Neurofysiologi för erektil funktion: Androgena effekter
ARTHUR L. BURNETT
Journal of Andrology, Vol. 24, Nej. 90060, 2003
Copyright © American Society of Andrology
Från Institutionen för urologi, James Buchanan Brady Urological Institute, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland.
________________________________________
Penis erektion är en mycket specialiserad kärlbiologisk process som kräver kontroll av lagstiftningen. Bland de reglerande mekanismerna som bidrar till denna reglering uppfattas nervsystemet vara den primära regleringsmekanismen som ger denna kontroll. Flera nivåer av neuroaxen, från hjärnan och ryggmärgen till nerver som avslutas i penis, härstammar och vidarebefordrar neurokemiska impulser som ger erektil respons.
Samtidigt är det känt att androgener har framträdande roller i utvecklingen och underhållet av olika neuronala kretsar involverade i manlig sexuell funktion. Dessa roller utövas både på centrala och perifera nervsystemnivåer. Studien av androgena effekter har främst undersökt centrala mekanismer med fokus på sexuell differentiering av ryggradshjärnan. Cellulära mekanismer under androgen kontroll inkluderar neurogenes, celldifferentiering, cellmigration, synapsbildning, eliminering av synap och celldöd. Ytterligare betoning har nyligen gjorts på androgena effekter på perifera neuronala vägar. Karakterisering av androgena effekter på perifera nervceller har främst hänförts till strukturella och biokemiska förändringar som inträffat särskilt vid puberteten och efter kastrering, även om nyligen undersökningar har också identifierat elektrofysiologiska förändringar mitt i dessa störningar.
Denna presentation ger en kort samtidsöversikt av den neurala kontrollen av erektion i penis på centrala och perifera nivåer, med särskild hänsyn till det androgena inflytandet på neuroanatomi, neurala vägar och neurologiska mekanismer involverade i det erektila svaret. Följaktligen bedöms i vilken utsträckning androgener utövar en humoristisk reglerande grund för det primära kontrollsystemet för erektion. Insikter som härrör från denna översyn kan avslöja om farmakoterapeutiska ingripanden som involverar nervsystemet med testosterontillskott är möjliga för att behandla erektil dysfunktion hos män. Det inses att det mesta av kunskapsbasen om detta ämne härrör från laboratoriedjurstudier, och direkta bevis på androgena effekter på erektion av mänsklig penile är fortfarande ganska begränsade. Vidare är det känt att det finns verkliga skillnader i androgena effekter mellan vanliga laboratoriedjur och primater, såsom skillnaden att aromatiserade metaboliter androgener inte påverkar sexuell dimorfism hos primater (Cooke et al, 1998). Icke desto mindre erbjuder informationen som presenteras häri en möjlighet att överväga aspekter av androgen kontroll av neurofysiologiskt medierad penistektion. Begränsade slutsatser beträffande mänsklig erektil funktion kan bäst dras vid denna tidpunkt.
Centrala mekanismer
Flera hjärnkärnor föreslås delta i supraspinal kontroll av penis erektioner (Burnett, 2000). Koordinerande centra (i fallande ordning av neuroaxen) inkluderar kortikala och subkortikala områden, diencephalon består av det mediala hypotalamområdet (den paraventrikulära kärnan, det mediala preoptiska området [MPOA] och det dorsala hypotalamområdet) och hjärnstammen ( se bordet). På ryggmärgsnivån inkluderar viktiga kärnor den intermediolaterala cellkolonnen (kallad den sakrala parasympatiska kärnan vid lumbosakralnivåer), som styr autonom inmatning till bäckenet; det mediala rygghornet och den dorsala kommissionskärnan, som den sensoriska ingångskretsen för ryggradsreflexer; och Onufs kärna (även känd som bulbocavernosus ryggrad) belägen i det ventrala hornet vid lumbosakralnivåer, vilket innerverar de penisassocierade strimmiga musklerna. I hjärnan ansluter kärnor i diencephalon sannolikt med ryggmärgsnivåer som förmedlar reflexiv penis erektion såväl som med olika andra hjärnplatser som föreslår dess funktion i att integrera stigande och fallande neural information. Ryggmärgen förmedlar neurala reflexiva öglor mellan penisafferenter och både autonoma och somatiska efferenter som krävs för reflexiva erektilresponser. Den centrala neurokemin som förmedlar sexuellt beteende innefattar olika agenter, etablerade genom olika morfologiska och farmakologiska studier på djur. Förmodade roller finns för monoaminer (dopamin, noradrenalin och 5-hydroxytrypatmin), dekarboxylerade aminosyror, neuropeptider (oxytocin, prolaktin, adrenokortikotropin, opioider) och gasformiga molekyler.
