Bra norepinefrin återupptäckt i Addiction Research (2008)

Biolpsykiatri. Författarens manuskript; tillgänglig i PMC Jun 1, 2009.

Publicerad i slutredigerad form som:

PMCID: PMC2666333

NIHMSID: NIHMS51419

Det har länge varit misstänkt att hjärnanorepinefrin (NE) spelar viktiga roller i missbruk, men denna syn har i stor utsträckning överskuggats under de senaste åren genom framträdande uppmärksamhet på andra hjärnsystem som är beroende av beroende som dopamin och glutamat och ännu senare har orexin (1, 2). Nya studier har dock börjat vända denna trend genom att ge övertygande bevis för NE: s betydelse i beroende, vilket exemplifieras av 2-artiklar i den aktuella frågan (Schank et al., Zachariou et al.).

Tidiga studier av NE och beroende beror på opiater och opiatuttag. Opiater inhiberar kraftigt impulsaktiviteten hos NE-locus coeruleus (LC) neuroner, och opiatuttaget aktiverar starkt dessa celler, vilket leder till att LC spelar en viktig roll vid opiatmissbruk. Lösningar av LC eller dess utsprång har dock ingen effekt på fysiska eller aversiva tecken på akut upplösning av opiat (3, 4). Självklart har den höghöjda aktiviteten hos LC-neuroner vid uttagning konsekvenser för beteende, men dessa konsekvenser är fortfarande oklara.

Nya studier har visat att andra neuroner än LC är viktiga vid missbruk av opiat. Sålunda är beta-adrenoceptorstimulering i bed-kärnan i stria-terminalen (BNST) kritisk för averligheten av opiatupptagning; detta NE härstammar huvudsakligen från medullära A1- och A2 NE-celler, inte LC (4). Denna samma NE-ingång och receptor i BNST visade sig vara kritisk för stressinducerad ångest (5), vilket tyder på att aviäriteten hos opiatuttaget kan vara relaterad till uttagsinducerad ångest (se figur 1 illustrerar NE-ingång till BNST).

Figur 1 

Schematisk illustrerar NE-projiceringar till BNST i råtthjärnan och efterföljande utgångar från BNST till andra delar av limbinsystemet. I fallet med opioiduttag ökar aktiveringen av NE-neuroner i NTS- och A1-cellgrupperna NE-frisättning i .

Färre studier har undersökt hjärnans NE-engagemang i stimulantmissbruk. En artikel i den aktuella frågan utsträcker analys av NE och missbruk i psykostimulantmissbruk, och vissa av samma teman verkar som för opiatmissbruk. Bortsett från dess välkända givande / förstärkande effekter verkar akut kokain också som ett kraftigt anxiogent medel (6). Schank et al. (pg * av denna fråga) använder den eleganta, nyligen utvecklade dopamin-beta-hydroxylasen (DBH) utklämningsmusen för att visa att central NE är nödvändigt för sådan kokaininducerad ångest. Denna djurmodell saknar DBH-enzymet, vilket är nödvändigt för att göra NE från dopamin. Med hjälp av ett standardangstprov (förhöjd plus labyrint) fann utredarna att DBH knockouts inte uppvisar ett ångestsvar mot en akut kokaininjektion, medan vildtypsmus gör. Viktigt är att oro i dessa DBH-knockouts kan räddas genom administrering av DOPS, en förening som kan omvandlas till NE utan behov av DBH och utan att ändra dopaminnivåer. I ett ovanligt men starkt steg i en knockoutstudie bekräftade utredarna de ovanstående resultaten med farmakologiska manipuleringar hos vildtypss möss, vilket visade att DBH-hämmaren disulfiram, eller beta-adrenoceptorantagonisten propranolol men inte alfa1 eller alfa2-adrenoceptorantagonister, producerade en liknande beteende resultat. Sålunda indikerar dessa studier att anxiogena effekter av kokain beror, åtminstone delvis, på NE som verkar vid beta-adrenoceptorer. Dessa resultat är i överensstämmelse med många tidigare fynd som kopplar förhöjd hjärnan NE med ångest. Viktigt är att dessa resultat liknar resultat som förhöjd ångest vid uttag från opiat eller kokain är beroende av beta-receptorstimulering (7). Som författarna påpekar kan denna återkallande ångest vara en punkt där deras fynd är mest relevanta för klinisk behandling. Eftersom undvikande av uttagssvar är en drivande faktor vid återfall under avhållande, kan behandlingar som begränsar NE-länkad ångest förlänga abstinens och minska återfall. Denna slutsats överensstämmer med tidigare upptäckter att stressinducerad återinställning av kokainsökande också blockeras av beta-adrenoceptorantagonistbehandlingar (8).

