Imaging av hjärndopaminbanor: Implikationer för förståelse av fetma (2009)

J Addict Med. 2009 mars; 3 (1): 8 – 18.doi: 10.1097 / ADM.0b013e31819a86f7

FULL STUDIE: Avbildning av hjärndopaminvägar: Implikationer för att förstå fetma

Gene-Jack Wang, MD, Nora D. Volkow, MD, Panayotis K. Thanos, PhD och Joanna S. Fowler, Doktorand
upphovsmän ► Upphovsrätt och licensinformation ►
Förlagets slutredigerade version av denna artikel finns tillgänglig på J Addict Med
Se andra artiklar i PMC som citerar den publicerade artikeln.
Gå till:

Abstrakt

Fetma förknippas vanligtvis med onormalt ätbeteende. Studier av hjärnavbildning hos människor implicerar involvering av dopamin (DA) -modulerade kretsar i patologiskt ätbeteende. Livsmedels-ledtrådar ökar den extraatalulära DA-enheten, vilket ger bevis för att DA är involverad i de icke-hedoniska motiverande egenskaperna hos mat. Matkoder ökar också ämnesomsättningen i orbitofrontal cortex vilket indikerar föreningen i denna region med motivationen för livsmedelskonsumtion. I likhet med drogberoende försökspersoner minskas tillgängligheten av striatal DA D2-receptor hos feta personer, vilket kan predisponera feta personer att söka mat som ett medel för att tillfälligt kompensera för undimulerade belöningskretsar. Minskade DA D2-receptorer hos feta personer är också förknippade med minskad ämnesomsättning i prefrontala regioner som är involverade i hämmande kontroll, vilket kan ligga till grund för deras oförmåga att kontrollera matintag. Gastrisk stimulering hos överviktiga personer aktiverar kortikala och limbiska regioner involverade med självkontroll, motivation och minne. Dessa hjärnregioner aktiveras också under läkemedelsbegäran hos drogberoende personer. Feta personer har ökat ämnesomsättningen i den somatosensoriska cortex, vilket antyder en ökad känslighet för matens sensoriska egenskaper. Minskningen av DA D2-receptorer hos överviktiga patienter i kombination med den ökade känsligheten för smaklighetsförmåga kan göra mat till den mest framträdande förstärkaren och sätta dem i riskzonen för tvångsmatande ätande och fetma. Resultaten från dessa studier tyder på att flera men liknande hjärnkretsar störs i fetma och drogberoende och antyder att strategier som syftar till att förbättra DA-funktionen kan vara fördelaktiga vid behandling och förebyggande av fetma.

Nyckelord: hjärndopamin, fetma, positronemissionstomografi

Förekomsten av fetma ökar över hela världen, vilket varierar anmärkningsvärt mellan etniska grupper och kulturer och mellan åldersgrupper. I USA är ungefär 90 miljoner amerikaner överviktiga. På senare tid har förekomsten av fetma utjämnats hos kvinnor men ökar hos män, barn och ungdomar.1 Fetma är förknippat med en ökad risk för sjukdom och dödlighet av all orsak, vilket ger en känsla av brådska för att förstå de processer som har bidragit till denna epidemi. Fetma representerar den övre änden av en kroppsviktskontinuum snarare än ett kvalitativt annorlunda tillstånd. Fetma kan härröra från olika orsaker (dvs. genetisk, kultur, näringsintag, fysisk aktivitet).2 Framför allt är fetma vanligare (10 gånger mer troligt) hos personer vars föräldrar, bröder eller systrar är överviktiga. Studier på identiska tvillingar har tydligt visat att genetik spelar en viktig roll.3 Till exempel, icke-identiska tvillingar som växte upp var mindre lika i vikt än identiska tvillingar som fostrats isär. Trots genetikens betydelse är det troligt att förändringarna i miljön är de främsta bidragarna till den snabba upptrappningen och omfattningen av fetmaepidemin under de senaste decennierna. Naturen och vårda interaktioner förknippade med fetma tros uppstå efter befruktningen men före födseln. Maternär obalans och metaboliska störningar under graviditeten kan påverka genuttrycket och bidra till utvecklingen av fetma och diabetes mellitus hos avkommor i senare liv.4 Nyligen genomförda experiment har visat att näringsexponeringar, stress eller sjukdomstillstånd efter födseln också kan leda till livslång ombyggnad av genuttryck.5

Särskilt relevant är miljön, som har gjort mat inte bara allmänt tillgänglig utan också allt mer varierad och smakbar. Emellertid är nettoeffekten av övervikt och fetma på sjuklighet och dödlighet svår att kvantifiera. Det är troligt att en eller flera gen-miljöinteraktioner, där genetiskt mottagliga individer svarar på en miljö med ökad tillgänglighet av smakliga energitäta livsmedel och minskade möjligheter till energiförbrukning, bidrar till den nuvarande höga förekomsten av fetma.6

Gå till:

PERIPHERALA OCH CENTRALSIGNALER I ATT ÄTA BETEKNIK

Matintag moduleras av både perifera och centrala signaler. Hypotalamus och dess olika kretsar inklusive orexin- och melaninkoncentrerande hormonproducerande neuroner i den laterala hypotalamus samt neuropeptid Y / agouti-relaterat protein och alfa-melanocytstimulerande hormon som producerar neuroner i arktatkärnan anses vara de viktigaste homeostatiska hjärnregionerna som är ansvariga för regleringen av kroppsvikt (Fig. 1A).7 Perifera hormonsignaler (dvs ghrelin, peptid YY3-36(leptin) som härstammar från tarmen och fettcellerna informerar kontinuerligt hjärnan om statusen för akut hunger och mättnad.8 Hungerpeptiden, ghrelin, ökar normalt under fasta och sjunker efter en måltid.9 Ghrelin ökar matintaget och kroppsvikt genom att stimulera neuroner i hypotalamus. Fastande ghrelinnivåer är lägre hos överviktiga individer och minskar inte efter en måltid och detta kan bidra till deras överätande.10 Feta individer har ofta förstorade adipocyter med en reducerad buffringskapacitet för fettlagring. Dysfunktionen i fettvävnad (särskilt magfett) spelar en viktig roll i utvecklingen av insulinresistens. Adipocyter modulerar tillströmning av dietfett och utsöndrar olika hormoner (dvs leptin). Leptin signalerar till hjärnan nivån på kroppsfettförråd och inducerar viktminskning genom att undertrycka matintag och genom att stimulera ämnesomsättningen.11 Det är också involverat i det neuroendokrina svaret på svält, energiförbrukning och reproduktion (initiering av mänsklig pubertet).12 Vanliga former av fetma hos människor är förknippade med ett misslyckande för höga leptinnivåer att undertrycka utfodring och förmedla viktminskning, vilket definieras som leptinresistens.11,13 Leptinresistens i hypotalamus åberopar svältvägen och främjar matintag. Insulin delar en gemensam central signalväg med leptin som reglerar energihomeostas genom hypotalamus. Insulinnivåerna återspeglar kortvariga förändringar i energiintaget, medan leptinnivåerna återspeglar energibalansen under en längre tid.14 Insulin fungerar också som en endogen leptinantagonist. Undertryckande av insulin förbättrar leptinresistensen. Kroniskt hindrar ökningen av insulin (dvs insulinresistens) leptinsignaltransduktion och förökar fetma.

BILD 1

Homeostatiska (A) och dopaminergiska (belöning / motivation) (B) kretsar. Röda linjer avbildar hämmande ingångar och blå linjer visar exciterande ingångar. A, perifera hormonsignaler (dvs leptin, ghrelin, insulin, peptid YY) kommer in i hjärnan direkt eller indirekt .

Det mesencephalic dopamine (DA) -systemet reglerar behagliga och motiverande svar på matintag och stimuli,15,16 vilket påverkar och förändrar beteendekomponenter i energihomeostas. Det mesencefala DA-systemet kan svara på matstimuli även i närvaro av postprandiala mättnadsfaktorer.17 När detta inträffar kan reglering av ätbeteende bytas från ett homeostatiskt tillstånd till ett hedoniskt kortikolimbiskt tillstånd. Dessutom modulerar andra mekanismer ätbeteende som stress, vilket ökar konsumtionen av mat med hög energitäthet,18 bidrar också till fetma.19 Den här artikeln diskuterar den roll som DA-vägar kan spela vid fetma.

Gå till:

NEUROBIOLOGI FÖR ATT äta beteende

Beteendestudier visar likheter mellan vissa mönster av överätande och andra överdrivna beteenden som att dricka för mycket alkohol och tvångsmässigt spel. Dessa beteenden aktiverar hjärnkretsar som involverar belöning, motivation, beslutsfattande, lärande och minne. Vissa ingredienser i smakrik mat (dvs socker, majsolja) kan vara föremål för tvångsmässig konsumtion, vilket vi benämner missbruk och kan leda till en naturlig form av förlust av kontroll över deras intag, vilket liknar det som observeras med missbruk.20,21 Faktum är att intag av socker inducerar hjärnfrisättning av opioider och DA, som är neurotransmittorer som traditionellt är associerade med de givande effekterna av missbruk av droger. Under vissa förhållanden (dvs intermittent, överdrivet sockerintag) kan råttor visa beteendemässiga och neurokemiska förändringar som liknar dem som observerats i djurmodeller av drogberoende.22 Ur ett evolutionärt perspektiv skulle djur dra nytta av en neural mekanism (kretsar) som stöder ett djurs förmåga att sträva efter naturliga belöningar (mat, vatten, kön). Dessa kretsar är emellertid ibland dysfunktionella vilket leder till olika typer av störningar.