Perifera mekanismer
Neuroreguleringen av erektion av penil perifert kräver samordning av de parasympatiska, sympatiska och somatosensoriska nervvägarna (Burnett, 2000). Dessa vägar beskriver efferenta och afferenta framskrivningar. Den efferenta projiceringen som är relevant för erektionen av penis hänvisar till de thoracolumbar sympatiska (T10-L2) och sacral parasympathetic (S2-S4) uppdelningarna i det autonoma nervsystemet och det sakrala somatiska (S2-S4) nervsystemet. Den autonoma ingången representeras främst av de cavernösa nerverna, som härrör från den underordnade hypogastriska plexusen, och den somatiska inmatningen representeras av pudendala nerverna, som går från sakral plexus. Den afferenta projektionen som är relevant för erektionen av penis involverar sakral innervation (S2-S4) och representeras av penisens ryggnerver, sensoriska grenar i pudendala nerver.
I kombination reglerar dessa neurala vägar sekvensen av blodinflöde och engorgement av penis, och de koordinerar också aktiviteten hos de penilassocierade strippade musklerna, som sammandras för att öka penidens styvhet. Effektorens verkningsställen i penis är de vaskulära glattmuskelkomponenterna, kärlförsörjningen som tillför penis, och trabeculae innefattande erektil vävnad i penis (Burnett, 2000). Dessa komponenter svarar på lämplig neuronal stimulans genom att generera en grad av vaskulär glatt muskelton som påverkar penisens erektionsläge. Under tumörhöjning och erektion, vasodilateras penilkärlen och den trabekulära vävnaden blir avslappnad. Under tonic tillstånd av slapphet, är vaskulaturen i penis vasokonstruerad och den trabekulära vävnaden dras samman. Aktuella koncept stöder den dominerande rollen av kväveoxid, en gasformig budbärarmolekyl, som den huvudsakliga medlaren för peniminektion som tjänar både som en neurotransmitter och som en endoteleffektor (Burnett, 2002), även om andra neurotransmittorer är kända för att påverka neuroreguleringen av penil erektion . Underlättandet av proerektila neurotransmittermekanismer och hämning av antierektila neurotransmittermekanismer är tillsammans involverade i att producera maximal penik erektion.
Androgenförordning
Begreppet steroidkänsliga neuroner och neuronala regleringsvägar är väl etablerat i centrala nervsystemet. Ett huvudstudieområde avser sexuell dimorfism, som förknippar hormonpåverkan med hjärnregioner som styr manliga eller kvinnliga beteenden. Androgener och östrogener utövar effekter via regioner som uttrycker steroidreceptorer som reglerar olika neuronala egenskaper under mognad och under hela vuxen ålder. Dessa regioner representeras i hela nervsystemet utan koncentration till en enda struktur eller neuronalt centrum.
Förmodligen är det bäst karakteriserade sexuella dimorfa neuromuskulära systemet hos däggdjur involverar ryggraden i bulbocavernosus muskeln (SNB). Denna kärna beskriver en grupp av motoneuroner i den nedre ländryggen som ryggar ryggmärgen som är innerverade av strippad ischiocavernosus, bulbocavernosus och levator ani-muskler som är fästa vid penis. Råttan har fungerat som en primär djurmodell för att undersöka denna kärna, som ligger i den dorsomediala delen av det ventrala hornet i ländssegmenten 5 och 6 i denna art. Hanråttor har minst 3 gånger så många SNB-motoneuroner som kvinnor, och dessa motoneuroner är dubbelt så stora hos män jämfört med kvinnor (Breedlove och Arnold, 1980). Även om både manliga och kvinnliga råttor besitter SNB-celler som synapser på bulbocavernosus-musklerna före födseln, degenereras musklerna och deras respektive motoneuroner kort efter födseln hos kvinnliga råttor (Breedlove och Arnold, 1983). Denna utvecklingsprocess fastställer skillnaderna mellan vuxna kön i SNB-motoneuroner och målmuskelfibrer. Olika bevis som involverar hormonexponering och abstinens perinatalt hos genetiskt manliga och kvinnliga råttor som resulterar i distinkta morfologiska förändringar har förstärkt dessa observationer (för ytterligare granskning, se Cooke et al, 1998).