Det här förhållandet mellan akut kokains ångest och kokainavbrott är i första hand något paradoxalt - varför skulle akut kokain producera ett svar som liknar ett svar på kokainavbrottet? Att bestämma de cellulära substraten för dessa noradrenergiskt förmedlade ångestsvar kommer att vara viktigt arbete för framtiden. Oavsett vilken cellmekanism som ligger till grund för dessa ångestsvar, är de signifikanta eftersom de illustrerar en annan paradoxal fråga som kan ge insikter i viktiga aspekter av kokainmissbruk. Det vill säga, förutom dess hedoniska och förstärkande åtgärder, producerar akut kokain ångest, dvs ett uttagssvarande svar. Lusten att undvika ångestrelaterad ångest kan leda sedan leda till kokainbehov och intag, vilket genererar ytterligare ångest och igen associerat begär. Således kan liknande ångest som orsakas av akut kokain och kokainuttag ge en positiv återkopplingscykel som kan ligga till grund för några av de mer smutsiga och kliniskt viktiga aspekterna av kokainmissbruk. Detta tyder på att behandling av NE-driven ångest i samband med akut kokain och kokainuttag kan vara kliniskt fördelaktigt.

En enastående fråga i denna studie är där NE verkar för att driva ångest- eller stressrelaterade svar på kokain. Tidigare arbete visar att den förlängda amygdalen är en bra möjlighet, särskilt BNST. Delfs et al (4) visade att beta adrenocceptor stimulering i BNST är kritisk för aversiveness av akut opiatupptagning, och den associerade källan till NE är medullär A1 och A2 neuroner. Efterföljande studier visade att samma väg är nödvändig för stressinducerad återinställning av kokain- eller opiat-sökande (9). Såsom noterats ovan är denna samma väg också starkt associerad med stressinducerade ångestresponser (5). Sålunda är medulära NE-utsprång i den utökade amygdalaen betydligt inblandade i dessa ångest / stressreaktioner kopplade till läkemedelsreaktion. En viktig förlängning av Schank et al-studien skulle vara att avgöra om den här vägen också är inblandad i de akuta kokainernas anxiogena effekter. Ett sådant resultat skulle vidare skapa samband mellan ångest i samband med akut kokain och uttag och fokusera forskning på ytterligare belysande av mekanismer och behandlingar för dessa ångestreaktioner.

Som nämnts ovan är en viktig utestående fråga hur kokain och opioider producerar förändringar i NE-neuroner för att ändra associerade beteendemässiga reaktioner på stress och ångest. Stress och ångest har en väldefinierad och bred förening med narkotikamissbruk, alltifrån utfällande återfall till att vara en sårbarhetsfaktor för att utveckla missbruk. Därför har förståelsen för molekylära anpassningar som produceras av beroendeframkallande läkemedel i NE-neuroner potential att avslöja molekylära mål för att utveckla terapier för att bekämpa missbruk. I denna volym tar papperet av Zachariou et al (*) ett viktigt steg i denna riktning. Baserat på det väl etablerade förhållandet mellan förändringar i adenylylcyklas (AC) -aktivitet, NE-neuronaktivitet och det kroniska morfininducerade uttagssyndromet utnyttjade dessa författare möss med genetiska deletioner i två av de tre AC-isoformema som aktiveras av kalcium / kalmodulin, AC1 och AC8. Dessutom undersöktes en mus som upprätthöll en dubbel deletion av AC1 och AC8. Även om fynd med AC1 + AC8-knock-out-mössen (KO) verkade delvis förvirrade av kompensationsförändringar, gav en enkel deletion av varje isozym en konsekvent fenotyp som var relativt resistent mot effekterna av kronisk morfin, inkluderande minskad naloxonutfälld beteendeutdragning och minskad potensiering av basala avfyrningshastigheter och forskolininducerad avfyrning av LC NE-neuroner. Vidare dämpades utvecklingen av tolerans i LC-neuroner till hämning av mu-opioider i AC1- och AC8-KO-mössen. Viktigt var att den akuta analgetiska effekten av morfin och utvecklingen av tolerans mot morfininducerad analgesi var intakt i alla tre KO-genotyperna. Dessa data bekräftar AC-rollen korrekt vid reglering av morfininducerad abstinenssyndrom och associeringen mellan AC-aktivitet och morfinavtagning.

