenafil. Int J Impot Res. 2006; 18: 400 -404.[CrossRef][Medline]

Jevtich M, Khawand NY, Vidic B. Klinisk betydelse av ultrastrukturella fynd i corpus cavernosa hos normala och impotenta män. J Urol. 1990; 143: 289 -293.[Medline]

Keast JR, Gleeson RJ, Shulkes A, Morris MJ. Maturations- och underhållseffekter av testosteron på terminal axondensitet och neuropeptiduttryck i råtta vas deferens. Neuroscience. 2002; 112: 391 -398.[CrossRef][Medline]

Kovanecz I, Ferrini MG, Vernet D, Nolazco G, Rajfer J, Gonzalez-Cadavid NF. Pioglitazon förhindrar korporal veno-ocklusiv dysfunktion i en råttmodell av typ 2 diabetes mellitus. BJU Int. 2006; 98: 116 -124.[CrossRef][Medline]

Krane RJ, Goldstein I, Saenz de Tejada I. Impotens. N Engl J Med. 1989; 321: 1648 -1659.[Medline]

Kurbatov D, Kuznetsky J, Traish A. Testosteron förbättrar erektilfunktionen hos hypogonadala patienter med venös läckage. J Androl. 2008a; 29 (6): 630 -637.[Abstrakt/Fri Full text]

Kurbatov GD, Kuznetsky YY, Kitaev SV, Brusensky VA. Magnetic resonance imaging som ett potentiellt verktyg för objektiv visualisering av venös läckage hos patienter med veno-ocklusiv erektil dysfunktion. Int J Impot Res. 2008b; 20: 192 -198.[CrossRef][Medline]

Lu YL, Kuang L, Zhu H, Wu H, Wang XF, Pang YP, Wang NJ, Yu DL. Förändringar i ultraljud av aorta endotel i råttor efter kastration, ersättning med testosteron och administrering av 5alpha-reduktashämmare. Asiatisk J Androl. 2007; 9: 843 -847.[CrossRef][Medline]

Lue TF, Tanagho EA. Fysiologi av erektion och farmakologisk hantering av impotens. J Urol. 1987; 137: 829 -836.[Medline]

Mersdorf A, Goldsmith PC, Diederichs W, Padula CA, Lue TF, Fishman IJ, Tanagho EA. Ultrastrukturella förändringar i impotent penisvävnad: en jämförelse av 65-patienter. J Urol. 1991; 145: 749 -758.[Medline]

Meusburger SM, Keast JR. Testosteron och nervtillväxtfaktor har tydliga men interaktiva effekter på struktur och neurotransmittoruttryck av vuxna bäckens ganglionceller in vitro. Neuroscience. 2001; 108: 331 -340.[CrossRef][Medline]

Mills TM, Stopper VS, Wiedmeier VT. Effekter av kastrering och androgenutbyte på hemodynamiken hos penile erektion i råttan. Biol Reprod. 1994; 51: 234 -238.[Abstrakt]

Moon DG, Lee KC, Kim YW, Park HS, Cho HY, Kim JJ. Effekt av TCDD på corpus cavernosum histologi och glattmuskelfysiologi. Int J Impot Res. 2004; 16: 224 -230.[CrossRef][Medline]

Moon DG, Sung DJ, Kim YS, Cheon J, Kim JJ. Bisfenol A hämmar penis erektion via förändring av histologi hos kaninen. Int J Impot Res. 2001; 13: 309 -316.[CrossRef][Medline]

Moreland RB. Patofysiologi av erektil dysfunktion: bidragen av trabekulär struktur till funktion och rollen som funktionell antagonism. Int J Impot Res. 2000; 12 (suppl 4): S39-S46.[CrossRef][Medline]

Mulhall JP, Daller M, Traish AM, Gupta S, Park K, Salimpour P, Payton TR, Krane RJ, Goldstein I. Intracavernosal forskolin: Roll i hantering av vaskulogen impotens som är resistent mot standard 3-agent farmakoterapi. J Urol. 1997; 158: 1752 -1758.[CrossRef][Medline]

Mulhall JP, Anderson M, Parker M. Kongruens mellan veno-ocklusiva parametrar under dynamisk infusionskelosometri: bedömning av behovet av cavernosografi. Int J Impot Res. 2004; 16: 146 -149.[CrossRef][Medline]

Müller SC, Hsieh JT, Lue TF, Tanagho EA. Castration och erektion. En djurstudie. Eur Urol. 1988; 15 (1-2): 118 -124.[Medline]

