En metaanalys av förhållandet mellan hjärndopaminreceptorer och fetma är en fråga om förändringar i beteende snarare än livsmedelsberoende? (2016)

Beskrivning

Begreppet matberoende används i stor utsträckning och alltmer när man överväger ökningen av förekomsten av fetma.¹ Åtminstone delvis återspeglar detta användningen av termen på olika sätt. Analogt mot missbruk har det föreslagits att vissa livsmedel eller vissa ingredienser kan kapa hjärnans funktion. Alternativt används termen i betydelsen av psykologiskt beroende, kanske en återspegling av en personlighet som inte kan hantera de kontinuerliga möjligheterna att äta som erbjuds av västerländska samhällen.

Beroende av många missbruksläkemedel kännetecknas av en minskad population av dopamin D₂ receptorer (DD2R) i striatum, ett fenomen som vanligtvis har tolkats som bevis på minskad dopaminerg aktivitet, även om det inte nödvändigtvis är fallet att aktiviteten nedregleras. Taq1A-polymorfismen (rs1800497) är förknippad med skillnader i antalet DDR2-receptorer, med de med A1-allelen som har en lägre densitet av DDR2-receptorer, en riskfaktor för olika fysiska missbruk.^{2, 3, 4, 5} Därför, om fetma återspeglar ett beroende, bör det finnas en homolog mekanism hos dem som är överviktiga. En systematisk översyn presenteras därför av sambandet mellan fetma och Taq1A (rs1800497). Även om det finns flera brett citerade rapporter om att A1-allelen är förknippad med fetma,^{6, 7} litteraturen har hittills inte varit föremål för en systematisk undersökning. Det visade sig att en lägre population av DD2R inte nödvändigtvis resulterar i ett högre kroppsmassaindex (BMI). Emellertid hos de som redan är överviktiga är det möjligt att bära A1-allelen kan vara en riskfaktor för att lägga mer vikt, antagligen av psykologiska skäl.

Ett banbrytande papper spelade en viktig roll för att utveckla förslaget om att det finns en parallell mellan fetma och hjärnans svar på missbruksdroger.⁸ Det finns betydande enighet om att beroende av opiater,⁹ alkohol,¹⁰ nikotin,¹¹ kokain¹² och metamfetamin¹³ är alla associerade med ett minskat antal DD2R i striatum. Således upptäckten av Wang et al.⁸ att i en grupp med en genomsnittlig BMI på 51.2 kg m^-2, de med färre DD2R var mer överviktiga, föreslog en homologi med dem som är beroende av missbruk av droger. Detta ledde till teorin om att ett okänsligt belöningssystem genererar behovet av att äta för mycket och på detta sätt ökar frisättningen av dopamin.¹⁴ Ett belöningsbrist-syndrom, en återspegling av en låg densitet av DD2R, har föreslagits för att ligga till grund för många typer av beroende, inklusive överätande.¹⁵ Förslaget är att konsumtionen av mycket smakliga livsmedelssubstanser stimulerar hjärnans belöningsmekanismer så intensivt att, för att kompensera, DD2R-populationen minskas. Den antagna konsekvensen är att hjärnan nu kräver en större grad av stimulering för att uppleva samma grad av belöning; det vill säga att ytterligare mat måste ätas för att undvika mattrast och abstinenssymtom.

Denna teori om att densiteten för DD2R-receptorer spelar en kritisk roll i beroende kan testas genom att ta hänsyn till Taq1A. De med A1-varianten (A1 / A1 eller A1 / A2) har en 30 – 40% lägre täthet av DD2R.^{16, 17, 18} I andra studieområden har en övervägande av A1-allelen stött den föreslagna rollen för DD2R-receptorer i missbruk: A1-allelen har visat sig ha samband med en ökad risk för alkoholism,² opioidberoende,³ svara på kokain⁴ och rökning.⁵ Sådana data ledde naturligtvis till förutsägelsen att om fetma återspeglar fysiskt beroende, skulle en låg nivå av DD2R-receptorer, och därmed de som bär A1-allelen, vara i riskzonen att lägga på sig. En systematisk översyn presenteras av sambandet mellan A1-allelerna och BMI för att fastställa rollen i fetma för skillnader i populationen av DD2R.