Sådana experimentella bevis tyder starkt på att androgener påverkar medlingen av penile reflexer associerade med SNB. Vad är mekanismen för sådan reglering? Utvecklingsstudier gynnar hypotesen att SNB-motoneuroner bevarade under påverkan av androgener skonar målmusklerna, vilket resulterar i att man sparar all relaterad innervation (Breedlove och Arnold, 1983). Neurotrofiska faktorer tros vara reglerade eller sensibiliserade av androgener för att upprätthålla musklerna och deras tillhörande motoneuroner (Forger et al, 1995; Al-Shamma och Arnold, 1997). Ett androgent inflytande antas också ha en underhållsroll i vuxen ålder (Rand och Breedlove, 1995; Nanasaki och Sakuma, 2000). Grunden för de trofiska effekterna i vuxen ålder hänför sig inte bara till androgent stöd av penilassocierade strippade muskler. Vid denna mognadnivå har SNB-motoneuroner också utvecklats för att uttrycka androgena receptorer så att de reagerar direkt på androgeneksponering för att bibehålla somatastorlek (Freeman et al, 1996).
Det kanske mest studerade sexuellt dimorfa nervcentret är MPOA, med information från olika arter, inklusive människor. Inom denna kärna har en sexuellt dimorf grupp av neuroner identifierats över olika arter, och hos råttor är de lika mycket som 5 gånger större i män än hos kvinnor (Gorski et al, 1980). Cytoararkitekturen för dessa neuroner skiljer sig också mellan kön i gnagare, med avseende på synaptiska fält och anslutningar (Raisman och Field, 1973). Receptorbindningsstudier har lokaliserade steroidplatser till dessa specifika neuroner, med en större koncentration av kärnöstragenreceptorbindningsställen i honråttor än hos hanråttor och en större utsträckning av androgenreceptorbindande platser i hanråttor än hos kvinnliga råttor (Jacobson et al, 1987). Emellertid förblir funktionen hos detta sexuellt dimorf neuralcentrum hos däggdjur osäker, med tvetydiga data även på gnagarnivån: efter lesionering av området finns det inga förändringar i manliga copulatory beteenden hos råttor, medan en minskning av dessa beteenden resulterar i gerbils ( Cooke et al, 1998).
Den androgena regleringen av MPOA-sexuellt dimorfa nervceller följer både organisatoriska (utvecklings-) och aromatiseringshypoteser i studier av råtta. Det humorala inflytandet på neurogenes och neuronal tillväxt i foster- och tidigt postnatal liv innebär utvecklingseffekter (Gorski et al, 1980). Förändringar i exponering för gonadal steroid i vuxen ålder påverkar inte morfologin i denna kärna (Gorski et al, 1980). Det har emellertid visats att den långsiktiga testosteronersättningen hos äldre råttor bevarar monteringsbeteende såväl som dopaminergisk aktivitet i MPOA (Sato et al, 1998), vilket antyder att åtminstone långvarig androgen exponering kan ha effekter i vuxen ålder utöver den morfologiska nivån . Intressant nog, östrogenbehandling framkallar mer effektivt mognad av denna utvalda population av neuroner än androgenbehandling hos råttor, vilket indikerar att aromatiserade metaboliter av androgen tillräckligt karaktäriserar dessa neuroner (Dohler et al, 1984).
Andra sexuellt dimorfa centrala kärnor har också beskrivits mestadels längs morfologiska grunder och främst i gnagare. Dessa inkluderar det luktande limbiska systemet (medial amygdala, bäddkärnan i stria terminalis, preoptiskt område), hippocampus och olika hypotalamiska kärnor.
Föreningen av androgener och funktionen av perifera autonoma nervceller har först nyligen studerats. Androgenreceptorer och androgen känslighet har visats för lumbosakrala preganglioniska nervceller, sympatiska och parasympatiska postganglioniska nervceller och sensoriska postganglioniska neuroner (Schirar et al, 1997b). Ett stort intresse har givits de autonoma ganglioncellerna i bäcken ganglion, som innefattar en blandning av sympatiska och parasympatiska neuroner. Hos råttor förändras sympatiska neuroner i storlek mest markant efter kastrering eller testosteronadministration (Keast och Saunders, 1998). Parallellt med denna iakttagelse är exponering av testosteron direkt relaterad till membrankapacitans hos sympatiska neuroner i bäcken ganglier hos råttor (Kanjhan et al, 2003). Även om bevis tyder på att androgener främst påverkar neuronal cellkroppstillväxt och -storlek, pekar ytterligare bevis på deras effekt på jonkanaler och andra messengervägar associerade med bäcken ganglionsneuroner. Till exempel resulterar kastrering hos råttor i ett utarmat neurokemiskt innehåll av kväveoxidsyntas, som genererar kväveoxid neuronalt, medan testosteronersättning efter kastrering återställer denna neurokemiska nivå (Schirar et al, 1997a). Liknande effekter har visats för postganglioniska kavernösa och dorsala nervtermineringar i råttpenisen (Giuliano et al, 1993; Baba et al, 2000).
