Dopaminens dubbla roller i mat och läkemedelssökande: Drive-reward paradoxen (2013)

Abstrakt

Under de senaste åren har diskussioner om missbruk tenderat att fokusera på dess terminalstadier, då upprepad exponering för ett läkemedel har förändrat hjärnan på sätt som kan mätas av cellbiologer, elektrofysiologer och neuroimagers. Under tidigare år var uppmärksamheten på de vanedrivande effekterna av beroendeframkallande läkemedel; hur kapade beroendeframkallande droger hjärnans mekanismer för motivation och belöning? Frågan om fetma resultat från matberoende bringar oss tillbaka till den tidigare frågan om vilka hjärnmekanismer som är ansvariga för utvecklingen av tvångsmodning för beroendeframkallande livsmedel och droger, och detta, i sin tur, ger oss tillbaka till problemet med att analysera bidrag till belöningssökande beteenden med motivation och förstärkning (1).

I stor del är bevisen som tyder på en gemensam grund för fetma och beroende bevis som implicerar hjärndopamin i livsmedelsbildande effekter av mat (2) och av beroendeframkallande droger (3). Medan dopaminsystemet aktiveras av mat (4) och av mest beroendeframkallande droger (5), kvarstår debatt om huruvida dopamins roll främst är en roll i de förstärkande effekterna av mat och droger eller en roll i motivationen att få dem (6-8); i samtalskritiska termer är dopamin mer avgörande för att "belöna" en belöning eller att "vilja" av belöningen (9)? En rad relevanta bevis som inte har beaktats allmänt under de senaste åren är bevis på ett fenomen som kallas "driv-belöningsparadox." sökande och till frågan om vilka roller - motivation eller förstärkning - beror på dopaminsystemet.

Lateral hypotalamisk elektrisk stimulering

I 1950 var sidohypothalamus märkt som ett nöjescenter av några (10) och ett hungercenter av andra (11). Elektrisk stimulering av denna region var givande; inom några minuter skulle sådan stimulering kunna skapa kompulsiv hävstångspressning med hastigheter som når flera tusen svar per timme (12). Erfarenhet av att få sådan stimulans etablerade också konditionerad motivation att närma sig spaken, och denna motivation kan vara tillräcklig för att övervinna smärtsam fotskock (12). Således fungerade denna stimulering som en okonditionerad förstärkare, ”intryckning” av svarvanor samt stimulansföreningar som etablerade svarspaken som en konditionerad stimulans som stimulerade tillvägagångssätt och manipulation. Från de tidigaste studierna uttalades att råttorna gillade stimuleringen och att det tyckte att de ville ha mer (10); studier av stimulering hos mänskliga patienter bekräftade att sådan stimulering var behaglig (13).

Stimulering av denna region kan också motivera beteende. Tidigt arbete av Hess hade avslöjat att elektrisk hjärnstimulering skulle kunna inducera tvångsmatning, kännetecknad av ”bulimi” (14). Efter upptäckten av belöning av hjärnstimulering (15) upptäcktes snart att stimulering i den laterala hypotalamus skulle kunna inducera sådan utfodring och belöning (16). Faktum är att stimulering på belöningsplatser kan inducera en mängd arter-typiska, biologiskt primitiva beteenden som äta, dricka, rovdjursattack och copulation (17). På många sätt liknar effekterna av stimulering effekterna av naturliga drivenheter (18) och effekterna av stimulering och livsmedelsberövning är kända för att sammanfatta (19). Detta var då driv-belöningsparadoxen (20); varför ska en råtta trycka på en spak för att inducera ett tillstånd som hunger?