Material och metoder

Sökningar efter studier gjordes både elektroniskt och genom att följa upp referenser citerade i relevanta artiklar. Följande databaser sökte efter studier publicerade på engelska fram till 31 maj 2015: PubMed, Web of Knowledge och Google Scholar. Söktermerna, som användes som inkluderingskriterier, var Taq1A, rs1800497, BMI, kroppsvikt och fetma. Efter den inledande insamlingen av studier avlägsnades dubbletter och humana studier som relaterade Taq1A-alleler till BMI, eller jämfördes dessa alleler i grupper som skiljer sig åt BMI, bibehölls. De i olika åldrar och olika BMI-intervall åtskildes för att fastställa om någon effekt berodde på dessa parametrar. Urvalet av söktermer återspeglade ett exakt och fokuserat mål och ett intresse för en enda resultatmätning. Framstegen för sökningen beskrivs i Figur 1. Sammanfattningen av de studier som ursprungligen identifierades undersöktes för duplikat. Sammanfattningen filtrerades för de som potentiellt uppfyllde inkluderingskriterierna. Den fullständiga artikeln av de som återstod lästes sedan för att fastställa om de uppfyllde inkluderingskriterierna. Där de rapporterade data tillät det listas BMI för de med olika alleler. När de som var överviktiga jämfördes med en kontrollgrupp med mindre vikt rapporterades frekvensen för de olika allelerna i dessa två grupper.

 

Figur 1

Den gradvisa identifieringen och urvalet av studier som associerade Taq1A till BMI.

Metaanalyser beräknades med hjälp av det statistiska paketet Meta-analys (Biostat, Englewood, NJ, USA). En slumpmässig effektmodell snarare än fixeffektmodell användes i dessa analyser, eftersom det inte var berättigat att anta att det bara fanns en verklig effektstorlek. Det vill säga effekten kan variera med ålder eller BMI. Dessutom kan de som är beroende av andra ämnen eller de med sjuklig fetma potentiellt representera olika prover.

Resultat

Totalt hittades 33-studier som relaterade Taq1A till BMI. För tydlighetens skull har studierna grupperats i de som handlar om barn och ungdomar: vuxna med ett acceptabelt BMI eller som var överviktiga; de som var överviktiga med en BMI mellan 30 och 40 kg m^-2; och de med BMI> 40 kg m^-2. Genom att särskilja studier på detta sätt kunde man undersöka påverkan av tätheten av dopaminreceptorer i olika livsfaser och i grupper med ökande BMI. Det har föreslagits att DDR2 kan spela en speciell roll hos de sjukligt feta.

Tabell 1 listar studier av barn och ungdomar. Mönstret var helt konsekvent. Ingen studie rapporterade att BMI för dem med eller utan A1-allelen skilde sig åt.^{19, 20, 21, 22, 23, 24} På samma sätt skilde sig andelen av dem med och utan A1-allelen inte i grupper som skapades eftersom de var eller inte var överviktiga.^{20, 25, 26, 27} Studien av Hardman et al.²³ var särskilt lärorikt eftersom det var en prospektiv studie med ett stort urval, valt att vara representativt för den allmänna befolkningen. Gravida kvinnor rekryterades och deras barn följdes upp i 11 år. BMI och midjeomkrets hos de resulterande barnen skilde sig inte i åldrarna 7, 8, 9, 10 och 11 åren, beroende på Taq1A. På samma sätt var mödrarnas vikt när de bedömdes före graviditeten, och igen efter 7, 8, 9 och 11 år, aldrig relaterade till den genetiska sminkningen.

 

Tabell 1

Föreningen mellan allelerna till Taq1A och fetma hos barn och ungdomar

Uppgifter relaterade till vuxna med en hälsosam BMI, eller som var överviktiga, finns i Tabell 2. De allra flesta studier fann igen att BMI för dem med och utan A1-allelen inte skilde sig åt.^{19, 22, 23, 24, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34} Till skillnad från dessa 11-studier fanns det bara en rapport om att A1-allelen var associerad med en högre BMI.³⁵ En oro med detta enda positiva resultat var att provet ansåg rökare, en grupp som troligen skulle ha en högre förekomst av A1-allelen.⁵ Med fall-kontrollmetoden var resultaten av förekomsten av A1-allelen i grupper som antingen var eller inte var överviktiga tvetydiga. Även om vissa fann att förekomsten av A1-allelen skilde sig åt dem som hade valts ut för sin tyngre vikt,^{28, 29, 36} andra gjorde det inte.^{32, 37, 38, 39}

 

Tabell 2

Föreningen mellan Tael1A-alleler och vikten av vuxna med en BMI i det friska intervallet och som är överviktiga

