Vanliga cellulära och molekylära mekanismer i fetma och narkotikamissbruk (2011)

Naturrecensioner Neurovetenskap 12, 638-651 (November 2011) | doi: 10.1038 / nrn3105

Paul J. Kenny1  Om författaren

Matens hedoniska egenskaper kan stimulera matningsbeteendet även när energibehov har uppfyllts, vilket bidrar till viktökning och fetma. På samma sätt kan de häxiska effekterna av missbruksmissbruk motivera sitt alltför stora intag, som kulminerar i missbruk. Vanliga hjärnunderlag reglerar de hedoniska egenskaperna hos smaklig mat och beroendeframkallande läkemedel, och de senaste rapporterna föreslår att överdriven konsumtion av mat eller narkotikamissbruk inducerar liknande neuroadaptiva reaktioner i hjärnbelöningskretsar. Här granskar vi bevis som tyder på att fetma och narkotikamissbruk kan dela gemensamma molekylära, cellulära och systemnivåmekanismer.

En av hjärnans primära funktioner under perioder med negativ energibalans är att omprioritera beteendeproduktionen för att skaffa och konsumera mat, och därmed fylla på energilagrar som tappas av kaloriförbrukningen. Mycket är känt om hypotalamiska och bakre hjärnkretsar som kontrollerar energihomeostas och hormonreglerna för hunger och mättnad, såsom leptin, ghrelin (även känd som aptitreglerande hormon) och insulin på dessa kretsar (Fig 1). Förutom dessa homeostatiska energisystem har belöningssystem också nyckelroller för att reglera utfodringsbeteendet. I synnerhet kontrollerar hjärnbelöningssystemet lärande om matens hedoniska egenskaper, skiftar uppmärksamhet och ansträngning mot att få matbelöningar och reglera incitamentsvärdet för mat eller miljömässiga stimuli som förutsäger tillgången på matbelöningar. Hormonala regulatorer för energihomeostas kan också verka på hjärnans belöningskretsar, särskilt på mesoaccumbens dopaminsystem.1, för att öka eller minska matens incitamentsvärde beroende på energibehov. Elektrisk eller kemisk stimulering av hjärnområden som reglerar matbelöning kan emellertid utlösa binge-liknande överätning även i djur som nyligen har matats där homeostatiska mättnadssignaler har använts2, 3. Detta antyder att erhålla de behagliga effekterna av mat är en kraftfull motiverande kraft som kan åsidosätta homeostatiska mättnadssignaler, och i överensstämmelse med detta konsumeras måltider som består av smakrik mat i allmänhet med högre frekvens och i större portionsstorlek än de som består av mindre smakliga mat4. Som en enda måltid med ökad portionsstorlek kan trigga ökat matintag under flera dagar5, sådan hedonisk överätning är sannolikt en viktig bidragare till viktökning och utveckling av fetma.

Figur 1 | Översikt över homeostatiska matningskretsar.

Bild 1: Översikt över homeostatiska matningskretsar. Tyvärr kan vi inte tillhandahålla tillgänglig alternativ text för detta. Om du behöver hjälp för att komma åt den här bilden eller för att få en textbeskrivning, kontakta npg@nature.coma | Hormonreglerare av hunger, mättnad och fett frisläpps från periferin. Dessa inkluderar leptin och andra adipokiner, och även inflammatoriska cytokiner, från fettvävnad. Insulin och pankreatisk polypeptid (PP) utsöndras från bukspottkörteln. Dessutom ghrelin (även känt som aptitreglerande hormon), pankreaspeptid YY3-36 (PYY3-36), glukagonliknande peptid 1 (GLP1, en klyvningsprodukt av glukagon) och kolecystokinin (CCK) frisätts från mag-tarmkanalen. Dessa hormonreglerare av energibalans verkar på bakhjärnan och hypotalamiska hjärnställen för att påverka hunger och mättnad. b | Hormonala signaler från ryggmärgen som reglerar energibalansen och vagal nervinmatning som är relaterad till magstörning efter intag av måltider, förändrar neuronal aktivitet i nucleus tractus solitarius (NTS). NTS vidarebefordrar information relaterad till energibalans till homeostatiska matningskretsar i hypotalamus. c| I den bågformiga kärnan i den mediobasala hypothalamus aktiveras så kallade första ordningens neuroner som innehåller agouti-relaterad peptid (AgRP) och neuropeptid Y (NPY) av orexigena signaler och hämmar de så kallade andra ordningen neuroner som uttrycker melanocortin 4 receptorn (MC4R), och detta hämmer toniskt matningsbeteendet. Omvänt aktiverar anorexigeniska signaler första ordningens neuroner som innehåller kokain- och amfetaminreglerat transkript (CART) och proopiomelanocortin (POMC), vilket stimulerar frisättningen av a-melanocytstimulerande hormon (αMSH), en klyvningsprodukt från POMC. Detta resulterar i aktivering av MC4R-neuroner och hämning av matningsbeteende.


Eftersom vanliga hjärnkretsar reglerar de hedoniska egenskaperna hos smakliga livsmedel och missbruk av droger, och eftersom det finns slående fenomenologiska likheter mellan överätningen i fetma och överdriven läkemedelsanvändning i beroende, är det kanske inte förvånande att dessa störningar har föreslagits dela gemensamma underliggande neurobiologiska mekanismer1. Ändå är det viktigt att påpeka att det pågår mycket debatt om tanken att mat kan vara ”beroendeframkallande” i samma bemärkelse som droger av missbruk6, 7. Här ger vi en översikt över hjärnsystemen som behandlar information som är relaterad till de hedoniska egenskaperna och stimulansvärdet hos välsmakande mat, och diskuterar hur beroendeframkallande läkemedel kan ”kapa” dessa system. Dessutom lyfter vi fram vanliga cellulära och molekylära mekanismer i dessa kretsar som kan bidra till både fetma och drogberoende.

Hjärnsystem som kodar matens smaklighet

Genetiska faktorer spelar en viktig roll i att reglera sårbarheten för fetma, och nivåer av fett har visat sig vara ett mycket ärftligt drag (Box 1). I många fall bidrar gener som är förknippade med överdrivet kroppsvikt till fetma genom att öka preferensen för smakrik mat. Det är väl etablerat att smaklig mat som är rik på fett och raffinerade sockerarter kan provocera hyperfagi. Smaksrik mat med hög fetthalt främjar större måltidsstorlekar, mindre postprandial mättnad och större kaloriintag än dieter som innehåller mycket kolhydrater men låg fetthalt8. Följaktligen bidrar matens upplevda smaklighet mycket viktigt till överförbrukning och viktökning. Matens sensoriska egenskaper, särskilt dess smak, lukt, textur och utseende, har nyckelroller för att bestämma smakens smak. Den sensoriska informationen som härrör från intag av smakliga livsmedel är integrerad i de primära och sekundära gustatory cortices (Fig 2). Kemosensoriska nervceller i munhålan som är involverade i smakdetektionsprojekt till nucleus tractus solitarius (NTS) i hjärnstammen9. NTS i sin tur projicerar till den gustatory thalamus (ventroposteromedial (VPM) thalamic nucleus)10, som innerverar den primära gustatory cortex (PGC) i insula och operculum10. Som namnet antyder är PGC kritiskt involverat i bearbetning av information relaterad till smak av mat och dess hedoniska värdering11. Afferenter från PGC-projektet till en region i den caudolaterala orbitofrontala cortex (OFC) benämndes den sekundära gustatory cortex (SGC). Förutom smak, konvergerar även andra sätt för sensorisk inmatning relaterad till smakens smak (till exempel lukt, syn och konsistens) på PGC och SGC10. PGC och SGC projicerar till striatum, särskilt nucleus accumbens (NAc), och därigenom modifierar neuronaktivitet i matningsrelaterade striatohypothalamic och striatopallidal kretsar1. Dessa striatal matningskretsar påverkas i sin tur av mesolimbiska och nigrostriatala dopaminerge insatsvaror1. Det är väl etablerat att striatum reglerar konsumtionen av både smakrik mat och missbruk av droger1, 12. Som beskrivs i detalj nedan tyder nyligen på att andra komponenter i hjärnkretsarna som är involverade i bearbetning av smak av smak - särskilt NTS, insula och OFC - också reglerar konsumtionen av beroendeframkallande läkemedel.

Figur 2 | Neurkretsen som kontrollerar välsmakande mat- och läkemedelskonsumtion.

Bild 2: Neurcircuitry som kontrollerar välsmakande mat- och läkemedelskonsumtion. Tyvärr kan vi inte tillhandahålla tillgänglig alternativ text för detta. Om du behöver hjälp för att komma åt den här bilden eller för att få en textbeskrivning, kontakta npg@nature.comMatens smak är relaterad till dess beröring och temperatur och behandlas huvudsakligen av mekanoreceptorer i munhålan som skjuter ut till den gustatory thalamus. Textur bidrar också till smaklighet och kan spela en viktig roll för att upptäcka fettinnehållet i maten. Smak spelar en viktig roll i smakens smak, med kemoreceptorer som upptäcker smakämnen på tungan som skjuter ut till nucleus tractus solitarius (NTS). Lukten av mat bearbetas genom luktkula (OB) och pyriform cortex. Utseendet på smakrik mat bearbetas genom de visuella kortbarkarna (V1, V2 och V4) och sedan genom den inre temporära visuella cortex (ITVc). Information relaterad till smakbarhet från dessa olika former av sensorisk inmatning konvergerar på amygdala, insular cortex och orbitofrontal cortex (OFC) och därifrån till matningskretsar i striatum och lateral hypothalamus (LH). De sensoriska egenskaperna för missbruksläkemedel kan aktivera samma hjärnsystem som smakliga livsmedel. Vidare tränger missbruksmediciner in i CNS och verkar direkt i dessa hjärnsystem. Handlingsplatserna för de flesta stora klasser av beroendeframkallande läkemedel på neurokretsen som kontrollerar matens smaklighet visas (visas med streckade pilar). Dessutom har NTS en framträdande roll för att reglera opiatbelöning och utvecklingen av beroende.


Nucleus tractus solitarius i belöning för mat och läkemedel

Neuroner som producerar katekolamin neurotransmittorer är en viktig klass inom NTS som är involverad i att reglera matningsbeteende (Fig 3). NTS får information från kemosensoriska nervceller i munhålan som bearbetar smaken på mat, och stigande prognoser överför denna information till thalamiska hjärnplatser. Dessutom aktiveras NTS-katekolaminneuroner av afferenter från mag-tarmkanalen som signalerar intag av måltid eller gastrisk distension, och genom cirkulerande mättnadssignaler såsom kolecystokinin (CCK)13. NTS vidarebefordrar denna visceral information till homeostatiska utfodringscenter i hypotalamus. Spännande, råttor eller möss som upprätthålls på en fetthaltig diet eller möss som är genetiskt benägna att utveckla fetma, visar minskad respons hos NTS-katekolaminuroner mot lipidintag14 15. Detta antyder att hyperfagi som är förknippat med konsumtion av smakrik mat med fetthalt kan vara relaterat till anpassningsbara svar i NTS, vilket resulterar i minskad känslighet för tarmhormoner som signaliserar mättnad.

Figur 3 | Kärnan tractus solitarius i livsmedels- och läkemedelskonsumtion.

Bild 3: The nucleus tractus solitarius i konsumtion av livsmedel och läkemedel. Tyvärr kan vi inte tillhandahålla tillgänglig alternativ text för detta. Om du behöver hjälp för att komma åt den här bilden eller för att få en textbeskrivning, kontakta npg@nature.comNukleus tractus solitarius (NTS) får input från mag-tarmkanalen från den vagala nerven och projicerar i sin tur till mellanhinnens, thalamiska, hypotalamiska, limbiska och kortikala hjärnregioner som är involverade i att bearbeta matens smaklighet, hedoniska aspekter av mat och missbruk av droger och effekterna av stress på mat- och läkemedelskonsumtion. NTS uttrycker olika populationer av neuroner som är involverade i att reglera livsmedels- och läkemedelsintag, inklusive katekolaminerga neuroner som uttrycker enzymet tyrosinhydroxylas (TH)+De som uttrycker proopiomelanokortin (POMC) och de som uttrycker glukagonliknande peptid 1 (GLP1, en klyvningsprodukt från glukagon). BNST, bäddkärnan i stria terminalis.