Mediala förhjärnbuntfibrer för passage

Historiskt sett var den första frågan som drivs av belöningsparadoxen om samma eller olika laterala hypotalamiska underlag är involverade i de två effekterna av stimulering. Detta var inte en lätt möjlighet att utesluta eftersom elektrisk stimulering aktiverar olika neurotransmitter-system ganska oskärpa. Den effektiva zon för stimulering är kanske en millimeter i diameter (21, 22) och inom denna zon tenderar stimuleringen att aktivera alla fibrer som omger elektrodspetsen. Fibrer med olika storlek och myelinering har emellertid olika exciterbarhetsegenskaper, och stimuleringsparametrarna som användes för de båda beteendena var något olika (23, 24). Även om det var bäddkärnan i den laterala hypotalamus som ursprungligen ansågs vara den primära källan till hunger och belöning, har passionsfibrer mycket lägre aktiveringströsklar än cellkropparna, och bäddkärnan i den laterala hypotalamus korsas av över 50-fibersystem innefattande medialt förhjärnbunt (25, 26). Ursprunget, omedelbart mål och neurotransmitter för den direkt aktiverade vägen (eller vägarna) för belöning av hjärnstimulering och stimulering-inducerad matning förblir oidentifierad, men passagerande fibrer är tydligt implicerade och flera av deras egenskaper har bestämts. Substraten på den drivande och de givande effekterna av lateral hypotalamisk stimulering har mycket liknande egenskaper.

Först har anatomisk kartläggning avslöjat att det laterala hypotalamiska underlaget för belöning av hjärnstimulering och för stimuleringsinducerad ätning har mycket liknande medial-laterala och dorsala ventrala gränser och är homogena inom dessa gränser (27, 28). Även om endast den laterala hypotalamiska delen av den mediala förhjärnbunten ursprungligen identifierades med matning och belöning, kan stimulering av mer kaudala utsprång i bunten, i det ventrale tegmentområdet, båda vara givande (29-31) och inducera utfodring (32-34). Inom det ventrale tegmentala området överensstämmer gränserna för de effektiva stimuleringsplatserna nära gränserna för dopamincellgrupperna som bildar de mesocorticolimbiska och nigrostriatala dopaminsystemen (30). Stimulering av den cerebellära pedunkeln (en ännu mer caudal gren av det mediala förhjärnbuntet) kan också stödja både självstimulering och matning (35, 36). Således om separata substrat medierar de båda beteendena har dessa substrat anmärkningsvärt liknande anatomiska banor och kanske liknande underkomponenter.

Medan man inte tillåter differentiering av neurotransmitterinnehåll, tillåter psykofysiska metoder - bedömning av beteendeeffekter av systematiska variationer av stimuleringsinmatningen - en betydande grad av differentiering mellan axonala egenskaper. Metoderna diskuteras inte i stor utsträckning i beroende eller matningslitteraturer.

Först har "parad puls" -stimulering använts för att uppskatta de eldfasta perioderna och ledningshastigheterna för "första steg" -fibrerna (de belönings- och utfodringsrelevanta fiberpopulationerna som direkt aktiveras av den applicerade strömmen vid spetsen av elektroden ). Metoden för att uppskatta eldfasta perioder - den tid som krävs för att neuronmembranet ska laddas efter depolarisationen av en handlingspotential - baseras på metoden som används av elektrofysiologer som studerar enstaka neuroner. Även om det finns några subtiliteter som bör beaktas i praktiken, är metoden i princip mycket enkel. När man studerar enstaka neuroner stimulerar man helt enkelt neuronet två gånger och varierar intervallet mellan den första och den andra stimuleringen för att hitta det minsta intervallet som fortfarande gör det möjligt för cellen att svara på den andra stimuleringen. Om den andra stimuleringen följer den första för snabbt kommer neuronet inte ha återhämtat sig från effekterna av den första i tiden för att svara på den andra. Om den andra pulsen kommer tillräckligt sent kommer neuronet att ha återhämtat sig tillräckligt från avfyrningen orsakad av den första pulsen att skjuta igen som svar på den andra. Det lägsta inter-pulsintervallet för att erhålla svar på båda pulserna definierar den "eldfasta perioden" för det stimulerade axonet.

För att få beteendemässiga svar på måttliga nivåer av elektrisk stimulering måste mer än fiber stimuleras och mer än en stimuleringspuls måste ges; högre nivåer av stimulering ges för att nå många fibrer runt elektroden, och "tåg" av upprepade stimuleringspulser behövs för att aktivera dessa flera gånger. I självstimuleringsstudier ges traditionellt stimuleringståg på 0.5 sekunder; i stimuleringsinducerade utfodringsstudier ges stimuleringståg på 20 eller 30 sekunder. Varje puls i ett tåg varar vanligtvis bara 0.1 msek: tillräckligt länge för att aktivera närliggande neuroner en gång men inte tillräckligt länge för att de ska återhämta sig och avfyra en andra gång under samma puls. Pulserna ges vanligtvis vid frekvenser av 25 – 100 Hz, så att även i en halv sekunders stimuleringståg finns dussintals upprepade pulser. Ett enkelt tåg av stimuleringspulser visas i diagram Figur 1A.