Information om de som var överviktiga finns i Tabell 3. Återigen rapporterade nästan universellt de som jämförde överviktiga med kontroller av hälsosam vikt att BMI för dem med och utan A1-allelen inte skilde sig åt.^{7, 40, 41, 42, 43} Davis et al.⁴⁴ hittade emellertid en högre förekomst av A1-allelen i ett prov av feta jämfört med de med binge ätstörningar, även om båda proverna hade samma vikt (BMI 38.7 och 38.6 kg m^-2). Det fanns bara en studie som fann att förekomsten av A1 var högre hos överviktiga.⁷ Olika frågor uppstår på grund av att 33-studierna i denna översyn var den enda som rapporterar en grupp där 100% hade A2 / A2-allelen, en återspegling av kriterier för extremt inkluderande som gjorde kontrollgruppen orepresentativ för den allmänna befolkningen. Dessutom hade en majoritet av det överviktiga provet en historia av narkotikamissbruk som i sig rapporterades ha samband med en högre förekomst av A1-allelen.⁷

 

Tabell 3

Förhållandet mellan Taq1A-allelerna hos de med en BMI mellan 30 och 40 kg m^-2

Slutligen, eftersom vissa har föreslagit att DD2R kan spela en särskild roll i utvecklingen av extrem fetma, data associerade med de med BMI> 40 kg m^-2 samlades (Tabell 4). När man överväger förhållandet mellan de olika allelerna och BMI var data tvetydiga. Även om en studie rapporterade en högre förekomst av A1-allelen hos sjukligt överviktiga,⁶ de flesta gjorde det inte.^{32, 38, 39, 45}

 

Tabell 4

Taq1A och har en stor ätstörning eller BMI> 40 kg m^-2

Figur 2 presenterar en metaanalys av studierna, där BMI var tillgängligt, av de med (A1 / A1 och A1 / A2) eller utan (A2 / A2) A1-allelen. Det fanns praktiskt taget ingen skillnad i BMI beroende på närvaron av allelen (standardiserad medelskillnad 0.004 (se 0.021), varians 0.000, Z= 0.196, P<0.845). Som en studie²³ hade en provstorlek större än de andra studierna sammansatt, beräknades en analys med den studien avlägsnad för att säkerställa att upptäckten var representativ för hela studien. Fyndet var emellertid mycket likt (standardiserad medelskillnad 0.004 (se 0.044), varians 0.002, Z= 0.102, P<0.919). När de med BMI> 30 kg m^-2 övervägdes,^{32, 40, 42, 43, 46, 47} återigen var A1-allelen inte associerad med BMI (standardiserad medelskillnad 0.035 (se 0.085), varians 0.007, lägre till högre gräns 0.007 – 0.137, Z= 0.405, P<0.686). På liknande sätt var allelen inte associerad med BMI om de med BMI> 40 kg m^{−2 (ref. 32, 46, 47}) undersöktes selektivt (standardiserad medelskillnad 0.068 (se 0.124), varians 0.015, lägre till högre gräns −0.175 till 0.310, Z= 0.545, P

 

Figur 2

Metaanalys av BMI för de med och utan Taq1A-allelen. Staplarna rapporterar 95% CI med ett centralt block som är proportionellt mot studiestorleken. Uppskattningen av den sammanslagna effektstorleken rapporteras som en diamant.

Ett annat sätt att överväga data var att jämföra frekvensen av A1-allelen i en grupp överviktiga jämfört med en grupp med BMI <25 kg m^-2. Det fanns 10-studier som hade presenterat sådana data. Av dessa 10-studier användes 9 för analysen. Studien av Blum et al.⁷ utesluts eftersom fördelningen av allelerna till Taq1A var till skillnad från någon annan studie (Tabell 3): medan andra studier visade att minst 50% av fallen hade minst en A1-allel, undersökningen av Blum et al.⁷ använde extrema inkluderingskriterier och hade ingen förekomst av A1-allelen. Som sådan kunde dessa uppgifter inte generaliseras till någon normal befolkning. Figur 3 rapporterar en metaanalys av frekvensen att A1-allelen hittades i prover av dem med BMI <25 kg m^-2 jämfört med de som var överviktiga. Sammantaget var det en större chans att få A1-allelen om det var i den överviktiga gruppen (Z= 2.005, P<0.045, oddskvot (OR) = 1.446, 95% konfidensintervall (KI) 1.008-2.073). Men när de tre studierna av barn och ungdomar ansågs ensamma, fanns det ingen signifikant skillnad och den totala ELLER tenderade mot en högre frekvens av A1-allelen hos de som inte var överviktiga (Z= -0.331, P<0.741, ELLER = 0.890, 95% KI 0.446-1.775). På samma sätt misslyckades en övervägande av de sex studierna av vuxna inte med att visa en total skillnad i förekomsten av A6-allelen (Z= 1.789, P<0.070, ELLER = 1.632, 95% KI 0.954-2.790). En viktig aspekt av den totala datamängden är att någon betydelse förlitade sig mycket på studien av Chen et al.³⁶ som hade en OR av 4.1. Även om en studie inte bör tas bort i denna typ av analys, kan det vara relevant att de andra åtta resulterade i ett obetydligt fynd (Z= 1.644, P<0.100, ELLER = 1.275, 95% KI 0.954-1.644). Slutligen ansågs möjligheten att A1-allelen specifikt var associerad med de som var sjukligt överviktiga. Tre studier analyserades därför med ett genomsnittligt BMI i intervallet 38-40 kg m^-2.^{32, 39, 45} Ingen signifikant associering hittades, där trenden låg något i motsats till den som förutses av belöningsbristhypotesen (Z= -0.170, P<0.865, ELLER = 0.938, 95% KI 0.447-1.966).