Förutom thalamiska och hypotalamiska matningscentra, projicerar NTS katekolaminerga nervceller - specifikt de i A2-regionen i NTS som producerar noradrenalin - även täta till limbiska hjärnregioner som är involverade i stress- och belöningsbearbetning, inklusive skalregionen NAc, den centrala amygdala-kärnan (CeA) och bäddkärnan i stria terminalis (BNST)16 (Fig 3). Dessa samma hjärnregioner, tillsammans en del av ett större sammanhängande kluster av funktionellt, strukturellt och kemiskt besläktade hjärnstrukturer benämnda den utökade amygdalaen, har nyckelroller i att reglera de akuta förstärkande egenskaperna för missbruk av droger och utvecklingen av läkemedelsberoende under kronisk läkemedelseksponering17 (Se Box 2 för en diskussion om stressens roll i fetma och beroende). Spännande, nikotin som appliceras på tungan hos råttor väcker gustatoriska nervceller i NTS och minskar samtidigt deras respons på ett brett spektrum av smakämnen18. Detta antyder att verkningarna av nikotin och andra missbruksläkemedel på perifera sensoriska system konvergerar på NTS-neuroner19 20, eller de direkta åtgärderna av dessa läkemedel inom NTS, kan bidra till deras potential för missbruk. I överensstämmelse med denna möjlighet avlägsnas de givande egenskaperna hos morfin fullständigt i dopamin-p-hydroxylas (DBH) knockout-möss, som inte kan syntetisera noradrenalin21. Emellertid återupprättade virusmedierat återuttryck av DBH i NTS för knockoutmöss deras känslighet för morfinbelöning21. Förutom läkemedelsbelöning spelar NTS också en viktig roll i utvecklingen av läkemedelsberoende och de aversiva följderna av läkemedelsuttag. NTS-aktivitet ökar hos råttor som genomgår opiatabsorbering, vilket resulterar i högre nivåer av noradrenalinöverföring i den utökade amygdala22, som bidrar till uttrycket av aversiva aspekter av tillbakadragande22. Ihållande aktivering av NTS under perioder av utdragen läkemedelsavhållsamhet hos beroende råttor ökar också känsligheten för de beroendeframkallande egenskaperna för beroendeframkallande läkemedel och ökar sårbarheten för stressinducerad återinförande av läkemedelssökande beteenden (det vill säga återfall)16. Den ökade känsligheten för läkemedelsbelöning hos råttor som genomgår perioder med utdragen abstinens är förknippad med minskad känslighet för belöning av mat23. Som sådant kan långsiktiga förändringar i NTS-funktion bidra till de ökade motiverande egenskaperna för beroendeframkallande läkemedel och det minskade värdet på mat och andra naturliga förstärkare som är uppenbara hos drogberoende individer23.

Insikter börjar dyka upp i de molekylära signalhändelserna i NTS som bidrar till fetma och drogberoende. Till exempel överför vagusnerven information som är relaterad till magdistension till NTS24och vagal nervaktivering undertrycker matintaget hos råttor25 och människor26. Mänskliga hjärnavbildningsstudier har visat att en implanterbar anordning som utlöser magsutvidgning som svar på vagal nervstimulering ökar ämnesomsättningen i områden i hjärnan som är involverade i matbelöning och smakbarhet, inklusive OFC, striatum och hippocampus27. Spännande, bariatrisk kirurgi hos överviktiga individer kan öka alkoholanvändningen28. Dessa resultat stöder idén att NTS påverkar aktiviteten i hjärnans belöningskretsar och därmed reglerar mat- och läkemedelsintag. Hos råttor ökar upprepad vagal nervstimulering uttrycket av transkriptionsfaktorn Δ FOSB i NTS29. På liknande sätt är utvecklingen av opiatberoende hos råttor också associerad med ökat NTS-uttryck av ΔFOSB30. ΔFOSB är en splitsvariant av FOSB-genprodukten i full längd31 och är känt för att samlas i striatum och andra belöningsrelaterade hjärnområden hos råttor och möss under kronisk exponering för olika klasser av beroendeframkallande läkemedel, och det kvarstår långt efter att läkemedelseksponeringen har upphört. Dessutom ökar ΔFOSB de motiverande egenskaperna för beroendeframkallande läkemedel, troligen genom att utlösa strukturella och funktionella förändringar i belöningskretsar som ökar deras respons på läkemedel och läkemedelsassocierade stimuli.32. Därför är det möjligt att OSFOSB-signalering i NTS kan bidra till utvecklingen av fetma. Dessutom kan OSFOSB-ackumulering i NTS förklara den samtidiga ökningen av känsligheten för läkemedelsbelöning och minskning i känsligheten för matbelöning, beskrivet ovan, hos djur som genomgått utdragen abstinens från kronisk läkemedelseksponering.

Nucleus tractus solitarius neuropeptides i läkemedelsbelöning. Förutom katekolaminerga nervceller i NTS, producerar separata neuronpopulationer neuropeptider såsom proopiomelanocortin (POMC) eller glukagonliknande peptid 1 (GLP1, en klyvningsprodukt av glukagon). På liknande sätt som noradrenalininnehållande neuroner aktiveras NTS POMC-neuroner av vagala afferenter från mag-tarmkanalen och cirkulerande mättnadssignaler, och de bidrar till att begränsa matintaget33. Förbättrad överföring av POMC i NTS kan leda till viktminskning och skydda mot dietinducerad fetma34. Spännande, hämmar NTS-infusion av opiater, som är känt för att öka matintaget, POMC-neuroner33, vilket antyder att dessa celler kan spela en roll i opiatbelöning och beroende. GLP1 syntetiseras främst av tarmens L-celler, och det tjänar till att sänka blodsockernivån och stimulera insulinsekretion35. GLP1 produceras också av ett litet antal neuroner i NTS som hämmar matintag36speciellt som svar på gastrisk distention37, stress och sjukdom38. Störning av GLP1-produktion i NTS- eller GLP1-receptorsignaleringen i hjärnan resulterar i hyperfagi hos råttor38, vilket antyder att överätande kan inducera brister i central GLP1-receptorsignalering som bidrar till fetma. Aktivering av GLP1-receptorer i NTS minskar antagligen matintaget genom en mekanism som involverar proteinkinas C (PKC) -medierad samtidig hämning av AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK) och stimulering av mitogenaktiverade proteinkinas (MAPK) kaskader39. Hittills har inte rollerna hos GLP1-receptorer i hjärnan och AMPK och MAPK i NTS för att reglera läkemedelsbelöning och beroende inte undersökts.

Insular cortex i fetma och drogberoende

Insula och operculum kodar och lagrar primärt information relaterad till valens (aptitlig eller skadlig) och storleken på de hedoniska egenskaperna hos smakliga livsmedel1, 10 (Fig 2). Förutom sin roll i smakminnet kan insulan också reglera upplevelsen av medvetna drifter och begär40. Människor eller gnagare med tillgång till smakrik mat visar en markant minskning av konsumtionen när mindre smakrik mat än väntat görs tillgänglig, ett fenomen som benämns negativ kontrast41 42. Denna förskjutning av preferenser mot den mest hedoniska mat som finns, och avvisande av mindre smakliga alternativ, kan spela en viktig roll i utvecklingen av fetma genom att bidra till ihållande överförbrukning av smakligt energitätt mat41 42. Det är viktigt att skador på insulaen avskaffar dietrelaterade negativa kontrasteffekter43. På liknande sätt avskaffar också en lesion till den gustatory thalamus, som är innervated av NTS och i sin tur projicerar till insulaen, dietrelaterad negativ kontrast44. Feta mänskliga försökspersoner visar minskad funktionell anslutningsstyrka i den insulära cortex under vilande förhållanden45, vilket kanske återspeglar minskad kontroll över insulär aktivering. I överensstämmelse med denna tolkning visar feta individer förbättrad insulär aktivering som svar på smaklig mat46. Dessutom visade unga vuxna som löper risk att utveckla fetma (båda föräldrarna hade ett BMI-poäng på ≥27) uppvisade förbättrad isolering och aktivering av operculum som svar på monetära eller matbelöningar jämfört med ungdomar som har låg risk för fetma (båda föräldrarna med ett kroppsmassindexvärde på <25)47. Detta tyder på att innulat ökad lyhördhet hos insulan, vilket kan bidra till ökad känslighet för smak av smaklig mat och en förändring av dietens preferens gentemot sådan mat, ökar sårbarheten för fetma1.

Förutom sin roll i smakminne och matpreferens, spelar insula också en viktig roll i drogberoende. Abstinensinducerad cigaretttrang hos rökare är starkt korrelerad med aktivering av den isolerade cortex48. Mer anmärkningsvärt kan strokerelaterad skada på insula hos mänskliga rökare resultera i en störning av tobaksberoende, kännetecknat av spontan upphörande av rökvanan och en låg trång att röka därefter49. Hos råttor, kemisk inaktivering av insula eller störning av hypokretinreceptor typ 1 (även känd som orexinreceptor typ 1) som signalerar i denna struktur, minskar det intravenösa självadministrationsbeteendet50 och amfetamin-sökande beteende51. Inom insulära neuroner, kokainbehandling52 eller exponering för miljömässiga ledtrådar som förutsäger tillgången på smakrik mat53 öka uttrycket av den omedelbara tidiga genen och den transkriptionella regulatorns tidiga tillväxtresponsprotein 1 (även känd som transkriptionsfaktor ZIF268), som spelar en viktig roll i neuronal plasticitet och långsiktigt minne bildande. Detta antyder att välsmakande mat och missbruk av droger kan framkalla liknande adaptiva svar i den isolerade cortex. Möss som får konsumera mycket smakrik mat visar en markant ökning av MAPK-signalering i den isolerade cortex54. Dessutom har denna ökning av insulär MAPK-signalering, kanske som en följd av NMDA och metabotropiskt glutamat 5-receptoraktivering55kontrollerar induktionen av ett långvarigt smakminne56. Lite är känt om effekterna av missbruk av droger på MAPK-signalering i insula och dess inblandning i drogsökande beteenden.

Orbitofrontal cortex i fetma och beroende

I motsats till insulaen, som kodar information relaterad till valens och omfattning av matens hedoniska egenskaper, verkar OFC kontinuerligt uppdatera information relaterad till det relativa motivationsvärdet för smakliga livsmedel, baserat på information från metaboliska eller hedoniska kretsar i hjärnan57. Som sådan spelar OFC troligtvis en nyckelroll i utvecklingen av sensorisk specifik mättnad under måltider baserat på det minskade incitamentsvärdet för varje given livsmedelsartikel, oberoende av förändringar i uppfattningen av dess smaklighet57. I en nylig studie konsumerade frivilliga som uppmanades upprepade gånger att äta en viss typ av önskvärd mat (choklad eller ost) sedan mycket mindre av den maten när den faktiskt var tillgänglig jämfört med de mängder som ätits av individer som föreställde sig att äta mindre av maten , de som föreställde sig att äta en annan typ av smaklig mat eller de som inte tänkte på maten alls58. Den minskade livsmedelskonsumtionen var inte relaterad till förändringar i subjektivt hedoniskt värde, deltagarna ville helt enkelt ha det mindre (det vill säga de upplevde sensorisk specifik mättnad efter föreställd konsumtion)58. Dessa fynd visar hur lätt incitamentvärdet för mat kan separeras från dess absoluta hedoniska egenskaper58, och de visar vikten av högre ordning kortikala hjärncentrum som är involverade i mentala representationer för att tillskriva det relativa motivationsvärdet för en given livsmedelsartikel. Med tanke på OFC: s nyckelroll när det gäller att tillskriva mat till värde59, dessa och relaterade fynd tyder på att störning av OFC-funktion kan leda till olämplig tillskrivning av incitamentvärde till mat, vilket resulterar i viktökning60. I överensstämmelse med denna möjlighet är fetma hos människor associerad med markanta underskott i OFC-metabolism60. Dessutom utlöser frontotemporal demens som resulterar i atrofi av OFC och insula uppkomsten av binge-liknande överätning av smakliga livsmedel hos människor61. Nyligen visades det att aktivering av mu opioidreceptorer i OFC inducerar hyperfagi hos råttor62. Detta antyder att lokal opioidreceptoröverföring i OFC62, som kan påverka aktiviteten hos nedströms matningskretsar i striatum (se nedan), kontrollerar matningsbeteendet.

OFC kan också spela en viktig roll i att tillskriva motivvärde till kokain och andra missbruksdroger. Kemisk inaktivering av OFC gjorde råttor okänsliga för förändringar i det relativa förstärkningsvärdet för olika enhetsdoser kokain som var tillgängliga för intravenös självadministrering63. Lesioner av OFC blockerar också förmågan hos läkemedelsparade miljökoder som förutsäger smaklig mat eller läkemedelstillgänglighet för att driva sökande beteenden64 65, kanske genom att störa tillskrivningen av försiktighet till mat- eller läkemedelsparade signaler66. En historia med intravenöst självadministreringsbeteende hos råttor eller upprepad exponering för amfetamin inducerar strukturella och funktionella förändringar i OFC hos råttor som korrelerade med underskott i OFC-beroende kognitiv prestanda67 68. Baserat på dessa och liknande fynd har det föreslagits att läkemedelsinducerad ombyggnad av OFC kan bidra till övergången från kontrollerad till okontrollerad läkemedelsanvändning i beroende67 69. De underliggande molekylära mekanismerna som bidrar till OFC-dysfunktion börjar dyka upp. Hos råttor ökar volitiv konsumtion av kokain eller alkohol uttrycket av transkriptionsfaktorn Δ FOSB i OFC70. Denna ökning av ΔFOSB-uttrycket i OFC förvärrar ökningen i impulsivt liknande beteende som observeras under uttag från kronisk kokain-självadministrering71. Eftersom ökningar av det impulsiva valet tros öka sårbarheten för missbruk, kan läkemedelsinducerade ökningar av ΔFOSB i OFC driva utvecklingen av missbruk. Det kommer därför att vara viktigt att avgöra om överförbrukning av smakrik mat på liknande sätt ökar ΔFOSB-uttrycket i OFC, och om detta påverkar sårbarheten för fetma.

