Matbelöning, hyperfagi och fetma (2011)

Hans-Rudolf Berthoud, Natalie R. Lenardoch Andrew C. Shin

Med tanke på problemet med obefattad fetma är det en ökad uppskattning av uttryck som ”mina ögon är större än min mage”, och nyligen genomförda studier av gnagare och människor antyder att dysreglerade hjärnbelöningsvägar kan bidra inte bara till drogberoende utan också till ökat intag av smakliga livsmedel och i slutändan fetma. Efter att ha beskrivit de senaste framstegen när det gäller att avslöja de neurala vägarna och mekanismerna som ligger bakom matbelöningen och tillskrivningen av incitamentsförmåga genom interna tillståndssignaler analyserar vi det potentiellt cirkulära förhållandet mellan smakligt matintag, hyperfagi och fetma. Finns det föregående individuella skillnader i belöningsfunktioner i en tidig ålder, och kan de vara ansvariga för utveckling av fetma senare i livet? Ställer upprepad exponering för smakliga livsmedel en kaskad av sensibilisering som vid drog- och alkoholberoende? Ändras belöningsfunktioner av sekundära effekter av det överviktiga tillståndet, t.ex. ökad signalering genom inflammatoriska, oxidativa och mitokondriella stressvägar? Att besvara dessa frågor kommer att påverka förebyggande och behandling av övervikt och dess följdkomorbiditet, liksom ätstörningar och drog- och alkoholberoende.

De många njutningarna att äta.

Att äta upplevs vanligtvis som behagligt och givande, och det har spekulerats att den inneboende behagligheten att äta har utvecklats för att ge den nödvändiga motivation att delta i detta avgörande beteende i negativa och fientliga miljöer (94). Således är mat en kraftfull naturlig förstärkare som konkurrerar med de flesta andra beteenden, särskilt när en individ är metaboliskt hungrig. Ingestive beteende är inte begränsat till att äta, utan består av förberedande, fullbordande och postconsummatory faser (15). Hedonisk utvärdering och belöningsbearbetning utförs i var och en av dessa tre faser av intagande beteende och avgör kritiskt deras resultat.

I förberedelsefasen, innan någon oral kontakt med mat, spelar belöningsförväntningen en avgörande roll. Denna fas kan vidare delas in i en initieringsfas (uppmärksamhetsväxling från ett annat beteende), en upphandlingsfas (planering, foderning) och en aptitlig fas (se och lukta mat). Initieringsfasen är nyckelprocessen där ett val, val eller beslut fattas att bedriva en viss målstyrd aktivitet och inte en annan. Beslutsprocessen som ansvarar för att byta uppmärksamhet är central i det moderna neuroekonomiska området, och belöningsförväntningen är kanske den viktigaste faktorn som avgör resultatet av denna process. Forskning tyder på att hjärnan för att göra detta val använder representationer av belöningsförväntning och krav på ansträngning / risk från tidigare erfarenheter för att optimera kostnad / nytta (76, 111, 118, 139, 148). Beslutet att sträva efter detta nya mål beror således till stor del på att man förväntar sig men inte faktiskt förbrukar belöningen. Tidsperioden mellan att fatta ett beslut och faktiskt kunna konsumera belöningen är upphandlingsfasen. Denna fas brukade vara ganska lång i våra mänskliga förfäder och i dagens frilevande djur, som exempelvis illustrerad av den kanadensiska bergsget som sjönk från högre höjder till flodbädden över hundra mil för att tillfredsställa dess saltaptit. Belöningsförväntningen verkar vara den viktigaste drivkraften för att hålla fokus under denna resa. Under den aptitfulla fasen börjar omedelbara sensoriska attribut från målobjektet som att se, lukta och i slutändan smaka på den första biten av maten för att ge den första återkopplingen till dess förutspådda belöningsvärde och kan akut öka dess motiverande kraft. Denna förstärkning av aptiten återspeglas av genereringen av cefaliska fasresponser, anekdotiskt kända av fransmännen som l'appetit vient en mangeant (aptiten växer med de första biterna). Den första biten är också den sista chansen att avvisa mat om den inte uppfyller förväntningarna eller ens är giftig.

Den fulländande fasen (måltid) startar när, baserat på den första biten, den initiala belöningsförväntningen bekräftas eller överträffas. Under ätandet härleds omedelbart, direkt nöje från huvudsakligen gustatoriska och luktande känslor, vilket driver konsumtionen under hela måltiden tills mättnadssignaler dominerar (166). Längden på den fulländande fasen är mycket varierande eftersom det tar bara några minuter att äta en hamburgare, men det kan ta timmar att njuta av en fem-rätters måltid. Under sådana längre måltider engagerar intagen mat alltmer postoral belöningsprocesser som interagerar med oral belöning.