 

Figur 3

Metaanalys av fallkontrollstudier av förekomsten av Taq1A-allelen hos personer med BMI <25 eller> 30 kg m^-2. Staplarna rapporterar 95% CI med ett centralt block som är proportionellt mot studiestorleken. De .

Diskussion

I stor utsträckning har förslaget att mat kan vara beroendeframkallande förlitat sig data som genererats med hjälp av olika hjärnavbildningstekniker. Med tanke på att många av dem som genomför dessa studier har en bakgrund i studien av missbruk har de naturligtvis använt missbruk som en förklaring av sina resultat. Sådana uppgifter måste emellertid sättas i kontext. Man får visdom om att missbruksmedicin verkar genom att kapa de webbplatser som medierar naturliga belöningar, till exempel mat eller sex, webbplatser som förmedlas av dopaminergiska mekanismer. Därför kan varje demonstration att ett intresse för mat påverkar dopaminergisk aktivitet inte nödvändigtvis tas som bevis på beroende, utan det måste demonstreras att ett svar är onormalt.

Ett problem är att även om dopamin har en välbeskriven roll i belöningsmekanismer, påverkar den också andra aspekter av beteende som potentiellt kan bidra till viktökning. Det åligger dem som föreslår missbruk som en mekanism för att utesluta alternativa förklaringar. Nedan hävdas att någon lägre täthet av dopaminreceptorer hos överviktiga förklaras bättre som att det skapar skillnader i personlighet snarare än som en indikation på fysiskt beroende. 33-studierna som hade relaterade Taq1A till BMI gav anmärkningsvärda konsekventa resultat. Hos barn och ungdomar fanns det ingen samband mellan närvaron av A1-allelen och BMI (Tabell 1). Hos de med en BMI mellan 30 och 40 kg m^-2 (Tabell 3), det skilde sig inte beroende på A1-allelen. Slutligen, hos de med BMI upp till 30 kg m^-2 (Tabell 2), det fanns en associering i endast 1 av 13-prover. När BMI var över 40 kg m^-2, det fanns två studier som återigen fann att A1-allelen var utan påverkan,^{32, 46} även om snickare et al.⁴⁷ hittade en betydande skillnad. Totalt rapporterade endast 29 av 2-proverna att det fanns en skillnad i vikt förknippad med närvaron av Taq1A,^{35, 45, 48} även om förhållandet i studien av Morton et al.³⁵ kan troligtvis återspegla en grupp vald för en historia av beroende. Kombinationen av dessa resultat till en metaanalys (Figur 2) fann ingen övergripande signifikant skillnad i BMI för de med eller utan A1-allelen. Även om A1-allelen visade sig vara större när grupper med och utan fetma jämfördes (Figur 3), var effekten begränsad och beror mycket på en studie.³⁶ Det är troligt att i dessa fall-kontrollstudier mycket berodde på hur provet av fetma rekryterades. Om, som diskuterats nedan, A1-allelen inte orsakade fetma utan snarare gjorde det svårt att hantera det, kan rekryteringen av ett prov av de redan feta ha artificiellt ökat förekomsten av A1-allelen.

