kommentarer: Råttorna föredrog den intensiva sötma från både socker och sackarin framför kokain. Denna preferens fortsatte även när kokaindosen ökades och när råttorna var tvungna att arbeta hårdare för att få sin söta belöning. Ta bort är att råttorna föredrog en naturlig förstärkare (socker) framför ett beroendeframkallande läkemedel. Internetporr är en superstimulerande ersättning för en naturlig förstärkare (riktigt kön), precis som sackarin är ett substitut för socker.
SAMMANDRAG
Bakgrund
Raffinerade sockerarter (t ex sackaros, fruktos) var frånvarande hos de flesta människor tills mycket nyligen i mänsklig historia. I dag bidrar överkonsumtion av dieter rik på sockerarter tillsammans med andra faktorer för att driva den nuvarande fetmaepidemin. Överkonsumtion av sockertäta livsmedel eller drycker motiveras initialt av nöjen av söt smak och jämförs ofta med narkotikamissbruk. Även om det finns många biologiska gemensamma förhållanden mellan sötnade dieter och missbruksmedel, är den beroendeframkallande potentialen hos den tidigare i förhållande till den senare för närvarande okänd.
Metod / Huvudfynd
Här rapporterar vi att när råttor tilläts välja ömsesidigt uteslutande mellan vatten sötat med sackarin - ett intensivt kalorifria sötningsmedel - och intravenöst kokain - ett mycket beroendeframkallande och skadligt ämne - föredrog den stora majoriteten av djuren (94%) den söta smaken av sackarin. Föredraget för sackarin berodde inte på dess onaturliga förmåga att inducera sötma utan kalorier eftersom samma preferens också observerades med sackaros, ett naturligt socker. Slutligen överträffades inte preferensen för sackarin genom ökande doser av kokain och observerades trots antingen kokainförgiftning, sensibilisering eller eskalering av intaget - det senare var ett kännetecken för drogberoende.
Slutsatser
Våra resultat visar tydligt att intensiv sötma kan överträffa kokainbelöning, även i narkotikasensibiliserade och -additerade individer. Vi spekulerar på att den beroendeframkallande potentialen i intensiv sötma härrör från en infödd överkänslighet mot söta smakämnen. I de flesta däggdjur, inklusive råttor och människor, utvecklades söta receptorer i förfäderliga miljöer som är svaga i sockerarter och är därför inte anpassade till höga koncentrationer av söta smakämnen. Den supranormala stimuleringen av dessa receptorer med sockerrika dieter, som de som nu är allmänt tillgängliga i moderna samhällen, skulle generera en supraormal belöningssignal i hjärnan, med potential att överväga självkontrollmekanismer och därigenom leda till missbruk.
Finansiering: Detta arbete stöds av bidrag från Université Victor-Segalen Bordeaux 2, det franska forskningsrådet (CNRS), Conseil Régional Aquitaine, National Research Agency (ANR) och Fondation pour la Recherche Médicale (FRM).
Akademisk redaktör: Bernhard Baune, James Cook University, Australien
Citering: Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH (2007) Intensiv sötma överträffar kokainbelöning. PLoS ONE 2 (8): e698. doi: 10.1371 / journal.pone.0000698
Söt smakuppfattning är en medfödd kapacitet som beror på två G-proteinkopplade underenhetsreceptorer, T1R2 och T1R3, belägen på tungan [1], [2]. Stimuleringen av dessa receptorer med dieter som är rika på söta smakämnen, som till exempel socker-sötade drycker (läsk, colas, fruktdrycker), genererar en känsla av att de flesta människor och andra däggdjur, inklusive gnagare, finner mycket givande [3 ] - [6]. När konsumtionen av mycket sötta dieter har reserverats för en liten elit är nu mycket utbredd i utvecklade länder och eskalerar någon annanstans [7], [8]. Även om det är svårt att uppskatta är söta förnimmelser som framkallas av socker-sötade livsmedel och drycker förmodligen en av de mest äldsta, frekventa och intensiva sensoriska njutningarna för moderna människor [7], [9]. Men den nuvarande strävan efter söta sensationer överstiger långt metabolismbehovet och tros bidra med, tillsammans med flera andra faktorer [10] - [13], för att driva den nuvarande fetmaepidemin [7], [14].
Den passiva överkonsumtionen av socker-sötade dieter har ofta jämförts med drogberoende, även om denna parallell baserades tills mycket nyligen mer på anekdotiska bevis än på fast vetenskapliga skäl. På senare tid har uppsatta bevis från experimentell forskning på djur, särskilt råttor, upptäckt djupa gemensamma förhållanden mellan överförbrukning av socker och narkotikamissbruk [15] - [17]. Först stimulerar både söta smakämnen [18], [19] och missbruksläkemedel [20], [21] dopaminsignalering i det ventrala striatum, en hjärnsignaleringsväg som är kritiskt involverad i belöningsbearbetning och lärande [22], [23]. För det andra har både korstolerans [24], [25] och korsberoende [26] - [28] observerats mellan socker och missbruksläkemedel. Till exempel blir djur med en lång historia av sackarosförbrukning toleranta mot de smärtstillande effekterna av morfin [25]. Dessutom fälls naloxon, en opiatantagonist, ut i råttor med överkonsumtion av socker, några av beteendemässiga och neurokemiska tecken på opiatavlägsnande [28]. Den senare observationen är viktig eftersom den visar att överförbrukning av socker-sötade drycker kan inducera ett beroende-liknande tillstånd. Slutligen senare neuroimaging [29], [30].
Totalt sett finns det många beteendemässiga och biologiska vanor mellan socker-sötade drycker och missbruk av droger. Den beroendeframkallande potentialen hos den förra relativt den senare är emellertid mycket mindre tydlig. Tidigare forskning visade att samtidigt tillgång till mycket sötat vatten (sackarin och glukos) kan minska självadministrering av låga doser kokain i icke-beroende råttor [31], [32], vilket tyder på att sötat vatten kan överträffa kokainbelöning - en av de det mest beroendeframkallande och skadliga ämnet som för närvarande är känt [33]. Huruvida denna effekt beror på en verklig preferens för intensiv sötma eller andra faktorer (t.ex. användning av en suboptimal dos kokain och / eller brist på kokainberoende) har dock ännu inte fastställts. Föreliggande experimentserie utformades för att direkt ta upp denna fråga. Vi utvecklade en valfri procedur för diskreta försök för att mäta belöningsvärdet för en intensiv söt smak relativt intravenös kokain. Denna procedur testades först på icke-begränsade, naiva råttor för att bestämma hur, utan någon tidigare erfarenhet av kokain eller intensiv sötma, djur lär sig att differentiera båda typerna av belöning. Sedan tillämpades samma procedur på råttor efter en utökad tillgång till självadministrering av kokain. Tidigare forskning visade att med långvarig tillgång till kokain utvecklar de flesta råttor de viktigaste tecken på beroende, inklusive eskalering av läkemedelsintag [34], komprometterad behandling av hjärnbelöning [35] och svårigheter att stoppa läkemedelssökning trots negativa konsekvenser [36].