Den postconsummatory fasen börjar vid måltidens avslutning och varar hela vägen till nästa intag. Denna fas är förmodligen den mest komplexa och minst begripliga fasen av intagande beteende när det gäller belöningsbearbetning, även om mekanismerna för mättnad och mättnad har studerats uttömmande och en lång lista med mättnadsfaktorer har identifierats. Som nämnts ovan verkar näringssensorer i mag-tarmkanalen och på andra håll i kroppen också bidra till genereringen av matbelöning under och efter en måltid (153). Samma smakreceptorer som finns i munhålan uttrycks också i tarmepitelceller (144) och i hypotalamus (131). Men även när all smakbearbetning elimineras genom genetisk manipulation, lär sig möss fortfarande att föredra socker framför vatten, vilket föreslår generering av matbelöning genom processer av glukosanvändning (44). I stället för det akuta nöjet med välsmakande mat i munnen, finns det en allmän känsla av tillfredsställelse som kvarstår länge efter avslutningen och som sannolikt bidrar till att stärka kraften i en måltid. Dessutom inbäddas måltider ofta i människor i trevliga sociala interaktioner och en trevlig atmosfär. Slutligen kan kunskap om att äta särskilda livsmedel eller minska kaloriintaget betala sig genom att vara friskare och leva längre kan skapa ännu en form av lycka eller belöning.

Således utgör en mängd sensoriska stimuli och känslomässiga tillstånd eller känslor med oerhört olika temporära profiler den givande upplevelsen av att äta, och de underliggande neurala funktionerna börjar först förstås.

Neurala mekanismer för belöning av livsmedel fungerar: gilla och vilja.

Precis som det inte finns något hungercenter finns det inget nöjescenter i hjärnan. Med tanke på det komplexa engagemanget av nöje och belöning i intagande (och andra) motiverade beteenden som beskrivs ovan är det uppenbart att flera neurala system är involverade. Neuralsystem som aktiveras genom att tänka på en favoriträtt, njuta av en godis i munnen eller luta sig tillbaka efter en mättande måltid är troligen mycket olika, även om de kan innehålla vanliga element. Att identifiera dessa skillnader och vanliga element är forskarnas slutmål för området intagande beteende.

Den kanske mest lättillgängliga processen är det akuta nöjet som genereras av en godis i munnen. Även i fruktflugan med sitt primitiva nervsystem, aktiveras stimulering av gustatoriska nervceller med socker, medan stimulering med en bitter substans hämmas, ett par motorneuroner i den subesofageala ganglionen, vilket leder till antingen kraftigt intag eller avstötning (68), vilket lägger till den monterande bevisen att smak utvecklats som ett fast kabel system som säger djuret att antingen acceptera eller avvisa vissa livsmedel. Hos möss med transgent uttryck av receptorn för en vanligt smaklös ligand i antingen söt eller bitter smakreceptorceller gav stimulering med liganden antingen en stark attraktion eller undvikande av söta lösningar, respektive (197). Mest anmärkningsvärt producerade kinin, en kognat bitter ligand, en stark attraktion hos möss med uttryck av en bitter receptor i sötkännande smakreceptorceller (114). Dessa fynd antyder att den mest primitiva formen för att gilla och ogilla kan redan vara inneboende för komponenter i de perifera gustatorvägarna. Såsom visas i råttan (70) och anencefalisk baby (171), uttryck för det karakteristiska lyckliga ansiktet när du smakar godis (11, 13) verkar vara neurologiskt organiserade i hjärnstammen, vilket antyder att förhjärnan inte är nödvändig för att uttrycka denna mest primitiva form av kärna "gilla" (13). Hos däggdjur är det caudala hjärnstammen ekvivalentet med den subesofageala ganglionen, där direkt sensorisk feedback från tungan och tarmen integreras i grundläggande motoriska intagsmönster (166, 179). Således verkar detta grundläggande hjärnstammkretslopp kunna känna igen användbarheten och kanske trevligheten med en smakstimulus och initiera lämpliga beteendesponser.