Den uppenbara slutsatsen var att hos den stora majoriteten, om inte hela befolkningen, är tätheten av DD2R inte förknippad med utvecklingen av fetma. Dessa resultat (Figur 2) föreslå en skillnad mellan mekanismerna som ligger till grund för fetma och beroende av missbruk, eftersom A1-allelen i den senare har visat sig vara en riskfaktor för missbruk.^{2, 3, 4, 5} Resultaten gav inget stöd för ett DDR2-relaterat belöningsbristsyndrom som en mekanism som ligger till grund för fetma.

Ändå kan tentativt föreslås att det finns sällsynta fall av A1-allelen som predisponerar för sjuklig fetma, även om uppgifterna är begränsade och motsägelsefulla. Snickare et al.⁴⁷ hittade hos de med en BMI på 43 kg m^-2 att A1-allelen var associerad med en skillnad i vikt. På liknande sätt Wang et al.⁸ rapporterade hos dem med en genomsnittlig BMI på 51 kg m^-2 att en lägre densitet av DD2R förknippades med större vikt. Dessa fynd kan emellertid ses som i överensstämmelse med nedanstående åsikt att A1-allelen inte var ansvarig för fetma utan snarare disponerar för en personlighet som har svårt att svara på försök att minska vikten. Emellertid kan sättet på vilket populationen av de sjukligt överviktiga väljas vara kritiskt, eftersom det också har visat sig att de sjukligt feta inte skilde sig åt i förekomsten av A1-allelen^{32, 46} eller densiteten för DD2R.^{48, 49, 50, 51}

Eftersom den nuvarande sammanfattningen är i överensstämmelse med förslaget att det finns en lägre täthet av DD2R hos överviktiga, är Wangs ledande arbete et al.⁸ övervägs, eftersom det ofta citeras när möjligheten till livsmedelsberoende föreslås. Med hjälp av positronemissionstomografi använde de radiomärkt racloprid, en dopaminantagonist, för att mäta densiteten av striatal DD2R och fann att den var lägre i en grupp på 10 överviktiga individer. I överviktiga, men inte i kontrollgruppen, korrelerade BMI negativt med antalet DD2R. Resultaten tolkades som bevis för att "dopaminbrist hos överviktiga personer kan upprätthålla patologisk ätning som ett sätt att kompensera för minskad aktivering av dessa kretsar". Emellertid hade den överviktiga gruppen ett genomsnittligt BMI på 51 kg m^-2 jämfört med en kontrollgrupp med en genomsnittlig BMI på 25 kg m^-2. Även om dessa resultat har använts för att stödja uppfattningen att dietinducerade förändringar i dopaminerga mekanismer har en roll i fetmaepidemin, bör resultaten från en sådan extrem grupp inte generaliseras okritiskt till allmänheten. Dessutom, även om densiteten hos DD2R var mindre i de överviktiga i detta extrema prov, hade en majoritet av dem i det icke-fetma provet en nivå av DD2R som liknade dem med ett BMI på> 50 kg m^-2. Det var tydligt att skillnader i dopaminerge mekanismer inte nödvändigtvis ledde till övervikt. Om en låg densitet av D₂ receptorer är mekanismen bakom "patologisk ätning", varför var det inte inflytelserikt hos alla?

Hur ska Wangs resultat et al.⁸ tolkas? Det var uppenbart att en låg densitet av DD2R är förenlig med att ha både en hälsosam vikt eller sjukligt feta; ett resultat som stöds av studierna som har beaktat Taq1A (Tabeller 1-4). I den överviktiga gruppen var dock en låg densitet av DD2R associerad med en större kroppsmassa,⁸ en observation som antydde att någon ytterligare DD2R-relaterad mekanism påverkade dem som redan är överviktiga. Dessa resultat⁸ bör dock ses med stor försiktighet eftersom de inte har replikerats universellt. Medan vissa studier^{52, 53, 54} har stött Wangs resultat et al.⁸ andra har inte.^{48, 49, 50, 51} Det finns faktiskt till och med rapporter om att DD2R är högre hos de som är överviktiga,^{9, 55} och att i vissa delar av hjärnan, när BMI ökade, ökade nivåerna av DD2R snarare än minskade.⁵⁶

Eftersom dopamin modulerar en rad andra beteenden än de som är förknippade med fysiskt beroende, är det troligt att påverkan av densiteten hos DDR2 medieras via andra mekanismer. Figur 4 visar två dopaminerge vägar som båda har sitt ursprung i det ventrale tegmentområdet. Den mesolimbiska kanalen är speciellt involverad i upplevelsen av belöning och nöje och är känd för att vara en plats som är viktig för åtgärder mot missbruk. Däremot innerverar den mesokortikala kanalen den främre cortex, ett område som är involverat i verkställande funktion, motivation och planering av beteende. Det finns växande bevis för att beteende associerat med skillnader i densitet hos DD2R återspeglar aktiviteten hos den mesokortiska, snarare än mesolimbiska vägen. Hos sjukligt feta men inte kontrollpersoner korrelerades lägre nivåer av striatal DD2R positivt med metabolism i olika områden i frontala lobar.⁵⁴ Det drogs slutsatsen att "minskningar i striatal D₂ receptorer kan bidra till överätning via deras modulering av striatala prefrontala vägar, som deltar i hämmande kontroll och salience attribution '.