Endogena opioider uttrycks i hela det limbiska systemet och bidrar till bearbetning av förstärkande signaler, och smakliga livsmedel ökar det endogena opioidgenuttrycket.23 Vidare förstärker injektion av mu-opioidagonister i nucleus accumbens intaget av smakliga livsmedel.24 Opioidantagonister, å andra sidan, minskar matvärderingen av behaglighet utan att påverka hunger.25 Det är troligt att opioidsystemet är involverat i smaken och det behagliga svaret på mat som kan öka intaget av mycket smakliga livsmedel som de som konsumeras i en diet med högt fett och socker.26

DA är en neurotransmitter känd för att spela en viktig roll i motivation som är involverad i belöning och förutsägelse av belöning. Det mesocorticolimbic DA-systemet projicerar från det ventrale tegmentalområdet till nucleus accumbens (NAc), med ingångar från olika komponenter i det limbiska systemet inklusive amygdala, hippocampus, hypothalamus, striatum, orbitofrontal cortex (OFC) och den prefrontala cortex. NAc DA har visat sig medla de förstärkande effekterna av naturliga belöningar (dvs. sackaros).27 DA-vägar gör livsmedel mer förstärkande och är också förknippade med förstärkande svar på missbruk av droger (dvs. alkohol, metamfetamin, kokain, hjältinna).28 Andra neurotransmittorer (t.ex. acetylkolin, GABA och glutamin) som modulerar DA-vägar är också involverade i ätbeteenden.29

Gå till:

HJÄRNA DA-SYSTEM OCH ÄTTFÖRETAG

DA reglerar matintag via de mesolimbiska kretsarna tydligen genom att modulera aptitretande motivationsprocesser.30 Det finns prognoser från NAc till hypotalamus som direkt reglerar utfodring.31 Andra DA-projekt för förgräns är också involverade. DAnergiska vägar är avgörande för överlevnad eftersom de bidrar till att påverka den grundläggande drivkraften för att äta. Brain DA-system är nödvändiga för att få incitament, vilket är en distinkt del av motivation och förstärkning.32 Det är en av de naturliga förstärkande mekanismerna som motiverar ett djur att utföra och söka ett givet beteende. Det mesolimbiska DA-systemet förmedlar incitamentsinlärning och förstärkningsmekanismer som är förknippade med positiv belöning, såsom smaklig mat hos ett hungrig djur.32

DAergisk neurotransmission medieras av 5 distinkta receptorundertyper, som klassificeras i 2 huvudklasser av receptorer benämnda D1-liknande (D1 och D5) och D2-liknande (D2, D3 och D4). Platsen och funktionen för dessa receptorundertyper listas i Tabell 1. I fallet med självadministrering av läkemedel har aktivering av D2-liknande receptorer visats mediera incitamentet att söka ytterligare förstärkning av kokain hos djur. Däremot medier D1-liknande receptorer en minskning av drivkraften för att söka ytterligare förstärkning av kokain.33 Både D1- och D2-liknande receptorer fungerar synergistiskt vid reglering av foderbeteenden. Ändå är det exakta engagemanget av DA-receptorsubtyper i att förmedla ätbeteende fortfarande inte klart. DA D1-liknande receptorer spelar en roll i motivation att arbeta för belöningsrelaterat lärande och översättning av ny belöning till handling.34,35 Inga mänskliga avbildningstudier har bedömt engagemang av D1-receptorer vid ätbeteenden ännu. Djurstudier visade att infusion av DA D1-receptorantagonister i NAc-skalet försämrade associerande gustatory (dvs smak) inlärning och trubbade de givande effekterna av smakrik mat.36 Selektiv D1-receptoragonist kan förbättra preferensen för mat med hög palpabilitet framför regelbunden underhållsdiet.37 DA D5-receptors roll på ätbeteenden fastställs inte på grund av bristen på selektiv ligand som kan skilja mellan D1- och D5-receptorer.

TABELL 1

Plats och funktion för dopaminreceptorundertyper

D2-receptorerna har associerats med utfodring och beroendeframkallande beteenden i djur- och mänskliga studier. D2-receptorer spelar en roll i belöningssökning, förutsägelse, förväntningar och motivation.30 Matsökning initieras av hunger; emellertid är det livsförutsägbara ledtrådar som aktiverar och motiverar djur. Många av djurstudierna utvärderades med användning av blandade D2 / D3-receptorantagonister eller agonister.38 D2-receptorantagonister blockerar livsmedelssökande beteenden som beror på historiaassociation (förstärkning) mellan ledtrådarna och belöningen de förutsäger samt på smakliga livsmedel som de gillar.39 När mat inte längre är grundande och givande för ett djur kan D2-agonister användas för att återinföra släckt belöningsbeteende.40 Mänskliga avbildningsstudier av ätbeteenden har huvudsakligen använt positronemissionstomografi (PET) -studier med [11C] racloprid, en reversibel DA D2 / D3-receptorradioligand, som binder till D2- och D3-receptorer med liknande affinitet. En mänsklig PET-studie med [11C] raclopride som mätte DA-frisättningar i striatum efter konsumtion av en favoritmat visade att mängden DA-frisättning var korrelerad med bedömningen av måltidsanpassning.41 Matberoende förstärker de givande effekterna av mat.42 Under fasta är DA: s roll inte selektiv för mat utan signalerar snarare uppmärksamheten för en mängd olika biologiska belöningar och ledtrådar som förutsäger belöningar.43 Kronisk berövning av mat ökar också de givande effekterna av de mest beroendeframkallande läkemedlen.44 Striatumet, OFC och amygdala, som är hjärnregioner som får DA-projektioner aktiveras under förväntan på mat.45 Faktum är att använda PET och [11C] raclopride för att utvärdera förändringar i extracellulär DA i striatum som svar på mat-ledtrådar (presentation av smakbar mat) hos matdrivna försökspersoner, vi visade signifikanta ökningar i extracellulär DA i ryggstratum men inte i det ventrala striatum (där NAc ligger).46 DA-höjningarna korrelerades signifikant med ökningarna i självrapporter om hunger och önskan efter mat. Dessa resultat gav bevis på reaktion med konditionerad kyckling i dorsalt striatum. DA: s engagemang i dorsal striatum verkar vara avgörande för att möjliggöra den motivation som krävs för att konsumera den mat som är nödvändig för överlevnad.47,48 Det skiljer sig från aktiveringen i NAc, som kan relateras mer till motivation i samband med matsmakbarhet.30,49

Det har antagits att D3-receptorer kan vara involverade i drogberoende och beroende.50 Nyligen utvecklades flera selektiva D3-receptorantagonister. Dessa antagonister har högre selektivitet för D3-receptorn jämfört med andra DA-receptorer.50 Administrering av en selektiv D3-receptorantagonist förhindrade återfall av nikotin till nikotinsökande beteende.51 Det dämpade också sackarossökande beteende inducerat av sackarosassocierat återinförande i gnagaren.52 Vi har också visat att D3-receptorantagonister minskar matintaget hos råttor.53 Flera selektiva D3-receptor PET-radioligander har utvecklats54-56 men ingen av våra kunskaper har använts för att undersöka ätbeteende och fetma hos människor. D4-receptorerna är huvudsakligen lokaliserade i kortikala regioner i både pyramidala och GABAergiska celler,57 i striatal neuroner och i hypothalamus.58 Det tros fungera som en hämmande postsynaptisk receptor som kontrollerar nervcellerna i frontala cortex och striatum.59 Dessa receptorer kan spela en roll som påverkar mättnad.60

Gå till:

DOPAMIN OCH DEN Känsliga erfarenheten av mat

Sensorisk bearbetning av mat och matrelaterade signaler spelar en viktig roll i motivationen för mat och det är särskilt viktigt i valet av en varierad kost. Sensoriska input av smak, syn, olfaction, temperatur och textur skickas först till de primära sensoriska corticesna (dvs insula, primär visuell cortex, pyriform, primär somatosensory cortex) och sedan till OFC och amygdala.61 Matens hedoniska belöningsvärde är nära kopplat till den sensoriska uppfattningen av maten. Förhållandet mellan DA i dessa hjärnregioner under sensorisk uppfattning om mat kommer att diskuteras.

Det isolerade cortexet är involverat i den fånga känslan av kroppen och i känslomässig medvetenhet.62 Vår bildstudie där vi använde ballongförlängning för att efterlikna magsäcken som uppträder under normalt intag av mat visade aktivering av den bakre insulaen, vilket innebär dess roll i medvetenheten om kroppstillstånd.63 Faktum är att i rökare skador på insula stör deras fysiologiska lust att röka.64 Insula är det primära gustatory området, som deltar i många aspekter av ätbeteende som smak. DA spelar en viktig roll i provsmakningen av smakliga livsmedel, som förmedlas genom insula.65 Djurstudier har visat att provsmakning av sackaros ökar frisättningen av DA i NAc.66 Skador i det ventrale tegmentområdet minskade konsumtionen av en föredragen sackaroslösning.67 Mänskliga avbildningsstudier har visat att smakliga smakliga livsmedel aktiverade insula- och mellanhjärnområdena.68,69 Men den mänskliga hjärnan kan omedvetet skilja kaloriinnehållet i den söta lösningen. Till exempel när kvinnor med normal vikt smakade sötningsmedel med kalorier (sackaros) aktiverades både insula- och DAnergiska mellanhjärnområden, medan när de smakade sötningsmedel utan kalorier (sukralos) aktiverade de bara insulaen.69 Feta personer har större aktivering i insula än normala kontroller när de smakar på en flytande måltid som består av socker och fett.68 I motsats härtill visar personer som har återhämtat sig från anorexia nervosa mindre aktivering i insula när de smakade sackaros och ingen förening av känslor av behaglighet med insulär aktivering som observerats i de normala kontrollerna.70 Det är troligt att dysreglering av insulaen som svar på smaken kan vara involverad i störningar i aptitreglering.

