Av San Diego Sexual Medicine
CENTRALA MEKANISMER AV KVINNANDE SEXUELL AROUSAL
Reglering av sexuell funktion av centrala nervsystemet (CNS) förblir dåligt förstått. Kontroll av erektion av penis är organiserad i ett diffust nätverk av flera och sammankopplade platser inom CNS och specifika neuronala vägar förblir till stor del odefinierade. Men framsteg har gjorts när det gäller att identifiera centrala centrala strukturer som reglerar den sexuella upphetsningen hos män. Studier som använde positronemissionstomografi (PET) hos friska manliga individer har identifierat specifika delar av hjärnan som aktiveras som svar på visuellt framkallade sexuell upphetsning. Dessa inkluderar den inferior temporala cortex (bilateralt), höger insula, höger inferior frontal cortex och vänster främre cingulate cortex; områden kopplade till visuell förening, bearbetning av sensorisk information och motiverande tillstånd och reglering av autonoma och neuroendokrina funktioner.
Experimentella studier i djurmodeller har visat sig vara ovärderliga vid ytterligare belysande mekanismer för central kontroll. I synnerhet är stimulering av det mediala preoptiska området (MPOA) och den paraventrikulära kärnan (PVN) inom hypotalamus känd för att stimulera pro-erektila nervvägar hos råttor. Båda regionerna bearbetar och integrerar information från flera delar av CNS, tar emot sensorisk inmatning från visuell (occipital), taktil (thalamus), och luktstimulär (rhinencephalon) stimulering samt fantasifull inmatning (limbiskt system). Ökade nivåer av dopamin och oxytocin har associerats med sexuell aktivitet och dessa neurotransmittorer anses spela viktiga roller för att förmedla det pro-erektila svaret i MPOA respektive PVN.
Däremot utövar kärnan paragigantocellularis (nPGi) i hjärnstammen en hämmande effekt på sexuell upphetsning. Nervar från nPGi-projektet till sakrala segment av ryggmärgen och släpper serotonin. Detta har antagits som anledningen till att SSRI: er (specifika serotoninåterupptagshämmare) deprimerar sexuell funktion. Intressant nog, eftersom män som behandlas med SSRI-läkemedel oftast uppvisar försenad eller blockerad utlösning, har fall av för tidig utlösning också lyckats hanteras med SSRI-behandling. Locus coeruleus utövar också hämmande inmatning via sympatiska nerver som gränsar till hypotalamiska kärnor såväl som ryggmärgen. Tillbakadragande av sympatisk inmatning på grund av undertryckt aktivitet av locus coeruleus under REM (snabb ögonrörelse) sömn tros leda till avsnitt av nattlig penitumscens.
Ytterligare anatomiska och funktionella studier bör öka vår förståelse för nervkretsarna i CNS som reglerar penningens erektion. Att definiera roller för neurotransmittorer fortsätter att vara en komplex uppgift, eftersom de potentiellt kan ha olika effekter beroende på verkningsplatsen och receptorsubtypfördelning i specifika neuronala subpopulationer.
PERIPHERALA MEKANISMER AV KVINNANDE SEXUELL AROUSAL
Neurogen reglering av erektion av penis
Erektil funktion i penis regleras av autonoma (parasympatiska och sympatiska) och somatiska (sensoriska och motoriska) vägar till erektila vävnader och perineala strippade muskler. Tre uppsättningar perifera nerver innerverar penis.
De sympatiska nerverna (T10 - L2), som ansvarar för avsmak och upprätthåller slapphet, skjuter ut mot korporna, liksom prostata och urinblåsan via de hypogastriska nerverna. Postganglioniska noradrenerga fibrer passerar posterolateralt till prostata i de så kallade nerverna i Walsh för att komma in i corpora cavernosa medialt. Adrenerg ton är avgörande för att starta avsmältning och upprätthålla det slaka tillståndet i penis eftersom den glatta muskeln i artärerna och cavernosal trabeculae måste förbli aktivt sammandraget. Sammandragning av cavernosal trabekulär glatt muskulatur till noradrenalin förmedlas av alfa-1-adrenerga receptorer. Pre-junctional alfa-2 adrenerga receptorer på adrenerga nerver hämmar neurotransmission och ger en självreglerande negativ återkopplingsslinga för utsöndrad noradrenalin. Kolinerge nerver verkar på muskarinreceptorer före kopplingen för att också hämma adrenerg nervaktivitet.