Resultat
Läkemedelsnaiva råttor utan tidigare erfarenhet av raffinerat socker eller konstgjord sötningsmedel fick välja 8 gånger per dag mellan två ömsesidigt exklusiva spakar (Fig. 1a): svar på en spak (spak C) belönades av en beteende effektiv dos av kokain (0.25 mg, iv) medan man svarade på den andra spaken (spaken S) belönades av en 20-s tillgång till vatten sötat med sackarin (0.2%) (se material och metoder). Det är viktigt att råttor varje dag innan de fattade sina val tillåts alternativt prova varje spak 2 gånger för att lära sig deras respektive belöningsvärde (Fig. 1a). Olika grupper av djur testades under 3-belöningsbetingelser. Under S- / C + -betingelsen (N = 30) belönades endast svar på spaken C (+) genom kokainleverans; svar på spaken S belönades inte (-). Under S + / C-villkoret (N = 9) belönades endast svaren på spaken S genom sackarinåtkomst; svar på spaken C belönades inte. Slutligen, under S + / C + -villkoret (N = 43), belönades båda spakarna med motsvarande belöningar. Det fanns fler råttor i S- / C + eller S + / C + -tillståndet än i S + / C-tillståndet eftersom fler experiment genomfördes under dessa tidigare förhållanden för att bedöma de val som bestämdes mellan sackarin och kokain (dos, försening, ansträngning, reversering kaloriintag, törst).
På dag 1 och oavsett belöningsvillkoren var råttor likgiltiga för båda spakarna, vilket visade att det inte fanns någon redan befintlig förspänning eller preferens i vår miljö. Som förväntat påverkade emellertid belöningsförhållanden utvecklingen av val av spak vid upprepad testning [Villkor × Dag: F (28,1106) = 8.71, P <0.01] (Fig. 1b). Under S- / C + -tillståndet visade råttor ingen preferens förrän dag 9, då de skiftade mot att föredra spak C. Denna preferens blev statistiskt tillförlitlig dag 11. På samma sätt, under S + / C-tillstånd, fick råttor snabbt en preferens för spak S som blev statistiskt tillförlitlig dag 7. Mer överraskande, under S + / C + -tillståndet, utvecklade råttor omedelbart en stark och stabil preferens för spak S som blev statistiskt signifikant på dag 2. Denna preferens kunde inte särskiljas från den som uppvisades av råttor i S + / C-tillstånd [F (14,700 0.41) = 1, NS] (fig Ib). Dessutom, efter stabilisering av beteendet, var latensen för att välja spak S i S + / C + -tillståndet (14.5 ± 5.0 s, betyder ± SEM under de senaste tre stabila dagarna) liknar det i S + / C- tillståndet (3 ± 6.5 s) [t (2.4) <50], visar att råttor valde sackarin framför kokain utan att tveka, som om spak C inte belönades av kokain.
Den starka preferensen för sackarin under S + / C + -tillståndet berodde inte på misslyckande med att lära sig värdet av spak C. Från och med dag 7 och framåt samlade råttor spak C nästan maximalt, men något mindre än spak S, innan de fick göra sina val (Bild 1c). Trots nästan maximal kokainprovtagning fick råttor under S + / C + -förhållandet en preferens för spak S så snabbt som råttor under S + / C-tillstånd. Denna upptäckt visar också att kokain inte hade någon positiv eller negativ inverkan på sackarinacceptans och / eller preferens i den nuvarande valinställningen. Slutligen, efter stabilisering av beteendet, var latensen för provspak C (48.5 ± 10.2 s, betyder ± SEM under de senaste tre stabila dagarna) signifikant större än latensen för provspak S (3 ± 5.6 s) [F (1.7, 1,42) = 17.44, P <0.01]. Denna skillnad visar att djur effektivt har lärt sig att varje spak är förknippad med olika resultat.
Det är viktigt att notera att preferensen för sackarin inte berodde på törst eller dricksbeteende i sig eftersom råttor föredrog kokain framför rent vatten (Fig. 2). Slutligen berodde inte preferensen för sackarin på dess onaturliga förmåga att inducera sötma utan kalorier eftersom samma preferens också observerades med en ekvipotent koncentration av sackaros (4%) (Fig. 2).
För att direkt bedöma kokainens beteendeeffekt i det diskreta prövningsförfarandet mätte vi förmågan hos dagens första kokain-självinjektion att inducera rörelse dag 1, 5 och 15. Som förväntat, hos råttor som fick en preferens för spak C under S- / C + -tillståndet inducerade kokain en snabb ökning av rörelse som nådde sin topp 1 minut efter injektionen och sedan återvände gradvis till baslinjen inom 10-minutersintervallet (Fig. 3a). Denna psykomotoriska effekt ökade ytterligare efter upprepad kokainexponering [Dag × Intervall: F (40,1160) = 5.06, P <0.01], ett väletablerat fenomen, kallat beteendesensibilisering.
Sensibilisering mot kokain var maximal så snart dag 5 och förblev stabil fram till slutet av experimentet, trots ytterligare kokainexponering (fig. 3a). Viktigt är att en beteendesensibilisering av liknande storlek observerades också hos råttor som fick en stark preferens för spak S under S + / C + -tillståndet [Dag × Intervall: F (40,1680) = 6.57, P <0.01] (Fig. 3b ). För att testa det specifika bidraget av sackarinkonsumtion till induktion av sensibilisering i S + / C + -tillståndet testades råttor som initialt testades under S + / C-tillstånd under S + / C + -tillståndet på dag 16. Dessa råttor var mycket mindre känsliga för kokain än råttor som ursprungligen tränades under S + / C + -tillståndet [Grupp × Intervall: F (20, 1000) = 1.66, P <0.05] (Fig. 3c). Denna observation visar tydligt att sackarinkonsumtion i sig har liten inverkan på sensibilisering under S + / C + -tillståndet och sålunda att de mycket få doser kokain som konsumeras i S + / C + -tillståndet (mestadels under provtagning) var tillräckliga i sig för att inducera sensibiliserad respons. Således föredrog råttor sackarin framför kokain trots att de var fullständigt lyhörda och sensibiliserade mot (och av) kokain.
Det är möjligt att även om det var effektivt att framkalla rörelse och sensibilisering, var dosen kokain ändå för låg för att överträffa de givande effekterna av sackarin. För att ta itu med denna fråga testades en undergrupp av råttor (N = 11) som tränades under S + / C + -tillståndet med ökande iv-doser kokain (0.25-1.5 mg). Den högsta dosen var nära men lägre än den konvulsiva dosen (dvs. 3 mg) under våra förhållanden. Som förväntat inducerade en ökning av kokaindosen en dosberoende ökning av rörelse, mätt under 10 minuter efter den första kokaininjektionen av den första dagen av varje dosbyte [F (2,20) = 18.77, P <0.01 ] (Fig. 4a). Oavsett vilken dos som var tillgänglig fortsatte dock råttor att föredra spak S framför spak C [F (2,20) = 0.07, NS] (fig. 4b). Således föredrog råttor sackarin trots en nästan maximal nivå av kokainstimulering. Även om den intravenösa administreringsvägen möjliggör snabba och intensiva läkemedelseffekter - vilket förklarar varför denna väg ofta väljs av tunga droganvändare - finns det fortfarande en kort, okomprimerbar fördröjning mellan pressning av spak och kokaineffekter. Denna fördröjning av åtgärden uppskattades till 6.2 ± 0.2 s i den aktuella studien (se Material och metoder). På samma sätt toppar de neurokemiska effekterna av kokain mellan 4 och 20 s efter starten av en intravenös injektion [37]. Däremot var fördröjningen mellan respons och debut av sackarindrinkning mindre än 2 s. Denna skillnad i fördröjning, även om den var liten, kunde ändå förklara preferensen för sackarin vars givande effekter är mer omedelbara än kokain. För att testa bidraget från denna faktor försenades sackarintillförseln systematiskt efter val av spak S (0–18 s) i en undergrupp av råttor (N = 11) medan förseningen av kokainleverans förblev konstant. Ökad fördröjning av sackarinleverans inducerade en liten minskning av valet av spak S [F (3,30) = 6.58, P <0.01] (fig. 4c). Denna ökning var emellertid inte tillräcklig för att vända preferensen för spak S till förmån för spak C. Således föredrog råttor sackarin även när dess fördröjning var lika med eller över fördröjningen av kokaineffekter. Slutligen bedömde vi i en annan undergrupp av råttor (N = 10) effekterna av belöningspriset (dvs. antalet spakpressar som krävs för att få en belöning) på valet. I vissa fall kan ett ökat belöningspris orsaka en förändring i preferensen [38]. Det ökande belöningspriset från 2 till 8 svar / belöning vänt emellertid inte utan ökade istället preferensen för spak S [F (2,18) = 8.04, P <0.01] (Fig. 4d). Oavsett pris föredrog råttor således sackarin framför kokain.