 

Figur 4

De mesolimbiska och mesokortiska dopaminergiska vägarna. Två vägar som förmedlas av dopamin illustreras. Den mesolimbiska vägen är särskilt förknippad med belöning och nöje och förknippas med beroende av kokain, alkohol och nikotin. .

Nisoli et al.³² drog slutsatsen att ”närvaron av A1-allel inte bara är relaterad till kroppsvikt utan A1-allelen kan vara en markör för ett genetiskt psykologiskt tillstånd hos personer med hög risk att utveckla patologiskt ätbeteende”. De fann att A1-allelen var förknippad med en upptagning med att gå upp i vikt som kombinerades med en känsla av att inte ha kontroll över ditt liv. A1-allelen har också associerats med nyhet eller sensationssökning,⁵⁷ utförande av en försenad diskonteringsuppgift ⁵⁸ och impulsivitet för en kortsorteringsuppgift.^{59, 60} De som bär A1 har rapporterats ha mindre kunnat lära sig att undvika beteende med negativa konsekvenser.^{61, 62} White et al.⁵⁹ drog slutsatsen att A1-allelen var associerad med en '' utslag impulsiv beteendestil och förstärkningsrelaterade inlärningsunderskott ''. Ariza et al.⁴⁵ fann också att att bära A1-allelen, men bara vid övervikt, "kunde ge en svaghet när det gäller utförandet av verkställande funktioner". Det är lätt att se att om A1-allelen var associerad med impulsivitet, risktagande och sökande av belöning, i kombination med en minskad förmåga att lära sig av eventuella negativa konsekvenser av sådant beteende, skulle detta resultera i oförmåga att svara på lämpligt sätt på varje försök att minska matintaget.

I överensstämmelse med uppfattningen att hos överviktiga är A1-allelen associerad med en psykologisk profil som gör det svårt att hantera flera möjligheter att äta, det finns ett ökande antal rapporter om att A1-allelen är förknippad med en oförmåga att dra nytta av försök att gå ner i vikt. Roth et al.²² rapporterade att Taq1A påverkade svaret från feta barn som deltog i ett 1-årigt ingripande: de med A1 / A1 tog upp vikt under året, medan de med andra genotyper tappade vikt. På samma sätt tappade feta postmenopausala kvinnor med A1-allelen mindre vikt när de var på diet än de med A2-varianten.⁴³ Återigen, Winkler et al.⁴⁶ rapporterade att de med A1-allelen var mindre i stånd att bibehålla viktminskning efter bantningen. I ett urval av vita men inte svarta diabetiker, Barnard et al.⁴² fann att de med A1-allelen mindre kunde minska sitt fettintag när de sattes på en fettsnål diet. Faktum är att i alla fyra av dessa studier Taq1A-genen inte förknippades med kroppsvikt för baslinjen. På längre sikt var en livstid för att leva med A1-allelen inte förknippad med ett större BMI, även om det på kort sikt påverkar försök att gå ner i vikt.

Dessutom finns det bevis på att A1-allelen ökar responsen på mat. Stice et al.,²¹ i en hjärnskanner, övervakade svaret på bilder av livsmedel som var eller inte var aptitretande. Hos de med A1-allelen var ett mindre svar på välsmakande livsmedel associerat med en större viktökning under det efterföljande året. Det föreslogs på denna grundval att "individer kan äta för mycket för att kompensera för ett hypofungerande ryggstriatum, särskilt hos dem med genetiska polymorfismer som tros dämpa dopaminsignalering i denna region". Men även om baslinje BMI inte rapporterades, visade det sig möjligt att beräkna dessa data från den information som lämnades. I överensstämmelse med föreliggande analys var en viktökning hos de med A1-allelen endast associerad med experimentperioden: vid baslinjen skilde sig inte BMI (A1-allel: BMI = 23.3 kg m^-2; ingen A1-allel: BMI = 24.8 kg m^-2). Under de föregående 15.6-åren hade skillnader i densitet för DDR2 inte gjort någon skillnad i kroppsvikt. I stället för att stödja uppfattningen att en låg täthet av DD2R uppmuntrar överätning, är resultaten från Stice et al.,²¹ var förenliga med den nuvarande slutsatsen att polymorfismerna hos Taq1A (Tabeller 1-3) påverkar inte på lång sikt BMI för den allmänna befolkningen.