Det är möjligt att adrenerg obalans mot vasokonstriktion försvårar erektionen. Medan specifika faktorer som bidrar till denna obalans förblir okända, kan åldrande och / eller tillhörande sjukdomstillstånd orsaka selektiv uppreglering av specifika adrenerga receptorundertyper, vilket resulterar i högre effektivitet för noradrenalinverkan. Eftersom norepinefrin är en nyckelmodulator för erektil funktion är det troligt att alfa-adrenerga receptorantagonister kan visa sig vara användbara vid behandling av ED. Klinisk erfarenhet av läkemedel som yohimbin och fentolamin har visat varierande effekt hos män med ED. Alfa-adrenerga receptors roll i fysiologin för erektionen av penna granskas mer fullständigt någon annanstans.
De parasympatiska nerverna, som har sitt ursprung i de intermediolaterala kärnorna i S2 - S4-ryggmärgsegmenten, ger den största excitatoriska inmatningen till penis och är ansvariga för vasodilatation av penisvaskulaturen och efterföljande erektion. När de går ut genom den sakrala foraminen passerar dessa nerver framåt i sidled till ändtarmen som bäckenerven och synaps i bäckenplexus med post-ganglioniska nonadrenerga, noncholinergic (NANC) nervfibrer, som färdas inom de kavernösa nerverna till corpora cavernosa. Vasoaktiv tarmpeptid (VIP) och kväveoxid (NO) är två NANC-neurotransmittorer som ofta samlokaliseras i samma nerver i penisvävnad. Emellertid förblir rollen som VIP som en modulator för erektion av penis oklar eftersom de experimentella resultaten med denna peptid på erektil funktion är inkonsekventa. Intracavernosal administrering av VIP till djur och människor har gett varierande resultat, allt från ingen effekt till partiell tumescens till full erektion. Vidare hindrar bristen på specifika och effektiva antagonister för VIP experimentell utredning om dess roll i erektil funktion.
Den primära medlaren för NANC parasympatisk ingång är NO. Förmågan hos NO, en mycket reaktiv och instabil gas, att reglera ett brett spektrum av fysiologiska funktioner hos däggdjur har bara blivit tydlig under de senaste två decennierna. Tillsammans med kolmonoxid är NO en unik primäreffektormolekyl med egenskaperna hos en intracellulär andra budbärare som trotsar tidigare klassificeringsscheman. Det syntetiseras uppenbarligen vid behov med liten eller ingen lagring och aktiverar direkt ett lösligt enzym (guanylatcyklas) snarare än en "traditionell" receptormolekyl. NO produceras av kväveoxidsyntas (NOS) som använder aminosyran L-arginin och molekylärt syre som substrat för att producera NO och L-citrullin. NO kan lätt korsa plasmamembran för att komma in i målceller där det binder hemkomponenten i lösligt guanylatcyklas. Denna aktivering av guanylatcyklas stimulerar produktionen av cGMP med den resulterande aktiveringen av det cGMP-beroende proteinkinaset som reglerar de intracellulära händelserna som leder till trabekulär avslappning av glatt muskulatur. Nivåerna av cGMP regleras också av fosfodiesteraser, som bryter ner cGMP och avslutar signalering. Sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis) och vardenafil (Levitra) är potenta, selektiva och reversibla hämmare av fosfodiesteras typ 2, det huvudsakliga enzymet som ansvarar för cGMP-hydrolys i penis erektil vävnad. Hämning av detta enzym leder till en ökning av intracellulära cGMP-nivåer och förbättring av avslappning av glatt muskulatur som svar på stimuli som aktiverar NO / cGMP-vägen. Sådan aktivitet kan förklara den framgångsrika användningen av dessa medel vid behandlingen av manlig ED.
Nyligen har det blivit uppenbart att NO interagerar direkt med andra cellulära mål inkluderande receptorer, jonkanaler och pumpar, vilket kan modulera glatt muskelcellekontraktilitet, oberoende av cGMP-vägen. Förutom guanylatcyklas har sålunda ingen andra intracellulära mål, som kan spela en roll i regleringen av vaskulär och trabekulär glatt muskelkontraktilitet.