Mesostriatal system i fetma och missbruk

Information om de sensoriska egenskaperna hos smaklig mat, som bearbetas i OFC och andra kortikala strukturer, överförs till utfodringsrelaterade kretsar i striatum, särskilt till så kallade "hedoniska hot spots" i NAc-skalområdet. Hedoniska hotspots i accumbens projicerar och kontrollerar aktiviteten hos laterala hypotalamiska och pallidala hjärnplatser. Dessa striatohypotalamiska och striatopallidala system, som regleras lokalt av opioid och endokannabinoid signalering och även genom dopaminöverföring som härrör från mesoaccumbens och nigrostriatal insats, kontrollerar lyhördhet för miljöstimuli som förutsäger livsmedels tillgänglighet och smaklighet, närmar sig beteende och tillskrivning av incitamentvärde till smaklig mat1.

Förutom de sensoriska egenskaperna hos smakliga livsmedel, spelar striatum också en viktig roll i att svara på de efterintagande effekterna av matmetabolismen72. Specifikt kan frisättningen av makronäringsämnen från energitäta livsmedel aktivera metaboliska signalvägar i innebärden och därigenom stimulera dopamininsatser på matningskretsar i striatum, oberoende av matens sensoriska egenskaper.73 74. Den funktionella transienta receptorpotentialkanalundfamiljen M-medlem 5 (TRPM5) är nödvändig för att upptäcka söta, bittera och aminosyrasmakare (umami)75. Smak blinda Trpm5 knockoutmöss visar inte preferens för sackaros framför vatten när de presenteras kort med ett val mellan båda lösningarna73 74, bekräftar deras oförmåga att upptäcka lösningar med söt smak. Men när Trpm5 knockoutmöss tilläts upprepade gånger längre tillgång till vatten- eller sackarosutspädningar på diskreta platser i testmiljön, och därför kunde de associera effekter av vatten eller sackaros efter förtäring med deras fullbordande beteende, de visade en klar preferens för sackaroslösningarna. Det är viktigt att Trpm5 knockout-möss utvecklade inte en preferens för det icke-kaloriska sötningsmedlet sukralos under samma testförhållanden, vilket visade att de kaloriska effekterna av sackaros efter förtäring var ansvariga för den ökade preferensen för sackaros i knockout-mössen73 74. Sackaros ökade dopaminnivåerna i NAc och dorsalt striatum hos Trpm5 möss73 74, vilket antyder att icke-gustatoriska metaboliska signaler i knockout-möss var tillräckliga för att stimulera dopamin-neuroner i mitten av hjärnan som driver preferens för kaloritäta lösningar. Intressant Trpm5 kanaler på tungan reglerar också smakrespons på nikotin och alkohol och bidrar till deras konsumtion76 77. Detta antyder att förutom deras direkta åtgärder i hjärnan bidrar sensorisk information som är relaterad till inandade eller oralt konsumerade droger till missbruk till deras intag.

Signalering av händelser nedströms om dopaminreceptorer. Välsmakande mat eller missbruk av droger och miljömässiga signaler som förutsäger leverans ökar dopaminöverföringen i striatum och påverkar därmed striatohypothalamic och striatopallidal kretsar som kontrollerar de hedoniska och incitamentegenskaperna hos mat och missbrukade droger1. Rollerna för striatal dopaminöverföring vid fetma, inklusive bidrag av konstitutiva och dietinducerade förändringar i dopaminreceptorfunktion, har granskats i detalj på annat håll1, 12 78. Här kommer fokus att ligga på framväxande bevis som tyder på att droger mot missbruk och smaklig mat konvergerar till vanliga intracellulära signaleringskaskader i striatum och i dopamin-neuroner i mitten av hjärnan som skjuter ut till striatum, vilket bidrar till drogberoende och fetma (Fig 4). Kokain och andra missbruksläkemedel ökar uttrycket av ΔFOSB genom hela striatum, särskilt i D1-dopaminreceptorn och dynorphin-uttryckande medium-spiny neuroner i direktväg79. Dessutom ökar gradvis ackumulering av ΔFOSB i striatum som svar på läkemedelskonsumtion deras motivationsegenskaper, vilket tros bidra till utvecklingen av drogberoende80. Intressant nog hade möss som utsattes för en fettrik diet under tidig postnatal utveckling (postnatal dagar 21 – 28) under 1 vecka ökat preferensen för fettintag i kosten i vuxen ålder81och denna ökade preferens för kaloriskt tät mat var förknippad med förändringar i intracellulära molekylära omvandlare av dopaminreceptorsignalering81. I synnerhet ökades ΔFOSB-nivåer i NAc för dessa möss81. På liknande sätt detekterades ökat ΔFOSB-uttryck i striatum hos vuxna möss som tilläts äta smakliga högfett- eller sackarosdieter82 83 84och denna effekt förknippades med ökad motivation att konsumera smakliga dieter. Dessutom visade möss med begränsad tillgång till mat, och som därför var hungriga och mycket motiverade för att konsumera mat, också ökat striatal atalFOSB-uttryck85.

Figur 4 | Intracellulära signaleringskaskader i striatum och mesoaccumbens dopaminväg som reglerar matintag och läkemedelsanvändning.

Figur 4: Intracellulära signaleringskaskader i striatum och mesoaccumbens dopaminväg som reglerar matintag och läkemedelsanvändning. Tyvärr kan vi inte tillhandahålla tillgänglig alternativ text för detta. Om du behöver hjälp för att komma åt den här bilden eller för att få en textbeskrivning, kontakta npg@nature.comReceptorerna för leptin, insulin och hjärnan härledd neurotrofisk faktor (TRKB) uttrycks på ventral tegmental area (VTA) dopamin neuroner, där de reglerar fosfinositiden 3-kinas (PI3K) –serin / treoninkinas AKT – däggdjursmål för rapamycin ( mTOR) signaleringskaskad. Leptin kan också reglera signalvägen JAK – STAT (Janus kinase – signalgivare och transkriptionsaktivator). Leptin, insulin och BDNF-signalering är nödvändiga för att upprätthålla dopaminhomeostas, troligen genom åtgärder som involverar PI3K-signaleringskaskaden. Missbruk som kokain kan också förstärka PI3K – AKT – mTOR-signalering i dopamins neuroner i mitten av hjärnan. Insulinreceptorer uttrycks också förmodligen presynaptiskt på dopaminterminaler i nucleus accumbens och postsynaptiskt på medelstora spiny neuroner, som uttrycker antingen dopamin D1- eller D2-receptorer, de så kallade direkta respektive indirekta vägenuronerna. Insulinreceptorer i åkarna främjar dopaminfrisättning och förbättrar aktiviteten hos dopamintransportören (DAT) och spelar därmed en viktig roll i ackumulerad dopaminhomeostas. Denna åtgärd bidrar antagligen till insulinens mättnadsrelaterade åtgärder och dess förmåga att minska smakligt matintag. Omvänt stimulerar alla större missbruksläkemedel dopaminutsläpp i åkarna, en åtgärd som anses vara avgörande för deras motiverande egenskaper. Dopaminsignalering i ackumuleringarna modulerar aktiviteten för ΔFOSB, cykliskt AMP-responsivt elementbindande protein (CREB), proteinfosfatas 1-reglerande underenhet 1B (DARPP32) och cyklinberoende kinas 5 (CDK5) signalvägar i medium spiny neuroner och därmed påverkar matens motiverande egenskaper och beroendeframkallande läkemedel. Neuropeptider som produceras i lateral hypothalamus (LH) kan också modulera aktiviteten för VTA-dopamin och striatal neuroner. LH-neuroner som producerar hypokretin (även känd som orexin), projicerar till VTA och reglerar VTA-dopaminneuroner och deras respons på smakliga livsmedel och beroendeframkallande läkemedel. LH-nervceller som producerar melanin-koncentrerande hormon (MCH) projicerar till anläggningarna och kontrollerar de motiverande egenskaperna hos mat och beroendeframkallande läkemedel, och även reaktionskraften hos medelstora spiny neuroner, genom MCH-receptorer uttryckta i detta område. Huvudsatserna för de flesta stora klasser av beroendeframkallande läkemedel indikeras (visas med röda rutor). IRS, insulinreceptorsubstrat; HCRTR1, hypokretinreceptor typ 1; S6K, ribosomalt protein S6 kinas ß1.


Transgeniskt överuttryck av ΔFOSB i striatum, specifikt i neuroner i den direkta vägen, resulterade i större svar på matbelöningar under fasta och progressiva förhållande scheman av förstärkning, vilket antyder att OSFOSB ökar matens motivationsegenskaper86. Dessa fynd liknar påfallande de förbättrade responserna på kokain under fasta och progressiva förstärkningsförhållanden som induceras av striatal överuttryck av ΔFOSB87. Konsumtion av en smakrik diet med hög fetthalt kan normalisera många av underskotten i dopaminreceptorassocierade signalkaskader i striatumet av ΔFOSB-överuttryckande möss88. Dessa underskott inkluderar minskningar i transkriptionsfaktorcykliskt AMP-responsivt elementbindande protein (CREB), proteinfosfatas 1 regulatorisk underenhet 1B (DARPP32) och hjärnerivat neurotrofisk faktor (BDNF)88. Dessutom minskades markörerna för dopaminproduktion och frisättning, särskilt tyrosinhydroxylas, det hastighetsbegränsande enzymet i produktionen av dopamin och dopamintransportörproteinet (DAT) i det ventrala tegmentalområdet (VTA) –striatumaxeln för ΔFOSB- överuttryckande möss88, vilket antyder att OSFOSB-överuttryckande möss har minskat dopaminproduktionen i mellanhårssystemen och minskat dopaminfrisättning i striatum. Bevis på störande striatal dopaminöverföring i OSFOSB-överuttryckande möss förbättrades genom tillgång till en fettrik diet under 6 veckor88. Detta antyder att den smakliga maten kan ha ökat motivationsvärde hos dessa möss eftersom det kan normalisera underskott i signalering av dopamin. Sammantaget tyder dessa data starkt på att striatal ΔFOSB-signalering styr de motiverande egenskaperna för mat och missbruk av droger. Det är emellertid viktigt att notera att viktökning är liknande hos vilda och andFOSB-överuttryckande möss med tillgång till standard chow eller en fetthaltig diet88. Det är därför en spännande möjlighet att kaloribruk eller andra aspekter av ämnesomsättningen kan ökas i ΔFOSB-överuttryckande möss för att kompensera för deras ökade motivation att söka mat, en möjlighet som ännu inte har testats.

Andra komponenter i signalering av dopaminreceptor i striatum reglerar också de motiverande egenskaperna för både missbruk och livsmedel. Exempelvis regleras uttrycket av cyklinberoende kinas 5 (CDK5) i striatum av ΔFOSB och kokain89 90. Farmakologisk eller genetisk störning av CDK5-signalering i striatum ökar belöningen av kokain hos möss91 92. Detta antyder att läkemedelsinducerade ökningar av CDK5-uttryck i striatum kan vara ett adaptivt svar i hjärnans belöningskretsar för att motverka effekterna av kokain och därmed skydda mot beroende93. Störning av CDK5-signalering i hjärnan ökar också incitamentens motiverande egenskaper92, vilket återigen föreslår att vanliga biokemiska mekanismer i striatum reglerar motivationsegenskaperna för beroendeframkallande läkemedel och mat. Slutligen är aktivering av D1 dopaminreceptorsignalering i striatum känd för att orsaka avfosforylering av DARPP32 vid serinrest 97. Ersättning av serin 97 med en alaninbostad, vilket förhindrar den fosforyleringsmedierade regleringen av DARPP32 genom denna plats, resulterar i en djup minskning av känsligheten för motivationsegenskaperna för kokain och matbelöningar94. Sammantaget ger dessa observationer övertygande bevis på att liknande dopaminaktiverade signaleringskaskader i striatum kontrollerar de motiverande egenskaperna för missbruk och livsmedel, och att störning av dessa kaskader kan bidra till utvecklingen av fetma eller missbruk.