Den föregående serien av experiment involverade initialt läkemedelsnaiva individer utan tidigare kokain-självadministrering. För att avgöra om läkemedelshistoria påverkar valet mellan sackarin och kokain testades en undergrupp av råttor (N = 24) som hade fått en stabil preferens för spak C under S- / C + -tillståndet under S + / C + under 10 dagar. Trots en initial, stabil preferens för spak C, råttor omvandlade snabbt sina preferenser till förmån för spak S när båda spakar belönades (fig 5a). Andelen råttor som föredrog spak C (dvs. medelval av spak C under de senaste 3 dagarna> 60%) efter preferensåterföring skilde sig inte signifikant från den som registrerades hos initialt läkemedelsnaiva råttor (8.3 kontra 2.3%, z <1.96 ). Dessutom utvecklades preferensen för sackarin även hos råttor (N = 11) med en lång historia av kokain-självadministrering (6 timmar per dag, under 3 veckor). I den aktuella studien, trots 3 veckors utökad tillgång till kokain självadministrering och en stor eskalering av kokainkonsumtion [från 7.34 ± 2.50 till 26.04 ± 1.21 mg / dag; F (16,160 15.98) = 0.01, P <5], fick råttor snabbt en stark och stabil preferens för hävarm S över hävarm C (fig. 10b). Andelen råttor med långvarig tillgång till kokain som föredrog spak C efter 0.0 dagars val skilde sig inte från den som registrerades hos initialt läkemedelsnaiva råttor (2.3 kontra 1.96%, z <5). Trots en liten minskning av urvalet av spak S vid den högsta dosen var preferensen för spak S hos råttor som förut exponerades för långvarig kokain-självadministration inte övervinnbar genom ökande doser kokain (Fig. 10b, infoga). Slutligen var preferensen för spak S så stark att den också framkom hos råttor under påverkan av kokain under valet (N = 3). I detta experiment hade råttor kontinuerlig tillgång till spak C ensam under 20 timmar per dag. Efter förvärv av spaktryckning (> 1 svar / session) testades de på ett modifierat diskretvalsprocedur som bestod av en kontinuerlig tillgång till spak C ensam under 8 timme, följt av 5 diskreta valförsök under S + / C + -tillståndet. Även om råttor svarade varje dag på spak C för att själv administrera kokain under den timme som föregick (fig. 5c), förvärvade de ändå snabbt en stark preferens för spak S (fig. 3d). Som visas i tre representativa individer skedde en plötslig förändring av beteendet inom sessionen från spak C till spak S under valet (fig. 5e).
Diskussion
Praktiskt taget alla råttor föredrog sackarin framför intravenös kokain, ett mycket beroendeframkallande läkemedel. Föredraget för sackarin beror inte på dess onaturliga förmåga att inducera sötma utan efterföljande kaloriinmatning eftersom samma preferens också observerades med en ekvipotent koncentration av sackaros, ett naturligt socker. Det är viktigt att preferensen för sockerinsöt smak inte kunde övervinnas genom ökande doser av kokain och observerades trots antingen kokainförgiftning, sensibilisering eller eskalering av intaget - det senare är ett kännetecken för narkotikamissbruk [22], [34].
Dessutom framkom i flera fall preferensen för sackarin i råttor som ursprungligen hade utvecklat en stark preferens för den kokain-belönade spaken.
Sådana förändringar av preferenser visar tydligt att i vår miljö fastnar inte djuren med sina ursprungliga preferenser och kan ändra dem i enlighet med nya belöningsförutsättningar. Slutligen bibehölls preferensen för sackarin mot ökande belöningspris eller kostnad, vilket tyder på att råttor inte bara föredrog sackarin framför kokain ("gilla"), men de var också mer villiga att arbeta för det än för kokain ("vill" ). Som helhet utvidgar dessa fynd tidigare forskning [31], [32] genom att visa att en intensiv känsla av sötma överträffar maximal kokainstimulering, även hos läkemedelssensibiliserade och tillstötta användare. Den absoluta preferensen för smakssöthet kan leda till en ny ordning i hierarkin av potentiellt beroendeframkallande stimuli, med sötade dieter (dvs som innehåller naturliga sockerarter eller konstgjorda sötningsmedel) som har företräde framför kokain och eventuellt andra missbruksläkemedel.
Även om det var mycket uttalat var preferensen för sackarin i S + / C + -tillståndet inte exklusiv. I genomsnitt valt råttor spaken C vid ungefär 15.6% av tillfällena (intervall mellan experiment: 7 till 23%) som tillsammans med provtagningsdoser representerar totalt 3 intravenösa kokaindoser per dag. Denna dagliga mängd självadministrering av kokain är mycket låg jämfört med vad råttor spontant kommer att administrera själv under samma tidsperiod (dvs. ungefär 30-doser). Intressant nog var denna mycket låga mängd kokainintag i sig självt tillräckligt för att framkalla en snabb och stark läkemedelssensibilisering (se nedan). Även i S + / C-tillstånd svarade råttor ibland på spaken C (8.3% av tiden) vilket inte belönades av kokain i detta tillstånd. Denna återstående nivå av att svara på spaken C är inte överraskande och förutsägs av matchningslagen som hänvisar till den väl dokumenterade tendensen hos djur eller människor att fördela sitt beteende i proportion till belöningsvärdet för tillgängliga alternativ [39]. Denna tolkning antyder att även i S + / C-tillstånd har svaren på spaken C något, men relativt svagt, belöningsvärde. I den aktuella studien beror troligen belöningsvärdet på spaken C i S + / C-tillståndet av viss partiell stimulansgeneralisering mellan spaken S och spaken C, medan den i S + / C + -tillståndet troligen till stor del är resultatet av själva kokain. Oavsett denna återstående tendens att välja spak C, visar den nuvarande studien ändå tydligt att råttor till stor del föredrar spak S när den belönas av smakssöthet.
Vid första anblicken är upptäckten att intensiv sötma överträffar intravenöst kokain svårt att förena med tidigare empirisk och teoretisk forskning om kokainberoende. Först verkar våra resultat motverka spermforskningen hos apor som visar att den stora majoriteten av individerna föredrar höga doser av intravenöst kokain framför torr mat, oavsett mängden tillgänglig mat [40], [41] och till och med trots allvarlig viktminskning [42]. Men i de flesta tidigare studier, utom en [43], innehöll matalternativet inga eller endast blygsamma koncentrationer av söta smakämnen, vilket förmodligen förklarar varför det försummades till förmån för höga doser kokain. Dessutom, i de studier som använde lätt sötade matpellets [41], var mängden ansträngning som krävdes för att få matalternativet tio gånger högre än för att få kokain, vilket gynnade läkemedelsval. I en valstudie föredrog emellertid alla apor klart, ceteris paribus, den högsta dosen kokain över en 1-g sackarospellets [43]. Avvikelsen mellan den senare studien och den aktuella studien kan antyda antingen att sötade drycker är mer givande än sötade torra livsmedel (vilket kan orsaka törst utöver belöningen) och / eller att en sackarospellets 1-g inte är tillräckligt för att överträffa givande effekter av de högsta doserna kokain. Slutligen kan man inte utesluta möjligheten att denna skillnad också skulle kunna återspegla ett interspecifikt gap mellan gnagare och primater, varvid den senare är hypotetiskt mer mottaglig för kokainbelöning än den förra. Framtida forskning behövs för att reta isär dessa olika hypoteser. Ändå visar den aktuella studien tydligt på råttor - en djurart som lätt själv administrerar kokain och som utvecklar de flesta av tecken på beroende efter utvidgad tillgång till drog [34] - [36] - att belöningsvärdet för kokain är begränsat och gör inte överträffa smakssötma - en sensorisk driven belöning.