Mänsklig relevans
Flera rader med experimentella bevis fastställer steroidhormonernas viktigaste roll i den sexuella differentieringen av nervsystem i djur. Bortsett från de morfologiska bevisen, i vilken utsträckning har sexuellt dimorfa nervcentraler funktionella effekter hos människor? En bestämd fråga i denna fråga är att det är svårt att skilja i den vuxna mänskliga hjärnan huruvida cirkulerande gonadsteroider utgör en sexuell dimorfism som inte är relaterad till tidig, fetal steroidverkan. Dessutom kan sexuellt dimorfa strukturella skillnader förklaras utifrån mänsklig erfarenhet, antingen under utveckling eller i vuxen ålder, igen utan relation till fostersteroidverkan. Upplösning av sådana svårigheter kan uppnås om sexuella dimorfismer är uppenbara vid födseln, även om det finns begränsade exempel för att stödja denna stridighet. Oro för att vikten av den mänskliga hjärnan är större hos män, som exempel, kan vara förknippad med en effekt av androgener på frisläppandet och verkan av andra faktorer såsom tillväxthormon andra än genom direktverkan av steroider. Tänkbart kan många av de sexuellt dimorfa skillnaderna hos människor verkligen bero på androgen exponering vid någon betydande tid postnatalt. Bevis på människor är helt otydligt för att ge ett uttalande om huruvida exponering för fosterhormoner avgör sexuellt dimorf beteende. Det finns inga bevis för att stödja aromatiseringshypotesen hos människor, och exemplet på den androgenkänsliga XY-individen som inte uppvisar maskulin beteende trots en feminin yttre skulle säkert argumentera mot denna hypotes. Därför saknas definitivt bevis på att steroider som verkar tidigt i utvecklingen direkt maskuliniserar den mänskliga hjärnan.
Följaktligen, på grundval av de experimentella bevisen i detta ämne, bör beslut om androgen kontroll över neuroreguleringen av mänsklig erektion begränsas. Å andra sidan, eftersom det är kliniskt uppenbart att androgener påverkar manliga sexuella beteenden, finns det fortfarande ett uppenbart intresse att undersöka hur och var steroidhormoner reglerar den vuxna människans hjärna. Bevis till förmån för androgena effekter på neuroreguleringen av erektion hos människor tillhandahålls av kliniska data som visar vikten av androgener på erektioner uppmätt vid nattlig penitumcens-test i sömnlaboratoriet (Cunningham et al, 1990). Den nuvarande förståelsen är att sömnrelaterade erektioner involverar aktivering av supraspinal regulatoriska influenser som fungerar under snabb ögonrörelse sömn (Lue, 2002). Bevarandet av sömnrelaterade erektioner i större utsträckning hos män med eugonadism än hos män med hypogonadism antyder starkt androgen modulering av denna mekanism. Emellertid kan andra manifestationer av erektionsneurofysiologi, såsom svar på visuell sexuell stimulering eller stimulering av sexpartner, inte fungera under så uppenbar androgen kontroll. Faktum är att män med hypogonadism kan uppnå erektioner för att tillåta sexuell aktivitet, och män med eugonadism kan uppleva svårigheter att uppnå erektioner för att utföra sexuellt. En rad reglerande faktorer kan säkert involveras under dessa olika omständigheter och utöva dominerande roller oavsett graden av androgent stöd.
Al-Shamma HA, Arnold AP. Hjärnan härledd neurotrofisk faktor reglerar uttryck av androgenreceptorer i perineala motoneuroner. Proc Natl Acad Sci US A. 1997; 94: 1521-1526. [Abstrakt / gratis fulltext]
Baba K, Yajima M, Carrier S, Akkus E, Reman J, Nunes L, Lue TF, Iwamoto T. Effekt av testosteron på antalet NADPH-diaphorasfärgade nervfibrer i råtta corpus cavernosum och dorsal nerv. Urologi. 2000; 56: 533-538 [Medline].
Breedlove SM, Arnold AP. Hormonansamling i en sexuellt dimorf motorisk kärna i råttens ryggmärg. Vetenskap. 1980; 210: 564-566. [Abstrakt / gratis fulltext]
Breedlove SM, Arnold AP. Hormonell kontroll av ett neuromuskulärt system som utvecklas. II. Känsliga perioder för androgeninducerad maskulinisering av råttens ryggradskärna i bulbocavernosus. J Neurosci. 1983; 3: 424-432 [Abstract].