Men även om en del av detta primitiva smakstyrda reflexiva beteende är organiserat i hjärnstammen, är det uppenbart att hjärnstamkretsarna normalt inte fungerar isolerat utan kommunicerar intimt med förhjärnan. Även i Drosophila, de smakspecifika receptorcellerna synkroniseras inte direkt på motorneuroner som är ansvariga för den smakstyrda beteendeproduktionen (68), vilket lämnar många möjligheter för modulerande påverkan från andra områden i nervsystemet. För den fulla sensoriska inverkan av smakliga livsmedel och den subjektiva känslan av nöje hos människor är det uppenbart att smaken är integrerad med andra sensoriska tillvägagångssätt som lukt och munkänsla i områden med hjärnan inklusive amygdala, liksom primära och högre ordning sensoriska kortikala områden, inklusive den isolerade och orbitofrontala cortex, för att bilda sensoriska representationer av särskilda livsmedel (43, 45, 136, 141, 163, 164, 186). De exakta neurala vägarna genom vilka sådana sensoriska föreställningar eller representationer leder till skapandet av subjektivt nöje (Berridge's "gillande", se Ordlista) är inte tydliga. Neuroimaging-studier på människor antyder att njutning, mätt med subjektiva betyg, beräknas inom delar av den orbitofrontala och kanske insulära cortex (13, 99).

Hos djur är endast de undermedvetna komponenterna av nöje (Berridges kärna "gillande") och aversion experimentellt tillgängliga, och en av få specifika testparadigmer är mätning av positiva och negativa orofaciala uttryck när man smakar behagliga (typiskt söta) eller aversiva stimuli (11). Med hjälp av denna metod har Berridge och kollegor (12, 122) har visat snävt omskriven μ-opioidreceptormedierat nöje ("gilla") hotspots i nucleus accumbens skal och ventral pallidum. Vi har nyligen visat att nukleus accumbens-injektion av en μ-opioidreceptorantagonist övergående undertryckt sådana sackaros-framkallade positiva hedoniska orofaciala reaktioner (158). Tillsammans tyder resultaten på att endogen μ-opioid signalering i nucleus accumbens (ventral striatum) är kritiskt involverad i uttrycket "gilla." Eftersom den uppmätta beteendeproduktionen är organiserad i hjärnstammen måste den ventrale striatala "gilla" hotspot på något sätt kommunicera med denna grundläggande reflexkrets, men kommunikationsvägarna är oklara.

En av de viktigaste frågorna är hur motivation för att få en belöning översätts till handling (113). I de flesta fall kommer motiv att realiseras genom att söka efter något som har skapat nöje i det förflutna, eller med andra ord genom att vilja det som gillades. Dopaminsignalering inom det mesolimbiska dopaminprojektionssystemet verkar vara en avgörande komponent i denna process. Fasisk aktivitet av dopaminneuronprojektioner från det ventrala tegmentområdet till kärnan i ventralt striatum är specifikt involverat i beslutsprocessen under den förberedande (aptitliga) fasen av intagande beteende (26, 148). Dessutom, när smakliga livsmedel som sackaros faktiskt konsumeras, sker en långvarig och sötmaberoende ökning i kärnans accumbens dopaminnivåer och omsättning (75, 80, 165). Dopaminsignalering i nucleus accumbens verkar således spela en roll i både de förberedande och fullbordande faserna av ett intagande anfall. Nukleus accumbens-skalet är därmed en del av en neural slinga inklusive den laterala hypotalamusen och det ventrale tegmentala området, där orexin-neuroner spelar en nyckelroll (7, 22, 77, 98, 115, 125, 175, 199). Denna slinga är troligtvis viktig för att tillskynda stimulansförmåga till målobjekt genom metaboliska tillståndssignaler tillgängliga för den laterala hypotalamus, såsom diskuteras nedan.

Sammanfattningsvis, även om det nyligen har gjorts utmärkta försök att separera dess komponenter, är det funktionella konceptet och neuralkretsar som ligger bakom matbelöningen fortfarande dåligt definierade. Specifikt är det inte väl förstått hur belöning, som genereras under förväntan, fullbordande och mättnad, beräknas och integreras. Framtida forskning med modern neuroimaging-teknik hos människor och invasiva neurokemiska analyser hos djur kommer att krävas för en mer fullständig förståelse. Det kanske viktigaste bearbetningssteget i översättningen av sådana sensoriska representationer till handlingar är tillskrivningen av vad Berridge kallar "incitament salience." Denna mekanism tillåter ett svältande djur att veta att det behöver kalorier eller en saltutarmad organisme att veta att den behöver salt. Moduleringen av hedoniska processer med det metaboliska tillståndet diskuteras nedan.

Modulering via hypotalamus.