Våra resultat är också svåra att förutsäga från aktuell teoretisering av neurobiologi för kokainberoende. Trots betydande skillnader antyder de mest inflytelserika teorierna om kokainberoende (inklusive nya neurokomputationsmodeller [44], [45]) att kokain initialt beroendeframkallande genom sin direkta och supranormala stimulering av dopamin-signalering i det ventrala striatum [15], [22], [46] - [49]. Upprepningen av denna supranormala aktivering med upprepad kokainanvändning skulle ytterligare öka värdet på kokain över värdet av andra belöningar, oavsett deras ursprungliga värde, och därmed förspänna beslutsfattandet mot överdrivet kokainval. Denna förutsägelse motsägs tydligen av den aktuella studien. En metaanalys av litteraturen (se material och metoder) visade att intravenös självadministrering av kokain var mycket kraftigare än sackaros- eller sackarinförbrukning för att inducera dopaminnivåer i det ventrala striatumet hos råttor (fig. 6). Trots dess mycket större neurokemiska styrka fann vi emellertid att kokainbelöningen blekade i jämförelse med söt belöning. Dessutom utvecklades preferensen för sackarin trots en snabb och stark sensibilisering för stimulanteffekterna av kokain - ett väldokumenterat beteendefenomen som är förknippat med långvariga förändringar i striatal dopaminsignalering [46], [47]. Kokainens förmåga att direkt öka dopamin-neuroner i mitten av hjärnan och att sensibilisera dem varaktigt är sålunda inte tillräcklig för att göra kokain oemotståndlig. Denna slutsats kan på något sätt leda till en översyn av några av de grundläggande antagandena som ligger till grund för nuvarande neurobiologiska modeller av kokainberoende.
Först kan vår studie antyda att även om mycket mindre effektiva för att inducera presynaptiska dopaminnivåer i det ventrale striatum, kan söt konsumtion ändå generera en postsynaptisk dopaminsignal mer intensiv än kokain. De postsynaptiska effekterna av supranormala nivåer av dopamin inducerade av kokain är sannolikt begränsade av korttidsreceptorensensibilisering och / eller inter- eller intracellulära motståndsprocesser [15], [22]. Således kan absoluta nivåer av striatal dopamin som svar på olika typer av belöning inte exakt förutsäga deras beroendeframkallande potential. Mer direkta åtgärder för postsynaptisk dopaminsignalering kommer att krävas i framtiden för att testa denna hypotes. Alternativt kan den absoluta preferensen för intensiv sötma också peka på förekomsten av hjärnsignaleringsvägar som är kraftigare än den mesostriatala dopaminvägen för att kontrollera belöningsorienterat beteende och att smakssötma skulle aktiveras mer kraftfullt än kokain. Striatal opioidpeptider är för närvarande de bästa kandidaterna för att utföra denna funktion. Striatal genuttryck av opioidpeptider moduleras genom överförbrukning av sötat vatten [50], [51] och farmakologisk aktivering av ventrale striatal opioidreceptorer, särskilt av mu-receptorer, ökar intaget och smakbarheten hos sötat vatten [52], [53]. Vad som för närvarande är mindre tydligt är huruvida aktivering av striatal opioidsignalering kan åsidosätta dopaminsignalering i kontrollen av beteende. Ett sätt att ta itu med denna fråga skulle vara att låta råttor välja mellan kokain och en drogmanipulering som selektivt ökar signalering av striatal opioider. Ett mer generellt tillvägagångssätt skulle vara att använda hjärnavbildningstekniker för att söka efter regioner eller nätverk som svarar mer på smakssöthet än på intravenöst kokain. Slutligen är det också möjligt att smakssötheten överträffar kokain helt enkelt för att den senare har mer negativa biverkningar och därmed är mer konfliktfylld eller ambivalent än den förra [54]. Förutom att aktivera striatal dopamin-signalering, aktiverar kokain också hjärnspänningsvägar, såsom de extrahypothalamiska kortikotropinfrisättande faktorvägarna som spelar en avgörande roll i rädsla och ångest [55]. Den samtidiga aktiveringen av hjärnspänningsvägar med kokain kunde förklara varför drogernaiva råttor ursprungligen var mer tveksamma vid provtagning av den kokainbelönade spaken än den sackarin-belönade spaken i den aktuella studien. Dessutom kan de ambivalenta effekterna av kokain också bidra till att förklara varför råttor i S + / C + -tillståndet utvecklade en pålitlig preferens för spak S snabbare än råttor i S + / C-tillståndet (dag 2 kontra dag 7).
Oavsett vilka mekanismer som är inblandade, upptäcker upptäckten att intensiv sötma har företräde framför kokain, ett av de mest beroendeframkallande och skadliga ämnena som för närvarande är kända [33], vilket tyder på att mycket sötade drycker, såsom de som är allmänt tillgängliga i moderna människorsamhällen, kan fungera som supernormala stimuli [56]. Per definition är en supernormal stimulans effektivare än naturligt förekommande stimuli för att kontrollera beteende och kan därför åsidosätta normala beteenden (t.ex. värdfågelföräldrar som vittnar efter det supernormala tiggande samtalet av en omättlig häckande gök till skada för deras eget avkomma [57] ). Söt smakuppfattning beror på två G-proteinkopplade subenhetsreceptorer, T1R2 och T1R3 [1], [2]. I de flesta däggdjur, inklusive gnagare och primater, har dessa receptorer utvecklats i förfädermiljöer som är dåliga i socker och är därför inte anpassade till höga koncentrationer av söta smakämnen [1], [2]. Vi spekulerar i att den supranormala stimuleringen av dessa receptorer med mycket sötade dieter genererar en supranormal belöning, med potential att åsidosätta både homeostatiska och självkontrollmekanismer och därmed leda till missbruk [58]. Slutligen kan den nuvarande studien också antyda att den nuvarande, utbredda tillgängligheten av sockerrika dieter i moderna mänskliga samhällen kan ge ett obekräftat, men mycket kostsamt, skydd mot den ytterligare spridningen av drogberoende. Framtida forskning om djur uppfödda i sockeranrikade miljöer för att bättre anpassa det moderna mänskliga tillståndet kan ge viktiga ledtrådar för att ta itu med denna viktiga fråga.
Material och metoder
Ämnen
Naiv, ung vuxen (221 – 276 g), hanråttor, Wistar-råttor (N = 132) användes i den aktuella studien (Charles River, Frankrike). Råttor hölls i grupper om två eller tre och hölls i en ljus- (12-h omvänd ljus-mörk cykel) och temperaturkontrollerat vivarium (22 ° C). All beteendestestning inträffade under den mörka fasen av den ljus-mörka cykeln. Mat och vatten var fritt tillgängliga i hemmaburarna. Livsmedel bestod av standardråttchow A04 (SAFE, Scientific Animal Food and Engineering, Augy, Frankrike) som innehöll 60% kolhydrater (till stor del majsstärkelse), 16% proteiner, 12% vatten, 5% mineraler, 3% av fett och 4% cellulosa. Inget syntetiskt eller raffinerat socker tillsattes. Alla experiment genomfördes i enlighet med institutionella och internationella standarder för vård och användning av laboratoriedjur [UK Animals (Scientific Procedures) Act, 1986; och tillhörande riktlinjer; Europeiska gemenskapsrådets direktiv (86 / 609 / EEG, 24 november 1986) och de franska direktiven om användning av laboratoriedjur (décret 87-848, 19 oktober 1987)].