Neuropeptid och hormonell signalering

Förutom signalhändelser nedströms som är relaterade till dopaminreceptoraktivering, kan smakliga livsmedel och missbruksmediciner utlösa neuroplasticitet i striatal matningskretsar genom hormonella och neuropeptidregulatorer för energibalans. Två huvudsakliga neuropeptider som produceras i den laterala hypotalamus och som är kända för att modulera striatal matningskretsar och dopamininmatning till dessa vägar, är melaninkoncentrerande hormon (MCH) och hypokretin (även känt som orexin). MCH och hypocretin produceras i den laterala hypotalamus95 - en hjärnregion som är involverad i att reglera både matningsbeteende och belöningsbearbetning - och ökning av MCH- eller hypokretinsignalering stimulerar matningsbeteende96 97. Intressant nog leder genetisk ablation av hypokretinneuroner i den laterala hypotalamusen till överätande, viktökning och fetma hos möss98, vilket antyder att överföring av hypokretin spelar en komplex roll i att reglera matintag och viktökning. MCH-receptorer uttrycks i NAc, med aktivering av dessa receptorer som stimulerar matningsbeteendet99 och hämmar NAc neuronal avfyrning100. Dessa effekter involverar sannolikt en minskning av adenylylcyklasaktivitet, och de följaktligen minskade CREB-aktiviteten, och reducerat ytuttryck av AMPA-glutamatreceptorsubenheten 1 (GluR1)100. Störning av MCH-receptorsignaler i NAc blockerar stimulerande och konditionerade belöningseffekter av kokain hos möss101. Vidare minskar ablation av MCH-receptorsignalering i NAc också intravenös kokain självadministrering och blockerar återfallsliknande beteende101. Hypokretininnehållande neuroner projicerar från den laterala hypotalamus till VTA, där hypokretinreceptor typ 1 (HCRTR1; även känd som orexinreceptor typ 1) spelar en viktig roll i att reglera överföring av mesolimbisk dopamin och de givande egenskaperna hos olika läkemedel för missbruk och mat, antagligen genom reglering av PKC-beroende signalkaskader102 103 104. Sammanfattningsvis har utfodringsrelaterade neuropeptider, som MCH och hypokretin, nyckelroller för att kontrollera matintag och läkemedelsanvändning genom modifiering av belöningssystemaktivitet och bidrar antagligen till utvecklingen av fetma och missbruk.

Leptinsignalering i det ventrale tegmentområdet. Förutom hypotalamiska neuropeptider, kan hormonreglerande aptitreglerare som produceras i ryggarna modulera hjärnans belöningsfunktion. Till exempel kan ghrelin, som produceras i mage och bukspottkörtel, öka aptiten och matintaget. Ghrelin agerar delvis genom att stimulera dopaminöverföring i mellanhjärnan och därmed öka motivationen för mat eller missbruk av droger105. En annan viktig hormonell regulator för energibalans som modulerar hjärnans belöningsaktivitet är leptin. Medfödd leptinbrist resulterar i ökad striatal aktivering som svar på bilder av mat106och leptinersättningsterapi dämpar striatal aktivering av självrapporterad smak av mat hos dessa individer106. Leptin kan modulera striatala svar på mat genom att kontrollera mesolimbiska dopaminvägar. Leptinreceptorer uttrycks på dopamin-neuroner i mitten av hjärnan107 108 109och leptininfusion i VTA hämmar aktiviteten hos dopaminneuroner109, minskar matintaget109 110 111 och inducerar generella minskningar i känslighet för belöning hos råttor111. Omvänt ökar knockdown av leptinreceptorer i VTA hos råttor preferensen för smaklig mat109 och förbättrar matens motiverande egenskaper112. I hypotalamiska kretsar är JAK – STAT (Janus kinas – signalomvandlare och transkriptionsaktivator) en viktig väg genom vilken leptin signalerar sin anorexigena effekter113. Infusion av leptin i VTA, i doser som minskar matningsbeteendet, aktiverar JAK – STAT-kaskaden109 110och hämning av JAK – STAT-signalering i VTA dämpar de anorexigena effekterna av leptin110. Kronisk kokainbehandling har visats öka JAK – STAT-signalering i VTA114. Det har därför föreslagits att kokaininducerad amplifiering av JAK – STAT-signalering i VTA kan bidra till de långvariga anpassningarna i hjärnbelöningskretsar som ligger till grund för kokainberoende. Genom att agera på ett leptinliknande sätt är det dessutom möjligt att kokaininducerade ökningar av JAK – STAT-signalering i VTA kan bidra till läkemedlets anorexigena egenskaper.

Insulinsignalering i det ventrale tegmentområdet. Insulin är en annan hormonell regulator för energibalans som kan påverka livsmedelsintaget genom att modulera striatal matningskretsar och dopamininsats på mellanbanorna till dessa kretsar. Insulin aktiverar insulinreceptorn och en signalkaskad som involverar insulinreceptorsubstrat (IRS) -medierad aktivering av fosfoinositid 3-kinas (PI3K). PI3K aktiverar därefter tyrosin-proteinkinas BTK (även känd som ATK), som sedan aktiverar däggdjursmålet för rapamycin (mTOR) och dess nedströms effektor ribosomala protein S6 kinas ß1 (S6K1). Insulinreceptorer uttrycks i striatum115 och på dopaminneuroner i mitten av hjärnan107. Infusion av insulin i VTA minskar matintaget hos råttor111 116och omvänt resulterar selektiv borttagning av insulinreceptorer i dopamin-neuroner i mellanhinnan i möss i hyperfagi och ökad viktökning jämfört med kontrollmöss117. Dessa effekter är relaterade till en förlust av insulinstimulerad PI3K signalering i dopaminneuroner117. Diabetiska råttor har kraftigt minskat nivåerna av dopamin i mellanhjärn- och striatalhjärnplatser och är mindre känsliga för metamfetaminens givande egenskaper än kontrollråttor med fysiologiska nivåer av insulin118 119, visar att insulinsignalering är nödvändig för att upprätthålla dopaminöverföring Dessa data antyder att akut aktivering av insulinreceptorer i VTA kan minska aktiviteten för dopamininnehållande neuroner på detta hjärnställe. Emellertid verkar insulin verka på ett neurotrofiskt sätt i VTA eftersom störning av insulinsignaleringen resulterar i underskott i dopaminöverföring.

Störning av BDNF-uttryck i hela förhjärnan, eller specifikt i VTA, resulterar i hyperfagi och viktökning hos möss, särskilt när tillåten tillgång till en smakrik fetthaltig diet120, liknande effekterna av att slå ut insulinreceptorer i VTA. Dessutom är central utarmning av BDNF förknippad med ett stort underskott i dopaminsignalering i NAc, vilket antyder att BDNF, precis som insulin, är nödvändigt för att upprätthålla lämpliga nivåer av mesolimbisk dopaminsignalering120. Spännande, förutom de akuta hämmande effekterna av leptin på VTA-dopamininnehållande neuroner och det matningsbeteende som beskrivs ovan109 121, hyperfagisk ob / ob möss, i vilka leptinsignaleringen störs, har lägre nivåer av tyrosinhydroxylas i dopamin-neuroner i mitten av hjärnan, ett viktigt enzym i biosyntesen av dopamin108. ob / ob möss har också minskat framkallat dopaminfrisättning i NAc108 och minskade somatodendritiska vesikulära lager av dopamin i VTA122. Dessa brister i dopaminsignalisering normaliseras genom behandling med exogent leptin108. Tillsammans antyder dessa resultat att insulin, BDNF och leptin, som alla kan signalera genom PI3K – serin / treoninkinas AKT – mTOR-kaskad, är nödvändiga för lämplig dopaminproduktion och signalöverföring. Brister i deras handlingar stör mesoaccumbens dopaminsystemet och ökar djurets benägenhet att överkonsumera välsmakande mat med hög fetthalt och utveckla fetma. Till skillnad från de motiverande egenskaperna hos smaklig mat och viktökning hos möss med stört insulin, BDNF eller leptinsignalering i VTA, visar dessa möss minskad känslighet för de motiverande och psykomotoriska stimulerande effekterna av kokain och amfetamin.108 117. Vidare störs PI3K – AKT – mTOR-signaleringskaskaden i VTA, uppnådd genom virusmedierat uttryck av ett dominerande negativt insulinreceptorsubstrat 2 (IRS2) -protein, dämpar de givande egenskaperna hos kokain och morfin hos möss123 124. Således är det möjligt att störning av insulin, BDNF och leptinsignalering i VTA inte bara ökar benägenheten att bli överviktiga, vilket kan återspegla hedonisk överätning för att övervinna ett negativt affektivt tillstånd förknippat med störd dopaminsignalering1, men minskar också känsligheten för de givande egenskaperna för beroendeframkallande läkemedel som kokain eller morfin.

Insulin signalering i striatum. Insulin ökar DAT-uttryck och -funktion i striatum genom den kanoniska IRS – PI3K-vägen125. Dessutom förstärker insulin de hämmande effekterna av kokain på dopaminfrisättning från striatala skivor, en effekt som blockeras av hämning av PI3K125. Spännande, förvärrar direkt infusion av insulin i NAc förstärkningen av impulsivt liknande beteende hos råttor som behandlas med kokain125, mätt i en femvals seriell reaktionstidsuppgift. Höga nivåer av impulsivitet i denna uppgift är kända för att förutsäga sårbarhet för att utveckla tvångsmässigt kokain som söker beteende hos råttor126och människor med konstitutivt höga nivåer av impulsivitet har ökad risk för att utveckla drogberoende eller fetma127. Därför kan insulinsignalering lokalt i striatum påverka sårbarheten för missbruk genom IRS – PI3K – AKT – mTOR-kaskaden. Tanken att PI3K-AKT-mTOR-kaskaden har en roll i beroende stöds också av upptäckten att farmakologisk hämning av mTOR-signalering med rapamycin, särskilt i NAc, minskar motivationsegenskaperna för kokain hos råttor och möss128. Slutligen är PI3K – AKT – mTOR-vägen känd för att spela en viktig roll i långvarig depression (LTD)129, den process genom vilken synaptisk styrka mellan neuroner minskar varaktigt. Striatal LTD beror också på endokannabinoid- och metabotropisk glutamatreceptorsignalering och den transienta receptorpotentiella katjonkanalens underfamilj V-medlem 1 (TRPV1) kanal, som alla är kända för att reglera de givande egenskaperna för beroendeframkallande läkemedel och motivationen att konsumera smakliga livsmedel. Spännande, tillbakadragande från självadministrering av kokain kan orsaka underskott i induktionen av LTD i striatum130 och åtföljande minskningar i striatal expression av kärnkomponenter i PI3K – AKT – mTOR signaleringskaskad131. Detta underskott i LTD återhämtar sig gradvis under utdragna perioder med avhållsamhet från självkokadministrationsbeteende hos råttor130. Underlåtenhet att återhämta striatal LTD efter en period av utökad tillgång till kokain är emellertid förknippat med uppkomsten av beroende-liknande beteenden130. Slutligen har så kallade västerländska dieter, som är rika på raffinerade sockerarter och fett, brist på omega 3-fettsyror, och som ett resultat är överviktiga individer mycket ofta bristfälliga i detta viktiga näringsämne.132. Omega 3-brist hos möss inducerar ett slående underskott i LTD i striatum132, vilket tyder på att underskott av striatal LTD som är resultatet av dietbrister kan bidra till utvecklingen av narkotikamissbruk och fetma.

Inflammation i fetma och drogberoende

Nya bevis tyder på att induktion av PI3K – AKT – mTOR-beroende LTD i hjärnan är kritiskt beroende av caspase 3, en signalmolekyl som är involverad i inflammation och apoptos. Specifikt ökar aktivering av NMDA-receptorer som svar på synaptisk aktivitet den intracellulära kalciumnivån, vilket aktiverar det kalciumberoende fosfataskalcineurinet133. Detta ökar i sin tur frisättningen av cytokrom c från mitokondrier genom en mekanism som är beroende av de pro-apoptotiska faktorerna BCL-XL (BCL2-antagonist mot celldöd), XIAP (baculoviral IAP-repeterande protein 4) och apoptosregulatorn BAX133 134. cytokrom c i sin tur aktiverar caspase 3, som sedan reglerar ytuttrycket av AMPA-receptorsubenheter och inducerar LTD genom AKT-vägen133 134. Det är viktigt att caspase 3 spelar en viktig roll i inflammatorisk signalering i hjärnan, inklusive dopaminplatser med striatal och midbrain135 136, vilket tyder på att inflammatoriska vägar i hjärnan också kan bidra till drogberoende och fetma.