Det finns begränsad litteratur som behandlar den primära somatosensoriska cortexens roll i matintag och fetma. Aktivering av den somatosensoriska cortex rapporterades i en avbildningstudie av kvinnor med normal vikt under visningen av bilder av kalorifoder.71 Använda PET och [18F] fluoro-deoxyglukos (FDG) för att mäta regional hjärnglukosmetabolism (markör för hjärnfunktion), vi visade att sjukligt feta personer hade högre än normal baslinjemetabolism i den somatosensoriska cortex (Fig 2).72 Det finns bevis för att den somatosensoriska cortex påverkar hjärnans DA-aktivitet73,74 inklusive reglering av amfetamininducerad striatal DA-frisättning.75 DA modulerar också den somatosensoriska cortex i den mänskliga hjärnan.76 Dessutom visade vi nyligen ett samband mellan striatal D2-receptors tillgänglighet och glukosmetabolism i den somatosensoriska cortex hos feta personer.77 Eftersom DA-stimulering signalerar sällskap och underlättar konditionering,78 DA: s modulering av den somatosensoriska cortex till matstimuli kan förbättra deras förmåga, vilket sannolikt kommer att spela en roll i bildandet av konditionerade föreningar mellan livsmedel och livsmedelsrelaterade miljökoder.

BILD 2

Färgkodad statistisk parameterkarta (SPM) -resultat som visas i ett koronalt plan med ett överlagrat diagram över den somatosensoriska homunculus med motsvarande tredimensionella (3D) återgivna SPM-bilder visar områdena med högre metabolism hos överviktiga .

OFC, som delvis regleras av DA-aktivitet, är en nyckelhjärnregion för att kontrollera beteenden och för att uppmärksamhet inkluderas värdet av mat.79,80 Som sådan bestämmer den matens behaglighet och smaklighet som en funktion av dess sammanhang. Genom att använda PET och FDG hos individer med normal vikt, visade vi att exponering för livsmedels-ledtrådar (samma paradigm som vi sade att signaler ökar DA i dorsalt striatum) ökade ämnesomsättningen i OFC och att dessa ökningar var förknippade med uppfattningen av hunger och önskan efter mat.81 Den förbättrade OFC-aktiveringen med livsmedelsstimuleringen återspeglar sannolikt DAergiska effekter nedströms och kommer sannolikt att delta i DA: s engagemang i drivkraften för matkonsumtion. OFC deltar i lärande stimulansförstärkande föreningar och konditionering.82,83 Det deltar också i konditionerade ledtrådar som framkallade utfodring.84 Således kan dess aktivering sekundär till matinducerad DA-stimulering resultera i en intensiv motivation att konsumera mat. Dysfunktion av OFC är förknippad med tvångsmässigt beteende inklusive överätande.85 Detta är relevant eftersom livsmedelsinducerade konditionerade svar sannolikt bidrar till överätande oavsett hungersignaler.86

Amygdala är en annan hjärnregion som är involverad i ätbeteende. Mer specifikt finns det bevis för att det är involverat i inlärning och erkännande av föremålens biologiska betydelse under matupphandling.87 Extracellulära DA-nivåer i amygdalaen ökades i en preklinisk studie av matintag efter en kort fastaperiod.88 Funktionella neuroimaging-studier som använder PET och funktionell magnetisk resonansavbildning (fMRI) har visat aktivering av amygdala med matrelaterade stimuli, smak och lukt.89-91 Amygdala är också involverad i den känslomässiga komponenten i matintaget. Stressinducerad amygdala-aktivering kan dämpas genom intag av energität mat.18 Amygdala får interceptiva signaler från de viscerala organen. I en studie där vi bedömde med fMRI hjärnaktiveringssvaret på gastrisk distention, visade vi en koppling mellan aktivering i amygdala och subjektiva känslor av fullhet.63 Vi fann också att personer med högre kroppsmassaindex (BMI) hade mindre aktivering i amygdala under gastrisk distention. Det är troligt att uppfattning medierad av amygdala kan påverka innehållet och volymerna av mat som konsumeras i en given måltid.

Gå till:

INTERAKTION MELLAN perifera metabolsignaler och hjärna DA-SYSTEM

Många perifera metaboliska signaler interagerar direkt eller indirekt med DA-vägar. Mycket smakrik mat kan åsidosätta interna homeostatiska mekanismer genom åtgärder på hjärnans DA-vägar och leda till överätande och fetma.17 Enkla kolhydrater som socker är en viktig näringskälla och bidrar till ungefär en fjärdedel av det totala energiintaget. Djurstudier har visat att glukosmodulerar DA neuronal aktivitet i det ventrale tegmentala området och sub-stantia nigra direkt. Mid-hjärnan DA-neuroner interagerar också med insulin, leptin och ghrelin.11,92,93 Ghrelin aktiverar DA-neuroner; medan leptin och insulin hämmar dem (Fig. 1B). Matbegränsning ökar cirkulerande ghrelin frigjord från magen och aktiverar det mesolimbiska systemet och ökar DA-frisättningen i NAc.93 En fMRI-studie visade att infusion av ghrelin till friska försökspersoner förbättrade aktiveringen av matvaror i hjärnregioner involverade i hedoniska och incitamentssvar.94 Insulin stimulerar glukosmetabolismen direkt, fungerar som en neurotransmitter eller stimulerar neuronalt glukosupptag indirekt. Det finns bevis för att hjärninsulin spelar en roll i matningsbeteende, sensorisk bearbetning och kognitiv funktion.95-97 Laboratoriedjur med störningar i hjärninsulinreceptorer visar förbättrad utfodring.98 En nyligen genomförd humanstudie med användning av PET-FDG visade att hjärninsulinresistens samexisterar hos personer med perifer insulinresistens, särskilt i striatum och insula (regioner som relaterar till aptit och belöning)99 Insulinresistens i dessa hjärnregioner hos personer med insulinresistens kan kräva mycket högre nivåer av insulin för att uppleva belöningen och de interoceptiva känslorna av att äta. Leptin spelar också en roll för att reglera ätbeteende delvis genom reglering av DA-vägen (men också cannabinoidsystemet). En fMRI-studie visade att leptin kunde minska matbelöningen och förbättra svaret på mättnadssignaler genererade under matförbrukning genom modulering av neuronal aktivitet i striatum hos leptinbristiga människor.100 Således kan insulin och leptin agera komplementärt för att modifiera DA-vägen och förändra ätbeteenden. Leptin- och insulinresistens i hjärnans DA-vägar gör matintag till en mer kraftfull belöning och främjar smakligt matintag.101

Gå till:

HJÄRNA DA OCH OBESITY

DA: s engagemang i överätning och fetma har också rapporterats i gnagarmodeller av fetma.102-105 Behandling med DA-agonister i feta gnagare inducerade viktminskning, antagligen genom DA D2- och DA D1-liknande receptoraktiveringar.106 Människor, kroniskt behandlade med antipsykotiska läkemedel (D2R-antagonister) har en större risk för viktökning och fetma, vilket delvis förmedlas genom blockering av D2R.30 Administration av DA-agonister hos överviktiga möss normaliserar deras hyperfagi.105 Våra PET-studier med [11C] racloprid har dokumenterat en minskning av striatal D2 / D3 receptor tillgänglighet hos feta personer.107 BMI för feta personer låg mellan 42 och 60 (kroppsvikt: 274 – 416 lb) och deras kroppsvikt förblev stabil före studien. Skanningarna gjordes efter försökspersoner fasta under 17 – 19 timmar och under vilande förhållanden (ingen stimulering, öppna ögon, minimal exponering för brus). Hos feta individer men inte i kontroller, var D2 / D3-receptortillgänglighet omvänt relaterad till BMI (Fig 3). För att bedöma om låga D2 / D3-receptorer i fetma återspeglade konsekvenserna av överkonsumtion av mat i motsats till en sårbarhet som föregick fetma, bedömde vi effekten av matintag på D2 / D3-receptorn i Zucker-råttor (en genetiskt leptinbrist gnagarmodell av fetma) med hjälp av autoradiografi.108 Djuren hade fri bedömning till mat under 3 månader och D2 / D3-receptornivåerna utvärderades vid 4 månader gamla. Resultaten visade att Zucker feta (fa / fa) råttor hade lägre D2 / D3-receptornivåer än de mager (Fa / Fa eller Fa / fa) råttorna och att livsmedelsbegränsningen ökade D2 / D3-receptorer både i de mager och feta råttorna som indikerade att låg D2 / D3 återspeglar delvis konsekvenserna av överkonsumtion av livsmedel. I likhet med den mänskliga studien fann vi också en omvänd korrelation mellan D2 / D3-receptornivåer och kroppsvikt hos dessa feta råttor. Förhållandet mellan BMI och DAAT-nivåer i hjärnan har också undersökts. Gnagareundersökningar visade signifikanta minskningar i DAT-densiteter i striatumet för feta möss.104,109 Hos människor, en ny studie med enkelfotonemissionstomografi och [Ner till 99mTc] TRODAT-1 för att studera 50 asiater (BMI: 18.7 – 30.6) i vilotillstånd visade att BMI var omvänt associerat med striatal DAT-tillgänglighet.110 Dessa studier tyder på att ett undervimulerat DA-system involveras i överdriven viktökning. Eftersom DA-vägarna har varit inblandade i belöning (förutsäga belöning) och motivation, tyder dessa studier på att brist på DA-vägar kan leda till patologiskt ät som ett medel för att kompensera för ett undimulerat belöningssystem.