Aktiviteten hos NANC-nerver kan moduleras av kolinergiska nerver, vilket underlättar icke-adrenerg, non-kolinergisk avslappning genom att stimulera syntesen och frisättningen av NO och andra vasodilaterande neurotransmittorer såsom VIP. Således kan frisättningen av acetylkolin koordinera tillbakadragande av adrenerg inmatning och ökning av NANC-inmatning genom att binda till förkorsade muskarinreceptorer på adrenergiska och NANC-nerver. I vissa sjukdomstillstånd, såsom diabetes, minskas förmågan hos corpus cavernosum att syntetisera och släppa acetylkolin. Sådana processer kan vara delvis ansvariga för den komprometterade erektilfunktionen förknippad med diabetes. Parasympatiska nerver är också sårbara under kirurgiska ingrepp, såsom bukoperoperal resektion av ändtarmen och radikal prostatektomi.
De pudendala nerverna innefattar motoriska efferenta och sensoriska afferenta fibrer som innervierar ischiokavernösa och bulbocavernösa muskler samt penil- och perinealhud. Pudendal motoriska neuroncellkroppar finns i Onufs kärna i S2-S4-segmenten. Den pudendala nerven kommer in i perineum genom det mindre ischiatiska skåran vid den bakre gränsen till ischiorectal fossa och går i Alcocks kanal (pudendalskanalen) mot den bakre aspekten av perinealmembranet. Vid denna tidpunkt ger det upp den perineala nerven med grenar till pungen och rektalnerven som tillför den underordnade rektala regionen. Den dorsala nerven av penis framträder som den sista grenen av pudendala nerven. Den svänger sedan distalt längs ryggpenaxeln, i sidled till ryggartären. Flera fascikaler fläktar ut distalt och tillhandahåller proprioseptiva och sensoriska nervterminaler till dorsum i tunica albuginea och huden på penisaxeln och glans-penis.
Icke-neuronala modulatorer av penile erektion
Förutom neurogena mekanismer har det blivit uppenbart att lokala parakrin / autokrina faktorer, med vasoaktiva och / eller trofiska effekter, kan påverka den glatta muskelns funktion i penis starkt. Dessa inkluderar endotelin, prostanoider, kväveoxid och syre.
Endotelin-1 (ET-1), en medlem av endotelinfamiljen av peptider, är en av de mest potenta vasokonstriktorerna som ännu beskrivits. På samma sätt som kväveoxid kan endotelinfrisättning från det intima slemhinnan i vaskulära avdelningar induceras av skjuvspänning. Det är dock lite känt om de fysiologiska eller cellulära mekanismerna, som reglerar dess produktion. I human corpus cavernosum syntetiseras ET-1 av endoteliet och framkallar starka, ihållande sammandragningar av glatt muskulatur i corpus cavernosum. Båda huvudundertyperna av endotelinreceptorer (ETA och ETB) har identifierats i penile corpus cavernosum och är fördelade på både endotel och glatt muskulatur. Det har också föreslagits att endotelin kan utöva vasodilaterande effekter vid låga koncentrationer genom en "superhög" affinitetsform av ETB-receptorn, potentiellt genom att stimulera NO-produktion. Betydelsen av denna mekanism vid erektion av penis är dock fortfarande oklar. I kaninmodeller av sjukdomar uppreglerades ETB-receptorer i penile corpus cavernosum hos alloxaninducerade diabetiska kaniner och nedreglerade i hyperkolesterolemiska Watanabe-kaniner. Dessutom har förhöjda plasmaendotelinnivåer rapporterats hos både diabetiska och icke-diabetiska män med erektil dysfunktion. Således kan endotelin bidra till upprätthållandet av penil slapphet genom att ge en ihållande ton till den trabekulära glatta muskeln och förändringar i endotelinproduktionen kan resultera i nedsatt erektilfunktion. Flera selektiva antagonister av endotelinreceptorsubtyp har utvecklats, men deras effekt och säkerhet vid behandling av ED har inte utvärderats fullständigt.