Kärnfaktor-kB signalering i fetma och beroende. Initiering av inflammatoriska signaleringskaskader utlöser aktivering av kärnfaktor-KB (NF-KB), en transkriptionsfaktor som ökar transkriptionen av proinflammatoriska cytokiner och andra gener som är involverade i cellulära svar på skada, infektion och stress (Fig 5). Adipocyter producerar en mängd inflammatoriska cytokiner, och fetma är generellt förknippat med ett kroniskt inflammationstillstånd i perifera vävnader137. Inflammation i hjärnplatser som är involverad i att reglera matintaget kan spela en viktig roll i utvecklingen av fetma. Hos möss som är tillåtna att konsumera en fettsnål diet och i övervikt ob / ob möss, hämmare av NF-BB-kinas-subenhet-ß (IKKB) –NF-BB-signalering är onormalt förhöjd i neuroner i den mediobasala hypothalamus (MBH)138. Dessutom genetisk störning av IKKB – NF-κB-signalering i MBH, och specifikt i agouti-relaterad peptid (AgRP) neuroner på denna plats (Fig 1), skyddar möss från fetma när de får äta en fettrik diet138medan ektopisk aktivering av IKKB – NF-KB-signalering i MBH utlöser central insulin- och leptinresistens (viktiga fysiologiska egenskaper hos fetma)138. Hjärnspecifik borttagning av MYD88, ett viktigt adapterprotein genom vilket avgiftsliknande receptorer (kärnkomponenter i det medfödda immunsystemet) aktiverar NF-BB-signalering, skyddar också möss från viktökning och utvecklar leptinresistens vid konsumtion av en fetthaltig diet139, som ytterligare stödjer en roll för inflammatorisk signalering i hjärnan vid fetma. Förutom överätande kan förbättrad NF-kB-signalering i hypotalamus, särskilt inom POMC-neuroner i MBH, utlösa andra fetmaassocierade störningar såsom hypertoni.140. Fetma var också förknippat med inflammation i extrahypotalamiska hjärnplatser som är involverade i hedoniska aspekter av matningsbeteende. Med användning av MR visade man att feta mänskliga individer hade kronisk inflammation i OFC, ett viktigt hjärnställe som är involverat i tillskrivningen av incitamentvärde till smaklig mat (se ovan)141. Baserat på detta resultat föreslogs att inflammation i kortikala hjärnplatser, och kanske också i limbiska, striatala och mellanhårssidor som är involverade i att reglera smaklig matkonsumtion, kan bidra till utvecklingen av fetma.

Figur 5 | Kärnfaktor-kB-signalering och dess reglering av SIRT1.

Figur 5: Kärnfaktor-B-signalering och dess reglering av SIRT1. Tyvärr kan vi inte tillhandahålla tillgänglig alternativ text för detta. Om du behöver hjälp för att komma åt den här bilden eller för att få en textbeskrivning, kontakta npg@nature.comImmun-, inflammatoriska och stress-signaler i striatumet konvergerar till hämmaren av kärnfaktor-KB (NF-KB) kinas-subenhet-ß (IKKB). Neuronal aktivitet som utlöses som svar på kokain, neurotrofiner eller glutamatöverföring aktiverar också IKKB. IKKB fosforylerar sedan IKB. IKB är den huvudsakliga hämmande faktorn som bibehåller NF-KB (vanligtvis ett dimeriskt komplex innefattande p65- och p50-subenheterna) i cytoplasma och förhindrar dess aktivering och translokation till kärnan. Fosforylering av IBB av IKKB leder till IBB-ubikvitet och proteolys, vilket gör NF-kB fritt att translokera till kärnan. IκB kan också fosforyleras av andra kinaser som är inblandade i synaptisk plasticitet, läkemedelsberoende och matningsbeteende, inklusive RAF-prototoonkogen serin / treoninproteinkinas (RAF1), proteinkinas A (PKA), kaseinkinas 2 (CK2), protein kinas C (PKC) och kalcium / kalmodulinberoende proteinkinas typ II (CaMKII). I kärnan binder aktiverade NF-KB till responselement i promotorerna av NF-KB-responsiva gener såsom histondeacetylaser (HDAC), CREB-bindande protein (CBP) och p300. Peroxisomproliferator-aktiverad receptor-y (PPARy) har antiinflammatoriska effekter genom en hämmande verkan på NF-kB-aktivitet, troligen genom sekvestering av viktiga transkriptionella samaktivatorer som p300 och CBP. På liknande sätt har NAD-beroende deacetylas sirtuin 1 (SIRT1) antiinflammatoriska åtgärder genom sin förmåga att deacetylera p65-subenheten i NF-KB och hämma dess aktivitet. Ac, acetyl; NEMO, NF-KB väsentlig modulator; Ub, ubiquitin.


Kokain och andra missbruk kan också utlösa inflammatoriska svar i hjärnan. Hos möss aktiverar kokain NF-kB-signalering i NAc142 143, vilket leder till en ökning av BDNF-nivåer och förbättrad känslighet för belöning av kokain142. Kokaininducerad NF-KB signalering orsakade också strukturell ombyggnad i NAc, vilket resulterade i ett ökat antal dendritiska ryggar på NAc-neuroner142, vilket kan vara ett adaptivt svar som ökar sårbarheten för missbruk142. Förutom kokain aktiverar konsumtion av alkohol också NF-B-signalering i hjärnan, och det har föreslagits att detta bidrar till utvecklingen av alkoholism144.

SIRT1 i fetma och beroende. Med tanke på vikten av NF-kB-signalering i viktökning och läkemedelsbelöning är det kanske inte förvånande att proteiner som reglerar NF-kB-signalering - såsom NAD-beroende deacetylas sirtuin 1 (SIRT1) - också är inblandade i fetma och drogberoende . SIRT1 har antiinflammatoriska verkningar, främst genom deacetylering och hämning av p65 NF-BB-subenheten145. Genetisk variation i SIRT1 genen är associerad med lägre BMI-poäng hos människor145och genetisk ablation av SIRT1 i hypotalamiska POMC-nervceller ökar sårbarheten hos möss för dietinducerad fetma genom att minska energiförbrukningen146. Kokain ökar uttrycket av SIRT1 i striatum147 och resveratrol-inducerad aktivering av SIRT1-aktivitet förbättrar kokainens motivationsegenskaper147. Dessa resultat tyder på att SIRT1 i hypothalamus och striatum reglerar mat- och läkemedelsintaget. Det kommer att vara intressant att avgöra om dessa åtgärder är relaterade till NF-KB signalering, och om SIRT1-aktivitet i striatum också reglerar de hedoniska egenskaperna hos smakliga livsmedel.

Ny vistelse inom fetma och beroende av forskning

Frestande nya observationer avslöjar glimtar av nya system och biologiska processer som också kan vara involverade i fetma och beroende. Till exempel kan djurrytmer påverka känsligheten hos hjärnbelöningskretsar och därmed reglera matningsbeteende och droganvändning. Transkriptionsfaktorerna CLOCK och BMAL1 är kärnkomponenter i cirkadisk masterklocka, som är belägen i suprakiasmatisk kärna (SCN) i hypotalamus. CLOCK-mutanta möss är överviktiga148, är mer känsliga för belöning av kokain än möss av vildtyp och visar förbättrad excitabilitet hos dopamin-nervceller149. Det kommer därför att vara intressant att bestämma hur KLOCK – BMAL-reglerade gener påverkar livsmedels- och läkemedelsintag.

RNA-redigering är en post-transkriptionell process genom vilken adenosinrester redigeras till inosin i sekvensen av mogna mRNA-transkript, vilket kan resultera i förändringar i aminosyrakoden för det översatta proteinet150. RNA-redigering katalyseras av dubbelsträngade RNA-specifika adenosindeaminaser (ADAR), och kanske det mest kända mRNA-transkriptet som utsätts för RNA-redigering i hjärnan är serotonin 2C (5-HT2C) receptor151. Störning av ADAR2-aktivitet hos möss (ADAR2 är känt för att redigera AMPA och kainatglutamatreceptorunderenheter) resulterar i hyperfagi och fetma hos möss. Vidare kontrollerar den lilla nukleolära RNA HBII 52 redigeringen av 5HT2C receptorer152och kromosomala mikrodeletioner av HBII 85 bidrar till funktionerna i neurodevelopmental störning Prader – Willi syndrom153, ett viktigt symptom som är fetma. MicroRNA är också involverade i post-transkriptionell reglering av genuttryck och en nyckelroll för mikroRNA i att reglera motivationsegenskaperna hos kokain hos råttor och möss växer fram154. De har också varit starkt inblandade i adipogenes, glukosmetabolism och insulinsignalering. Men mycket lite är känt om rollen i utfodringsbeteendet.

Agonister av peroxisomproliferatoraktiverad receptor-y (PPARy), såsom rosiglitazon (Avandia; GlaxoSmithKline plc), används som insulinsensibiliserande medel för behandling av typ 2-diabetes. PPARy reglerar också adipogenes och en av de viktigaste biverkningarna av PPARy-agonister är viktökning, särskilt genom att rikta in sig på PPARy som uttrycks i hjärnan155 156. PPARy interagerar med kända regulatorer för läkemedelsintag, inklusive NF-kB (Fig 5), SIRT1 och CDK5 och PPARy-agonister minskar alkoholkonsumtionen och dämpar återfallsliknande beteende157. Därför kommer det att vara viktigt att förstå de exakta mekanismerna genom vilka PPARy och andra kärnhormonreceptorer reglerar livsmedels- och läkemedelskonsumtion och att avgöra om de verkar på samma signalvägar.

Slutligen minskar missbruksmediciner neurogenesen, processen med vilken nya neuroner föds och mognar, i hjärnorna hos vuxna gnagare158. På liknande sätt ökas apoptos av nyfödda nervceller i luktlampan, en process som kan reglera luktrelaterat minne, hos möss under den post-prandiala perioden159. Detta antyder att neurogenes i luktlampan och kanske andra delar av hjärnan kan bidra till aspekter av foderbeteende och läkemedelsanvändning. Därför kommer det att vara viktigt att undersöka bidrag från nya mekanismer för neuroplasticitet och genreglering i hjärnan till de hedoniska aspekterna av matningsbeteende och de givande egenskaperna för beroendeframkallande läkemedel.

Sammanfattning

Som diskuterats i denna granskning, reglerar många av samma hjärnsystem livsmedelsintag och läkemedelsanvändning, och liknande anpassningsbara svar kan utlöses i hjärnbelöningssystemen av missbruk och smaklig mat. Som ett resultat konceptualiseras nu fetma ofta som en form av tvångsmässigt fulländande beteende ungefär som narkotikamissbruk. Således kan vår förståelse av de neurobiologiska mekanismerna för narkotikamissbruk ge en heuristisk ram för att dechiffrera de motiverande drivarna i fetma. Slutligen läggs nu mycket vikt vid att definiera effekterna av smakrik mat på hjärnbelöningskretsar som är inblandade i drogberoende. Det är emellertid också värt att överväga det omvända förhållandet som finns mellan de homeostatiska matningskretsarna i hypotalamus och hjärnstammen vid reglering av konsumtionen av beroendeframkallande läkemedel. Nikotin och andra missbruksläkemedel kan stimulera hypotalamiska matningskretsar och därmed påverka viktökning160. Det är en spännande möjlighet att dessa hypotalamiska matningskretsar också kan reglera läkemedelsbelöning och bidra till att förlusten av kontroll över droganvändning som kännetecknar missbruk.

★★★★

Tack

Författaren stöds av bidrag från US National Institute on Drug Abuse (NIDA). Detta är manuskript nummer 21309 från Scripps Research Institute.

Konkurrerande intressen uttalande

Författaren förklarar inga konkurrerande ekonomiska intressen.

★★★★

Referensprojekt

  1. Kenny, PJ Belöningsmekanismer vid fetma: nya insikter och framtida riktningar. Neuron 69, 664 – 679 (2011).

  2. Wyrwicka, W., Dobrzecka, C. & Tarnecki, R. På den instrumentella konditionerade reaktionen framkallas av elektrisk stimulering av hypotalamus. Vetenskap 130, 336 – 337 (1959).

  3. Will, MJ, Pratt, WE & Kelley, AE Farmakologisk karakterisering av fett med hög fetthalt inducerad av opioidstimulering av det ventrala striatum. Physiol. Behav. 89, 226 – 234 (2006).

  4. McCrory, MA, Suen, VM & Roberts, SB Biologisk beteende påverkan på energiintag och viktökning för vuxna. J. Nutr. 132, 3830S – 3834S (2002).

  5. Kelly, MT et al,. Ökad portionsstorlek leder till en kontinuerlig ökning av energiintaget över 4 d hos normala och överviktiga män och kvinnor. Br. J. Nutr. 102, 470 – 477 (2009).

  6. Benton, D. Sannolikheten för sockerberoende och dess roll i fetma och ätstörningar. Clin. Nutr. 29, 288 – 303 (2010).

  7. Korsika, JA & Pelchat, ML Matberoende: sant eller falskt? Curr. Opin. Gastroenterol. 26, 165 – 169 (2010).

  8. Warwick, ZS Undersöker orsakerna till hyperfagi med fettsnål diet: en mekanistisk och beteendedissektion. Neurosci. Biobehav. Varv. 20, 155 – 161 (1996).

  9. Schwartz, GJ Den gastrointestinala vagala afferenten i kontrollen av matintag: nuvarande utsikter. Kostrådgivning 16, 866 – 873 (2000).