BILD 3

Gruppera genomsnittliga bilder av [11C] raclopride PET söker efter feta och kontrollpersoner på nivån av basala ganglier. Bilderna skalas med avseende på det maximala värdet (distributionsvolym) som erhålls på kontrollämnen och presenteras med hjälp av .
Gå till:

INHIBITORY CONTROL AND OBESITY

Förutom de hedoniska belöningssvaren spelar DA också en viktig roll i hämmande kontroll. Störning av hämmande kontroll kan bidra till beteendestörningar såsom beroende. Det finns flera gener relaterade till DA-överföring som spelar viktiga roller i läkemedelsbelöning och hämmande kontroll.111 Exempelvis är polymorfismer i D2-receptorn i friska försökspersoner associerade med beteendemått för hämmande kontroll. Individer med genvarianten som är kopplad till lägre D2-receptoruttryck hade lägre hämmande kontroll än individer med genvarianten associerad med högre D2 receptoruttryck.112 Dessa beteendespons är associerade med skillnader i aktivering av den cingulerade gyrusen och den dorsolaterala prefrontala cortex, som är hjärnregioner som har implicerats i olika komponenter av hämmande kontroll.113 Prefrontala regioner deltar också i hämningen av tendenser för olämpliga beteendespons.114 Den signifikanta sambanden mellan D2R-tillgänglighet och metabolism i prefrontala regioner observeras i våra studier på drogberoende personer (kokain, metamfetamin och alkohol).115-117 Vi fann att minskningen av D2R-tillgänglighet hos dessa försökspersoner var förknippad med minskad ämnesomsättning i prefrontala kortikala regioner,118 som är involverade i att reglera impulskontroll, självövervakning och målinriktat beteende.119,120 En liknande observation dokumenterades hos individer med hög familjrisk för alkoholism.121 Dessa beteenden kan påverka individens förmåga att självreglera sitt ätbeteende. Tidigare arbete med PET med [11C] rakloprid, [11C] d-treo-metylfenidat (för att mäta DAT-tillgänglighet) och FDG för att utvärdera sambandet mellan DA-aktivitet och hjärnmetabolism hos sjukligt överviktiga personer (BMI> 40 kg / m ^)2)77 fann att D2 / D3-receptor men inte DAT var associerad med glukosmetabolism i dorsolaterala prefrontala, orbitofrontala och cingulerade kortikor. Resultaten antydde att D2 / D3 receptor-medierad dysregulering av regioner som är inblandade i hämmande kontroll hos feta personer kan ligga till grund för deras oförmåga att kontrollera matintaget trots deras medvetna försök att göra det. Detta ledde till att vi övervägde möjligheten att den låga D2 / D3-receptormoduleringen av risken för överätning hos feta personer också skulle kunna drivas av dess reglering av den prefrontala cortex.

Gå till:

MINNE OCH OBESITET

Känsligheten för att gå upp i vikt beror delvis på variationen i individuella svar på miljöutlösare såsom kaloriinnehåll i mat. Den intensiva önskan att äta en specifik mat eller sug efter mat är en viktig faktor som påverkar aptitkontrollen. Mattrang är en lärd aptit på energi genom att förstärka effekterna av att äta en specifik mat när du är hungrig.79 Det är en vanlig händelse som ofta rapporteras i alla åldrar. Icke desto mindre kan mattrang också induceras av matkoder och sensorisk stimulering oavsett mättnadstillstånd som indikerar att konditionering är oberoende av det metaboliska behovet av mat.122 Funktionella studier av hjärnavbildning har visat att önskan att äta en specifik mat var förknippad med aktivering av hippocampus, vilket sannolikt återspeglar dess engagemang för att lagra och hämta minnen för den önskade maten.123,124 Hippocampus ansluter till hjärnregioner involverade i mättnads- och hungersignaler inklusive hypotalamus och insula. I våra studier med magstimulering och gastrisk distention visade vi aktivering av hippocampus förmodligen från nedströms stimulering av vagusnerven och den ensamma kärnan.63,125 I dessa studier visade vi att aktiveringen av hippocampus var förknippad med en känsla av fullhet. Dessa resultat tyder på en funktionell koppling mellan hippocampus och perifera organ, såsom magen, vid reglering av matintag. Hippocampus modulerar också förmågan hos stimuli genom reglering av DA-frisättning i NAc126 och är involverad i incitamentmotivering.127 Det reglerar också aktivitet i prefrontala regioner involverade med hämmande kontroll.128 En avbildningsstudie visade att provsmakning av en flytande måltid resulterade i minskad aktivitet i den bakre hippocampus hos feta och tidigare feta men inte hos magra personer. Persistens av onormalt neuronrespons i hippocampus hos tidigare feta var förknippat med deras mottaglighet för återfall. Dessa fynd implicerar hippocampus i neurobiologi av fetma.129 Feta personer rapporteras ha längtat efter energitäta livsmedel som gör dem mottagliga för att gå upp i vikt.130

Gå till:

KONSEKVENSER FÖR BEHANDLING

Eftersom utvecklingen av fetma involverar flera hjärnkretsar (dvs. belöning, motivation, lärande, minne, hämmande kontroll),15 förebyggande och behandling av fetma bör vara omfattande och använda en multimodal strategi. Livsstilsändring (dvs. utbildning om näring, aerob träning, effektiv stressminskning) bör initieras i tidig barndom och helst bör förebyggande ingripanden börja under graviditeten. Kroniskt reducerat matintag har rapporterats ha hälsofördelar, som inkluderar modulering av hjärnans DA-system. Vår senaste studie på Zucker-råttor som kroniskt var livsmedelsbegränsade under 3 månader hade högre D2 / D3-receptornivåer än råttorna med obegränsad tillgång till mat. Kronisk matbegränsning kan också dämpa den åldersinducerade förlusten av D2 / D3-receptorn.108 Dessa resultat är förenliga med prekliniska studier som rapporterar att kronisk matbegränsning påverkar beteende, motor, belöning och bromsar åldringsprocessen.43,131,132 Koständringar som minskar energiintaget förblir centrala för varje viktminskningsstrategi. En studie som jämförde effektiviteten hos populära dietprogram på marknaden fann en trend att använda lågt kolhydrat, lågt mättat fett, måttligt omättat fett och högt protein som en effektiv dietstrategi.133,134 Men många människor går ner i vikt initialt men börjar gå upp i vikt efter en period med viktminskning.135 Livsmedelsindustrin bör ges incitament att utveckla livsmedel med låg kaloriinnehåll som är mer attraktiva, smakliga och prisvärda så att människor kan hålla sig till dietprogram under lång tid.136 Kostrategier som betonar socialt stöd och familjebasrådgivning är också viktiga för att ha ett framgångsrikt viktunderhållsprogram.137

Ökad fysisk aktivitet även med minimal träning har visat sig ge mätbar förbättring av konditionen. Motion genererar ett antal metaboliska, hormonella och neuronala signaler som når hjärnan. En hög nivå av kondition är förknippad med minskningar i alla dödsorsaker hos både normalvikt och feta individer. Motion på ett löpband ökar avsevärt DA-frisläppandet i råttstriatum.138 Laboratoriedjur genomgick utbildningsträning (löpband, 1 timme per dag, 5 dagar per vecka under 12 veckor) ökar DA-metabolismen och DA D2-receptornivåerna i striatum.139 Djur som utövades frivilligt i sina burar med ett körhjul under 10 dagar visade förbättrad neurogenes i hippocampus.140 Effekterna av fysisk träning på mänsklig hjärnfunktion rapporterades i en MRI-studie i hjärnan som jämförde hjärnvolymen i en grupp friska men stillasittande äldre individer (60 – 79 år gamla) efter 6 månader aerob träning.141 Insatsen förbättrade deras kardiorespiratoriska kondition. Det ökade också deras hjärnvolym i både grå och vitmaterialregioner. Deltagarna med den större dagliga aeroba fitnessaktiviteten hade större volymer i prefrontala kortikor som typiskt visar betydande åldersrelaterade försämringar. Dessa förändringar observerades inte hos kontrollpersonerna som deltog i nonaerob träning (dvs stretching, toning). Det är troligt att aerob fitnessaktivitet gynnar DA-funktion och kognition. Studier på äldre individer har faktiskt dokumenterat att fysisk aktivitet förbättrade den kognitiva funktionen.142-145 Fitnessträning har selektiva effekter på kognitiv funktion som är störst på verkställande kontrollprocesser (dvs. planering, arbetsminne, hämmande kontroll), som vanligtvis minskar med åldern.146 Många feta individer som framgångsrikt upprätthåller långsiktig viktminskning rapporterar aktivt med fysisk aktivitet.147 Deras framgångshastighet kan delvis bero på det faktum att träning förhindrar minskad metabolism, som vanligtvis följer kronisk viktminskning.148 Ett väl utformat aerobt träningsprogram kan modulera motivation, minska psykologisk stress och förbättra kognitiv funktion som alla kan hjälpa en individ att upprätthålla viktkontroll.149

