Förhållandet mellan testosteronbrist och människors hälsa (2013)

Abstrakt

INLEDNING

Testosteron utövar det mesta av sin biologiska verkan genom bindning med androgenreceptorer belägna i målcellernas kärna. Det är välkänt att testosteron är viktigt i fysiologin hos olika organ och vävnader där androgenreceptorer är belägna, såsom hud, muskler, lever, ben och benmärg, hjärna och sexuella organ. Som en av åldringsprocesserna minskar emellertid serumtestosteronkoncentrationen gradvis med 1.6% per år med åldrande, särskilt efter 40 års ålder. Således har upprätthållandet av en fysiologisk koncentration av serumtestosteron, även hos äldre män, fått stor uppmärksamhet eftersom låga serumtestosteronnivåer har förknippats med ökad dödlighet hos manliga veteraner.1 I detta avseende har begreppet hypogonadism med sen debut (LOH) kommit i framkant de senaste åren. LOH har definierats som 'ett kliniskt och biokemiskt syndrom associerat med åldrande och kännetecknat av typiska symtom och brist på serumtestosteronnivåer' av International Society of Andrology (ISA), International Society for the Study of the Aging Male (ISSAM) ) och European Association of Urology (EAU) 2005.2 Den europeiska manliga åldersstudien på 2,966 medelålders och äldre män fann en frekvens av LOH (serum total testosteronnivå på <3.2 ng / ml, fri testosteronnivå på <64 pg / ml och minst tre sexuella symtom) hos 2.1% män mellan 40 och 79 år.3 I Japan har en klinisk praxismanual för LOH också skrivits och publicerats av ett samarbetsgrupp från Japanese Urological Association (JUA) och Japanese Society for the Study of the Ageing Male (JSSAM) för att rekommendera standardförfaranden för diagnos, behandling, förebyggande och övervakning av biverkningar på grund av testosteronersättningsterapi (TRT) och för utvärderingar efter behandlingen.4 Rapporterade symtom på LOH är lätt att känna igen och inkluderar minskad sexuell lust och erektil kvalitet, särskilt vid nattliga erektioner, förändringar i humör med samtidig minskad intellektuell aktivitet och rumslig orientering, trötthet, depression och ilska, en minskning av mager kroppsmassa med tillhörande minskningar muskelvolym och styrka, en minskning av kroppshår och hudförändringar och minskad benmineraltäthet vilket resulterar i osteoporos.5-10 Bland dessa symtom på LOH har sexuell dysfunktion varit den vanligaste och nödvändiga för att behandla inom urologi. Nyligen, förutom sexuell dysfunktion, har det nära sambandet mellan LOH och metaboliskt syndrom (MS), kännetecknat av central fetma, insulinresistens, dyslipidemi och hypertoni, lyfts fram av flera epidemiologiska studier. Det är välkänt att MS är vanligt och är förknippat med flera livsstilssjukdomar, men det viktigaste skälet till att MS har uppmärksammats inom folkhälsoområdet är dess förening med en ökad risk för hjärt-kärlsjukdom (CVD). Således är det rimligt att förhållandet mellan testosteron och CVD också har fått ökad uppmärksamhet.

I denna översikt fokuserar vi på förhållandet mellan testosteronnivån i serum och tre sjukdomar - sexuell dysfunktion, metabolisk sjukdom och CVD - när det gäller mäns hälsa.