 

Fig 1

Illustration av metoder och data från eldfasta periodförsök. A visar avståndet mellan pulser i ett stimuleringståg med en puls med nio illustrerade pulser. Ett mer typiskt exempel på beteende effektiv stimulering skulle involvera 25-pulser över .

För att bestämma eldfasta perioder för neuron i första steget, tåg av parade pulser (Fig. 1B) snarare än tåg med enstaka pulser (Fig. 1A), är given. Den första pulsen i varje par kallas en "C" eller "konditioneringspuls"; den andra pulsen i varje par benämns en "T" eller "test" puls (Fig. 1C). Om C-pulserna följs för nära av sina respektive T-pulser kommer T-pulserna att vara ineffektiva och djuret svarar som om det bara mottog C-pulserna. Om intervallet mellan C- och T-pulserna förlängs tillräckligt kommer T-pulsen att bli effektiv och djuret, som får mer belöning, kommer att reagera kraftigare. Eftersom befolkningen i första stegets neuroner har ett antal refraktära perioder, börjar beteendesponsen på stimulering när CT-intervallet når den eldfasta perioden för de snabbast relevanta fibrerna och förbättras när CT-intervallen förlängs tills de överskrider den eldfasta perioden för långsamaste fibrer (Fig. 1D). Således ger metoden oss de eldfasta periodegenskaperna för populationen eller populationerna av första stegets neuroner för beteendet i fråga.

Såsom visas med sådana metoder varierar de absoluta eldfasta perioderna för fibrerna som medierar lateral hypotalamisk hjärnstimuleringsbelöning från cirka 0.4 till cirka 1.2 msek (37-40). De absoluta eldfasta perioderna för stimuleringsinducerad utfodring ligger också inom detta intervall (38, 40). Inte bara är de eldfasta periodintervallen för de två populationerna lika; de två fördelningarna har en liknande avvikelse: i båda fallen visar de ingen beteendeförbättring när CT-intervall ökas mellan 0.6 och 0.7 msek (39, 40). Detta antyder att det finns två underpopulationer av fibrer som bidrar till varje beteende: en liten underpopulation av mycket snabba fibrer (eldfasta perioder som sträcker sig från 0.4 till 0.6 msek) och en större underpopulation av långsammare fibrer (eldfasta perioder som sträcker sig från 0.7 till 1.2 msek eller kanske lite längre). Det är svårt att föreställa sig att olika populationer förmedlar de givande och drivliknande effekterna av stimulering när de eldfasta periodprofilerna är så lika, var och en med en diskontinuitet mellan 0.6 och 0.7 msek.

Ytterligare bevis för ett vanligt underlag för drivkraften och belöningseffekterna av stimulering är att stimulering på platser någon annanstans längs mediala förhjärnknippet också kan inducera båda utfodring (32-34, 40, 41) och belöna (29, 42-44). De eldfasta periodfördelningarna för belöning och stimuleringsinducerad matning är desamma oavsett om de stimulerande elektroderna är på den ventrale tegmental- eller den laterala hypotalamiska nivån för den mediala förhjärnbunten (40). Detta antyder starkt att samma två underpopulationer av passionsfibrer är ansvariga för båda beteenden.