  10. Rolls, ET Hjärnmekanismer som ligger bakom smak och aptit. Fil. Trans. R Soc. Lond. Serie B 361, 1123 – 1136 (2006).
    En utmärkt överblick över neurocircuitries som reglerar uppfattningen av smak av smak.

  11. Small, DM, Zatorre, RJ, Dagher, A., Evans, AC & Jones-Gotman, M. Förändringar i hjärnaktivitet relaterad till att äta choklad: från nöje till motvilja. Hjärna 124, 1720 – 1733 (2001).
    En viktig artikel som identifierar hjärnsystem som är involverade i utvecklingen av mättnad och platser som rekryteras för att begränsa ytterligare konsumtion.

  12. Volkow, ND, Wang, GJ & Baler, RD Belöning, dopamin och kontroll av matintag: konsekvenser för fetma. Trender Cogn. Sci. 15, 37 – 46 (2011).

  13. Appleyard, SM et al,. Viscerala afferenter aktiverar direkt katekolamin-nervceller i kärnkärnan. J. Neurosci. 27, 13292 – 13302 (2007).

  14. Covasa, M. & Ritter, RC Minskad känslighet för mättnadseffekten av tarmoleat hos råttor anpassade till fettsnål diet. Am. J. Physiol. 277, R279 – R285 (1999).

  15. Donovan, MJ, Paulino, G. & Raybould, HE Aktivering av bakre hjärn neuroner som svar på gastrointestinal lipid dämpas av högt fett, högenergi dieter i möss som är benägna att dietinducerad fetma. Brain Res. 1248, 136 – 140 (2009).

  16. Smith, RJ & Aston-Jones, G. Noradrenergisk överföring i den förlängda amygdalaen: roll i ökad läkemedelssökning och återfall under långvarig drogmissbruk. Hjärnstruktur. Funkt. 213, 43 – 61 (2008).

  17. Koob, G. & Kreek, MJ Stress, dysreglering av belöningsvägar för läkemedel och övergången till drogberoende. Am. J. Psychiatry 164, 1149 – 1159 (2007).

  18. Simons, CT, Boucher, Y., Carstens, MI & Carstens, E. Nikotinundertryckande av gustatoriska responser från nervceller i kärnan i den ensamma kanalen. J. Neurophysiol. 96, 1877 – 1886 (2006).

  19. Wise, RA & Kiyatkin, EA Skillnad mellan snabba åtgärder av kokain. Nature Rev. Neurosci. 12, 479 – 484 (2011).

  20. Lenoir, M. & Kiyatkin, EA Kritisk roll för perifera verkningar av intravenöst nikotin i att förmedla dess centrala effekter. Neuropsychopharmacology 36, 2125 – 2138 (2011).
    Ett viktigt dokument som visar att icke-hjärnans handlingar av nikotin kan bidra till dess förstärkande egenskaper. Det antyder att beroendeframkallande läkemedel kan verka genom perifera mekanismer för att utlösa missbruk.

  21. Olson, VG et al,. Roll av noradrenerg signalering av nucleus tractus solitarius vid medling av opiatbelöning. Vetenskap 311, 1017 – 1020 (2006).

  22. Delfs, JM, Zhu, Y., Druhan, JP & Aston-Jones, G. Noradrenalin i den ventrala förhjärnan är avgörande för opiatabstinensinducerad aversion. Natur 403, 430 – 434 (2000).

  23. Harris, GC & Aston-Jones, G. Aktivering i utökad amygdala motsvarar förändrad hedonbearbetning under utdragen morfinutdragning. Behav. Brain Res. 176, 251 – 258 (2007).

  24. Garcia-Diaz, DE, Jimenez-Montufar, LL, Guevara-Aguilar, R., Wayner, MJ & Armstrong, DL Olfaktoriska och viscerala projiceringar till kärnan i den ensamma kanalen. Physiol. Behav. 44, 619 – 624 (1988).

  25. Ziomber, A. et al,. Magnetiskt inducerad vagusnervstimulering och matningsbeteende hos råttor. J. Physiol. Pharmacol. 60, 71 – 77 (2009).

  26. Burneo, JG, Faught, E., Knowlton, R., Morawetz, R. & Kuzniecky, R. Viktminskning i samband med stimulering av vagusnerv. Neurologi 59, 463 – 464 (2002).

  27. Wang, GJ et al,. Gastrisk stimulering hos feta personer aktiverar hippocampus och andra regioner som är involverade i hjärnbelöningskretsar. Proc. Natl Acad. Sci. usa 103, 15641 – 15645 (2006).

  28. Ertelt, TW et al,. Alkoholmissbruk och beroende före och efter bariatrisk operation: en granskning av litteraturen och rapport om en ny datamängd. Surg. Obes. Relät. Dis. 4, 647 – 650 (2008).

  29. Cunningham, JT, Mifflin, SW, Gould, GG & Frazer, A. Induktion av cFos och osFosB-immunreaktivitet i råttahjärna genom Vagal nervstimulering. Neuropsychopharmacology 33, 1884 – 1895 (2008).

  30. Nunez, C. et al,. Induktion av FosB / FosB i hjärnspänningssystemrelaterade strukturer under morfinberoende och uttag. J. Neurochem. 114, 475 – 487 (2010).

  31. Mumberg, D., Lucibello, FC, Schuermann, M. & Muller, R. Alternativ splitsning av fosB-transkript resulterar i differentiellt uttryckta mRNA som kodar för funktionellt antagonistiska proteiner. Gener Dev. 5, 1212 – 1223 (1991).

  32. McClung, CA & Nestler, EJ Reglering av genuttryck och kokainbelöning av CREB och ΔFosB. Natur Neurosci. 6, 1208 – 1215 (2003).

  33. Appleyard, SM et al,. Proopiomelanocortin-neuroner i nucleus tractus solitarius aktiveras av viscerala afferenter: reglering av kolecystokinin och opioider. J. Neurosci. 25, 3578 – 3585 (2005).

  34. Zhang, Y. et al,. Pro-opiomelanocortingenöverföring till kärnan i det enskilda spåret men inte bågformig kärna förbättrar kronisk dietinducerad fetma. Neuroscience 169, 1662 – 1671 (2010).

  35. Holst, JJ Fysiologin för glukagonliknande peptid 1. Physiol. Varv. 87, 1409 – 1439 (2007).

  36. Turton, MD et al,. En roll för glukagonliknande peptid1 i den centrala regleringen av utfodring. Natur 379, 69 – 72 (1996).
    Ett viktigt papper som visar att GLP1 som produceras i NTS kan kontrollera matintaget. Ytterligare studier kommer att krävas för att avgöra om GLP1 också reglerar läkemedelsintaget.

  37. Hayes, MR, Bradley, L. & Grill, HJ Endogen bakhjärnglukagonliknande peptid1-receptoraktivering bidrar till kontrollen av livsmedelsintaget genom att mediera gastrisk mättnadssignalering. Endokrinologi 150, 2654 – 2659 (2009).

  38. Barrera, JG et al,. Hyperfagi och ökad fettansamling i två modeller av kronisk CNS-glukagonliknande peptid1 funktionsförlust. J. Neurosci. 31, 3904 – 3913 (2011).

  39. Hayes, MR et al,. Intracellulära signaler som förmedlar de livsmedelsintagande undertryckande effekterna av glukagonliknande peptid i bakre hjärnan 1-receptoraktivering. Cell Metab. 13, 320 – 330 (2011).

  40. Paulus, MP Neural grund för belöning och begär - en homeostatisk synvinkel. Dialogues Clin. Neurosci. 9, 379 – 387 (2007).

  41. Johnson, PM & Kenny, PJ Dopamin D2 receptorer i beroende-liknande belöningsdysfunktion och tvångsmätning i fetma råttor. Natur Neurosci. 13, 635 – 641 (2010).
    Detta dokument visar att konsumtionen av smakrik mat kan bli tvångsmässigt på samma sätt som konsumtionen av beroendeframkallande läkemedel kan vara tvångsmässig. Det stöder hypotesen att fetma och beroende delar gemensamma underliggande mekanismer.

  42. Cottone, P., Sabino, V., Steardo, L. & Zorrilla, EP Opioidberoende förväntad negativ kontrast och binge-liknande äta hos råttor med begränsad tillgång till mycket föredragen mat. Neuropsychopharmacology 33, 524 – 535 (2008).
    Detta papper visar att råttor kommer att ändra sin fulländande preferens till det mest smakliga objektet som finns tillgängligt och kommer att avvisa ett mindre smakligt alternativ, till och med ett som de tidigare lätt konsumerade, efter en tids exponering för det mer smakliga föremålet. Författarna visar att den så kallade negativa kontrasteffekten regleras av opioidreceptorer.

  43. Lin, JY, Roman, C. & Reilly, S. Insulär cortex och fullbordande successiv negativ kontrast hos råttan. Behav. Neurosci. 123, 810 – 814 (2009).

  44. Reilly, S., Bornovalova, M. & Trifunovic, R. Excitotoxiska skador på den gustatory thalamus sköter samtidigt kontrasteffekter men eliminerar förväntad negativ kontrast: bevis mot ett minneunderskott. Behav. Neurosci. 118, 365 – 376 (2004).

  45. Kullmann, S. et al,. Den överviktiga hjärnan: sammansättning av kroppsmassaindex och insulinkänslighet med funktionsförbindelse för vilotillstånd. Brum. Brain Mapp. April 21 2011 (doi: 10.1002 / hbm.21268).

  46. Stice, E., Spoor, S., Bohon, C., Veldhuizen, MG & Small, DM Relation mellan belöning från matintag och förväntat matintag till fetma: en funktionell avbildning av magnetisk resonansavbildning. J. Abnorm. Psychol. 117, 924 – 935 (2008).

  47. Stice, E., Yokum, S., Burger, KS, Epstein, LH & Small, DM Ungdomar med risk för fetma visar större aktivering av striatal och somatosensory regioner till mat. J. Neurosci. 31, 4360 – 4366 (2011).
    Ett viktigt papper som visar att inneboende skillnader i signalering i hjärnan kan predisponera människor för fetma.

  48. Wang, Z. et al,. Neurala substrat av avhållsamhetsinducerad cigaretttrang hos kroniska rökare. J. Neurosci. 27, 14035 – 14040 (2007).

  49. Naqvi, NH, Rudrauf, D., Damasio, H. & Bechara, A. Skador på insula störar beroende av cigarettrökning. Vetenskap 315, 531 – 534 (2007).
    En viktig artikel som föreslår att insulaen kan vara involverad i drogberoende.

  50. Hollander, JA, Lu, Q., Cameron, MD, Kamenecka, TM & Kenny, PJ Insulär hypokretinöverföring reglerar nikotinbelöning. Proc. Natl Acad. Sci. usa 105, 19480 – 19485 (2008).

  51. Contreras, M., Ceric, F. & Torrealba, F. Inaktivering av den interoceptiva insulaen stör störningen och läkemedlet som induceras av litium. Vetenskap 318, 655 – 658 (2007).

  52. Unal, CT, Beverley, JA, Willuhn, I. & Steiner, H. Långvarig dysregulering av genuttryck i kortikostriatala kretsar efter upprepad kokainbehandling hos vuxna råttor: effekter på zif 268 och homer 1a. Eur. J. Neurosci. 29, 1615 – 1626 (2009).

  53. Schiltz, CA, Bremer, QZ, Landry, CF & Kelley, AE Livsmedelsassocierade ledtrådar förändrar funktionell anslutning för hjärnan, bedömd med omedelbar tidig gen- och proenkefalinuttryck. BMC Biol. 5, 16 (2007).

  54. Swank, MW & Sweatt, JD Ökad histonacetyltransferas- och lysinacetyltransferasaktivitet och bifasisk aktivering av ERK / RSK-kaskaden i insulär cortex under ny smakinlärning. J. Neurosci. 21, 3383 – 3391 (2001).

  55. Simonyi, A., Serfozo, P., Parker, KE, Ramsey, AK & Schachtman, TR Metabotropisk glutamatreceptor 5 i konditionerad smakaversionsinlärning. Neurobiol. Lära sig. Mem. 92, 460 – 463 (2009).

  56. Berman, DE, Hazvi, S., Rosenblum, K., Seger, R. & Dudai, Y. Specifik och differentiell aktivering av mitogenaktiverade proteinkinas-kaskader genom okänd smak i den isolerande barken hos beteende råtta. J. Neurosci. 18, 10037 – 10044 (1998).

  57. Rolls, ET Funktionell neuroimaging av umamismak: vad gör umami trevlig? Am. J. Clin. Nutr. 90, 804S – 813S (2009).

  58. Morewedge, CK, Huh, YE & Vosgerau, J. Tanke för mat: tänkt konsumtion minskar den faktiska förbrukningen. Vetenskap 330, 1530 – 1533 (2010).
    Ett spännande fynd som tyder på att mentala representationer av att konsumera en viss matvaror kan vara tillräckliga för att utlösa mättnad i frånvaro av att man faktiskt äter matvaran. Uppsatsen understryker vikten av högre ordning av kortikala hjärnplatser för att reglera det relativa incitamentsvärdet för vissa livsmedel.