SEXUELL DYSFUNKTION

I allmänhet påverkar sexuell dysfunktion mäns livskvalitet avsevärt. Sexuell dysfunktion, i synnerhet hypoaktiv sexuell dysfunktion, minskad natt- och morgonrektion, erektil dysfunktion (ED), fördröjd utlösning och minskad spermavolym, är framträdande och ofta presenterar symtom hos män med låg testosteronnivå. Bland flera sexuella symtom har erektilfunktion fått mest uppmärksamhet och har ansetts vara mest associerad med testosteronnivån i serum. Det är också känt att en låg serumtestosteronnivå sällan är den främsta orsaken till ED hos den åldrande hanen, även om hormonella förändringar kan spela en underordnad roll i många fall av ED. Det är dock allmänt accepterat i den kliniska miljön att kastrerade män har nedsatt erektilfunktion och att normal erektion beror på testosteron, eftersom många djurstudier har visat att testosteron spelar roll i erektilfunktion.11-14 Vidare rapporterades det att nattlig erektion också är betydligt svagare hos patienter med en låg serumtestosteronnivå än hos män med en normal serumtestosteronnivå,15 även om var och hur testosteron verkar i erektionsprocessen återstår att belysas hos människor. Vi rapporterade tidigare att det internationella indexet för erektilfunktion-5-poäng för erektilfunktion ökade signifikant med ökningar av serumtestosteron i en studie av 130-män med symtom på sexuell dysfunktion.10 Den grundläggande betydelsen av testosteron på de flesta nivåer av de vägar som tjänar penistektion, från cortex genom mellanhjärnan och ryggmärgen till de glatta muskelcellerna och endotelfunktionen, ger övervägande av testosteronstatus en viktig plats i hanteringen av de flesta patienter med ED. Med avseende på testosteronmekanismen för förbättring av erektil funktion visade en djurstudie att testosteron har en tydlig och viktig roll i att upprätthålla kväveoxidsyntasaktivitet perifert.16 Hos människor rapporterades också att administrering av testosteronundekanoat resulterade i en återställande av plasmatestosteronnivåer i hypogonadala ED-patienter och förbättrade sexuella attityder och prestanda hos 61% av patienterna.17 En signifikant förbättring av erektil funktion jämfört med placebo hittades i en metaanalys av 17 randomiserade kontrollerade studier (RCT) hos medelålders och äldre män med låga testosteronnivåer.18 I allmänhet har det första valet av behandling för ED varit administrering av en selektiv hämmare av fosfodiesteras typ 5 (PDE5-I) sedan introduktionen av sildenafilcitrat. Även om oral PDE5-Is är en väl tolererad behandling för ED, inkluderar den specifika patientpopulationen utmanande att behandla med avseende på PDE5-I-behandling patienter med allvarlig neurologisk skada såsom den som är resultatet av radikal prostatektomi, diabetes mellitus och svår vaskulär sjukdom .19 Därför behövs ytterligare terapeutiska strategier för att övervinna detta problem. I detta avseende har det rapporterats att TRT kan återställa erektioner hos män som ursprungligen inte visade något svar på PDE5-I20,21 och att det är särskilt fördelaktigt endast hos hypogonadala män med en total testosteronnivå vid baslinjen <3 ng / ml, som finns i en RCT.22 För närvarande är det ingen tvekan om att ett testosteronpreparat kan vara ett ytterligare verktyg för behandling av ED, tillsammans med PDE5-I.

Hypoaktiv sexuell lust är ett annat framträdande och ofta det symptom som presenteras tillsammans med ED. Låg eller frånvarande libido kan bero på en minskad testosteronnivå, men det kan också vara en följd av psykogena faktorer, andra ämnen eller kronisk sjukdom. Urologer känner faktiskt till att libido snabbt försvann hos män som behandlas med medicinsk eller kirurgisk kastration, även om det finns vissa män i vilka sexuellt intresse bevaras. Flera tvärsnittsstudier har visat en signifikant samband mellan serumtestosteronkoncentration och nivån på sexuell lust hos åldrande polikliniska patienter23,24 och män med ED.25,26 En longitudinell studie visade också ett nära samband mellan serumtestosteronnivån och sexuell lust.27 Olmsted County-studien, med dess stora antal försökspersoner, visade en samband mellan en högre testosteronnivå och en ökning av den sexuella lusten.28 När reducerad sexuell lust främst beror på hypogonadism visade två metaanalyser av RCT: er en betydande förbättring av sexuell lust efter TRT.25,26 Därför antas det att en fysiologisk serumtestosteronnivå är avgörande för normal sexuell lust. Ett annat sexuellt symptom förknippat med testosteron annat än ED och hypoaktiv sexuell lust är ejakulationsdysfunktion. Förhållandet mellan testosteron och utlösningsfunktion förblir emellertid mest spekulativt,29 även om det är välkänt i den kliniska miljön att testosteron bidrar till volymen av utlösning och kvaliteten på utsläppet. Ejakulatorisk dysfunktion, såsom försenad utlösning eller anejakulation, är det minst studerade och minst kända av sexuella dysfunktioner på grund av tillståndets relativa sällsynthet och frånvaron av effektiva behandlingar. En testosteronpreparat kan vara det enda verktyget för behandling. När det gäller effektiviteten av TRT vid behandling av ejakulatorisk dysfunktion, såg man faktiskt en signifikant förbättring av utlösningsförmågan hos deprimerade män med låga testosteronnivåer som fortsatte att ta serotonerga antidepressiva medel. Sammantaget är testosteron nära besläktat med flera typer av sexuell dysfunktion, såsom ED, hypoaktiv sexuell lust, ejakulationsdysfunktion och orgasmisk dysfunktion.30