Således kännetecknas området av två uppenbarligen motstridiga fynd. Beviset är överväldigande att i den allmänna befolkningen är A1-allelen inte associerad med skillnader i BMI (Tabeller 1-4). Ändå finns det rapporter om att i experimentella situationer är A1-allelen associerad med en mindre förmåga att dra nytta av en intervention som syftar till att minska vikten.^{22, 42, 43, 46} Frågan uppstår då hur en lägre densitet av DD2R kan misslyckas med att vara förknippad med högre baslinjenivåer av BMI när det gör att viktminskningen blir svårare.

En förklaring är att isolerade fynd från hjärnavbildningsstudier inte bör kritiseras generellt till verkliga förhållanden. Varje teori om orsaken till övervikt baserad på en enda begränsad typ av data är nästan säker på att vara otillräcklig. När den brittiska regeringen begärde att mängden faktorer involverade i fetma skulle listas, hittades 110 allmänna faktorer, var och en av betydande komplexitet, med så många interaktioner att de framställda diagrammen påminde om spaghetti.⁶² Faktorerna föll in i 10 allmänna kategorier: biologiska, media, sociala, psykologiska, ekonomiska, livsmedel, aktivitet, infrastruktur, utvecklingsmässiga och medicinska. Som sådan är det i sig osannolikt, om inte omöjligt, att någon meningsfull förståelse av fetma kommer att bero på en enda isolerad uppfattning om problemet. Även om de som använder avbildningstekniker tenderar att erkänna situationens komplexitet, riskerar utvecklingen av en uppfattning som matberoende att erbjuda en mycket enkel förklaring av ett extremt komplicerat problem.

Någon teori som härrör från hjärnavbildning bör inte testas i ännu fler studier av hjärnavbildning: snarare för att få trovärdighet måste den testas med hjälp av andra tillvägagångssätt och relaterade till kroppsvikt för de som lever under verkliga förhållanden. Som ett exempel Benton⁶³ utvecklade en serie förutsägelser som skulle vara sanna om sockerberoende skulle inträffa; till exempel att tolerans skulle utvecklas och abstinenssymtom skulle genereras av opiatantagonister. När mer än ett dussin förutsagda konsekvenser av matberoende undersöktes, stöttes inte vid något tillfälle en förutsägelse. På samma sätt fick teorin att en lägre täthet av DD2R förknippas med en ökning av BMI i den aktuella översynen lite stöd från att undersöka dem som inte deltog i ett experiment (Tabeller 1-4). Däremot, när man utsätts för en dietinsats som syftar till att minska kroppsvikt, måste en person medvetet fatta beslut om vad man ska äta. Matval avspeglar i stor utsträckning automatiserade medvetslösa beslut: varje dag äter vi samma frukost eller samma smörgås till lunch. Men när du är på diet eller deltar i en klinisk prövning blir matvalet både medvetet och framträdande många gånger om dagen. Under dessa omständigheter blir påverkan av tidigare existerande beteendedispositioner kritisk.

De aktuella slutsatserna har likheter med Neurofast,⁶⁴ ett EU-finansierat konsortium av arbetare i åtta länder som har till uppgift att utvärdera bevisen bakom föreslagen matmissbruk. Efter att ha granskat ämnet ur ett brett spektrum av perspektiv, drog de slutsatsen att matberoende troligen inte låg till grund för de flesta fall av fetma, eftersom det vanligtvis återspeglar en långvarig marginal överkonsumtion av kalorier. Snarare var slutsatsen att 'ätaberoende' var en bättre uppfattning. Implikationen var att en psykologisk tvångsintag skulle kunna utvecklas: det vill säga fetma ses bättre som en beteendestörning. De nuvarande slutsatserna om DD2R utesluter dock inte det uppenbara faktum att vissa individer har ett allvarligt problem med att kontrollera matintaget. Den viktiga frågan är den underliggande mekanismen och därmed det bästa sättet på vilket fetma kan hanteras.