Inom hypotalamus hade den bågformiga kärnan med dess neuropeptid Y och proopiomelanokortinneuroner ursprungligen antagits spela en exklusiv roll för att integrera metaboliska signaler. Men tydligt är att leptinreceptorer finns i andra hypotalamiska områden, såsom de ventromediala, dorsomediala och premammillära kärnorna, liksom de laterala och kaliforniska områdena där de sannolikt bidrar till leptins effekter på matintag och energiförbrukning (101, 102). Det har länge varit känt att elektrisk stimulering av lateral hypothalamus framkallar matintag och att råttor snabbt lär sig att själv administrera elektrisk stimulering (83, 183). Metaboliska signaler modulerar stimuleringströskeln för lateral hypotalamisk framkallad självstimulering och matning (16, 17, 20, 64, 81-83, 89). Nya undersökningar visar att laterala hypotalamiska neuroner som uttrycker orexin (77, 199) och andra sändare såsom neurotensin (101, 107) ge modulerande inmatning till dopaminneuroner i mitten av hjärnan som är kända för att vara avgörande spelare för att översätta motivation till handling (10, 14, 22, 42, 77, 91, 148, 194, 196). Orexin-neuroner kan integrera olika metaboliska tillståndssignaler såsom leptin, insulin och glukos (2, 25, 51, 107, 160). Förutom dopaminneuroner i mitten av hjärnan projicerar orexinneuroner i stor utsträckning både i förhjärnan och bakhjärnan. I synnerhet en hypotalamisk-talamisk-striatal slinga som involverar orexinutskott till den paraventrikulära kärnan i thalamus och kolinerga striatal internuroner (93) och orexinprojektioner till oromotoriska och autonoma motoriska områden i den caudala hjärnstammen (6). Alla dessa strategiska prognoser sätter sidotypotalamiska orexinneuroner i en idealisk position för att koppla in interna behov med miljömöjligheter för att göra optimala anpassningsbara val.

Modulering av "vill" genom det mesolimbiska dopaminsystemet.

Betydande bevis har nyligen ackumulerats för en direkt modulering av dopamin-neuroner i mitten av hjärnan genom metaboliska tillståndssignaler. Efter den första demonstrationen att leptin och insulininjektioner direkt i detta hjärnområde undertryckte uttrycket av livsmedelsbetingade platspreferenser (61), andra studier visade att sådana leptininjektioner minskade dopamins neuronaktivitet och akut undertryckt matintag, medan adenoviral knockdown av leptinreceptorer specifikt i det ventrale tegmentalområdet (VTA) resulterade i ökad sackarospreferens och fortsatt hållbart smakintag (84). Däremot verkar ghrelinåtgärder direkt inom VTA för att aktivera dopaminneuroner, öka accumbens dopaminomsättning och öka matintaget (1, 88, 116). Tillsammans tyder dessa fynd på att en del av den orexigena drivningen av ghrelin och den anorexigena drivningen av leptin uppnås genom direkt modulering av belöningssökande funktioner förmedlade av dopamin-neuroner i mitten av hjärnan. Emellertid kan denna modulering vara mer komplex, eftersom leptin-bristfälliga möss (frånvaro av leptinreceptorsignalering) uppvisar undertryckta snarare än ökad dopaminneuronaktivitet [som förväntat från de virala knockdown-experimenten i råttor (84)] och leptinersättningsbehandling återställde normal dopaminneuraktivitet samt amfetamininducerad lokomotorisk sensibilisering (63). I normala råttor främjar också leptin tyrosinhydroxylasaktivitet och amfetaminmedierat dopaminutflöde i nucleus accumbens (119, 124). Detta öppnar upp den intressanta möjligheten att ett undertryckt mesolimbiskt dopamin-signalsystem (snarare än ett överaktivt) är förknippat med utveckling av kompensatorisk hyperfagi och fetma, vilket föreslagits av belöningsbristhypotesen som diskuteras i nästa huvudavsnitt. Under detta scenario förväntas leptin öka effektiviteten i dopamin-signalering snarare än att undertrycka det.

Modulering av "gilla" genom sensorisk bearbetning, kortikal representation och kognitiva kontroller.

Som utarbetats ovan konvergerar matrelaterad visuell, luktande, gustatory och annan information i polymodal förening och besläktade områden som orbitofrontal cortex, insula och amygdala, där det tros bilda representationer av erfarenhet med mat för att vägleda nuvarande och framtida beteende. Nya studier tyder på att känsligheten för dessa sensoriska kanaler och aktivitet inom orbitofrontal cortex, amygdala och insula moduleras av metaboliska tillståndssignaler.