Läkemedelsbehandlingar, förutom livsstilsförändringar, utvecklas för att hjälpa till viktminskning i kombination med livsstilshantering för att förbättra underhåll av viktminskning och för att minska fetma-relaterade medicinska konsekvenser. Det finns ett antal mål för läkemedelsbehandlingar. Många små molekyler och peptider som är riktade mot hypothalamus har rapporterats öka mättnad, minska matintaget och balansera energihostostas i gnagarmodeller.150,151 Men några av dessa molekyler när de testades i kliniska prövningar misslyckades inte med att visa betydande viktminskning.152 Peptid YY3-36 (PYY), en fysiologisk tarm-härledd mättnadssignal har visat lovande resultat i ökad mättnad och minskat matintag hos människor.153 En bildstudie visade att infusion av PYY modulerar nervaktivitet i kortikolimbiska, kognitiva och homeostatiska hjärnregioner.17 I denna studie infekterades de fastande deltagarna med PYY eller saltlösning under 90 minuters fMRI-skanning. FMRI-signaländringarna i hypothalamus och OFC extraherade från tidsseriedata jämfördes med efterföljande kaloriintag för varje individ på PYY och saltlösningsdagarna. På saltlösningsdagen fanns försökspersonerna och hade lägre plasmanivåer av PYY, förändringen i hypotalamus korrelerade med efterföljande kaloriintag. Däremot, på PYY-dagen då de höga plasmanivåerna av PYY efterliknade matat tillstånd, förutspådde förändringarna i OFC kaloriintaget oberoende av måltidsrelaterad sensorisk upplevelse; Medan hypotalamiska signalförändringar inte gjorde det. Således skulle regleringen av ätbeteenden lätt kunna bytas från ett homeostatiskt tillstånd till ett hedoniskt kortikolimbiskt tillstånd. Därför bör strategin för att behandla fetma innehålla medel som modulerar det hedoniska tillståndet för matintag. I själva verket har flera läkemedel med egenskaper av DA-återupptagshämmare (dvs. Bupropion), opioidantagonist (dvs. Naltrexon) eller kombination av andra läkemedel som modulerar DA-aktivitet (dvs Zonisamid, Topiramate) rapporterats främjat viktminskning hos överviktiga ämnen.154-156 Effekten av dessa läkemedel vid långsiktigt viktunderhåll kräver ytterligare utvärdering.

Gå till:

SLUTSATS

Fetma återspeglar en obalans mellan energiintag och -utgifter som förmedlas av samspelet mellan energihomeostas och hedoniskt livsmedelsintag. DA spelar en viktig roll i kretsar (dvs. motivation, belöning, lärande, hämningskontroll) som reglerar onormalt ätbeteende. Studier av hjärnavbildning visar att feta individer har betydligt lägre D2 / D3-receptornivåer, vilket gör dem mindre känsliga för belöningstimuli, vilket i sin tur skulle göra dem mer sårbara för matintag som ett medel för att tillfälligt kompensera för detta underskott. De minskade D2 / D3-receptornivåerna är också förknippade med minskad ämnesomsättning i hjärnregioner som är involverade med hämmande kontroll och bearbetning av livsmedel. Detta kan ligga till grund för oförmågan att kontrollera matintag hos överviktiga individer samtidigt som de uppmuntrar till stimulansförmåga, såsom exponering för mycket smakrik mat. Resultaten från dessa studier har konsekvenser för behandlingen av fetma eftersom de antyder att strategier som syftar till att förbättra DA-funktionen i hjärnan kan vara fördelaktiga vid behandling och förebyggande av fetma.

Gå till:

Erkännanden

Författarna tackar också de vetenskapliga och tekniska staberna vid Brookhaven Center for Translational Neuroimaging för deras stöd för dessa forskningsstudier såväl som de individer som frivillig för dessa studier.

Stöds delvis av bidrag från US Department of Energy OBER (DE-ACO2-76CH00016), National Institute on Drug Abuse (5RO1DA006891-14, 5RO1DA6278-16, 5R21, DA018457-2), National Institute for Alcohol Abuse and Alcoholism (RO1AA9481-11 & Y1AA3009), och av General Clinical Research Center vid Stony Brook University Hospital (NIH MO1RR 10710).

Gå till:

Referensprojekt

1. Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR, et al. Prevalens av övervikt och fetma i USA, 1999 – 2004. JAMA. 2006;295: 1549-1555. [PubMed]
2. Bessesen DH. Uppdatering om fetma. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93: 2027-2034. [PubMed]
3. Segal NL, Allison DB. Tvillingar och virtuella tvillingar: baser av relativ kroppsvikt omprövat. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002;26: 437-441. [PubMed]
4. Catalano PM, Ehrenberg HM. De kort- och långsiktiga konsekvenserna av fetma hos fetma och hennes avkommor. BJOG. 2006;113: 1126-1133. [PubMed]
5. Gallou-Kabani C, Junien C. Näringsepigenomik för metaboliskt syndrom: nytt perspektiv mot epidemin. Diabetes. 2005;54: 1899-1906. [PubMed]
6. Mietus-Snyder ML, Lustig RH. Barndomsfetma: sparsam i den "limbiska triangeln" Annu Rev Med. 2008;59: 147-162. [PubMed]
7. Morrison CD, Berthoud HR. Neurobiologi näring och fetma. Nutr Rev. 2007;65(12 Pt 1): 517-534. [PubMed]
8. Cummings DE, Overduin J. Gastrointestinal reglering av matintag. J Clin Invest. 2007;117: 13-23. [PMC gratis artikel] [PubMed]
9. Berthoud HR. Vagal och hormonell tarm-hjärnakommunikation: från mättnad till tillfredsställelse. Neurogastroenterol Motil. 2008;20 (Suppl 1): 64-72. [PubMed]
10. Wren AM. Tarm och hormoner och fetma. Front Horm Res. 2008;36: 165-181. [PubMed]
11. Myers MG, Cowley MA, Munzberg H. Mekanismer för leptinverkan och leptinresistens. Annu Rev Physiol. 2008;70: 537-556. [PubMed]
12. Ross MG, Desai M. Graviditetsprogrammering: befolkningsöverlevnadseffekter av torka och hungersnöd under graviditeten. Am J Physiol Regulator Integr Comp Physiol. 2005;288: R25-R33. [PubMed]
13. Lustig RH. Barnfetma: beteendeavvikelse eller biokemisk drivkraft? Omtolkning av termodynamikens första lag. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2006;2: 447-458. [PubMed]
14. Ahima RS, Lazar MA. Adipokines och perifer och neural kontroll av energibalans. Mol Endocrinol. 2008;22: 1023-1031. [PMC gratis artikel] [PubMed]
15. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Överlappande neuronala kretsar i missbruk och fetma: bevis på systempatologi. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3109-3111. [PMC gratis artikel] [PubMed]
16. Volkow ND, Wise RA. Hur kan narkotikamissbruk hjälpa oss att förstå fetma? Nat Neurosci. 2005;8: 555-560. [PubMed]
17. Batterham RL, Ffytche DH, Rosenthal JM, et al. PYY-modulering av kortikala och hypotalamiska hjärnområden förutsäger matningsbeteende hos människor. Nature. 2007;450: 106-109. [PubMed]
18. Dallman MF, Pecoraro N, Akana SF, et al. Kronisk stress och fetma: en ny syn på "komfortmat" Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100: 11696-11701. [PMC gratis artikel] [PubMed]
19. Adam TC, Epel ES. Stress, äta och belöningssystemet. Physiol Behav. 2007;91: 449-458. [PubMed]
20. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Dagligt bingeing på socker frisätter upprepade gånger dopamin i accumbens skalet. Neuroscience. 2005;134: 737-744. [PubMed]
21. Liang NC, Hajnal A, Norgren R. Sham som matar majsolja ökar ackumulatorns dopamin i råtta. Am J Physiol Regulator Integr Comp Physiol. 2006;291: R1236-R1239. [PubMed]
22. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bevis för sockerberoende: beteendemässiga och neurokemiska effekter av intermittent, alltför stort sockerintag. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [PMC gratis artikel] [PubMed]
23. Will MJ, Franzblau EB, Kelley AE. Nucleus accumbens mu-opioider reglerar intag av en fettsnål diet via aktivering av ett distribuerat hjärnnätverk. J Neurosci. 2003;23: 2882-2888. [PubMed]
24. Woolley JD, Lee BS, Fields HL. Nucleus accumbens opioider reglerar smakbaserade preferenser i matkonsumtion. Neuroscience. 2006;143: 309-317. [PubMed]
25. Yeomans MR, Gray RW. Effekter av naltrexon på matintag och förändringar i subjektiv aptit under ätningen: bevis för opioid involvering i aptitretareffekten. Physiol Behav. 1997;62: 15-21. [PubMed]
26. Will MJ, Pratt WE, Kelley AE. Farmakologisk karakterisering av fett med hög fetthalt inducerad av opioidstimulering av det ventrala striatum. Physiol Behav. 2006;89: 226-234. [PubMed]
27. Smith GP. Accumbens dopamin förmedlar den givande effekten av orosensorisk stimulering med sackaros. Aptit. 2004;43: 11-13. [PubMed]
28. Di Chiara G, Bassareo V. Belöningssystem och beroende: vad dopamin gör och inte gör. Curr Opin Pharmacol. 2007;7: 69-76. [PubMed]
29. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, et al. Corticostriatal-hypothalamic kretsar och livsmedelsmotivation: integration av energi, handling och belöning. Physiol Behav. 2005;86: 773-795. [PubMed]
30. Klok RA. Roll av hjärndopamin i matbelöning och förstärkning. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006;361: 1149-1158. [PMC gratis artikel] [PubMed]
31. Baldo BA, Kelley AE. Diskret neurokemisk kodning av urskiljbara motivationsprocesser: Insikter från kärnan bidrar till kontroll av utfodring. Psykofarmakologi (Berl) 2007;191: 439-459. [PubMed]
32. Robinson S, Rainwater AJ, Hnasko TS, et al. Viral återställande av dopaminsignalering till ryggstratumet återställer instrumentell konditionering till dopamin-bristfälliga möss. Psykofarmakologi (Berl) 2007;191: 567-578. [PubMed]
33. Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, et al. Motsatt modulation av kokain-sökande beteende av D1- och D2-liknande dopaminreceptoragonister. Science. 1996;271: 1586-1589. [PubMed]
34. Trevitt JT, Carlson BB, Nowend K, et al. Substantia nigra pars reticulata är en mycket potent verkningsplats för beteendeeffekterna av D1-antagonisten SCH 23390 hos råtta. Psykofarmakologi (Berl) 2001;156: 32-41. [PubMed]
35. Fiorino DF, Coury A, Fibiger HC, et al. Elektrisk stimulering av belöningsställen i det ventrale tegmentområdet ökar dopaminöverföringen i råttans kärnan. Behav Brain Res. 1993;55: 131-141. [PubMed]
36. Fenu S, Bassareo V, Di Chiara G. En roll för dopamin-D1-receptorer i nucleus accumbens-skalet i konditionerad smakaversionsinlärning. J Neurosci. 2001;21: 6897-6904. [PubMed]
37. Cooper SJ, Al-Naser HA. Dopaminerg kontroll av val av livsmedel: kontrasterande effekter av SKF 38393 och quinpirol på livsmedelspreferens med hög smaklighet hos råtta. Neuro. 2006;50: 953-963. [PubMed]
38. Missale C, Nash SR, Robinson SW, et al. Dopaminreceptorer: från struktur till funktion. Physiol Rev. 1998;78: 189-225. [PubMed]
39. McFarland K, Ettenberg A. Haloperidol påverkar inte motivationsprocesser i en operativ banamodell av matsökande beteende. Behav Neurosci. 1998;112: 630-635. [PubMed]
40. Wise RA, Murray A, Bozarth MA. Bromocriptin-självadministrering och bromocriptin-återinförande av kokain-utbildad och heroin-utbildad hävstång som pressar på råttor. Psykofarmakologi (Berl) 1990;100: 355-360. [PubMed]
41. Liten DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Matning-inducerad dopaminfrisättning i ryggstriatum korrelerar med måltidernas behaglighet hos friska mänskliga frivilliga. Neuroimage. 2003;19: 1709-1715. [PubMed]
42. Cameron JD, Goldfield GS, Cyr MJ, et al. Effekterna av långvarig kaloribegränsning som leder till viktminskning på matvaror och förstärkning. Physiol Behav. 2008;94: 474-480. [PubMed]
43. Carr KD. Kronisk matbegränsning: förbättra effekterna på läkemedelsbelöning och signalering av striatal cell. Physiol Behav. 2007;91: 459-472. [PubMed]
44. Carr KD. Förstärkning av drogbelöning genom kronisk matbegränsning: beteendevis och underliggande mekanismer. Physiol Behav. 2002;76: 353-364. [PubMed]
45. Schultz W. Neural kodning av grundläggande belöningsvillkor för djurens inlärningsteori, spelteori, mikroekonomi och beteendeekologi. Curr Opin Neurobiol. 2004;14: 139-147. [PubMed]
46. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. ”Nonhedonic” matmotivation hos människor involverar dopamin i ryggstriatumet och metylfenidat förstärker denna effekt. Synapse. 2002;44: 175-180. [PubMed]
47. Sotak BN, Hnasko TS, Robinson S, et al. Dysregulering av dopaminsignalering i ryggstratum hindrar utfodring. Brain Res. 2005;1061: 88-96. [PubMed]
48. Palmiter RD. Dopamin-signalering i dorsal striatum är avgörande för motiverade beteenden: lärdomar från dopamin-bristande möss. Ann NY Acad Sci. 2008;1129: 35-46. [PMC gratis artikel] [PubMed]
49. Szczypka MS, Kwok K, Brot MD, et al. Dopaminproduktionen i caudate putamen återställer utfodring av möss med dopaminbrist. Neuron. 2001;30: 819-828. [PubMed]
50. Heidbreder CA, Gardner EL, Xi ZX, et al. Rollen för centrala dopamin D3-receptorer i läkemedelsberoende: en översyn av farmakologiska bevis. Brain Res Brain Res Rev. 2005;49: 77-105. [PubMed]
51. Andreoli M, Tessari M, Pilla M, et al. Selektiv antagonism vid dopamin D3-receptorer förhindrar nikotinutlöst återfall till nikotinsökande beteende. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 1272-1280. [PubMed]
52. Cervo L, Cocco A, Petrella C, et al. Selektiv antagonism vid dopamin D3-receptorer dämpar kokain-sökande beteende hos råtta. Int J Neuropsychopharmacol. 2007;10: 167-181. [PubMed]
53. Thanos PK, Michaelides M, Ho CW, et al. Effekterna av två mycket selektiva dopamin D3-receptorantagonister (SB-277011A och NGB-2904) på självadministrering av livsmedel i en gnagarmodell av fetma. Pharmacol Biochem Behav. 2008;89: 499-507. [PMC gratis artikel] [PubMed]
54. Hocke C, Prante O, Salama I, et al. 18F-märkta FAUC 346- och BP 897-derivat som subtyp-selektiva potentiella PET-radioligander för dopamin D3-receptorn. Chem Med Chem. 2008;3: 788-793. [PubMed]