METABOLISKA Sjukdomar

MS kännetecknas av central fetma, insulinresistens, dyslipidemi och hypertoni och är ett annat sjukdomssyndrom som påverkar livskvaliteten som får ökad uppmärksamhet inom medicin och folkhälsoområden.31 Patogenesen av MS är multifaktoriell, men det första steget kan vara central fetma eftersom detta har kopplats till hypertoni, ökat serum med låg densitet lipoprotein (LDL), låg serum med hög densitet lipoprotein (HDL) och hyperglykemi.31 En nära invers relation rapporterades existera mellan testosteronnivåer i serum och graden av fetma hos män.32,33 I synnerhet betonades att central fetma är omvänt relaterat till serumtestosteronnivå.34-36 Det rapporterades tidigare att hos äldre män korrelerar mager kroppsmassa och muskelmassa med den serumfria testosteronnivån.37-39 Vidare accepteras det kliniskt att fetma bidrar till uppkomsten av diabetes mellitus, som är en av de diagnostiska faktorerna för MS.

När det gäller diabetes är det välkänt inom urologi att androgenberövande terapi för patienter med prostatacancer ökar insulinresistensen,40,41 och faktiskt är den totala testosteronnivån i serum omvänt relaterad till insulinkoncentrationen och insulinresistensen hos män.42 Flera epidemiologiska studier hos män har visat att en nära samband mellan en låg serumtestosteronnivå och typ 2 diabetes mellitus (T2DM) har rapporterats.43-45 Nyligen rapporterades det att cirka en tredjedel av män med T2DM var närvarande med LOH.46 Men det mer intressanta fyndet än det för ett nära samband mellan låg serumtestosteronnivå och T2DM i tvärsnittsstudier är det faktum att en låg serumtestosteronnivå är en föregångare för förekomsten av insulinresistens och T2DM, vilket visas i longitudinella studier av friska män.47-49 När effekten av TRT för diabetes beaktas, visade tre nyligen stora RCT: er konsekvent en signifikant minskning av insulinresistensen,50-52 även om testosteroninducerade förändringar i glukosmetabolism fortfarande verkar inkonsekventa och mindre uttalade än man kunde förvänta sig.

När det gäller en koppling mellan en låg serumtestosteronnivå och lipider, hittades en ökning av serumkolesterol, LDL-kolesterol och triglycerider och en minskning av HDL-kolesterol hos män med prostatacancer som fick androgenablationsbehandling.53 Effekten av TRT för lipidmetabolism såväl som för insulinresistens har rapporterats av nyligen metaanalyser av RCT med medelålders och äldre män, så att exogent testosteron sänkte serumnivån av totalt kolesterol och LDL-kolesterol.18,54

När det gäller hypertoni har det också hävdats att ett omvänt samband mellan serumtestosteronnivån och blodtrycket existerar, även om effekten av testosteron på blodtrycket fortfarande är oklar. Det rapporterades först att transdermal testosteron visade en signifikant minskning av det diastoliska blodtrycket hos mage med övervikt.55 En annan studie visade en signifikant minskning av både systoliskt och diastoliskt blodtryck av TRT för män med osteoporos.56 Dessutom var TRT i kombination med kost och träning effektivare för antihypertensiv aktivitet än behandling med diet och träning ensam hos män med MS.57 En prospektiv studie visade att en låg serumtestosteronnivå vid baslinjen förutspår utvecklingen av högt blodtryck.58 Den europeiska manliga åldersstudien av 2,966 medelålders och äldre män visade att män med LOH hade ett högre Body Mass Index (BMI), högre midjeomkrets, lägre HDL-kolesterol, högre triglycerider, högre systoliskt blodtryck och högre glukos, insulin, och bedömningar av uppskattad insulinresistens (HOMA-IR) för homeostasmodell.59 Omvänt var oddsförhållandena för att ha en låg serumtestosteronnivå betydligt högre hos män med hypertoni (1.84), hyperlipidemi (1.47), diabetes (2.09) och fetma (2.38) i en studie med mer än 2,000 män i åldern minst 45 år gammal.60 Tillsammans med de andra studierna som granskats i denna artikel spekuleras det starkt att en låg serumtestosteronnivå är förknippad med flera metaboliska faktorer individuellt, inklusive fetma, hyperglykemi, hyperlipidemi och hypertoni, även om mekanismen för denna associering inte har blivit tillräckligt belyst .