När banan för fibrerna som förmedlar en stimuleringseffekt delvis har identifierats kan ledningshastigheterna för det första stegets fibrer för de båda beteendena bestämmas och jämföras (43). Metoden för att uppskatta ledningshastigheterna liknar den för uppskattning av eldfasta perioder, men i detta fall levereras C-pulserna vid ett stimuleringsställe längs fiberbanan (t.ex. sidohypothalamus) och T-pulserna levereras vid ett annat (t.ex. det ventrale tegmentområdet). Detta kräver stimulerande elektroder som är inriktade för att depolarisera samma axoner vid två punkter längs deras längd (45). När ett par elektroder har visat sig vara optimalt inriktade längs fibrerna för belöning, visar det sig också vara optimalt inriktade längs fibrerna för stimuleringsinducerad matning (33). När parade pulser ges här måste ett längre intervall mellan C-pulserna och T-pulserna tillåtas innan T-pulserna blir effektiva. Detta beror på att, utöver tiden för återhämtning från eldfasta, måste tid tillåtas för ledning av handlingspotentialen från en elektrodspets till den andra (43, 45). Genom att subtrahera den eldfasta perioden (bestämd med enstaka elektrodstimulering) från det kritiska CT-intervallet för pulser som ges vid de olika elektroderna, kan vi uppskatta ledningsintervallens intervall och härleda området för ledningshastigheter för populationen av första stegets fibrer. Studier med denna metod har visat att fibrerna för stimuleringsinducerad belöning har samma eller mycket lika ledningshastigheter som fibrerna för stimuleringsinducerad matning (33). Således löses inte driv-belöningsparadoxen enkelt på grundval av gränserna, eldfasta perioder, ledningshastigheter eller ledningsväg för substraten för de givande och drivande inducerande effekterna av lateral hypotalamisk elektrisk stimulering; snarare verkar det som om mekanismen för driveffekter som utlöses av medial förhjärnbuntstimulering är antingen densamma eller anmärkningsvärt lik mekanismen för förstärkningseffekter av stimulering.

Farmakologiska bevis tyder vidare på ett vanligt underlag för belöning av hjärnstimulering och stimulering-inducerad matning detta bevis tyder på det vanliga engagemanget av dopaminneuroner, nervceller som inte har den eldfasta perioden och ledningshastighetsegenskaperna för de första stegets fibrer i det mediala förhjärnknippet men är förmodligen andra steg eller tredje stegets fibrer nedströms från de direkt aktiverade fibrerna. Först dämpas stimuleringsinducerad matning och lateral hypotalamisk hjärnstimuleringsbelöning av dopaminantagonister (46-51). Dessutom underlättas var och en av ventrale tegmentala injektioner av morfin (52, 53) och mu- och delta-opioidagonister (54, 55) som aktiverar dopaminsystemet (56). På liknande sätt underlättas båda med delta-9 tetrahydrocannabinol (57-59). Även om amfetamin är ett anorexigent läkemedel, förstärker till och med aspekter av stimuleringsinducerad matning (60) samt belöning av hjärnstimulering (61), särskilt när det mikroinjiceras i nucleus accumbens (62, 63).

Interaktioner med dopaminsystemet

Hur interagerar de första fasens fibrer med hjärnstimuleringsbelöning med dopaminsystemet? En annan tvåelektrodstimuleringsstudie antyder att fibrerna i första steget projicerar caudalt från någonstans rostralt till det laterala hypotalamiska området, mot eller genom det ventrale tegmentområdet där dopaminsystemet har sitt ursprung. Stimulering appliceras igen med hjälp av två elektroder inriktade för att påverka samma fibrer på olika punkter längs deras längd, men i detta fall används en av elektroderna som en katod (injicerar positiva katjoner) för att lokalt depolarisera axoner vid elektrodspetsen och den andra är används som anod (samla katjonerna) för att hyperpolarisera samma axoner vid en annan punkt längs deras längd. Eftersom nervimpulsen involverar rörelse nedåt axonen i en zon för fasisk depolarisering misslyckas impulsen om den kommer in i en zon med hyperpolarisering. När anodstimuleringen blockerar beteendevirkningarna av katodstimulering betyder det att anoden är mellan katoden och nervterminalen. Genom att byta katodstimulering och anodal blockad mellan de två elektrodställena och bestämma vilken konfiguration som är beteendeeffektivt, kan vi bestämma ledningsriktningen för fibrerna i det första steget. Detta test indikerar att huvuddelen av de stimulerade fibrerna leder belöningsmeddelanden i rostral-caudal riktning, mot det ventrale tegmentområdet (64). Medan systemets ursprung eller ursprung fortfarande är att bestämma, är en hypotes att de fallande första-stegsfibrerna slutar i det ventrale tegmentala området, och synapserar på de dopaminerga cellerna där (65); en annan hypotes är att fibrerna i det första steget passerar genom det ventrale tegmentära området och avslutas i den pedunculopontin tegmentala kärnan, som återgår till dopamincellerna (66). I vilket fall som helst tyder en hel del bevis på att samma eller väldigt lika underpopulationer av mediala förhjärnbuntfibrer (67) bära både de givande effekterna och även de drivande inducerande effekterna av lateral hypotalamisk stimulering försiktigt mot det ventrale tegmentala området, och att dopamin neuronerna i det ventrale tegmentala området är en kritisk länk i den slutliga gemensamma vägen för båda stimuleringseffekterna.