Musicki B, Burnett AL. Endoteldysfunktion vid diabetisk erektil dysfunktion. Int J Impot Res. 2007; 19: 129 -1138.[CrossRef][Medline]

Natoli AK, Medley TL, Ahimastos AA, Drew BG, Thearle DJ, Dilley RJ, Kingwell BA. Sexsteroider modulerar mänsklig aortisk glattmuskelcellmatrisproteinavsättning och matrismetalloproteinasuttryck. Hypertension. 2005; 46: 1129 -1134.[Abstrakt/Fri Full text]

Nehra A, Azadzoi KM, Moreland RB, Pabby A, Siroky MB, Krane RJ, Goldstein I, Udelson D. Cavernosal expandability är en mekanisk egenskap av erektilvävnad som förutspår trabekulär histologi i en djurmodell av vaskulär erektil dysfunktion. J Urol. 1998; 159: 2229 -2236.[CrossRef][Medline]

Nehra A, Goldstein I, Pabby A, Nugent M, Huang YH, de Las Morenas A, Krane RJ, Udelson D, Saenz de Tejada I, Moreland RB. Mekanismer för venös läckage: En prospektiv klinisk-patologisk korrelation av kroppslig funktion och struktur. J Urol. 1996; 156: 1320 -1329.[CrossRef][Medline]

Palese MA, Crone JK, Burnett AL. En castrerad musmodell av erektil dysfunktion. J Androl. 2003; 24: 699 -1703.[Abstrakt/Fri Full text]

Persson C, Diederichs W, Lue TF, Yen TSB, Fishman IJ, Mclin P, Tanagho EA. Korrelation av förändrad penis-ultrastruktur med klinisk arteriell utvärdering. J Urol. 1989; 142: 1462 -1468.[Medline]

Rajfer J, Rosciszewski A, Mehringer M. Förekomst av kroppslig venös läckage hos impotenta män. J Urol. 1988; 140: 69 -71.[Medline]

Rogers RS, Graziottin TM, Lin CM, Kan YW, Lue T. Intracavernosal vaskulär endotelväxelfaktor (VEGF) injektion och adenoassocierad virusmedierad VEGF-genterapi förebygger och reverserar venogen erektil dysfunktion hos råttor. Int J Impot Res. 2003; 15: 26 -37.[CrossRef][Medline]

Saenz de Tejada I. Molekylära mekanismer för reglering av penile glattmuskelkontraktilitet. Int J Impot Res. 2002; 14 (suppl 1): S6-S10.[CrossRef][Medline]

Saenz de Tejada I, Carson MP, de Las Morenas A, Goldstein I, Traish AM. Endotelin: lokalisering, syntes, aktivitet och receptortyper i human penile corpus cavernosum. Am J Physiol. 1991a; 261 (4 pt 2): H1078-H1085.[Medline]

Saenz de Tejada I, Moroukian P, Tessier J, Kim JJ, Goldstein I, Frohrib D. Trabekulär glattmuskel modulerar kondensatorfunktionen hos penis. Studier på kaninmodell Am J Physiol., 1991b; 260 (5 pt 2): H1590-H1595.[Medline]

Shabsigh R, Raymond JF, Olsson CA, O'Toole K, Buttyan R. Androgeninduktion av DNA-syntes i råttpenis. Urologi. 1998; 52: 723 -728.[CrossRef][Medline]

Shen ZJ, Zhou XL, Lu YL, Chen ZD. Effekt av androgenavskrivning på penisens ultrastruktur. Asiatisk J Androl. 2003; 5: 33 -36.[Medline]

Simpson S, Marshal FHA. På effekterna av att stimulera nerverna i kastrerade djur. QJ Exp Physiol. 1908; 1: 257 -259.[Fri Full text]

Singh R, Artaza JN, Taylor WE, Braga M, Yuan X, Gonzalez-Cadavid NF, Bhasin S. Testosteron hämmar adipogen differentiering i 3T3-L1-celler: Nukleär translokation av androgenreceptorkomplex med beta-katenin och T-cellfaktor 4 kan bypass-kanoniska Wnt signalerar att nedreglera adipogena transkriptionsfaktorer. Endokrinologi. 2006; 147: 141 -154.[Abstrakt/Fri Full text]

Singh R, Artaza JN, Taylor WE, Gonzalez-Cadavid NF, Bhasin S. Androgener stimulerar myogen differentiering och hämmar adipogenes i C3H 10T1 / 2 pluripotenta celler genom en androgenreceptormedierad vägen. Endokrinologi. 2003; 144: 5081 -5088.[Abstrakt/Fri Full text]