Trots att TRT förväntades vara en ny strategi för behandlingen av MS finns det oro över förändringen i serumadiponektinnivån som kan orsakas av TRT. Adiponectin är det vanligaste av adipocytokiner och utövar djupa anti-diabetiska, anti-aterogena och antiinflammatoriska effekter, och tros också vara en nyckelmolekyl i etiologin hos MS.61,62 Bekymmerligt är serumadiponektinnivån omvänt relaterad till testosteronnivån i gnagare.63 Det rapporterades i en relativt ung population att serumadiponektinnivåerna hos hypogonadala män är signifikant högre än hos eugonadala män och att vid 6 månader efter initiering av TRT, vilket ökade serumtestosteronnivåerna till det normala intervallet, minskades adiponektinnivåerna signifikant hos de hypogonadala män.64 Således har fördelen med TRT för MS varit kontroversiell eftersom TRT kan förvärra MS till följd av minskade nivåer av adiponectin. När det gäller denna punkt rapporterade vi tidigare att inget omvänt samband finns mellan adiponektin- och testosteronnivåer hos symtomatiska äldre patienter med LOH och att TRT inte påverkar adiponektinnivåerna hos äldre män.65 Således verkar TRT, särskilt inte hos patienter med LOH, utgöra en stor risk att inducera MS till följd av en minskning av serumadiponektinnivåer. För närvarande kan TRT vara en valfri behandling för MS, även om ytterligare studier med större antal patienter kommer att vara nödvändiga för att bekräfta dess säkerhet och effekt.

Testosteron med lågt serum förknippas inte bara med de enskilda komponenterna i MS utan också med MS själv. Låga testosteronnivåer i serum har rapporterats vara direkt associerade med MS i tvärsnitt66 och longitudinella studier.67 Flera nya studier har visat att serumtestosteronnivån är signifikant lägre hos de med MS än hos dem utan MS.68,69 En nyligen meta-analys av studier som omfattade ett stort antal försökspersoner med MS visade också att serumtestosteronnivån var lägre hos män med MS än hos män utan MS (medelskillnad, -2.64 nmol / L; 95% konfidensintervall [CI] , -2.95 till -2.32).70 Liknande fynd rapporterades inte bara i studier med kaukasiska män utan också i studier med asiatiska män. En studie av japanska män med medelåldern som genomgick allmänna hälsokontroller visade att serumtestosteronnivån också var signifikant lägre i gruppen med MS än i den utan MS, och testosteronnivån minskade signifikant i enlighet med en ökning av antalet MS komponenter närvarande.71 Denna studie visade vidare att testosteronnivån fortfarande var signifikant korrelerad med MS efter justering för ålder, BMI och midjaomkrets. En annan studie med japanska män med medelåldern visade också att en låg serumtestosteronnivå var signifikant relaterad till var och en av de individuella faktorerna för MS genom åldersjusterad regressionsanalys.72 Vi fann också att en högre sannolikhet för MS var tydligt associerad med en lägre nivå av totalt testosteron i serum i en åldersjusterad logistisk modell bestående av 1,150 friska medelålders män. Intressant nog rapporterades nyligen ett kliniskt värde av serumtestosteron som en prediktiv faktor för utveckling av MS; en metaanalys av longitudinella studier visade att testosteronnivån vid baslinjen var 2.17 nmol / L lägre hos män med incident MS jämfört med kontroller (p <0.0001).73 För närvarande är det väl accepterat att en låg serumtestosteronnivå har uppstått som en pålitlig prognosticator för MS hos män vars testosteronbrist är genetisk eller iatrogen efter operationen,67,74,75 eller farmakologiskt inducerat av gonadotropinfrisättande hormon under prostatacancerbehandling.76

CARDIOVASCULAR sjukdom

Tidigare tros testosteron ha negativa effekter på kardiovaskulär funktion. En epidemiologisk metaanalys i tvärsnitt har emellertid visat att serumtestosteronnivån är låg hos patienter med CVD.77 Intressant nog minskade sambandet mellan en låg serumtestosteronnivå och CVD i den studien inte i en logistisk regressionsmodell efter justering för ålder, BMI, diabetes och hypertoni. Nya granskningsdokument har också lyftt fram betydelsen av en minskad serumtestosteronnivå och CVD.78,79