Läkemedelsinducerad utfodring och belöning

Paradoxen för drivbelöning är inte unik för studier av beteende inducerat av elektrisk stimulering; ett annat exempel involverar beteende inducerat av mikroinjektioner av läkemedel. Till exempel kommer råttor att hävstångspressa eller näsa-poke för att administrera mikroinjektioner av morfin (68, 69), eller den endogena mu-opioidendomorfinen (70) in i det ventrale tegmentalområdet; de lär sig också att själv administrera de selektiva mu- och delta-opioiderna DAMGO och DPDPE i detta hjärnregion (71). Mu- och delta-opioiderna är givande i proportion till deras förmåga att aktivera dopaminsystemet; mu-opioider är över 100 gånger effektivare än delta-opioider vid aktivering av dopaminsystemet (56) och på liknande sätt är över 100 gånger effektivare som belöningar (71). Således har mu och delta-opioider givande handlingar som tillskrivs aktivering (eller, mer troligt, hämning [72]) av ursprunget till det mesocorticolimbic dopaminsystemet. Direktinjektioner av opioider i det ventrale tegmentområdet stimulerar också utfodring hos mättade råttor och förbättrar det hos hungriga. Utfodring induceras av ventrale tegmental injektioner av antingen morfin (73-75) eller mu- eller delta-opioider (76, 77). Som är fallet med deras givande effekter är mu opioiden DAMGO 100 eller mer gånger effektivare än delta-opioiden DPDPD när det gäller att stimulera utfodring (77). Således återigen kan belöning och utfodring var och en stimuleras genom att manipulera ett gemensamt hjärnställe, i detta fall använda läkemedel som är mycket mer selektiva än elektrisk stimulering för att aktivera specifika neurala element.

Ett annat exempel involverar agonister för neurotransmitteren GABA. Mikroinjektioner av GABA eller GABA_A agonistmuscimol i caudal men inte den rostrala delen av det ventrale tegmentala området inducerar foder hos sated djur (78). På samma sätt är muscimolinjektioner i det caudala men inte det rostrala ventrala tegmentalområdet givande (79). GABA_A antagonister är också givande (80), och orsaka dopaminhöjningar i kärnans accumbens (81); i detta fall är det effektiva injektionsstället rostral och inte flöde ventralt tegmentalt område, vilket antyder motsatta rostrala och caudala GABAergiska system. Utfodring har ännu inte undersökts med GABA-A-antagonister i dessa regioner.

Slutligen systemiska cannabinoider (82) och cannabinoider mikroinjicerade in i det ventrale tegmentområdet (83) förstärker på egen hand och systemiska cannabinoider förstärker också utfodringen som induceras av lateral hypotalamisk elektrisk stimulering (84). Återigen finner vi injektioner som är både givande och motiverande för utfodring. Återigen är det mesokortikolimbiska dopaminsystemet implicerat; i detta fall är cannabinoiderna effektiva (som belöningar, åtminstone) i det ventrale tegmentalområdet, där de interagerar med insatsvaror till dopaminsystemet och resulterar i dess aktivering (85, 86).

Studierna som granskats ovan implicerar ett fallande system i det mediala förhjärnbuntet i yin och yang av motivation: motivationen att agera genom löften om en belöning innan den har uppnåtts och förstärkning av den senaste responsen och stimulansföreningarna i tid mottagande av belöning, en gång erhållen. Detta system projicerar försiktigt från lateral hypotalamus mot dopaminsystemet - förmodligen synapserande antingen på det eller på ingångar till det - som spelar en betydande, (men kanske inte nödvändig (87, 88)), roll i uttrycket av både denna motivation (46) och denna förstärkning (50).