Kanske den viktigaste aspekten av Zachariou et al. är i att göra det första försöket att skärma genuttrycksmönster i LC för potentiella korrelater av morfinavtagning. Detta är en skrämmande uppgift av många anledningar, inklusive vävnad och individbeteende heterogenitet. Jämförelse av profilen av morfininducerade förändringar i genuttryck mellan genotyper som uppvisar distinkta fenotypiska beteende- och elektrofysiologiska reaktioner på kronisk morfin kan emellertid möjliggöra identifiering av de morfininducerade förändringarna associerade med uttagning. Tyvärr identifierades tyvärr inte ett litet antal tydliga kandidater att rikta sig mot framtiden, trots att detta första tapper försök till en sådan bred genetisk profilering av LC-neuroner identifierade intressanta skillnader mellan genotyperna, av vilka många var i linje med förväntningarna på grundval av tidigare studier. studier. I efterhand är det kanske alltför optimistiskt att förvänta sig att även den imponerande databasen som genereras i denna rapport ska innehålla tillräcklig information för att identifiera kritiska gemensamma faktorer som reglerar ett komplext beteende som opiatupptagning. speciellt med tanke på att den använda genetiska modellen var en konstitutiv deletion av genen som kodar för ett AC-isozym och att deletionen var i hela hjärnan och inte specifikt för LC. Lösningen är givetvis att denna rapport är ett viktigt första steg i framtida studier med ytterligare genetiska metoder för att ytterligare isolera och utvärdera komponenter av genomet som starkt kan reglera den uttagsfenotyp som induceras av kroniska opioider.

fotnoter

Ansvarsfriskrivning för förlag: Detta är en PDF-fil av ett oediterat manuskript som har godkänts för publicering. Som en tjänst till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå copyediting, uppsättning och granskning av det resulterande beviset innan det publiceras i sin slutliga formulär. Observera att under tillverkningsprocessen kan det upptäckas fel som kan påverka innehållet och alla juridiska ansvarsfrister som gäller för tidskriften avser.

Finansiella upplysningar - Båda författarna rapporterade inga biomedicinska ekonomiska intressen eller potentiella intressekonflikter.

referenser

1. Weinshenker D, Schroeder JP. Där och tillbaka igen: En tal av norepinefrin och narkotikamissbruk. Neuropsychopharmacology. 2006; 32: 1433-1451. [PubMed]
2. Harris G, Aston-Jones G. Arousal och belöning: En dikotomi i orexinfunktion. Trender Neurosci. 2006; 29: 571-577. [PubMed]
3. Christie MJ, Williams JT, Osborne PB, Bellchambers CE. Var är locus i opioiduttag? Trends Pharmacol Sci. 1997; 18: 134-140. [PubMed]
4. Delfs J, Zhu Y, Druhan J, Aston-Jones G. Noradrenalin i den ventrala forkanten är avgörande för avvikelse som orsakas av opiater. Natur. 2000; 403: 430-434. [PubMed]
5. Cecchi M, Khoshbouei H, Javors M, Morilak DA. Modulatoriska effekter av norepinefrin i lateralbäddkärnan i stria-terminalen på beteendemässiga och neuroendokrina reaktioner på akut stress. Neuroscience. 2002; 112: 13-21. [PubMed]
6. Paine TA, Jackman SL, Olmstead MC. Kokaininducerad ångest: lindring av diazepam, men inte buspiron, dimenhydrinat eller difenhydramin. Behav Pharmacol. 2002; 13: 511-523. [PubMed]
7. Harris G, Aston-Jones G. Beta-adrenerge antagonister dämpar uttagsangst i kokain- och morfinberoende råttor. Psychopharmacology. 1993; 113: 131-136. [PubMed]
8. Leri F, Flores J, Rodaros D, Stewart J. Blockad av stress-inducerad men inte kokain-inducerad återinställning genom infusion av noradrenerga antagonister i sängen Nucleus of Stria Terminalis eller Amygdala Central Nucleus. J Neurosci. 2002; 22: 5713-5718. [PubMed]
9. Shaham Y, Highfield D, Delfs J, Leung S, Stewart J. Clonidin blockerar stressinducerad återinställning av heroin söker hos råttor: en effekt som är oberoende av locus coeruleus noradrenerga neuroner. Eur J Neurosci. 2000; 12: 292-302. [PubMed]
10. Aston-Jones G, Delfs J, Druhan J, Zhu Y. Strieterminalisens kärnkärna: En målplats för noradrenerga åtgärder vid upplösning av opiat. I: McGinty J, redaktör. Förflyttning från Ventral Striatum till Extended Amygdala: Implikationer för neuropsykiatri och drogmissbruk. New York Academy of Sciences; New York: 1999. pp. 486-498. [PubMed]