I gnagare har frånvaron av leptin visat sig öka och tillsätta leptin för att dämpa perifer smak och luktkänslighet (66, 90, 157). Leptin kan också modulera sensorisk bearbetning vid högre gustatoriska och luktande bearbetningssteg, vilket indikeras av närvaron av leptinreceptorer och leptininducerad Fos-expression i kärnan i den ensamma kanalen, parabrachialkärnan, luktkulan och insulära och piriforma kortikanter av gnagare (53, 74, 86, 112, 159).

I den orbitofrontala cortex och amygdala hos apor modulerade enskilda neuroner som svarade på smaken av specifika näringsämnen såsom glukos, aminosyror och fett av hunger på ett sensoriskt specifikt sätt (137, 138, 140, 141). På liknande sätt kodades subjektiv behaglighet hos människor av nervaktivitet i den mediala orbitofrontala cortex mätt med funktionell MRI (fMRI) och utsattes för sensorisk specifik mättnad, en form av förstärkningsdevaluering (45, 100, 117, 135).

Även genom fMRI-mätning visades det att smakinducerade förändringar i neuronal aktivering inträffade inom flera områden av den mänskliga insulära och orbitofrontala cortex och företrädesvis i den högra halvklotet (164). Jämförelse av det fasta motmatade tillståndet, ökade matberövningen aktiveringen av visuell (occipitotemporal cortex) och gustatory (insular cortex) sensoriska bearbetningsområden genom syn och smak av mat (181). I en annan studie, bilder av mat som framkallade stark aktivering av visuell och premotorisk cortex, hippocampus och hypothalamus under eukaloriska förhållanden, framkallade mycket svagare aktivering efter 2 dagar av överfoder (30). I en ny studie som undersökte de funktionella neurologiska konsekvenserna av bantning hos överviktiga människor, konstaterades det att efter en dietinducerad 10% kroppsviktförlust, neurala förändringar som inducerats av visuella matkoder förbättrades signifikant i flera hjärnområden som hanterade sensorisk högre ordning uppfattning och bearbetning av arbetsminnet, inklusive ett område i den mellersta temporala gyrusen involverad i högre ordning visuell bearbetning (142). Båda dessa viktförlustinducerade skillnaderna vändes efter leptinbehandling, vilket tyder på att låga leptinsensibiliserar hjärnområden som svarar på matkoder. Neural aktivering i de kärnor som har framkallats genom visuell matstimuli är mycket höga hos genetiskt leptinbristade ungdomar och återgår snabbt till normala nivåer vid administrering av leptin (57). I det leptinbristliga tillståndet korrelerades aktivering av nucleus accumbens positivt med bedömningar av smak för maten som visas i bilder i både fastat och matat tillstånd. Även livsmedel som ansågs intetsägande under normala förhållanden (med leptin i mättat tillstånd) gillade mycket i frånvaro av leptinsignalering. Efter leptinbehandling hos dessa patienter med leptinbrist och hos normala försökspersoner korrelerades aktivering av nucleus accumbens endast med bedömningar som gillade i fastande tillstånd (57).

Dessutom moduleras nervaktivitet i hjärnområden som anses vara involverad i kognitiv bearbetning av representationer av mat såsom amygdala och hippocampal-komplexet av leptin (78, 79, 105) och ghrelin (27, 50, 92, 109, 147, 189). Således är det helt klart att processer för undermedveten hedonisk utvärdering och subjektiv upplevelse av trevlighet hos djur och människor moduleras av det inre tillståndet.

Sammanfattningsvis påverkar metaboliska tillståndssignaler nästan varje nervprocess som är involverad i att skaffa, konsumera och lära sig om mat. Det är således osannolikt att mekanismerna som tillskriver incitamentens uppmärksamhet till aptitretande stimuli uteslutande härstammar från näringsavkännande områden i den mediobasala hypothalamus. Snarare organiseras denna livsunderstödande process på ett överflödigt och distribuerat sätt.

Förorsakar genetiska och andra förekommande skillnader i belöningsfunktioner fetma?

En grundläggande förutsättning här är att obegränsad tillgång till smaklig mat leder till hedonisk överätande och så småningom fetma, som kallas gluttony hypotesen för enkelhet. Denna hypotes stöds av många studier på djur som visar ökat intag av smakliga livsmedel och utveckling av fetma, så kallad dietinducerad fetma (143, 151, 152, 154, 167, 178, 180, 193, 195). Det finns också många humana studier som visar akuta effekter av att manipulera smaklighet, variation och tillgänglighet av mat (191, 192), även om få kontrollerade studier visar långsiktiga effekter på energibalansen (120, 134).