55. Narendran R, Slifstein M, Guillin O, et al. Dopamin (D2 / 3) receptor agonist positron emission tomography radiotracer [11C] - (+) - PHNO är en D3 receptor som föredrar agonist in vivo. Synapse. 2006;60: 485-495. [PubMed]
56. Prante O, Tietze R, Hocke C, et al. Syntes, radiofluorering och in vitro-utvärdering av pyrazolo [1,5-a] pyridin-baserad dopamin D4-receptorligander: upptäckt av en invers agonistradioligand för PET. J Med Chem. 2008;51: 1800-1810. [PubMed]
57. Mrzljak L, Bergson C, Pappy M, et al. Lokalisering av Dopamin D4-receptorer i GABAergiska neuroner i primathjärnan. Nature. 1996;381: 245-248. [PubMed]
58. Rivera A, Cuellar B, Giron FJ, et al. Dopamin D4-receptorer är heterogent fördelade i striosomerna / matrisfacken i striatum. J Neurochem. 2002;80: 219-229. [PubMed]
59. Oak JN, Oldenhof J, Van Tol HH. Dopamin D (4) -receptorn: ett decennium av forskning. Eur J Pharmacol. 2000;405: 303-327. [PubMed]
60. Huang XF, Yu Y, Zavitsanou K, et al. Differentialuttryck av dopamin D2- och D4-receptor och tyrosinhydroxylas-mRNA i möss som är benägna eller resistenta mot kronisk fettreducerad fetma-inducerad fetma. Brain Res Mol Brain Res. 2005;135: 150-161. [PubMed]
61. Rolls ET. Sensorisk bearbetning i hjärnan relaterad till kontroll av matintag. Proc Nutr Soc. 2007;66: 96-112. [PubMed]
62. Craig AD. Interoception: känslan av kroppens fysiologiska tillstånd. Curr Opin Neurobiol. 2003;13: 500-505. [PubMed]
63. Wang GJ, Tomasi D, Backus W, et al. Magdistribution aktiverar mättnadskretsar i den mänskliga hjärnan. Neuroimage. 2008;39: 1824-1831. [PubMed]
64. Naqvi NH, Rudrauf D, Damasio H, et al. Skador på insula stör störningen av cigarettrökning. Science. 2007;315: 531-534. [PubMed]
65. Hajnal A, Norgren R. Smakvägar som förmedlar frigörande av dopamin av sapid sackaros. Physiol Behav. 2005;84: 363-369. [PubMed]
66. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. Oral sackarosstimulering ökar dammamin hos råtta. Am J Physiol Regulator Integr Comp Physiol. 2004;286: R31-R37. [PubMed]
67. Shimura T, Kamada Y, Yamamoto T. Ventrala tegmentalskador minskar överförbrukningen av normalt föredragen smakvätska hos råttor. Behav Brain Res. 2002;134: 123-130. [PubMed]
68. DelParigi A, Chen K, Salbe AD, et al. Sensorisk upplevelse av mat och fetma: en positronemissionstomografistudie av hjärnregionerna som påverkas av att smaka en flytande måltid efter en långvarig fastning. Neuroimage. 2005;24: 436-443. [PubMed]
69. Frank GK, Oberndorfer TA, Simmons AN, et al. Sackaros aktiverar människans smakvägar annorlunda än konstgjord sötningsmedel. Neuroimage. 2008;39: 1559-1569. [PubMed]
70. Wagner A, Aizenstein H, Mazurkewicz L, et al. Förändrad insulasvar på smakstimuli hos individer som utvunnits från anorexia nervosa av begränsande typ. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 513-523. [PubMed]
71. Killgore WD, Young AD, Femia LA, et al. Kortikal och limbisk aktivering under visning av livsmedel med högt kaloriinnehåll. Neuroimage. 2003;19: 1381-1394. [PubMed]
72. Wang GJ, Volkow ND, Felder C, et al. Förbättrad vilaaktivitet hos den orala somatosensoriska cortex hos feta personer. Neuroreport. 2002;13: 1151-1155. [PubMed]
73. Huttunen J, Kahkonen S, Kaakkola S, et al. Effekter av en akut D2-dopaminerg blockad på de somatosensoriska kortikalsvaren hos friska människor: bevis från framkallade magnetfält. Neuroreport. 2003;14: 1609-1612. [PubMed]
74. Rossini PM, Bassetti MA, Pasqualetti P. Median nerv somatosensory framkallade potentialer. Apomorfin-inducerad kortvarig potentiering av frontala komponenter i Parkinsons sjukdom och i parkinsonism. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1995;96: 236-247. [PubMed]
75. Chen YI, Ren J, Wang FN, et al. Hämning av stimulerad dopaminfrisättning och hemodynamisk respons i hjärnan genom elektrisk stimulering av råtta för fötter. Neurosci Lett. 2008;431: 231-235. [PMC gratis artikel] [PubMed]
76. Kuo MF, Paulus W, Nitsche MA. Stärkande av fokalt inducerad hjärnplastisitet av dopamin. Cereb Cortex. 2008;18: 648-651. [PubMed]
77. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Låga dopamin-striatal D2-receptorer är associerade med prefrontal metabolism hos feta personer: möjliga bidragande faktorer. Neuroimage. 2008;42: 1537-1543. [PMC gratis artikel] [PubMed]
78. Zink CF, Pagnoni G, Martin ME, et al. Mänskligt striatalt svar på framträdande nonrewarding stimuli. J Neurosci. 2003;23: 8092-8097. [PubMed]
79. Rolls ET, McCabe C. Förbättrade affektiva hjärnrepresentationer av choklad hos craver kontra icke-craver. Eur J Neurosci. 2007;26: 1067-1076. [PubMed]
80. Grabenhorst F, Rolls ET, Bilderbeck A. Hur kognition modulerar affektiva responser på smak och smak: påverkan på toppen och ned på de cirkulära cortulaternas orbitofrontala och pregenuala. Cereb Cortex. 2008;18: 1549-1559. [PubMed]
81. Wang GJ, Volkow ND, Telang F, et al. Exponering för aptitretande matstimulering aktiverar den mänskliga hjärnan markant. Neuroimage. 2004;21: 1790-1797. [PubMed]
82. Cox SM, Andrade A, Johnsrude IS. Lär dig att gilla: en roll för mänsklig orbitofrontal cortex i konditionerad belöning. J Neurosci. 2005;25: 2733-2740. [PubMed]
83. Gallagher M, McMahan RW, Schoenbaum G. Orbitofrontal cortex och representation av incitamentvärde i associerande lärande. J Neurosci. 1999;19: 6610-6614. [PubMed]
84. Weingarten HP. Konditionerade ledtrådar framkallar matning i mättade råttor: en roll för lärande vid måltidens initiering. Science. 1983;220: 431-433. [PubMed]
85. Machado CJ, Bachevalier J. Effekterna av selektiva amygdala, orbital frontal cortex eller hippocampal bildande lesioner på belöningsbedömning i icke-mänskliga primater. Eur J Neurosci. 2007;25: 2885-2904. [PubMed]
86. Ogden J, Wardle J. Kognitiv återhållsamhet och känslighet för ledtrådar för hunger och mättnad. Physiol Behav. 1990;47: 477-481. [PubMed]
87. Petrovich GD, Gallagher M. Amygdala delsystem och kontroll av foderbeteende med lärda ledtrådar. Ann NY Acad Sci. 2003;985: 251-262. [PubMed]
88. Fallon S, Shearman E, Sershen H, et al. Livsmedelsbelöning-inducerade neurotransmitterförändringar i kognitiva hjärnregioner. Neurochem Res. 2007;32: 1772-1782. [PubMed]
89. Del Parigi A, Chen K, Salbe AD, et al. Att smaka en flytande måltid efter en förlängd fastning är förknippad med förmånlig aktivering av vänster halvkula. Neuroreport. 2002;13: 1141-1145. [PubMed]
90. Liten DM, Prescott J. Lukt / smakintegration och uppfattningen av smak. Exp Brain Res. 2005;166: 345-357. [PubMed]
91. Smeets PA, de Graaf C, Stafleu A, et al. Mättnadseffekt på hjärnaktivering under chokladprovning hos män och kvinnor. Am J Clin Nutr. 2006;83: 1297-1305. [PubMed]
92. Palmiter RD. Är dopamin en fysiologiskt relevant förmedlare av utfodringsbeteende? Trender Neurosci. 2007;30: 375-381. [PubMed]
93. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, et al. Ghrelin modulerar aktiviteten och den synaptiska inmatningsorganisationen för dopamin neuroner i mitten av hjärnan samtidigt som det främjar aptiten. J Clin Invest. 2006;116: 3229-3239. [PMC gratis artikel] [PubMed]
94. Malik S, McGlone F, Bedrossian D, et al. Ghrelin modulerar hjärnaktivitet i områden som kontrollerar aptitbeteende. Cell Metab. 2008;7: 400-409. [PubMed]
95. Brody S, Keller U, Degen L, et al. Selektiv bearbetning av livsmedelsord under insulininducerad hypoglykemi hos friska människor. Psykofarmakologi (Berl) 2004;173: 217-220. [PubMed]
96. Rotte M, Baerecke C, Pottag G, et al. Insulin påverkar det neuronala svaret i den mediala temporala loben hos människor. Neuroendokrinologi. 2005;81: 49-55. [PubMed]
97. Schultes B, Peters A, Kern W, et al. Bearbetning av matstimuleringar förbättras selektivt under insulininducerad hypoglykemi hos friska män. Psychon. 2005;30: 496-504. [PubMed]
98. Bruning JC, Gautam D, Burks DJ, et al. Roll av hjärninsulinreceptor för kontroll av kroppsvikt och reproduktion. Science. 2000;289: 2122-2125. [PubMed]
99. Anthony K, Reed LJ, Dunn JT, et al. Dämpning av insulin-framkallade svar i hjärnanätverk som kontrollerar aptit och belöning för insulinresistens: hjärnbasen för försämrad kontroll av matintaget i metaboliskt syndrom? Diabetes. 2006;55: 2986-2992. [PubMed]
100. Farooqi IS, Bullmore E, Keogh J, et al. Leptin reglerar striatalregioner och mänskligt ätbeteende. Science. 2007;317: 1355. [PubMed]
101. Figlewicz DP, Bennett JL, Naleid AM, et al. Intraventrikulärt insulin och leptin minskar självadministrering av sackaros hos råttor. Physiol Behav. 2006;89: 611-616. [PubMed]
102. Meguid MM, Fetissov SO, Blaha V, et al. Dopamin- och serotonin-VMN-frisättning är relaterat till foderstatus hos feta och mager Zucker-råttor. Neuroreport. 2000;11: 2069-2072. [PubMed]
103. Hamdi A, Porter J, Prasad C. Minskade striatal D2-dopaminreceptorer hos feta Zucker-råttor: förändringar under åldrande. Brain Res. 1992;589: 338-340. [PubMed]
104. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, et al. Bevis för defekt mesolimbisk dopamin exocytos hos fetma benägna råttor. FASEB J. 2008;22: 2740-2746. [PMC gratis artikel] [PubMed]
105. Bina KG, Cincotta AH. Dopaminerga agonister normaliserar förhöjd hypotalamisk neuropeptid Y och kortikotropinfrisättande hormon, kroppsviktökning och hyperglykemi hos ob / ob-möss. Neuroendokrinologi. 2000;71: 68-78. [PubMed]
106. Pijl H. Minskad dopaminerg ton i hypotalamiska nervkretsar: uttryck för en "sparsam" genotyp som ligger bakom det metaboliska syndromet? Eur J Pharmacol. 2003;480: 125-131. [PubMed]
107. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, et al. Hjärndopamin och fetma. Lansett. 2001;357: 354-357. [PubMed]
108. Thanos PK, Michaelides M, Piyis YK, et al. Matbegränsning ökar markant dopamin D2-receptorn (D2R) i en råttmodell av övervikt, bedömd med in-vivo muPET-avbildning ([11C] racloprid) och in-vitro ([3H] spiperon) autoradiografi. Synapse. 2008;62: 50-61. [PubMed]
109. Huang XF, Zavitsanou K, Huang X, et al. Dopamintransportör och D2-receptorbindningsdensitet hos möss som är benägna eller är resistenta mot kronisk fettreducerad fetma. Behav Brain Res. 2006;175: 415-419. [PubMed]
110. Chen PS, Yang YK, Yeh TL, et al. Korrelation mellan kroppsmassaindex och tillgänglighet av striatal dopamintransportör hos friska frivilliga - en SPECT-studie. Neuroimage. 2008;40: 275-279. [PubMed]
111. Hurd YL. Perspektiv på aktuella riktningar i neurobiologi av beroende störningar som är relevanta för genetiska riskfaktorer. CNS Spectr. 2006;11: 855-862. [PubMed]
112. Klein TA, Neumann J, Reuter M, et al. Genetiskt bestämda skillnader i lärande av fel. Science. 2007;318: 1642-1645. [PubMed]
113. Dalley JW, Cardinal RN, Robbins TW. Prefrontala verkställande och kognitiva funktioner i gnagare: neurala och neurokemiska underlag. Neurosci Biobehav Rev. 2004;28: 771-784. [PubMed]
114. Goldstein RZ, Volkow ND. Narkotikamissbruk och dess underliggande neurobiologiska grund: neuroimaging bevis för involvering av den främre cortexen. Am J Psykiatri. 2002;159: 1642-1652. [PMC gratis artikel] [PubMed]
115. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, et al. Låg nivå av D2-receptorer i hjärnan i metamfetaminmisbrukare: associering med ämnesomsättning i orbitofrontal cortex. Am J Psykiatri. 2001;158: 2015-2021. [PubMed]
116. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Minskad tillgänglighet av dopamin D2-receptorn är förknippad med minskad frontalmetabolism hos missbrukare av kokain. Synapse. 1993;14: 169-177. [PubMed]
117. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Djup minskning av frisättningen av dopamin i striatum hos avgiftade alkoholister: möjlig orbitofrontal involvering. J Neurosci. 2007;27: 12700-12706. [PubMed]
118. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Låga dopamin-striatal D2-receptorer är associerade med prefrontal metabolism hos feta personer: möjliga bidragande faktorer. Neuroimage. 2008;42: 1537-1543. [PMC gratis artikel] [PubMed]
119. Grace AA, Floresco SB, Goto Y, et al. Reglering av avfyrning av dopaminerga nervceller och kontroll av målinriktat beteende. Trender Neurosci. 2007;30: 220-227. [PubMed]
120. Brygger JA, Potenza MN. Neurobiologin och genetiken av impulskontrollsjukdomar: relationer till narkotikamissbruk. Biochem Pharmacol. 2008;75: 63-75. [PMC gratis artikel] [PubMed]
121. Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H, et al. Höga halter av dopamin D2 receptorer i opåverkade medlemmar av alkoholhaltiga familjer: möjliga skyddsfaktorer. Arch Gen Psychiatry. 2006;63: 999-1008. [PubMed]
122. Fedoroff I, Polivy J, Herman CP. Specificiteten hos återhållsamma mot obegränsade ätars svar på matvaror: allmän önskan att äta, eller sugen efter den köade maten? Aptit. 2003;41: 7-13. [PubMed]
123. Pelchat ML, Johnson A, Chan R, et al. Bilder av önskan: aktivering av mattrang under fMRI. Neuroimage. 2004;23: 1486-1493. [PubMed]
124. Thanos PK, Michaelides M, Gispert JD, et al. Skillnader i respons på matstimuli i en råttmodell av fetma: in-vivo bedömning av hjärnglukosmetabolism. Int J Obes (Lond) 2008;32: 1171-1179. [PMC gratis artikel] [PubMed]
125. Wang GJ, Yang J, Volkow ND, et al. Gastrisk stimulering hos feta personer aktiverar hippocampus och andra regioner som är involverade i hjärnbelöningskretsar. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103: 15641-15645. [PMC gratis artikel] [PubMed]
126. Berridge KC, Robinson TE. Vad är dopaminens roll i belöning: hedonisk inverkan, belöningsbelöning eller incitamentsalience? Brain Res Brain Res Rev. 1998;28: 309-369. [PubMed]
127. Tracy AL, Jarrard LE, Davidson TL. Hippocampus och motivation återbesökt: aptit och aktivitet. Behav Brain Res. 2001;127: 13-23. [PubMed]
128. Peleg-Raibstein D, Pezze MA, Ferger B, et al. Aktivering av dopaminerg neurotransmission i det mediala prefrontala cortex av N-metyl-D-aspartatstimulering av ventral hippocampus hos råttor. Neuroscience. 2005;132: 219-232. [PubMed]
129. DelParigi A, Chen K, Salbe AD, et al. Persistens av onormala neuronsvar på en måltid hos postobese individer. Int J Obes Relat Metab Disord. 2004;28: 370-377. [PubMed]
130. Gilhooly CH, Das SK, Golden JK, et al. Mattrang och energireglering: egenskaperna hos begagnade livsmedel och deras förhållande till ätbeteenden och viktförändring under 6 månader när det gäller energibegränsning i kosten. Int J Obes (Lond) 2007;31: 1849-1858. [PubMed]
131. Martin B, Mattson MP, Maudsley S. Caloric restriction and intermittent fasting: två potentiella dieter för framgångsrikt åldrande av hjärnan. Aging Res Rev. 2006;5: 332-353. [PMC gratis artikel] [PubMed]
132. Ingram DK, Chefer S, Matochik J, et al. Åldrande och kaloribegränsning i icke-mänskliga primater: beteendemässiga och in vivo-hjärnavbildningsstudier. Ann NY Acad Sci. 2001;928: 316-326. [PubMed]
133. Gardner CD, Kiazand A, Alhassan S, et al. Jämförelse av Atkins-, Zone-, Ornish- och LEARN-dieterna för förändring i vikt och relaterade riskfaktorer bland överviktiga premenopausala kvinnor: A TO Z Weight Loss Study: en randomiserad studie. JAMA. 2007;297: 969-977. [PubMed]
134. Shai I, Schwarzfuchs D, Henkin Y, et al. Viktminskning med en lågkolhydrat-, Medelhavs- eller lågfettsdiet. N Engl J Med. 2008;359: 229-241. [PubMed]
135. Markera AL. Dietterapi mot fetma är ett misslyckande och farmakoterapi är framtiden: en synvinkel. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2006;33: 857-862. [PubMed]
136. Dansinger ML, Gleason JA, Griffith JL, et al. Jämförelse av Atkins, Ornish, Weight Watchers och Zone dieter för viktminskning och minskning av hjärtsjukdomar: en randomiserad studie. JAMA. 2005;293: 43-53. [PubMed]
137. Wilfley DE, Stein RI, Saelens BE, et al. Effektivitet av underhållsbehandlingsmetoder för övervikt bland barn: en randomiserad kontrollerad studie. JAMA. 2007;298: 1661-1673. [PubMed]
138. Hattori S, Naoi M, Nishino H. Striatal dopaminomsättning under löpbandskörning i råttan: förhållande till körningshastigheten. Brain Res Bull. 1994;35: 41-49. [PubMed]
139. MacRae PG, Spirduso WW, Cartee GD, et al. Effekter på uthållighetsträning på striatal D2-dopaminreceptorbindning och nivåer av striatal dopaminmetabolit. Neurosci Lett. 1987;79: 138-144. [PubMed]
140. Farmer J, Zhao X, van Praag H, et al. Effekter av frivillig träning på synaptisk plasticitet och genuttryck i dentatgyrus hos vuxna Sprague-Dawley-råttor i vivo. Neuroscience. 2004;124: 71-79. [PubMed]
141. Colcombe SJ, Erickson KI, Scalf PE, et al. Aerob träning ökar hjärnvolymen hos åldrande människor. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006;61: 1166-1170. [PubMed]
142. Angevaren M, Aufdemkampe G, Verhaar HJ, et al. Fysisk aktivitet och förbättrad kondition för att förbättra kognitiv funktion hos äldre utan känd kognitiv nedsättning. Cochrane Database Syst Rev. 2008: CD005381.
143. Taaffe DR, Irie F, Masaki KH, et al. Fysisk aktivitet, fysisk funktion och dementi vid händelser hos äldre män: Honolulu-Asia Aging Study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63: 529-535. [PubMed]
144. Jedrziewski MK, Lee VM, Trojanowski JQ. Fysisk aktivitet och kognitiv hälsa. Alzheimers Dement. 2007;3: 98-108. [PMC gratis artikel] [PubMed]
145. Kramer AF, Erickson KI, Colcombe SJ. Motion, kognition och den åldrande hjärnan. J Appl Physiol. 2006;101: 1237-1242. [PubMed]
146. Kramer AF, Colcombe SJ, McAuley E, et al. Förbättra hjärnans och kognitiva funktion hos äldre vuxna genom träning. J Mol Neurosci. 2003;20: 213-221. [PubMed]
147. Klem ML, Wing RR, McGuire MT, et al. En beskrivande studie av individer som lyckades med långsiktigt underhåll av betydande viktminskning. Am J Clin Nutr. 1997;66: 239-246. [PubMed]
148. Wyatt HR, Grunwald GK, Seagle HM, et al. Vilande energiförbrukning hos personer med nedsatt övervikt i det nationella viktkontrollregistret. Am J Clin Nutr. 1999;69: 1189-1193. [PubMed]
149. Segar ML, Eccles JS, Richardson CR. Typ av fysisk aktivitetsmål påverkar deltagande hos friska kvinnor i mittliv. Kvinnors hälsoproblem. 2008;18: 281-291. [PubMed]
150. Harrold JA, Halford JC. Hypotalamus och fetma. Nya patent CNS Drug Discov. 2006;1: 305-314.
151. Aronne LJ, Thornton-Jones ZD. Nya mål för farmakoterapi för fetma. Clin Pharmacol Ther. 2007;81: 748-752. [PubMed]
152. Erondu N, Addy C, Lu K, et al. NPY5R-antagonism ökar inte viktminskningseffekten av orlistat eller sibutramin. Fetma (Silver Spring) 2007;15: 2027-2042. [PubMed]
153. Batterham RL, Cohen MA, Ellis SM, et al. Inhibering av matintag hos feta personer med peptid YY3 – 36. N Engl J Med. 2003;349: 941-948. [PubMed]
154. Gadde KM, Yonish GM, Foust MS, et al. Kombinationsterapi av zonisamid och bupropion för viktminskning hos överviktiga kvinnor: en preliminär, slumpmässig, öppen etikettstudie. J Clin Psychiatry. 2007;68: 1226-1229. [PubMed]
155. Gadde KM, Franciscy DM, Wagner HR, II, et al. Zonisamid för viktminskning hos överviktiga vuxna: en randomiserad kontrollerad studie. JAMA. 2003;289: 1820-1825. [PubMed]
156. Stenlof K, Rossner S, Vercruysse F, et al. Topiramat vid behandling av överviktiga personer med läkemedelsnaiv typ 2. Diabetes Obes Metab. 2007;9: 360-368. [PubMed]