Ateroskleros är känt för att vara den största riskfaktorn för CVD. För att bedöma åderförkalkning har flödesmedierad dilatation (FMD) av brachialarterien och intima media tjocklek (IMT) i halspulsåren använts kliniskt som mätbara markörer eftersom det är svårt att rutinmässigt mäta närvaron av förkalkade aortaplack.80 En förening med låg testosteronnivå och minskad FMD hos män med höga riskfaktorer för CVD rapporterades redan från en japansk forskningsgrupp.81 Flera andra studier av män har visat liknande resultat, eftersom lägre serum totala och / eller fria testosteronnivåer är signifikant associerade med minskad FMD.82,83 En omvänd förening av IMT med serumtestosteronnivån har också rapporterats i en studie av flera specifika typer av individer, såsom mycket gamla män,84 män med T2DM,85 och feta män med glukosintolerans.86 Nyligen visade en stor befolkningsbaserad studie av män också serumens totala testosteronnivå som skulle vara omvänt associerad med åldersjusterad IMT.87 I den studien visade en logistisk regressionsmodell justerad för den förvirrande effekten av CVD-riskfaktorer att män med testosteronnivåer i den lägsta kvintilen hade ett oberoende oddsförhållande (1.51) för att vara i den högsta IMT-kvintilen.87 En annan nyligen genomförd studie av medelåldersa män med testosteronbrist rapporterade att IMT korrelerade omvänt med serumtestosteronnivån i multivariata modeller justerade för ålder och flera livsstils- och metabolismfaktorer.80 Vi fann också att en lägre serumfri testosteronnivå var associerad med en högre IMT-nivå hos medelåldersta japanska män och att denna förening inte dämpades i den multivariata modellen justerad för ålder och flera kliniskt relevanta faktorer.88 Intressant nog konstaterade en longitudinell studie att män med en låg testosteronnivå i serum hade förhöjd IMT under en uppföljningsperiod på 4 år.89 Andra än FMD- och IMT-fynd är det känt att män med låg testosteronnivå i serum har låga nivåer av cirkulerande endotelceller, som spelar en nyckelroll för att reparera och upprätthålla endotelfunktion och reduceras hos män med CVD.90,91 Intressant nog rapporterades det att TRT kan öka nivån av cirkulerande endoteliala stamceller hos män med hypogonadism.92 För närvarande tros det att testosteron är en molekyl som är viktig för utvecklingen av åderförkalkning.

Det spekuleras i att testosteron kan förbättra hjärtsjukdom genom att fungera som en kranskärlsvätare eftersom det redan visat sig att akut administrering av testosteron vid jämna fysiologiska koncentrationer direkt i kranskärl hos män som genomgår hjärtkateterisering ökar koronarblodflödet och koronar vasodilatation i en dosberoende sätt.93 RCT har visat att TRT förlänger tiden till 1-mm ST-depression under träningstest94 och förbättrar tiden till ST-depression hos hypogonadala män med kronisk stabil angina.95,96 Hos medelåldersta japanska män med koronar riskfaktorer visade en uppföljningsstudie också att en låg testosteronnivå i serum är förknippad med kardiovaskulära händelser.97 En RCT har visat att en fysiologisk nivå som induceras av kronisk administration av ett testosteronpreparat förbättrar både hjärtstillstånd hos män med kongestiv hjärtsvikt och övningstolerans hos män med koronar hjärtsjukdom.98 Det har rapporterats att låga testosteronnivåer i serum är förknippade med ökad kardiovaskulär dödlighet hos män.99-101 För att uppskatta det prediktiva värdet på serumtestosteronnivån för alla typer av CVD-morbiditet och mortalitet genomfördes en metaanalys av prospektiva 19-studier av äldre män där testosteron visade sig ha en svag oberoende skyddande effekt med en uppskattad relativ risk för 0.89 (CI 0.83 ~ 0.96) för en förändring av 1-standardavvikelse i serumtestosteronnivå.102 Således är idag begreppen att en låg serumtestosteronnivå kan öka risken för att utveckla CVD och att TRT kan ha en gynnsam effekt på CVD, eftersom flera interventionsstudier har visat gynnsamma resultat. Åtminstone har det gradvis blivit accepterat att testosteronbrist är en markör för tidig död hos män och är nära förknippad med närvaron och graden av åderförkalkning, även om det fortfarande är oklart om testosteronbrist är en orsak eller konsekvens av åderförkalkning.

SLUTSATSER

Det råder ingen tvekan om att testosteron är en viktig faktor för mäns hälsa i detta åldrande samhälle. Särskild försiktighet måste iakttas med avseende på MS och CVD hos äldre män med låg serumtestosteronnivå, även om det krävs prospektiva, långvariga, placebokontrollerade interventionsstudier för att med säkerhet kunna dra slutsatsen att TRT verkligen är effektivt vid behandling av MS och CVD. liksom av sexuell dysfunktion.

Referensprojekt