I sin renaste form kräver inte gluttony-hypotesen belöningsfunktioner för att vara onormala; det kräver endast att miljöförhållandena är onormala (ökad tillgång till smakliga livsmedel och exponering för ledtrådar). Även om miljötrycket utan tvekan driver den allmänna befolkningen till högre livsmedelsintag och kroppsvikt, står denna enkla förklaring inte för att inte alla personer som utsätts för samma giftiga miljö går upp i vikt. Detta antyder att förutgående befintliga skillnader gör vissa individer mer sårbara för den ökade tillgängligheten av smakliga livsmedel och matkoder, och den avgörande frågan är vad dessa skillnader kan vara. Här hävdar vi att skillnader i belöningsfunktioner är ansvariga, men det är lika möjligt att skillnader i hur det homeostatiska systemet hanterar hedonisk överätande är viktiga. Enligt detta scenario skulle en individ visa alla tecken på akut hedonisk överätning, men den homeostatiska regulatorn (eller andra mekanismer som orsakar negativ energibalans) skulle kunna motverka denna effekt på lång sikt.

Preexisterande skillnader kan bestämmas genom genetiska och epigenetiska förändringar och av tidig livserfarenhet genom utvecklingsprogrammering. Bland 20 eller så stora gener (tydliga bevis från minst två oberoende studier) kopplade till utvecklingen av fetma (129), ingen är direkt inblandad i kända mekanismer för belöningsfunktioner. Eftersom den kombinerade effekten av dessa gener endast står för mindre än ∼ 5% av mänsklig fetma, är det mycket troligt att många viktiga gener ännu inte har upptäckts, av vilka vissa kan fungera inom belöningssystemet.

Det finns en betydande mängd litteratur som visar skillnader i belöningsfunktioner mellan magra och feta djur och människor (40, 162, 173, 174). Sådana skillnader kan existera före utvecklingen av fetma eller kan vara sekundära till det överviktiga tillståndet, men få studier har försökt att separera dessa två mekanismer. Det är också viktigt att notera att befintliga skillnader i belöningsfunktioner inte automatiskt resulterar i fetma senare i livet.

Jämförelse av mager och överviktiga försökspersoner som bär olika alleler av antingen dopamin D2-receptorn eller μ-opioidreceptorgenerna avslöjar skillnader i beteendemässiga och neurala svar på smakliga livsmedel (39, 40, 60, 172). I selektivt uppfödda linjer av fetma- och fettresistenta råttor har flera skillnader rapporterats i mesolimbisk dopamin-signalering (41, 65), men de flesta av dessa studier använde vuxna, redan feta djur. I endast en preliminär studie sågs skillnaden i tidig ålder (65), så att det inte är klart om skillnader i belöningsfunktioner är förbestående och genetiskt bestämda eller förvärvade genom exponering för smakliga matstimuli och / eller sekundära till det överviktiga tillståndet. Eftersom fettråttor råttor utvecklar en viss grad av fetma även vid vanlig chowdiet, är det inte heller klart i vilken utsträckning den genetiska skillnaden beror på tillgången på smakbar diet kontra chow, för att uttryckas fenotypiskt (känslighetsgener). Mesolimbisk dopaminsignalering undertrycks också allvarligt i leptinbrist ob / ob möss och räddades genom systemisk leptinersättning (63). Hos genetiskt leptinbristiga människor överdrevs emellertid nervaktivitet i kärnan som uppstod genom att titta på bilder av smakliga livsmedel i frånvaro av leptin och avskaffades efter administrering av leptin (57). Dessutom visade PET-neuroimaging minskad tillgänglighet av dopamin D2-receptor mestadels i dorsal och lateral, men inte ventral, striatum (187). På grundval av denna sista observation myntades belöningsbristhypotesen, vilket tyder på att ökat matintag är ett försök att generera mer belöning i kompensation för minskad mesolimbisk dopamin-signalering (19, 128, 187). Det är uppenbart att bevis som inte är förvirrade av skillnader i ämnen och metodik behövs för tydlighet i förståelsen för hur mesolimbisk dopamin-signalering är involverad i hyperfagi av smakrik mat och utvecklingen av fetma.

Förutom klassiska genetiska, epigenetiska och nongenetiska mekanismer (23, 34, 36, 37, 62, 67, 126, 155, 176, 184) kan också vara potentiellt ansvariga för skillnader i neurala belöningskretsar och belöningsbeteenden i ung ålder, med predisponering för hyperfagi och fetma senare i livet. Sådana effekter visas bäst i genetiskt identiska C57 / BL6J inavlade möss eller identiska tvillingar. I en sådan studie blev bara ungefär hälften av C57 / BL6J-möss manliga överviktiga på en smakrik diet med fetthalt (55), men belöningsfunktioner bedömdes inte.