Solomon H, Man JW, Jackson G. Erektil dysfunktion och hjärt-kärlsjukdom: Endoteldysfunktion är den gemensamma nämnaren. Hjärta. 2003; 89: 251 -253.[Abstrakt/Fri Full text]

Suzuki N, Sato Y, Hisasue S, Kato R, Suzuki K, Tsukamoto T. Effekten av testosteron på intrakavernöst tryck framkallat med elektrisk stimulering av medial preoptisk yta och cavernös nerv i hanrotter. J Androl. 2007; 28: 218 -222.[Abstrakt/Fri Full text]

Takahashi Y, Hirata Y, Yokoyama S, Ishii N, Nunes L, Lue TF, Tanagho EA. Förlust av penile erektil respons på intracavernös injektion av acetylkolin i kastrerad hund. Tohoku J Exp Med. 1991; 163: 85 -91.[Medline]

Traish A, Kim N. Den fysiologiska roll som androgener i penis erektion: reglering av corpus cavernosum struktur och funktion. J Sex Med.. 2005; 2: 759 -770.[CrossRef][Medline]

Traish AM, Goldstein I, Kim NN. Testosteron och erektilfunktion: från grundforskning till ett nytt kliniskt paradigm för att hantera män med androgeninsufficiens och erektil dysfunktion. Eur Urol. 2007; 52: 54 -70.[CrossRef][Medline]

Traish AM, Guay AT. Är androgener kritiska för penis erektioner hos människor? Undersökning av kliniska och prekliniska bevis. J Sex Med. 2006; 3: 382 -404.[Medline]

Traish AM, Munarriz R, O'Connell L, Choi S, Kim SW, Kim NN, Huang YH, Goldstein I. Effekter av medicinsk och kirurgisk kastrering på erektil funktion i en djurmodell. J Androl. 2003; 24: 381 -387.[Abstrakt/Fri Full text]

Traish AM, Park K, Dhir V, Kim NN, Moreland RB, Goldstein I. Effekter av kastrering och androgenutbyte på erektil funktion i en kaninmodell. Endokrinologi. 1999; 140: 1861 -1868.[Abstrakt/Fri Full text]

Traish AM, Toselli P, Jeong SJ, Kim NN. Adipocyt ackumulering i penile corpus cavernosum hos den orchiektomiserade kaninen: en potentiell mekanism för veno-ocklusiv dysfunktion vid androgenbrist. J Androl. 2005; 26: 242 -248.[Abstrakt/Fri Full text]

Utelson D, Nehra A, Hatzichristou DG, Azadzoi K, Moreland RB, Krane RJ, Saenz de Tejada I, Goldstein I. Teknisk analys av penilhemodynamiska och strukturella dynamiska relationer: Del III-kliniska överväganden av penile hemodynamiska och styvhetsreaktila reaktioner. Int J Impot Res. 1998; 10: 89 -99.[CrossRef][Medline]

Watts GF, Chew KK, Stuckey BG. Den erektil-endoteldysfunktionens nexus: nya möjligheter till kardiovaskulär riskförebyggande. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2007; 4: 263 -273.[CrossRef][Medline]

Wespes E, Goes PM, Schiffmann S, Deprierreux M, Vanderhaeghen JJ, Schulman CC. Datoriserad analys av glattmuskelfibrer hos potenta och impotenta patienter. J Urol. 1991; 146: 1015 -1017.[Medline]

Wespes E, Raviv G, Vanegas JP, Decaestecker C, Petein M, Danguy A, Schulman CC, Kiss R. Corporeal veno-ocklusiv dysfunktion: en distal arteriell patologi? J Urol. 1998; 160: 2054 -2057.[CrossRef][Medline]

Wespes E, Rammal A, Garbar C. Sildenafil non-responders: hemodynamiska och morfometriska studier. Eur Urol. 2005; 48: 136 -139.[CrossRef][Medline]

Wespes E, Sattar AA, Golzarian J, Wery D, Daoud N, Schulman CC. Corporeal veno-ocklusiv dysfunktion: övervägande intracavernös muskulär patologi. J Urol. 1997; 157: 1678 -1680.[CrossRef][Medline]

Wespes E, Schiffmann S, Depierreux M, Vanderhaegan JJ, Schulman CC. Är cavernovenös läckage relaterad till en minskning av intracavernösa glatta muskelfibrer? Int J Impot Res. 1990; 2: 30.

Yassin AA, Saad F, Traish A. Testosteron-undekanoat återställer erektilfunktionen i en delmängd av patienter med venös läckage: en serie fallrapporter. J Sex Med. 2006; 3: 727 -735.[CrossRef][Medline]