En hypotes

Hur kan dopaminsystemet, ett system som är inblandat i både de vanliga bildande konsekvenserna av livsmedlet beroendeframkallande läkemedelsförbrukning, involveras också i den antecedent motivation att få dessa belöningar? Den mest uppenbara möjligheten är att olika dopaminundersystem kan underlätta dessa olika funktioner. Att delsystem kan tjäna olika funktioner föreslås först av den nominella differentieringen av nigrostriatala, mesolimbiska och mesokortiska system och av delsystemen inom dem. Det nigrostriatala systemet är traditionellt associerat med initieringen av rörelse, medan det mesolimbiska systemet är mer traditionellt associerat med belöning (89, 90) och motiverande (91) -funktion (men se [92]). Det mesokortiska systemet är också inblandat i belöningsfunktion (93-95). Ventromedial (skal), ventrolateral (kärna) och dorsal striatum - stora dopaminterminala fält - svarar differentiellt på olika typer av belöningar och belöningsförutsägare (96-101). Att olika delsystem kan tjäna olika funktioner föreslås vidare av det faktum att det finns två allmänna klasser av dopaminreceptor (D1 och D2) och två striatala utgångsvägar (direkt och indirekt) som selektivt uttrycker dem. En annan intressant möjlighet är emellertid att samma dopaminneuroner kan undervisa de olika tillstånden genom att använda olika neuronala signalmönster. Den kanske mest intressanta skillnaden i intresse är skillnaden mellan två aktivitetstillstånd för dopaminneuroner: ett toniskt pacemaker-tillstånd och ett fasiskt sprängande tillstånd (102).

Det är det fasiska sprängningstillståndet för dopaminneuroner som har den temporala tro att signalera ankomsten av belöningar eller belöna prediktorer (103). Dopaminneuroner brister med kort latens när belöningar eller belöningsförutsägare upptäcks. Eftersom dopaminneuroner svarar på belöningar själva endast när de är oväntade och flyttar sitt svar till prediktorerna när förutsägelsen fastställs har det blivit ofta att se belöning och belöningsförutsägelse behandlas som oberoende händelser (103). En alternativ uppfattning är att prediktorn för en belöning genom Pavlovsk konditionering blir en konditionerad förstärkare och en konditionerad komponent i den nettolönande händelsen (104): verkligen att det blir den främsta kanten av belöningen (105, 106). Det är den vanliga bildande effekten av belöningar - oavsett om de är obekräftade eller konditionerade belöningar (belöning-förutsägare) - som kräver kort latens, fasisk, svarskontingent leverans. Belöningar som levereras omedelbart efter ett svar är mycket effektivare än belöningar som levereras till och med en sekund senare; belöningspåverkan avtar hyperboliskt som en funktion av försening efter svaret som tjänar det (107). Det är känt att fasisk aktivering av dopaminsystemet utlöses av två excitatoriska ingångar: glutamat (108) och acetylkolin (109). Var och en av dessa deltar i de givande effekterna av tjänat kokain: glutamatergisk och kolinerg inmatning till dopaminsystemet utlöses var och en av förväntningarna på kokainbelöning, och var och en av dessa insatser bidrar till de nettolönande effekterna av kokain själv (110, 111).

Å andra sidan är det långsamma förändringar i tonic pacemaker avfyrning av dopamin neuroner och förändringar i extracellulär koncentration av dopamin som följer med dem som är mer benägna att förknippas med förändringar i motiverande tillstånd som åtföljer begär efter mat eller läkemedel. Till skillnad från förstärkning är motiverande tillstånd inte beroende av kort latens och svarskontingent timing. Motiverande tillstånd kan byggas gradvis och kan upprätthållas under långa perioder, och dessa temporära egenskaper återspeglar troligen långsamma förändringar i hastigheten för avfyrning av dopamin neuroner och långsamma förändringar i extracellulära dopaminnivåer. De motiverande effekterna av att höja dopaminnivåerna (112) illustreras kanske bäst i svaret återinförande paradigmet av självadministration av livsmedel och läkemedel (113), där djur som har genomgått utrotningsträning kan provoceras av mild fotskockstress, mat- eller läkemedelsprimning eller mat- eller läkemedelsrelaterade sensoriska ledtrådar för att förnya mat- eller läkemedelssökande. Var och en av dessa provokationer - fotskockstress (114), mat (115) eller läkemedel (116) priming och mat- (97) eller läkemedel- (110, 111, 116) relaterade signaler - höjer extracellulära dopaminnivåer i minuter eller tiotals minuter. Således är förändringar i pacemakeravfyrning av dopaminerga nervceller det troliga korrelatet av motivationen att inleda lärda svar på mat eller beroendeframkallande läkemedel.