Sammanfattningsvis är skillnaderna i mesolimbisk dopaminsignalering starkt involverade i förändrade matförväntande och fulländande beteenden och fetma. Det är emellertid fortfarande oklart i vilken utsträckning befintliga skillnader och / eller sekundära effekter bestämmer dessa beteendeförändringar och orsakar fetma. Endast longitudinella studier i genetiskt definierade populationer ger mer avgörande svar.

Är upprepad exponering för beroendeframkallande livsmedel förändring av belöningsmekanismer och leder till en snabbare utveckling av fetma?

Det finns en het diskussion om likheter mellan mat och narkotikamissbruk (32, 38, 49, 56, 69, 94, 104, 123, 133, 187, 188). Medan området för narkotikamissbruk har en lång tradition (t.ex. Refs. 96, 132), är begreppet matberoende fortfarande inte allmänt accepterat, och dess beteendemässiga och neurologiska mekanismer förblir otydliga. Det är välkänt att upprepad exponering för missbruk läkemedel orsakar neuroadaptiva förändringar som leder till förhöjningar i belöningströsklar (minskad belöning) som driver påskyndat läkemedelsintag (4, 87, 96, 97, 110, 145). Frågan här är om upprepad exponering för smaklig mat kan leda till liknande neuroadaptiva förändringar i matbelöningssystemet och beteendemissbruk (längtan efter smakliga livsmedel och abstinenssymptom) och om detta är oberoende av fetma som vanligtvis resulterar efter långvarig exponering för smakliga livsmedel . Den begränsade tillgängliga informationen antyder att upprepad sackarosåtkomst kan uppreglera dopaminfrisättning (5) och dopamintransportör (9) och ändra tillgänglighet av dopamin D1 och D2 receptor (5, 8) i nucleus accumbens. Dessa förändringar kan vara ansvariga för den observerade eskaleringen av sackarosbingeing, korsensibilisering för amfetamininducerad lokomotorisk aktivitet, abstinenssymptom, såsom ökad ångest och depression (5), samt minskad förstärkande effektivitet hos normala livsmedel (33). För smaklösa matar som inte är söt (vanligtvis fetthaltiga livsmedel) finns det mindre övertygande bevis för utveckling av beroende (21, 31) även om intermittent tillgång till majsolja kan stimulera frisättning av dopamin i nucleus accumbens (106).

Hos Wistar-råttor ledde exponering för en smaklig cafeteria-diet till långvarig hyperfagi under 40 dagar och lateral hypotalamisk elektrisk självstimuleringsgräns ökade parallellt med kroppsviktökningen (89). En liknande okänslighet för belöningssystemet sågs tidigare hos beroende råttor, självadministrerande intravenöst kokain eller heroin (4, 110). Vidare reducerades dopamin D2-receptoruttryck i dorsalt striatum signifikant parallellt med förvärring av belöningströskeln (89), till nivåer som finns i kokainberoende råttor (35). Intressant nog, efter 14 dagar med avhållsamhet från den smakliga dieten, normaliserades belöningströskeln inte trots att råttorna var hypofagiska och förlorade ∼10% kroppsvikt (89). Detta är i motsats till den relativt snabba (∼48 h) normaliseringen i belöningströsklarna hos råttor som avstår från självadministrering av kokain (110) och kan indikera förekomsten av irreversibla förändringar orsakade av dietens höga fettinnehåll (se nästa avsnitt). Med tanke på observationen att kokainmissbrukare och feta mänskliga individer uppvisar låg tillgänglighet i Dorsal striatum (190), dessa fynd tyder på att dopaminplastisitet på grund av upprepad konsumtion av smaklig mat är något liknande den på grund av upprepad konsumtion av missbruk.

Som med läkemedel (71, 96, 156) och alkohol (18, 185missbruk, avhållsamhet från sackaros kan orsaka sug och abstinenssymptom (5), vilket så småningom leder till återfallsuppförande (72, 73). Det antas att avhållsamhet inkuberar ytterligare neurala och molekylära förändringar (28, 185), vilket underlättar cue-framkallade hämtning av automatiserade beteendeprogram. Därför har återfallsbeteende undersökts intensivt eftersom det är nyckeln för att avbryta den beroendeframkallande cykeln och förebygga ytterligare spiralberoende (156). Lite är känt hur denna inkubation påverkar "gilla" och "vilja" av smakrik mat och hur den interagerar med fetma, och det schematiska diagrammet i Fig 3 är ett försök att beskriva de viktigaste vägarna och processerna.