Apparater
Tolv identiska operantkamrar (30 × 40 × 36 cm) användes för all beteendemässig träning och testning (Imétronic, Frankrike). Alla kamrar låg borta från kolonirummet i ett svagt upplyst rum. De var individuellt inneslutna i träluckor utrustade med en vit brushögtalare (45 ± 6 dB) för ljuddämpning och en avgasventilator för ventilering. Varje kammare hade ett rostfritt stålgolv som möjliggjorde insamling av avfall i ett löstagbart bricka med majsågspån. Varje kammare bestod av två ogenomskinliga operativa paneler på höger och vänster sida och två tydliga Plexiglasväggar på baksidan och framsidorna (framsidan motsvarar ingången / utgången av kammaren). Varje manöverpanel innehöll en automatiskt infällbar spak, monterad på mittlinjen och 7 cm ovanför nätet. Den vänstra manöverpanelen var också utrustad med en infällbar, cylinderformad drickspip, 9.5 cm till vänster om spaken och 6 cm ovanför nätet. En lickometerkrets tillät övervakning och registrering av slickning. En vit ljusdiod (1.2 cm OD) monterades 8.5 cm ovanför varje spak (från mitten av dioden). Varje kammare var också utrustad med två sprutpumpar placerade utanför, på toppen av skåpet. En sprutpump kontrollerades av den vänstra hävarmen och levererade vatten eller sackarin (eller sackaros) -lösning in i drickspipen genom ett silastiskt rör (Dow Corning Corporation, Michigan, USA). Den andra pumpen styrdes av den högra spaken och levererade läkemedelslösning genom ett Tygon-slang (Cole Parmer) anslutet via en enkanals vätskesvivel (Lomir biomedical inc., Quebec, Kanada) till en kanylanslutning (Plastics One, Roanoke, VA ) på djurets baksida. Tygon-röret skyddades av en rostfritt stålfjäder (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, Frankrike) som hängdes i mitten av kammaren från den svängbara kopplingsanslutningen. Djurets vertikala rörelser kompenserades med hjälp av en motviktande anordning för vikt-remskiva.
Kirurgi
Bedövade råttor (klorhydrat, 500 mg / kg IP) (JT Baker, Nederländerna) bereddes med silastiska katetrar (Dow Corning Corporation, Michigan, USA) i den högra halsvenen som lämnade huden mitt i ryggen omkring 2 cm under skulderna. Efter operation sköljdes katetrar dagligen med 0.15 ml av en steril antibiotikalösning innehållande hepariniserad saltlösning (280 IU / ml) (Sanofi-Synthelabo, Frankrike) och ampicillin (Panpharma, Frankrike). Vid behov kontrollerades kateterns patency genom att administrera 0.15 ml av det kortverkande icke-barbiturat-anestetiska etomidatet genom katetern (Braun Medical, Frankrike). Beteendestestning började 7 – 10 dagar efter operationen.
Val av procedur för diskreta försök
Varje dag fick råttor välja mellan en kokainparad spak (spak C) och en sackarin-parad spak (spak S) vid en valfri procedur för diskret försök. Kokainbelöning bestod av en iv-dos 0.25 mg levererad över 4 s. Denna dos används ofta i råttor och användes i alla våra tidigare självadministrationsstudier [34], [35]. Saccharin-belöning bestod av en 20-tillgång till en drickspip som levererade separata volymer (0.02 ml) av en lösning av natriumsackarin i en nästan optimal koncentration av 0.2% [59], [60]. De första 3-volymerna levererades fritt under de första 3-sekvenserna för att fylla drickspipen; efterföljande volymer erhölls genom slickning (1 volym per 10 slickar i ungefär 1.4 s). Under en 20-tillgång till sackarinlösning kunde sålunda maximalt 15-volymer erhållas, vilket motsvarar 0.3 ml. Råttor lärde sig att dricka denna maximala mängd per åtkomst under den första veckan som testades.
Varje val session bestod av 12 diskreta försök, fördelade med 10 min, och delades upp i två på varandra följande faser, sampling (4-försök) och val (8-försök). Under provtagningen började varje försök med presentation av en enda spak i denna alternativa ordning: C – S – C – S. Spak C presenterades först för att förhindra en eventuell läkemedelsinducerad smakaversionskonditionering eller negativa affektiva kontrasteffekter. Om råttor svarade inom 5 min på den tillgängliga spaken, belönades de med motsvarande belöning. Belöningstillförsel signalerades genom tillbakadragning av spaken och en 40-s-belysning av ljusljuset ovanför denna spak. Om råttor inte svarade inom 5 min, drog hävarmen tillbaka och inget ljusljus eller belöning levererades. Under provtagning tilläts således råttor separat koppla varje spak till dess motsvarande belöning (spak C med kokain, spak S med sackarin) innan de valde. Under valet började varje försök med samtidig presentation av båda spakarna S och C. Råttor var tvungna att välja en av de två spakarna. Under valet signalerades belöningstillförsel genom tillbakadragning av båda spakarna och en 40-s-belysning av signalljuset ovanför den valda spaken. Om råttor inte svarade på någon av spaken inom 5 min, drog båda spakarna tillbaka och inget ljusljus eller belöning levererades.
Förvärv av spakpreferens
För att bedöma förvärvet av en preferens för endera spaken testades operativa naiva, icke-begränsade djur under 15 på varandra följande dagar under 3-belöningsbetingelserna som beskrivs i huvudtexten (en grupp av råttor per tillstånd). Under varje belöningsvillkor sattes svarskravet för varje belöning initialt till 1-svar (första 10 dagar) och ökades sedan till 2 på varandra följande svar för att undvika eventuellt oavsiktligt val (återstående dagar). När svarskravet var 2 återställer ett svar på endera spaken svarskravet på den andra spaken. Återställning av svar inträffade emellertid mycket sällan.
Effekter av kokain på rörelse
Varje självadministrationskammare var också utrustad med två par infraröda strålar 2 cm över nätgolvet (Imétronic, Frankrike). Båda paren korsade kammaren på dess längdaxel och separerades från varandra med 16 cm och från höger eller vänster vägg med 12 cm. Denna placering gjorde det möjligt för en att räkna antalet horisontella förskjutningar av djuret att gå fram och tillbaka mellan de två extremiteterna på längdaxeln (burkorsningar).
Effekter av kokaindoser efter val
Efter beteendestabilisering under S + / C + -tillståndet (inga ökande eller minskande trender under 3 på varandra följande dagar) testades en undergrupp av råttor (N = 11) med ökande iv-doser kokain (0.25, 0.75 och 1.5 mg). Varje dos erhölls genom att öka läkemedelskoncentrationen och levererades intravenöst under 4 s. Under kontinuerlig självadministrering av kokain ökar det spontana intervallet för injektion - vilket återspeglar varaktigheten av kokaineffekter - linjärt med den tillgängliga enhetsdosen. Under våra förhållanden var intervallet mellan injektioner i genomsnitt 4.3, 10.7 och 17.4 min för 0.25, 0.75 respektive 1.5 mg [61]. För att upprätthålla samma valförhållanden över doser (dvs samma fördröjning mellan slutet av läkemedelseffekter och nästa val) och för att undvika läkemedelsackumulering ökades intervallet mellan studier med dosen: 10 (4.3 + 5.7), 16.4 (10.7 + 5.7) och 23.1 (17.4 + 5.7) min för 0.25, 0.75 respektive 1.5 mg. Varje dos var i kraft i minst 5 dagar i följd. Genomsnittligt beteende vid varje dos ansågs stabilt när det inte fanns någon ökande eller minskande trender under 3 dagar i rad.