Även om förklaringarna om driv-belöningsparadoxen inte är bekräftade, tyder studierna som har granskats ovan starkt på att driv- och belöningsfunktioner medieras av ett gemensamt system med fallande mediala förhjärnfibrer som, direkt eller indirekt, aktiverar dopaminsystemen för mellanhjärnan. Den enklaste hypotesen är att dopamin tjänar en generell upphetsningsfunktion som är avgörande för både drivning och förstärkning. Detta överensstämmer med det faktum att extracellulär dopamin är avgörande för allt beteende, vilket bekräftas av akinesien hos djur med nästan total dopaminutarmning (117). Responsoberoende tonicökningar i extracellulära dopaminnivåer (förknippade med ökad tonicavfyrning av dopaminsystemet) orsakar ökningar av den allmänna lokomotoriska aktiviteten, kanske helt enkelt genom att öka saliviteten hos nya och konditionerade stimuli som framkallar pavloviska undersöknings- och lärda instrumentella svar (118-120). I denna uppfattning är ökningar av toniska dopaminnivåer som framkallas av livsmedel- eller läkemedelsprediktiva stimuli det ofta korrelatet av subjektiva begär eller "önskemål." Svarskontingent ökar i momentana dopaminnivåer förknippade med fasisk avfyrning av dopaminsystemets stämpel i stimulans och svarföreningar, förmodligen genom att förbättra konsolideringen av det fortfarande aktiva spåret som förmedlar det korta tidsminnet för dessa föreningar (121, 122). Medan denna åsikt anser att extracellulära dopaminsvängningar förmedlar både driv- och förstärkningseffekter, anser den att förstärkningseffekterna är primära; det är först när synen på mat eller en svarsspak har förknippats med de förstärkande effekterna av den maten eller ett beroendeframkallande läkemedel att maten eller spaken blir ett incitament motiverande stimulans som själv kan stimulera begär och framkalla tillvägagångssätt. Argumentet här är att det är yestedays förstärkande effekter av ett visst livsmedel eller läkemedel som fastställer dagens begär efter den maten eller drogen.

Avslutande kommentarer

Det är inte bara att överätningen av livsmedel med hög energi blir tvångsmässig och upprätthålls inför negativa konsekvenser som tyder på att överätningen tar på sig missbrukens egenskaper. Det är svårt att föreställa sig hur naturligt urval skulle ha resulterat i en separat mekanism för beroende när berikade källor till läkemedlen och förmågan att röka eller injicera dem i hög koncentration är relativt nyare händelser i vår evolutionära historia. Foder för läkemedel och foder för mat kräver samma samordnade rörelser och därmed delar deras mekanismer en sista gemensam väg. De är var och en förknippade med subjektiva begär och de är var och en föremål för kortvarig mättnad. Var och en involverar förhjärnkretsar som bidrar viktigt till både motivation och förstärkning, kretsar som är starkt inblandade i att upprätta tvångsmässiga instrumentvanor (12, 123-125). Även om det finns ett stort intresse för vad vi kan lära oss om fetma från studier av missbruk (126), kommer det också att vara intressant att se vad vi kan lära oss om missbruk från studier av fetma och matintag. Till exempel har hypotalamiska orexin / hypocretin-neuroner föreslagit roller i utfodring (127) och belöna (128) och det är känt att hjärnstimulering belönas (129), som matbelöning (130kan moduleras av det perifera mättnadshormonet leptin. Nya optogenetiska metoder (131) tillåter mycket mer selektiv aktivering av motiverande kretsar än elektrisk stimulering, och det är hoppas att dessa metoder kan främja vår förståelse av tvångsmässigt läkemedelsupptagande och tvångsmässig överätning och lösa paradoxen för drivbelöning.

Erkännanden

fotnoter

Referensprojekt