Förutom NANC-nerverna syntetiserar och frisätter kärlendotelet kväveoxid. Vasodilatorer såsom acetylkolin och bradykinin verkar genom att binda sina respektive membranreceptorer och öka den intracellulära Ca2 + i endotelceller. Fysiska stimuli, såsom skjuvspänning, är också kända för att förbättra NO-produktion i endotel. I penis är skjuvinducerad NO-produktion av endotel mycket troligtvis att inträffa under erektionsstart när blodflödet in i kavernoskropparna snabbt ökar. Verkningsmoden för endotel-härledd NO är identisk med nerv-härledd NO, såsom beskrivs i föregående avsnitt.
Prostanoider (eikosanoider, prostaglandiner) är tjugo-kolderivat producerade genom verkan av cyklooxygenaser på den vanliga föregångaren arachidonsyra i både endotel- och glattmuskelceller i corpora cavernosa. Prostanoider agerar lokalt och utövar både trofiska och toniska effekter på ett autokriniskt och parakrin sätt. Även om den exakta fysiologiska rollen hos prostaglandiner i penistektion förblir dåligt definierad, tyder experimentella bevis på att de kan spela en viktig roll i regleringen av extracellulär matrisproduktion. Vidare kan de anti-trombocytaggregerande effekterna av PGI2 (prostacyclin), liknande NO, vara viktiga för att förhindra koagulering av blod, eftersom blodflödet inom cavernoskropparna är försumbart under full penitumscens. De fem primära aktiva prostanoidföreningarna i penis är prostaglandinerna PGD2, PGE2, PGF2?, PGI2 och tromboxan A2 (TXA2). Prostanoider kan inducera både avkoppling och sammandragning i penile corpus cavernosum. PGE är det enda endogena prostaglandinet som verkar framkalla avslappning av mänsklig trabekulär glatt muskel; de andra orsakar sammandragning eller har ingen effekt på slät muskelton. Det finns fem huvudgrupper av prostanoidreceptorer benämnda DP, EP, FP, IP och TP, som förmedlar effekterna av PGD, PGE, PGF, PGI respektive trromboxan. De multifunktionella, dosberoende effekterna av prostanoider kan förklaras av kopplingen av receptorsubtyper och isoformer till olika andra messenger-system. Kliniskt har prostaglandin E1 (alprostadil) utvecklats som det första FDA-godkända intrakavernosala injicerbara läkemedlet för behandling av ED manlig.
Syre-spänning spelar en aktiv roll i reglering av erektion av penis. Mätningar av kavernosblod PO2 hos mänskliga frivilliga individer indikerar att syrespänningar snabbt förändras från venösa (~ 35 mm Hg) till arteriella (~ 100 mm Hg) nivåer under övergången från slapp till upprätt tillstånd. Underhåll av konstant syrespänning är ett avgörande krav i de flesta vävnader i kroppen, men penis är det enda organet, som ändras från venös till arteriell syre-spänning under dess normala funktion. Denna övergång är grunden för en unik regleringsmekanism som drar nytta av viktiga syntetiska enzymer, som använder molekylärt syre som samsubstrat. NO-syntas och prostaglandinsyntas är två väl studerade exempel på en klass av enzymer kända som dioxygenaser. Vid låg syrespänning, mätt i penisens slappa tillstånd, hämmas syntesen av NO, vilket förhindrar trakekulär slät muskelavslappning. Denna hämning av NO-produktion är förmodligen nödvändig för att bibehålla penilhärdighet. Efter vasodilatering av resistensartärerna, ökar artärflödet syrespänningen. I den syreförstärkta miljön kan autonoma dilatornerver och endotelet syntetisera NO, vilket medierar avslappning av trabekulär glatt muskel. Syntesen av prostanoider regleras på liknande sätt i slakt kontra det upprättstående tillståndet. Därför kan syrespänning reglera de typer av vasoaktiva ämnen som finns i denna vaskulära bädd. Vid låg syrespänning kan norepinefrin och endotelin-inducerad kontraktion dominera, medan vid hög syrespänning produceras NO och prostaglandiner på grund av tillgängligheten av molekylärt syre som krävs för deras syntes.
;