 

Fig. 3.

Konceptuell representation av mekanismer i smakbar matinducerad hyperfagi. En miljö med många gynnar vanligt intag av smakliga livsmedel som kan accelerera till ett beroende-liknande tillstånd när normal belöningsbearbetning är skadad av hyperaktivitet .

Sammanfattningsvis antyder tidiga observationer hos gnagare att vissa smakliga livsmedel som sackaros har beroendeframkallande potential i vissa experimentella djurmodeller, eftersom de återställer åtminstone några viktiga kriterier som fastställts för droger och alkohol. Mycket ytterligare forskning är dock nödvändig för att få en tydligare bild av missbrukspotentialen för vissa livsmedel och de involverade nervvägarna.

Ändrar den överviktiga staten belöningsmekanismer och påskyndar processen?

Fetma är förknippat med dysreglerade signalsystem, såsom leptin och insulinresistens, samt ökad signalering genom proinflammatoriska cytokiner och vägar aktiverade av oxidativ och endoplasmatisk retikulumspänning (3). Det blir tydligt att den fetmainducerade toxiska inre miljön inte skonar hjärnan (24, 46, 48, 52, 59, 95, 121, 127, 177, 182, 198). Fetma-inducerad hjärninsulinresistens tros ha en direkt effekt på utvecklingen av Alzheimers sjukdom som nu också kallas typ 3-diabetes (46, 47) liksom andra neurodegenerativa sjukdomar (161).

Ett antal nyligen genomförda studier riktade uppmärksamhet mot hypotalamus, där dieter med hög fetthalt stör det känsliga förhållandet mellan gliaceller och neuroner genom ökad endoplasmisk retikulum och oxidativ stress, vilket leder till stress-responsvägar med generellt cytotoxiska effekter (48, 121, 177, 198). Sluteffekterna av dessa förändringar är central insulin- och leptinresistens och försämrad hypotalamisk reglering av energibalansen, vilket ytterligare gynnar utvecklingen av fetma och i sin tur neurodegeneration. Dessa toxiska effekter slutar emellertid inte på nivån för hypotalamus utan kan också påverka hjärnområden som är involverade i belöningsbearbetning. Den feta musen med leptinbrist är mycket mer känslig för kemiskt inducerad neurodegeneration, såsom metamfetamininducerad dopamin-nervterminal degeneration, vilket indikeras av reducerade striatal dopaminnivåer (170). Fetma och hypertriglyceridemi ger kognitiv nedsättning hos möss, inklusive minskad spakpress för matbelöning (59) och epidemiologiska studier visar en förening av kroppsmassaindex och risk för Parkinsons sjukdom och kognitiv nedgång (85). Överviktiga råttor som fick bli överviktiga vid regelbundna chow eller matade mängder av fettrik diet för att inte öka extra kroppsvikt, uppvisade signifikant reducerad operant som svarade (progressivt förhållande brytpunkt) för sackaros, amfetamininducerad konditionerad platspreferens, och dopaminomsättning i nucleus accumbens (41). Dessa resultat antyder att både fetma i sig och diet med fetthalt kan orsaka förändringar i mesolimbisk dopamin-signalering och belöningsbeteende. Möjliga vägar och mekanismer genom vilka kostmanipulationer och fetma kan påverka neurala belöningskretsar visas i Fig 4.

 

Fig. 4.

Sekundära effekter av fetma på belöningskretsar och hypotalamisk energibalansreglering. Välsmakande och fettrik diet kan leda till fetma med eller utan hyperfagi. Ökad signalering av inflammatorisk, mitokondriell och oxidativ stress inom .

Sammanfattningsvis verkar det tydligt att den fetma-inducerade inre toxiska miljön inte stannar på hjärnans nivå och inom hjärnan inte stannar vid belöningskretsarna. Precis som hjärnområden som är involverade i reglering av homeostatisk energibalans, såsom hypothalamus, och i kognitiv kontroll, såsom hippocampus och neocortex, kommer belöningskretsar i kortikolimbik och andra områden sannolikt att påverkas av fetma-inducerade förändringar i perifera signaler till hjärnan och lokal hjärnan signalerar genom inflammatoriska, oxidativa och mitokondriella stressvägar.

Vi tackar Laurel Patterson och Katie Bailey för hjälp med redigering och Christopher Morrison och Heike Muenzberg för många diskussioner.