  59. Salzman, CD & Fusi, S. Emotion, kognition och mentala tillstånd representation i amygdala och prefrontal cortex. Annu. Rev. Neurosci. 33, 173 – 202 (2010).

  60. Volkow, ND et al,. Låg dopamin striatal D2-receptorer är associerade med prefrontal metabolism hos feta personer: möjliga bidragande faktorer. NeuroImage 42, 1537 – 1543 (2008).
    Ett viktigt dokument som visar att förändrad D2-receptortäthet i striatum är förknippad med förändrad kortikal aktivitet hos överviktiga individer, vilket kan påverka deras förmåga att kontrollera matintag.

  61. Woolley, JD et al,. Binge äta förknippas med höger orbitofrontalinsularstriatal atrofi vid frontotemporal demens. Neurologi 69, 1424 – 1433 (2007).

  62. Mena, JD, Sadeghian, K. & Baldo, BA Induktion av hyperfagi och kolhydratintag genom mu-opioidreceptorstimulering i omskrevna regioner i frontala cortex. J. Neurosci. 31, 3249 – 3260 (2011).

  63. Kantak, KM, Mashhoon, Y., Silverman, DN, Janes, AC & Goodrich, CM Rollen för orbitofrontal cortex och ryggstratum vid reglering av dosrelaterade effekter av självadministrerat kokain. Behav. Brain Res. 201, 128 – 136 (2009).

  64. Burke, KA, Franz, TM, Miller, DN & Schoenbaum, G. Den orbitofrontala cortexens roll i strävan efter lycka och mer specifika belöningar. Natur 454, 340 – 344 (2008).

  65. Pears, A., Parkinson, JA, Hopewell, L., Everitt, BJ & Roberts, AC Lesioner av den orbitofrontala men inte mediala prefrontala cortex stör störande förstärkning i primater. J. Neurosci. 23, 11189 – 11201 (2003).

  66. Hutcheson, DM & Everitt, BJ Effekterna av selektiva orbitofrontala cortexskador på förvärv och prestanda av cue-kontrollerad kokain som söker hos råttor. Ann. NY Acad. Sci. 1003, 410 – 411 (2003).

  67. George, O., Mandyam, CD, Wee, S. & Koob, GF Utökad åtkomst till självadministrering av kokain ger långvariga prefrontala cortexberoende arbetsminnesbortfall. Neuropsychopharmacology 33, 2474 – 2482 (2008).

  68. Homayoun, H. & Moghaddam, B. Progression av cellulära anpassningar i medial prefrontal och orbitofrontal cortex som svar på upprepad amfetamin. J. Neurosci. 26, 8025 – 8039 (2006).

  69. Schoenbaum, G. & Shaham, Y. Orbitofrontal cortex i drogberoende: en granskning av prekliniska studier. Biol. Psykiatri 63, 256 – 262 (2008).

  70. Winstanley, Kalifornien et al,. Δ FB-induktion i orbitofrontal cortex förmedlar tolerans mot kokaininducerad kognitiv dysfunktion. J. Neurosci. 27, 10497 – 10507 (2007).

  71. Winstanley, Kalifornien et al,. Ökad impulsivitet under borttagning från självadministrering av kokain: roll för ΔFosB i orbitofrontal cortex. Cereb. Bark 19, 435 – 444 (2009).
    En elegant demonstration av att anpassningsbara svar i OFC som svar på missbruk av droger kan påverka komplexa beteendestillstånd, vilket i sin tur kan påverka sårbarheten för att utveckla tvångsmässigt läkemedelssökande beteende.

  72. Sclafani, A. Positiva kontroller av intagande beteende efter förtäring. Aptit 36, 79 – 83 (2001).

  73. Ren, X. et al,. Val av näringsämnen i frånvaro av signalreceptorsignalering. J. Neurosci. 30, 8012 – 8023 (2010).

  74. de Araujo, IE et al,. Matbelöning i avsaknad av smakreceptorsignalering. Neuron 57, 930 – 941 (2008).
    Ett seminaldokument som visar att effekter som ätbar mat efter ätbar mat, oberoende av deras smak, kan stödja belöning av mat och få preferens för mat som innehåller mycket makronäringsämnen som fett och socker.

  75. Perez, Kalifornien et al,. En transient receptorpotentialkanal uttryckt i smakreceptorceller. Natur Neurosci. 5, 1169 – 1176 (2002).

  76. Oliveira-Maia, AJ et al,. Nikotin aktiverar TRPM5-beroende och oberoende smakvägar. Proc. Natl Acad. Sci. usa 106, 1596 – 1601 (2009).

  77. Blednov, YA et al,. Uppfattningen av söt smak är viktig för frivillig alkoholkonsumtion hos möss. Genes Brain Behav. 7, 1 – 13 (2008).

  78. Vucetic, Z. & Reyes, TM Centrala dopaminergiska kretsar som styr matintag och belöning: konsekvenser för reglering av fetma. Wiley interdiscip. Séste Syst. Biol. Med. 2, 577 – 593 (2010).

  79. Muller, DL & Unterwald, EM D1 dopaminreceptorer modulerar ΔFosB-induktion i råttstriatum efter intermittent morfinadministrering. J. Pharmacol. Exp. Ther. 314, 148 – 154 (2005).

  80. Nestler, EJ Recension. Transkriptionella missbruksmekanismer: roll för BFosB. Fil. Trans. R Soc. Lond. B 363, 3245 – 3255 (2008).

  81. Teegarden, SL, Scott, AN & Bale, TL Exponering för en fettsnål diet för tidigt liv främjar långsiktiga förändringar i dietpreferenser och central belöningssignalering. Neuroscience 162, 924 – 932 (2009).

  82. Christiansen, AM, Dekloet, AD, Ulrich-Lai, YM & Herman, JP "Snacking" orsakar långsiktig dämpning av HPA-axelens stressresponser och förbättring av FosB / ΔFosB-uttryck hos hjärnan i råttor. Physiol. Behav. 103, 111 – 116 (2011).

  83. Wallace, DL et al,. Påverkan av ΔFosB i kärnan förvärvar naturligt belöningsrelaterat beteende. J. Neurosci. 28, 10272 – 10277 (2008).
    Detta dokument visar att en transkriptionsfaktor som är inblandad i beroende också kan påverka konsumtionen av naturliga belöningar som mat.

  84. Teegarden, SL & Bale, TL Minskningar i kosttillskott ger ökad känslighet och risk för återfall av kost. Biol. Psykiatri 61, 1021 – 1029 (2007).

  85. Stamp, JA, Mashoodh, R., van Kampen, JM & Robertson, HA Livsmedelsbegränsning förbättrar maximala kortikosteronnivåer, kokaininducerad lokomotorisk aktivitet och ΔFosB-uttryck i råttans kärnor. Brain Res. 1204, 94 – 101 (2008).

  86. Olausson, P. et al,. ΔFosB i kärnan accumbens reglerar matförstärkt instrumentalt beteende och motivation. J. Neurosci. 26, 9196 – 9204 (2006).

  87. Colby, CR, Whisler, K., Steffen, C., Nestler, EJ & Self, DW Striatal celltypspecifikt överuttryck av ΔFosB ökar incitamentet för kokain. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493 (2003).

  88. Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Delta FosB-medierade förändringar i dopaminsignalisering normaliseras genom en smakrik diet med hög fetthalt. Biol. Psykiatri 64, 941 – 950 (2008).

  89. Bibb, JA et al,. Effekter av kronisk exponering för kokain regleras av neuronproteinet Cdk5. Natur 410, 376 – 380 (2001).

  90. Kumar, A. et al,. Chromatin remodeling är en nyckelmekanism som ligger bakom kokaininducerad plasticitet i striatum. Neuron 48, 303 – 314 (2005).

  91. Taylor, JR et al,. Inhibering av Cdk5 i kärnan accumbens ökar de lokomotoriska aktiverande och incitament-motiverande effekterna av kokain. Proc. Natl Acad. Sci. usa 104, 4147 – 4152 (2007).

  92. Benavides, DR et al,. Cdk5 modulerar kokainbelöning, motivation och striatal nervcitabilitet. J. Neurosci. 27, 12967 – 12976 (2007).

  93. Gupta, A. & Tsai, LH Neuroscience. Ett kinas för att dämpa effekterna av kokain? Vetenskap 292, 236 – 237 (2001).

  94. Stipanovich, A. et al,. En fosfataskaskad genom vilken givande stimuli styr nukleosomalt svar. Natur 453, 879 – 884 (2008).

  95. Skofitsch, G., Jacobowitz, DM & Zamir, N. Immunohistokemisk lokalisering av en melaninkoncentrerande hormonliknande peptid i råttahjärnan. Brain Res. Tjur. 15, 635 – 649 (1985).

  96. de Lecea, L. et al,. Hypokretinerna: hypotalamusspecifika peptider med neuroexciterande aktivitet. Proc. Natl Acad. Sci. usa 95, 322 – 327 (1998).

  97. Qu, D. et al,. En roll för melaninkoncentrerande hormon i den centrala regleringen av foderbeteende. Natur 380, 243 – 247 (1996).

  98. Hara, J. et al,. Genetisk ablation av orexinneuroner hos möss resulterar i narkolepsi, hypofagi och fetma. Neuron 30, 345 – 354 (2001).
    Ett viktigt dokument som visar att överföring av hypokretin styr matintaget.

  99. Georgescu, D. et al,. Det hypotalamiska neuropeptid-melaninkoncentrerande hormonet verkar i kärnan för att modulera matningsbeteende och tvångs-simprestanda. J. Neurosci. 25, 2933 – 2940 (2005).

  100. Sears, RM et al,. Reglering av kärnans ackumuleringsaktivitet av det hypotalamiska neuropeptidmelaninkoncentrerande hormonet. J. Neurosci. 30, 8263 – 8273 (2010).

  101. Chung, S. et al,. Det melaninkoncentrerande hormonsystemet modulerar kokainbelöning. Proc. Natl Acad. Sci. usa 106, 6772 – 6777 (2009).

  102. Zheng, H., Patterson, LM & Berthoud, HR Orexinsignalering i det ventrale tegmentalområdet krävs för aptit med hög fett inducerad av opioidstimulering av nucleus accumbens. J. Neurosci. 27, 11075 – 11082 (2007).

  103. Uramura, K. et al,. Orexina aktiverar fosfolipas C och proteinkinas medelst Ca2+ signalering i dopaminneuroner i det ventrale tegmentområdet. Neuroreport 12, 1885 – 1889 (2001).

  104. Cason, AM et al,. Roll av orexin / hypocretin vid belöningssökande och beroende: konsekvenser för fetma. Physiol. Behav. 100, 419 – 428 (2010).

  105. Skibicka, KP, Hansson, C., Alvarez-Crespo, M., Friberg, PA & Dickson, SL Ghrelin riktar sig direkt mot det ventrala tegmentalområdet för att öka matmotivationen. Neuroscience 180, 129 – 137 (2011).

  106. Farooqi, IS et al,. Leptin reglerar striatalregioner och mänskligt ätbeteende. Vetenskap 317, 1355 (2007).
    En elegant demonstration av att leptin kan påverka aktivitet i hjärnans belöningssystem och därmed kan kontrollera matintaget.

  107. Figlewicz, DP, Evans, SB, Murphy, J., Hoen, M. & Baskin, DG Uttryck av receptorer för insulin och leptin i det ventrale tegmentala området / substantia nigra (VTA / SN) hos råttan. Brain Res. 964, 107 – 115 (2003).

  108. Fulton, S. et al,. Leptinreglering av mesoaccumbens dopaminväg. Neuron 51, 811 – 822 (2006).

  109. Hommel, JD et al,. Leptinreceptorsignalering i dopaminneuroner i midhjärnan reglerar utfodring. Neuron 51, 801 – 810 (2006).

  110. Morton, GJ, Blevins, JE, Kim, F., Matsen, M. & Figlewicz, DP Verkan av leptin i det ventrale tegmentområdet för att minska matintaget är beroende av Jak2-signalering. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 297, e202 – e210 (2009).

  111. Bruijnzeel, AW, Corrie, LW, Rogers, JA & Yamada, H. Effekter av insulin och leptin i det ventrale tegmentala området och bågformiga hypotalamiska kärnor på matintag och hjärnbelöningsfunktion hos kvinnliga råttor. Behav. Brain Res. 219, 254 – 264 (2011).

  112. Davis, JF et al,. Leptin reglerar energibalans och motivation genom handling vid distinkta neuralkretsar. Biol. Psykiatri 69, 668 – 674 (2011).

  113. Vaisse, C. et al,. Leptinaktivering av Stat3 i hypotalamus hos vildtyp- och ob / ob-möss men inte db / db-möss. Nature Genet. 14, 95 – 97 (1996).