Uppskattning av förseningen av kokaineffekter
Även om den intravenösa administreringsvägen möjliggör snabb läkemedelsverkan finns det ändå en kort och inkomprimerbar fördröjning mellan responsen och början av läkemedelseffekter. Denna försening uppskattades här genom tidpunkten för den första observerbara beteendeaktionen på kokain efter början av läkemedelsleverans. Varje råtta reagerar på iv-kokain på ett mycket karakteristiskt sätt: den springer frenetiskt runt buren medan den snabbt borstar sina vibrissae med sina fötter, huvudet och halsen sänks ner på golvet (Ahmed, opublicerade observationer). Denna observation genomfördes i en undergrupp av råttor (N = 12) före och efter testning under S + / C + -tillståndet. Vid båda tillfällena var den genomsnittliga förseningen för uppkomsten av kokaineffekter 6.2 ± 0.2 s.
Effekter av försening av sackarinbelöning på valet
Efter beteendestabilisering under S + / C + -tillståndet (inga ökande eller minskande trender under 3 på varandra följande dagar) testades en undergrupp av råttor (N = 11) med ökande förseningar mellan beteende och sackarinavgivning (0, 6, 12 och 18) . 6-fördröjningen motsvarar förseningen av kokaineffekter, mätt genom direkt observation (se nedan). Varje fördröjning var i kraft i minst 5 dagar i följd. Genomsnittligt beteende vid varje fördröjning ansågs stabilt när det inte fanns någon ökande eller minskande trender under 3 dagar i följd.
Effekter av belöningspris på valet
Efter beteendestabilisering under S + / C + -tillståndet (inga ökande eller minskande trender under 3 på varandra följande dagar) testades en undergrupp av råttor (N = 10) med ökande belöningspriser eller svarskrav (2, 4 och 8 på varandra följande svar). Varje svarskrav testades under minst 5 på varandra följande dagar. Vid varje krav återställer ett svar på endera spaken svarskravet på den andra spaken. Genomsnittligt beteende vid varje pris ansågs stabilt när det inte fanns någon ökande eller minskande trender under 3 dagar i rad.
Induktion av eskalering av kokainintag
Råttor (N = 11) hade långvarig åtkomst till självadministrering av kokain (dvs. 6 h per dag under 18 dagar) innan de fick välja mellan kokain och sackarin. Daglig tillgång till kokain var beroende av ett 40-schema med ett fast förhållande-timeout, det vill säga ett fast antal svar (se nedan) var nödvändigt för att tjäna en enhetsdos med ett minimalt interdosintervall på 40. Enhetsdosen kokain var 0.25 mg under den första timmen och 0.75 mg under de senaste 5 timmarna. Ökningen av enhetsdosen kokain under de senaste 5 timmarna var avsedd att påskynda och öka eskalationen av kokainintaget. Svarskravet sattes initialt till 1 svar / dos (första 14 dagar) och ökades sedan till 2 svar / dos (återstående dagar). Dagen efter eskalering av kokainintag tilläts råttor välja mellan kokain och sackarin under 10 på varandra följande dagar på diskret-försöksvalsproceduren beskrivet ovan (S + / C + tillstånd).
Val under kokainförgiftning
Råttor (N = 10) utbildades först för att själv administrera kokain 3 timmar per dag under 1-veckan, under ett fast förhållande schema för förstärkning, med en timeout av 40s. Svarskravet sattes initialt till 1 svar / dos (första 3 dagar) och ökades sedan till 2 svar / dos (återstående dagar). Därefter testades råttor under ett modifierat val av procedur för diskreta försök. Provtagningsperioden för det ursprungliga förfarandet ersattes av en 1-h kontinuerlig åtkomst till spaken C enbart under vilken råttor kunde erhålla kokain i enlighet med ett 2-tidsavbrott 40: s tidsplan. Förutom att den nya proceduren var identisk med originalet (beskrivs i huvudtexten). Således var råttor varje dag under påverkan av kokain (dvs. kokain-berusad) innan de fattade sina 8-val mellan spak S och spak C (S + / C + tillstånd).
Metaanalys: effekter av sackaros, sackarin eller kokainkonsumtion på striatal dopaminnivåer
En Medline-sökning genomfördes med användning av följande nyckelord: råtta, kokain, sackarin, sackaros, självadministrering, dopamin, mikrodialys, striatum, accumbens. Hämtade artiklar kontrollerades och sorterades efter innehåll och relevans. I slutet hölls totalt 18-papper [62] - [79] för grafisk analys. I båda fallen uppskattades effekterna av sackaros-, sackarin- eller kokainkonsumtion på extracellulära dopaminnivåer i det ventrale striatum från figurerna.
Läkemedel
Kokainhydroklorid (Coopération Pharmaceutique Française, Frankrike) löstes i 250 ml eller 500 ml sterila påsar med 0.9% NaCl och hölls vid rumstemperatur (21 ± 2 ° C). Läkemedelsdoser uttrycktes som vikten av saltet. Natriumsackarin (Sigma-Aldrich, Frankrike) löstes i kranvatten vid rumstemperatur (21 ± 2 ° C). Sackarins lösning förnyades varje dag.
Dataanalys
För enkelhets skull sattes likgiltighetsnivån mellan spak S och spak C till 0. Värden över 0 indikerade en preferens för spak S (dvs val av spak S> 50% av genomförda valförsök) medan värden under 0 indikerade en preferens för spak C (dvs val av spak C> 50% av genomförda valförsök). Vissa råttor måste uteslutas från studien eftersom de misslyckades med att förvärva operantbeteendet (dvs 20 av 132 råttor vars 16 var i S- / C + -tillståndet och 4 i S + / C + -tillståndet). Specifikt slutförde dessa råttor mindre än 50% av de 8 dagliga valförsöken efter 15 dagars testning, en valprestanda för låg för att möjliggöra en tillförlitlig mätning av deras preferenser. Statistiska analyser utfördes med användning av Statistica, version 7.1 (Statsoft, Inc Frankrike).
Erkännanden
Vi tackar Anne Fayoux och Stephane Lelgouach för djurskötsel, Pierre Gonzalez för teknisk assistans, Marie-Hélène Bruyères för administrativ hjälp, Caroline Vouillac för logistisk hjälp, Christian Darrack för hans hjälp med datautvinning, Alain Labarriere för stöd till hushållning och, slutligen Dr Martine Cador för laboratorihantering. Vi tackar också Dr Steve Negus för hans förslag att testa kokainval som en funktion av belöningspriset, Dr Sallouha Aidoudi för hennes kommentarer till en tidigare version av manuskriptet och granskarna för deras konstruktiva kritik och förslag.
Författarbidrag
Tänkt och designat experimenten: SA. Utförde experimenten: ML FS LC. Analyserade data: SA ML FS. Skrivde tidningen: SA. Övrigt: Hjälp till att utforma experimenten: ML. Lade kritiska kommentarer och tillhandahöll material för uppsatsen: ML LC FS.