Burnett AL. Neurofysiologi av erektil funktion och dysfunktion. I: Hellstrom W, ed. Handbok för sexuell dysfunktion. Lawrence, Kan: Allen Press Inc; 2000: 12-17.
Burnett AL. Kväveoxidreglering av erektion av penis: biologi och terapeutiska implikationer. J Androl. 2002; 23: S20-S26. [Gratis fulltext]
Cooke B, Hegström CD, Villeneuve LS, Breedlove SM. Sexuell differentiering av ryggradshjärnan: principer och mekanismer. Främre Neuroendocrinol. 1998; 19: 323-362 [Medline].
Cunningham GR, Hirshkowitz M, Korenman SG, Karacan I. Testosteronersättningsbehandling och sömnrelaterade erektioner hos hypogonadala män. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 70: 792-797. [Abstrakt / gratis fulltext]
Dohler KD, Srivastava SS, Shryne JE, Jarzab B, Sipos A, Gorski RA. Differentiering av den sexuellt dimorfa kärnan i det preoptiska området av råttahjärnan hämmas av postnatal behandling med en östrogenantagonist. Neuroendrocrinology. 1984; 38: 297-301 [Medline].
Forger NG, Wong V, Breedlove SM. Ciliär neurotrofisk faktor hindrar degeneration av muskler och motoneuron hos androgenkänsliga råttor. J Neurobiol. 1995; 28: 354-362 [Medline].
Freeman LM, Watson NV, Breedlove SM. Androgen reservdelar androgenkänsliga motoneuroner från apoptos i ryggraden i bulbocavernosus hos råttor. Horm Behav. 1996; 30: 424-433 [Medline].
Giuliano F, Rampin O, Schirar A, Jardin A, Rousseau JP. Autonom kontroll av erektionen av penis: modulering av testosteron hos råttan. J Neuroendocrinol. 1993; 5: 677-683 [Medline].
Gorski RA, Harlan RE, Jacobson CD, Shryne JE, Southam AM. Bevis för förekomsten av en sexuellt dimorf kärna i det preoptiska området av råtta. J Comp Neurol. 1980; 193: 529-539 [Medline].
Jacobson CD, Arnold AP, Gorski RA. Steroid autoradiografi av den sexuellt dimorfa kärnan i det preoptiska området. Brain Res. 1987; 414: 349-356 [Medline].
Kanjhan R, Osborne PB, Ouyang M, Keast JR. Förlossningsmoderförändringar i autonoma ganglionceller från råttor i bäcken: en blandning av steroidberoende och oberoende effekter. J Neurophysiol. 2003; 89: 315-323. [Abstrakt / gratis fulltext]
Keast JR, Saunders RJ. Testosteron har kraftiga, selektiva effekter på morfologin hos autonoma bäcken-nervceller som styr blåsan, nedre tarmen och de inre reproduktiva organen hos hanråttan. Neuroscience. 1998; 85: 543-556 [Medline].
Lue TF. Fysiologi av penis erektion och patofysiologi av erektil dysfunktion och priapism. I: Retik AB, Vaughn ED Jr, Wein AJ, red. Campbells urologi. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002: 1591-1618.
Nanasaki Y, Sakuma Y. Perineal muskulatur och dess innervation av ryggradsmotoneuroner hos hankaninen: effekter av testosteron. J Nippon Med Sch. 2000; 67: 164-171 [Medline].
Raisman G, Field PM. Sexuell dimorfism i neuropilen i det preoptiska området hos råttan och dess beroende av neonatal androgen. Brain Res. 1973; 54: 1-29 [Medline].
Rand MN, Breedlove SM. Androgen förändrar SNB-motoneurons dendritiska arbors genom att verka på deras målmuskler. J Neurocsi. 1995; 15: 4408-4416 [Abstract].
Sato Y, Shibuya A, Adachi H, Kato R, Horita H, Tsukamoto T. Återställande av sexuellt beteende och dopaminerg neurotransmission genom långvarig exogen testosteronersättning vid åldriga manliga råttor. J Urol. 1998; 160: 1572-1575 [Medline].
Schirar A, Bonnefond C, Meusnier C, Devinoy E. Androgens modulerar kväveoxidsyntas messenger ribonukleinsyrauttryck i neuroner i den stora bäcken ganglionen i råtta. Endokrinologi. 1997a; 138: 3093-3102. [Abstrakt / gratis fulltext]
Schirar A, Chang C, Rousseau JP. Lokalisering av androgenreceptor i kväveoxidsyntas- och vasoaktiv tarmpeptidinnehållande neuroner från den huvudsakliga bäcken-ganglionen som inerverar råttapenis. J Neuroendocrinol. 1997b; 9: 141-150 [Medline].
;