En föreslagen roll för 'ätaberoende' snarare än 'livsmedelsberoende',⁶⁴ innebär att fetma inte bör hanteras genom att koncentrera sig på själva maten utan snarare individens förhållande till att äta. "Äta missbruk" betonar beteendekomponenten, medan "livsmedelsberoende" är en passiv process som helt enkelt drabbar individen, en konsekvens av den färdiga tillgången på välsmakande livsmedel. Om skillnader i förmågan att hantera livsmedelsrelaterade problem kan påvisas är en möjlighet som bör övervägas att fetma kan hanteras bättre genom att erbjuda olika interventionsstrategier till de med olika genetiska smink.

Vilka konsekvenser har de aktuella resultaten när man utvecklar ett svar på fetma? Även om bildstudier som tittat på rollen som dopaminergiska mekanismer rapporterar ett större svar på smakliga livsmedel,^{19, 21} kärnan i problemet är att individer realistiskt ska välja att äta mat som smakar gott. Vi väljer att äta välsmakande mat som stimulerar belöningsmekanismer och i sin tur konsumeras mer mat. Det är extremt osannolikt att det går att ta bort beståndsdelarna som gör maten smaklig. Till exempel hindrade inte det vidsträckta beslutet att producera produkter med låg fetthalt den progressiva ökningen av förekomsten av fetma. Konsumenten kan välja vad de äter och väljer oftast god mat: ingen livsmedelsproducent eller restaurangkedja kommer att överleva genom att tillhandahålla mat som inte är välsmakande. Smakbarhet återspeglar typiskt innehållet av fett och socker, ofta i kombination. En ny granskning bekräftade emellertid "förekomsten av sockerfettgungbräda på procentuell energibasis" ⁶⁵ dieter med mycket fett tenderar att ha låg socker och vice versa. En del av detta fenomen kan återspegla önskan om smaklighet, så att borttagandet av en smaklig kostbeståndsdel leder till konsumtion av en annan. Detta konstaterande antyder att försök att ta itu med förekomsten av fetma genom att minska smakligheten troligtvis inte lyckas. Om man vill sänka energitätheten samtidigt som man behåller smakligheten, bör fett särskilt uppmärksammas eftersom det av de olika makronäringsämnena erbjuder mest energi per gram och är minst kapabelt att inducera mättnad.⁶⁶

I stället för att använda ”missbruk” -metoden att minska vissa näringsämnen bör målet vara att erbjuda livsmedel som smakar gott, som är mättande och ändå ger mindre energi. De olika makronäringsämnena genererar olika mättnadsnivåer;⁶⁶ dieter med låg energitäthet genererar större mättnad; högenergitäta livsmedel leder till ”passiv överkonsumtion”, det vill säga, eftersom maten saknar bulk, förbrukas överflödig energi oavsiktligt.⁶⁷ Världshälsoorganisationens (WHO)⁶⁸ drog slutsatsen att en viktig orsak till fetma var den ökade konsumtionen av energitäta livsmedel: Högenergitäta livsmedel är de som innehåller minst vatten och mest fett.⁶⁷

En sådan slutsats får inte livsmedelsindustrin från kroken utan sätter snarare en annan agenda. En "livsmedelsberoende" -metod skulle innebära att man skapar det beroendeframkallande ämnet och minskar mängden i mat, oavsett om det är fett, socker, en kombination av dessa eller några andra ingredienser. Men när man tar perspektivet "ätaberoende" kan man inte undgå det uppenbara faktum att fetma till stor del återspeglar den omfattande tillgången på mycket välsmakande och mycket kalorierande livsmedel. Livsmedelsindustrins uppgift är att hjälpa till med energibegränsningar genom att producera livsmedel med låg energitäthet som är formulerade för att vara välsmakande (eller ingen kommer att köpa dem), maximera mättnad och förlänga mättnaden. Ändå är det så många faktorer som påverkar fetma att en kosttillvägagångssätt sannolikt inte kommer att ha någon meningsfull inverkan såvida det inte är en del av ett samordnat program som erkänner problemets komplexitet och mångfacetterade natur. Även om ett ökat utbud av livsmedel med låg energitäthet skulle vara till hjälp, är budskapet att en förändring av matvarornas natur inte i sig kommer att vara ett tillräckligt svar. Den nuvarande analysen antyder att en aspekt av ett sådant integrerat svar på fetma bör vara hur individer hanterar psykologiskt de ständiga frestelserna att äta. Specifikt bör vi överväga ytterligare om de strategier som rekommenderas måste passa vår genetiska sammansättning och därmed våra personligheter.

Erkännanden

fotnoter

Referensprojekt