Referensprojekt
1. Chandrashekar J, Hoon MA, Ryba NJ, Zuker CS. (2006) Receptorerna och cellerna för däggdjurs smak. Nature 444: 288 – 94. Hitta den här artikeln online
2. Scott K. (2005) Smakigenkänning: mat för tanken. Neuron 48: 455 – 64. Hitta den här artikeln online
3. Steiner JE. (1979) Mänskliga ansiktsuttryck som svar på smak- och luktstimulering. Adv Child Dev Behav 13: 257 – 95. Hitta den här artikeln online
4. Drewnowski A. (1997) Smakpreferenser och matintag. Annu Rev Nutr 17: 237 – 53. Hitta den här artikeln online
5. Berridge KC. (1996) Matbelöning: hjärnsubstrat av vilja och smak. Neurosci Biobehav Rev 20: 1 – 25. Hitta den här artikeln online
6. Sclafani A. (2004) Orala och postorala determinanter för matbelöning. Physiol Behav 81: 773 – 9. Hitta den här artikeln online
7. Mintz SW (1985) London: Penguin Books. Sötma och kraft: sockerplatsen i modern historia .; 274 p.
8. Popkin BM, Nielsen SJ. (2003) Sötningen av världens diet. Obes Res 11: 1325–32. Hitta den här artikeln online
9. Pelchat ML. (2002) Av mänsklig träldom: mattrang, besatthet, tvång och beroende. Physiol Behav 76: 347 – 52. Hitta den här artikeln online
10. Blundell JE, Gillett A. (2001) Kontroll av matintag hos överviktiga. Obes Res 4: 263S – 270S. Hitta den här artikeln online
11. Berthoud HR. (2004) Mind kontra metabolism i kontrollen av matintag och energibalans. Physiol Behav 81: 781 – 93. Hitta den här artikeln online
12. Hill JO, Peters JC. (1998) Miljöbidrag till fetmaepidemin. Vetenskap 280: 1371 – 4. Hitta den här artikeln online
13. Ulijaszek SJ, Lofink H. (2006) Fetma i biokulturellt perspektiv. Annu Rev Anthropol 35: 337 – 60. Hitta den här artikeln online
14. Malik VS, Schulze MB, Hu FB. (2006) Intag av socker sötade drycker och viktökning: en systematisk översyn. Am J Clin Nutr 84: 274 – 88. Hitta den här artikeln online
15. Volkow ND, Wise RA. (2005) Hur kan narkotikamissbruk hjälpa oss att förstå fetma? Nat Neurosci 8: 555 – 60. Hitta den här artikeln online
16. Kelley AE. (2004) Minne och beroende: delade neuralkretsar och molekylära mekanismer. Neuron 44: 161 – 79. Hitta den här artikeln online
17. Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA. (2003) Socker: hedoniska aspekter, neuroregulering och energibalans. Am J Clin Nutr 78: 834S – 842S. Hitta den här artikeln online
18. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Oral sackarosstimulering ökar accumbens dopamin i råtta. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 286: R31 – 7. Hitta den här artikeln online
19. Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) En konditionerad stimulans minskar extracellulär dopamin i nucleus accumbens efter utvecklingen av en lärd smakaversion. Hjärnresistent 551: 308 – 10. Hitta den här artikeln online
20. Di Chiara G, Imperato A. (1988) Läkemedel som missbrukats av människor ökar företrädesvis synaptiska dopaminkoncentrationer i det mesolimbiska systemet med fritt rörliga råttor. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274 – 8. Hitta den här artikeln online
21. Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G. (1996) Effekterna av nikotin på kärnans ackumulatorer och likhet med beroendeframkallande droger. Nature 382: 255 – 7. Hitta den här artikeln online
22. Koob GF, Le Moal M. (2006) Beroende av neurobiologi. San Diego: Akademisk press. 490 p. Hitta den här artikeln online
23. Klok RA. (2004) Dopamin, lärande och motivation. Nat Rev Neurosci 5: 483 – 94. Hitta den här artikeln online
24. Lieblich I, Cohen E, Ganchrow JR, Blass EM, Bergmann F. (1983) Morfintolerans hos genetiskt utvalda råttor inducerade av kroniskt förhöjd sackarinintag. Vetenskap 221 871 – 3. Hitta den här artikeln online
25. d'Anci KE, Kanarek RB, Marks-Kaufman R. (1996) Varaktigheten av sackarostillgänglighet förändrar differentiellt morfininducerad analgesi hos råttor. Pharmacol Biochem Behav 54: 693–7. Hitta den här artikeln online
26. Rudski JM, Billington CJ, Levine AS. (1997) En sackarosbaserad underhållsdiet ökar känsligheten för aptitdämpande effekter av naloxon. Pharmacol Biochem Behav 58: 679 – 82. Hitta den här artikeln online
27. Kanarek RB, Mathes WF, Heisler LK, Lima RP, Monfared LS. (1997) Tidigare exponering för smakliga lösningar ökar effekten av naltrexon på matintag hos råttor. Pharmacol Biochem Behav 57: 377 – 81. Hitta den här artikeln online
28. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, et al. (2004) Bevis på att intermittent, överdrivet sockerintag orsakar endogent opioidberoende. Obes Res 10: 478 – 88. Hitta den här artikeln online
29. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. (2004) Likhet mellan fetma och drogberoende som bedömdes av neurofunktionell avbildning: en konceptgranskning. J Addict Dis 23: 39 – 53. Hitta den här artikeln online
30. Wang GJ, Yang J, Volkow ND, Telang F, Ma Y, et al. (2006) Gasstimulering hos feta personer aktiverar hippocampus och andra regioner som är involverade i hjärnbelöningskretsar. Proc Natl Acad Sci USA 103: 15641 – 5. Hitta den här artikeln online
31. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. (1989) En samtidigt tillgänglig narkotikaförstärkare förhindrar förvärv eller minskar underhållet av kokainförstärkt beteende. Psykofarmakologi 97: 23 – 9. Hitta den här artikeln online
32. Carroll ME, Lac ST. (1993) Autoshaping självkadinering av kokain hos råttor: effekter av alternativa förstärkare utan läkemedel på förvärv. Psykofarmakologi 110: 5 – 12. Hitta den här artikeln online
33. Nutt D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C. (2007) Utveckling av en rationell skala för att bedöma skadan av droger av potentiellt missbruk. Lancet 369: 1047 – 1053. Hitta den här artikeln online
34. Ahmed SH, Koob GF. (1998) Övergång från måttligt till överdrivet läkemedelsintag: förändring i hedonisk börvärde. Vetenskap 282: 298 – 300. Hitta den här artikeln online
35. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. (2002) Neurobiologiska bevis för hedonisk allostas i samband med eskalerande kokainanvändning. Nat Neurosci 5: 625 – 6. Hitta den här artikeln online
36. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. (2004) Läkemedelssökning blir tvångsmässig efter långvarig självadministrering av kokain. Vetenskap 305: 1017 – 9. Hitta den här artikeln online
37. Mateo Y, Budygin EA, Morgan D, Roberts DC, Jones SR. (2004) Snabbt början av dopaminupptagshämning med intravenös kokain. Eur J Neurosci 20: 2838 – 42. Hitta den här artikeln online
38. Williams KL, Woods JH. (2000) En beteendemässig ekonomisk analys av samtidigt etanol- och vattenförstärkt svara under olika preferensförhållanden. Alcohol Clin Exp Res 24: 980 – 6. Hitta den här artikeln online
39. Herrnstein RJ. (1970) Om lagen om verkan. J Exp Anal Behav 13: 243 – 266. Hitta den här artikeln online
40. Nader MA, Woolverton WL. (1991) Effekter av att öka storleken på en alternativ förstärkare på läkemedelsval i en valfri procedur för diskreta försök. Psykofarmakologi 105: 169 – 74. Hitta den här artikeln online