  114. Berhow, MT, Hiroi, N., Kobierski, LA, Hyman, SE & Nestler, EJ Påverkan av kokain på JAK-STAT-vägen i det mesolimbiska dopaminsystemet. J. Neurosci. 16, 8019 – 8026 (1996).

  115. Zahniser, NR, Goens, MB, Hanaway, PJ & Vinych, JV Karakterisering och reglering av insulinreceptorer i hjärnan från råtta. J. Neurochem. 42, 1354 – 1362 (1984).

  116. Figlewicz, DP, Bennett, JL, Aliakbari, S., Zavosh, A. & Sipols, AJ Insulin verkar på olika CNS-platser för att minska akut sackarosintag och sackarosadministrering hos råttor. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 295, R388 – R394 (2008).

  117. Konner, AC et al,. Roll för insulinsignalering i katekolaminerga nervceller vid kontroll av energihomeostas. Cell Metab. 13, 720 – 728 (2011).

  118. Kamei, J. & Ohsawa, M. Effekter av diabetes på metamfetamininducerad platspreferens hos möss. Eur. J. Pharmacol. 318, 251 – 256 (1996).

  119. Murzi, E. et al,. Diabetes minskar limbisk extracellulär dopamin hos råttor. Neurosci. Lett. 202, 141 – 144 (1996).

  120. Cordeira, JW, Frank, L., Sena-Esteves, M., Pothos, EN & Rios, M. Hjärnorcerad neurotrofisk faktor reglerar hedonisk utfodring genom att verka på det mesolimbiska dopaminsystemet. J. Neurosci. 30, 2533 – 2541 (2010).

  121. Krugel, U., Schraft, T., Kittner, H., Kiess, W. & Illes, P. Basal och matnings-framkallad dopaminfrisättning i råttkärnan accumbens deprimeras av leptin. Eur. J. Pharmacol. 482, 185 – 187 (2003).

  122. Roseberry, AG, Painter, T., Mark, GP & Williams, JT Minskade vesikulära somatodendritiska dopaminlagrar i leptinbristmöss. J. Neurosci. 27, 7021 – 7027 (2007).

  123. Iniguez, SD et al,. Insulinreceptorsubstrat 2 i det ventrale tegmentområdet reglerar beteendespons på kokain. Behav. Neurosci. 122, 1172 – 1177 (2008).

  124. Russo, SJ et al,. IRS2-Akt-vägen i dopamin-nervceller i mellanhjärnan reglerar beteendemässiga och cellulära svar på opiater. Natur Neurosci. 10, 93 – 99 (2007).

  125. Schoffelmeer, AN et al,. Insulin modulerar kokainkänslig monoamintransportörsfunktion och impulsivt beteende. J. Neurosci. 31, 1284 – 1291 (2011).

  126. Belin, D., Mar., AC, Dalley, JW, Robbins, TW & Everitt, BJ Hög impulsivitet förutsäger övergången till kompulsiv kokainupptagning. Vetenskap 320, 1352 – 1355 (2008).

  127. Brewer, JA & Potenza, MN Neurobiologi och genetik vid impulskontrollstörningar: förhållanden till drogberoende. Biochem. Pharmacol. 75, 63 – 75 (2008).

  128. Wang, X. et al,. Nucleus accumbens centrala däggdjursmål för rapamycinsignaleringsväg är avgörande för cue-inducerad återinförande av kokain som söker hos råttor. J. Neurosci. 30, 12632 – 12641 (2010).

  129. Hou, L. & Klann, E. Aktivering av fosfoinositiden 3kinaseAkt-däggdjursmål för rapamycinsignaleringsväg krävs för metabotropisk glutamatreceptorberoende långvarig depression. J. Neurosci. 24, 6352 – 6361 (2004).

  130. Kasanetz, F. et al,. Övergång till missbruk är förknippad med en bestående försämring i synaptisk plasticitet. Vetenskap 328, 1709 – 1712 (2010).

  131. Brown, AL, Flynn, JR, Smith, DW & Dayas, CV Nedreglerat striatal genuttryck för synaptiska plastisitetsassocierade proteiner i beroende och återfall till utsatta djur. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1099 – 1110 (2010).

  132. Lafourcade, M. et al,. Näringsmässig omega3-brist avskaffar endokannabinoidmedierade neuronfunktioner. Natur Neurosci. 14, 345 – 350 (2011).
    Detta dokument visar att en fettsyra som vanligtvis finns i fet fisk kan påverka signalering av endocannabinoid - en viktig del av hjärnans belöningssystem.

  133. Jiao, S. & Li, Z. Nonapoptotic funktion av BAD och BAX vid långvarig depression av synaptisk transmission. Neuron 70, 758 – 772 (2011).

  134. Li, Z. et al,. Caspase3-aktivering via mitokondrier krävs för långvarig depression och AMPA-receptorinternalisering. Cell 141, 859 – 871 (2010).

  135. Burguillos, MA et al,. Caspase-signalering kontrollerar mikrogliaaktivering och neurotoxicitet. Natur 472, 319 – 324 (2011).

  136. Bishnoi, M., Chopra, K. & Kulkarni, SK Aktivering av striatal inflammatoriska mediatorer och caspase3 är central för haloperidol-inducerad orofacial dyskinesi.. Eur. J. Pharmacol. 590, 241 – 245 (2008).

  137. Hotamisligil, GS Inflammation och metabola störningar. Natur 444, 860 – 867 (2006).

  138. Zhang, X. et al,. Hypotalamisk IKKβ / NF-κB- och ER-stress kopplar överföring till energibalans och fetma. Cell 135, 61 – 73 (2008).
    Ett seminalpapper som visar att cirkulerande inflammatoriska cytokiner kan påverka hypotalamisk funktion och därmed påverka matintaget.

  139. Kleinridders, A. et al,. MyD88 signalering i CNS krävs för utveckling av fettsyrainducerad leptinresistens och dietinducerad fetma. Cell Metab. 10, 249 – 259 (2009).

  140. Purkayastha, S., Zhang, G. & Cai, D. Koppla bort mekanismerna för fetma och hypertoni genom att rikta in hypotalamiska IKK-ß och NFκB. Naturmedicin 17, 883 – 887 (2011).

  141. Cazettes, F., Cohen, JI, Yau, PL, Talbot, H. & Convit, A. Fetmedierad inflammation kan skada hjärnkretsen som reglerar matintaget. Brain Res. 1373, 101 – 109 (2011).

  142. Russo, SJ et al,. Kärnfaktor ß B-signalering reglerar neuronal morfologi och kokainbelöning. J. Neurosci. 29, 3529 – 3537 (2009).
    En viktig artikel som visar att inflammation i hjärnbelöningssystemen kan bidra till drogberoende.

  143. Ang, E. et al,. Induktion av kärnfaktor-KB i kärnanslager genom kronisk kokainadministrering. J. Neurochem. 79, 221 – 224 (2001).

  144. Crews, FT, Zou, J. & Qin, L. Induktion av medfödda immungener i hjärnan skapar missbrukens neurobiologi. Brain Behav. Immun. 25, S4 – S12 (2011).

  145. Yeung, F. et al,. Modulering av NFKB-beroende transkription och cellöverlevnad med SIRT1 deacetylas. EMBO J. 23, 2369 – 2380 (2004).

  146. Ramadori, G. et al,. SIRT1 deacetylas i POMC-neuroner krävs för homeostatiska försvar mot dietinducerad fetma. Cell Metab. 12, 78 – 87 (2010).

  147. Renthal, W. et al,. Genomgående analys av kromatinreglering av kokain avslöjar en roll för sirtuiner. Neuron 62, 335 – 348 (2009).

  148. Turek, FW et al,. Fetma och metaboliskt syndrom hos djur med mutant klockmutant. Vetenskap 308, 1043 – 1045 (2005).

  149. McClung, CA et al,. Reglering av dopaminerg överföring och kokainbelöning med Clock-genen. Proc. Natl Acad. Sci. usa 102, 9377 – 9381 (2005).

  150. Maas, S. Genreglering genom RNA-redigering. Discov. Med. 10, 379 – 386 (2010).

  151. Burns, CM et al,. Reglering av serotonin-2C-receptor Gprotein-koppling genom RNA-redigering. Natur 387, 303 – 308 (1997).

  152. Kishore, S. & Stamm, S. SnoRNA HBII52 reglerar alternativ skarvning av serotoninreceptorn 2C. Vetenskap 311, 230 – 232 (2006).

  153. Sahoo, T. et al,. Prader-Willi-fenotyp orsakad av fosterbrist för HBII85 C / D-lådan liten nukleolär RNA-kluster. Nature Genet. 40, 719 – 721 (2008).

  154. Hollander, JA et al,. Striatal microRNA kontrollerar kokainintag genom CREB-signalering. Natur 466, 197 – 202 (2010).

  155. Ryan, KK et al,. En roll för centrala nervsystemet PPAR-y i regleringen av energibalansen. Nature Med. 17, 623 – 626 (2011).

  156. Lu, M. et al,. Hjärna PPAR-y främjar fetma och krävs för den insulin-sensibiliserande effekten av tiazolidindioner. Nature Med. 17, 618 – 622 (2011).
    Detta dokument och referens 156 visar att PPARy i hjärnan kan kontrollera matintaget.

  157. Stopponi, S. et al,. Aktivering av nukleära PPARy-receptorer av det antidiabetiska medlet pioglitazon undertrycker alkoholdrickande och återfall till alkoholsökande. Biol. Psykiatri 69, 642 – 649 (2011).

  158. Noonan, MA, Bulin, SE, Fuller, DC & Eisch, AJ Minskning av vuxna hippocampal neurogenes ger sårbarhet i en djurmodell av kokainberoende. J. Neurosci. 30, 304 – 315 (2010).

  159. Yokoyama, TK, Mochimaru, D., Murata, K., Manabe, H., Kobayakawa, K., Kobayakawa, R., Sakano, H., Mori, K., Yamaguchi, M. Eliminering av vuxenfödda nervceller i luktlampan främjas under den postprandiala perioden. Neuron 71, 883 – 897 (2011).

  160. Mineur, YS et al,. Nikotin minskar matintaget genom aktivering av POMC-nervceller. Vetenskap 332, 1330 – 1332 (2011).

  161. Church, C. et al,. Överuttryck av Fto leder till ökat matintag och leder till fetma. Nature Genet. 42, 1086 – 1092 (2010).

  162. Vucetic, Z., Kimmel, J., Totoki, K., Hollenbeck, E. & Reyes, TM Maternell fettrik diet förändrar metylering och genuttryck av dopamin och opioidrelaterade gener. Endokrinologi 151, 4756 – 4764 (2010).

  163. Vucetic, Z., Kimmel, J. & Reyes, TM Kronisk diet med hög fetthalt driver postnatal epigenetisk reglering av mu-opioidreceptor i hjärnan. Neuropsychopharmacology 36, 1199 – 1206 (2011).
    Ett mycket viktigt fynd som tyder på att förändringar i DNA-metylering kan påverka sårbarheten för missbruk.

  164. Dunn, GA & Bale, TL Maternals fetthaltiga dieteffekter på tredje generationens kvinnliga kroppsstorlek via faderlinjen. Endokrinologi 152, 2228 – 2236 (2011).
    Denna viktiga artikel tyder på att diet kan utlösa epigenetiska förändringar som kan påverka dietens preferens och överföras genom generationer.

  165. Dallman, MF et al,. Kronisk stress och fetma: en ny syn på "komfortmat". Proc. Natl Acad. Sci. usa 100, 11696 – 11701 (2003).

  166. Cottone, P. et al,. CRF-systemrekrytering medierar mörk sida av tvångsmätning. Proc. Natl Acad. Sci. usa 106, 20016 – 20020 (2009).

  167. Koob, GF Rollen för CRF och CRF-relaterade peptider i den mörka sidan av beroende. Brain Res. 1314, 3 – 14 (2010).

  168. Macht, M. Effekter av hög- och lågenergimåltider på hunger, fysiologiska processer och reaktioner på emotionell stress. Aptit 26, 71 – 88 (1996).

  169. Oswald, KD, Murdaugh, DL, King, VL & Boggiano, MM Motivation för smakrik mat trots konsekvenser i en djurmodell av binge ätande. Int. J. Eat Disord. 44, 203 – 211 (2010).

  170. Hagan, MM et al,. En ny djurmodell för binge ätande: viktig synergistisk roll för tidigare kaloribegränsning och stress. Physiol. Behav. 77, 45 – 54 (2002).

★★★★

Författaranslutningar

  1. Laboratorium för beteendemässig och molekylär neurovetenskap, avdelningen för molekylär terapeutik och avdelningen för neurovetenskap, Scripps Research Institute Florida, 130 Scripps Way, Jupiter, Florida 33458, USA.
    e-post: [e-postskyddad]

Publicerad online 20 oktober 2011