41. Negus SS. (2003) Snabb bedömning av valet mellan kokain och mat hos rhesusapor: effekter av miljömanipulationer och behandling med d-amfetamin och flupenthixol. Neuropsykofarmakologi 28: 919 – 31. Hitta den här artikeln online
42. Aigner TG, Balster RL. (1978) Valbeteende hos rhesusapor: kokain kontra mat. Vetenskap 201: 534 – 5. Hitta den här artikeln online
43. Woolverton WL, Balster RL. (1979) Effekter av litium på valet mellan kokain och mat i rhesusapen. Commun Psychopharmacol 3: 309 – 18. Hitta den här artikeln online
44. Rödaktig AD. (2004) Beroende som en beräkningsprocess har gått fel. Vetenskap 306: 1944 – 7. Hitta den här artikeln online
45. Montague PR, Hyman SE, Cohen JD. (2004) Beräkningsroller för dopamin i beteendekontroll. Nature 431: 760 – 7. Hitta den här artikeln online
46. Robinson TE, Berridge KC. (2003) Beroende. Annu Rev Psychol 54: 25 – 53. Hitta den här artikeln online
47. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. (2006) Neurala missbruksmekanismer: rollen som belöningsrelaterat lärande och minne. Annu Rev Neurosci 29: 565 – 98. Hitta den här artikeln online
48. Robbins TW, Everitt BJ. (1999) Narkotikamissbruk: dåliga vanor ökar. Nature 398: 567 – 70. Hitta den här artikeln online
49. Di Chiara G. (1999) Drogberoende som dopaminberoende associativ inlärningsstörning. Eur J Pharmacol 375: 13 – 30. Hitta den här artikeln online
50. Kelley AE, Will MJ, Steininger TL, Zhang M, Haber SN. (2004) Begränsad daglig konsumtion av en mycket smakrik mat (choklad säkerställer (R)) förändrar striatal enkefalingenuttryck. Eur J Neurosci 18: 2592 – 8. Hitta den här artikeln online
51. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. (2004) Opiatliknande effekter av socker på genuttryck i belöningsområden i råttahjärnan. Brain Res Mol Brain Res 124: 134 – 42. Hitta den här artikeln online
52. Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M. (2002) Opioidmodulering av smakhedonik inom det ventrale striatum. Physiol Behav 76: 365 – 77. Hitta den här artikeln online
53. Pecina S, Smith KS, Berridge KC. (2006) Hedonic hot spots i hjärnan. Neuroscientist 12: 500 – 11. Hitta den här artikeln online
54. Ettenberg A, Geist TD. (1991) Djurmodell för att undersöka de ängsliga effekterna av självadministrerat kokain. Psykofarmakologi 103: 455 – 61. Hitta den här artikeln online
55. Koob GF. (1999) Stress, kortikotropinfrisättande faktor och drogberoende. Ann NY Acad Sci 897: 27 – 45. Hitta den här artikeln online
56. Tinbergen N (1951) New York: Oxford University Press. Studien av instinkt ..
57. Kilner RM, Noble DG, Davies NB. (1999) Signaler om behov i kommunikation mellan föräldrar och avkommor och deras utnyttjande av den gemensamma gökan. Nature 397: 667 – 72. Hitta den här artikeln online
58. Williams GC (1966) Princeton: Princeton University Press. Anpassning och naturligt urval .; 307 p.
59. Collier G, Novell K. (1967) Saccharin som ett sockersurrogat. J Comp Physiol Psychol 64: 401 – 8. Hitta den här artikeln online
60. Smith JC, Sclafani A. (2004) Sackarin som en sockersurrogat återbesökt. Appetit 38: 155 – 60. Hitta den här artikeln online
61. Zittel-Lazarini A, Cador M, Ahmed SH. (2007) En kritisk övergång vid självadministrering av kokain: beteendemässiga och neurobiologiska konsekvenser. Psykofarmakologi 192: 337 – 46. Hitta den här artikeln online
62. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. (2006) Sukrosskamfodring enligt överensstämmande schema släpper accumbens dopamin repeterande och eliminerar acetylkolinmättnadssvaret. Neurosci 139: 813 – 820. Hitta den här artikeln online
63. Di Ciano P, Coury A, Depoortere RY, Egilmez Y, Lane JD, Emmett-Oglesby MW, Lepiane FG, Phillips AG, Blaha CD. (1995) Jämförelse av förändringar i extracellulära dopaminkoncentrationer i nucleus accumbens under intravenös självadministrering av kokain eller d-amfetamin. Behav Pharmacol 6: 311 – 322. Hitta den här artikeln online
64. Doyon WM, Ramachandra V, Samson HH, Czachowski CL, Gonzales RA. (2004) Accumbal dopaminkoncentration under operativ självadministrering av en sackaros eller en ny sackaros med etanollösning. Alkohol 34: 361 – 371. Hitta den här artikeln online
65. Hajnal A. Personlig kommunikation till Serge Ahmed Hitta den här artikeln online
66. Hajnal A, Norgren R. (2001) Accumbens dopaminmekanismer vid sackarosintag. Hjärnresistent 904: 76 – 84. Hitta den här artikeln online
67. Hajnal A, Norgren R. (2002) Upprepad tillgång till sackaros ökar dopaminomsättningen i nucleus accumbens. Neuroreport 13: 2213 – 2216. Hitta den här artikeln online
68. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Oral sackaros ökar accumbens dopamin i råtta. American Journal of Physiology. Reglerande, integrativ och jämförande fysiologi 286: R31 – R37. Hitta den här artikeln online
69. Hemby SE, Co C, Dworkin SI, Smith JE. (1999) Synergistiska förhöjningar i nucleus accumbens extracellulära dopaminkoncentrationer under självadministrering av kokain / heroinkombinationer (speedball) hos råttor. J Pharmacol Exp Therap 288: 274 – 280. Hitta den här artikeln online
70. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. (1997) Skillnader i extracellulära dopaminkoncentrationer i kärnan uppsamlas under svarsberoende och responsoberoende kokainadministrering i råttan. Psykofarmakologi 133: 7 – 16. Hitta den här artikeln online
71. Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) En konditionerad stimulans minskar extracellulär dopamin i nucleus accumbens efter utvecklingen av en lärd smakaversion. Hjärnresistent 551: 308 – 310. Hitta den här artikeln online
72. Meil WM, Roll JM, Grimm JW, Lynch AM, Se RE. (1995) Toleransliknande dämpning till kontingent och icke-kontingent kokain-inducerad förhöjning av extracellulär dopamin i det ventrala striatumet efter 7 dagars avlägsnande från kronc-behandling. Psykofarmakologi 118: 338 – 346. Hitta den här artikeln online
73. Melendez RI, Rodd-Henricks ZA, Engleman EA, Li TK, McBride WJ, Murphy JM. (2002) Mikrodialys av dopamin i kärnan med alkoholföredragna (P) råttor under förväntan och operativ självadministrering av etanol. Alcohol Clin Exp Res 26: 318 – 325. Hitta den här artikeln online
74. Pettit HO, Justice JB. (1991) Effekt av dos på själv administrering av kokain och dopaminnivåer i nucleus accumbens. Hjärnresistent 539: 94 – 102. Hitta den här artikeln online
75. Pontieri FE, Tanda G, Di Chiara G. (1995) Intravenös kokain, morfin och amfetamin ökar företrädesvis extracellulär dopamin i "skalet" jämfört med "kärnan" i råttkärnans accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 92: 12304 – 12308. Hitta den här artikeln online
76. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. (2005) Dagligt bingeing på socker frisätter upprepade gånger dopamin i nucleus accumbens skalet. Neurosci 134: 737 – 744. Hitta den här artikeln online
77. Sizemore GM, Co C, Smith JE. (2000) Ventral pallidal extracellulaar vätskenivåer av dopamin, serotonin, gamma-amino-smörsyra och glutamat under självadministrering av kokain hos råttor. Psykofarmakologi 150: 391 – 398. Hitta den här artikeln online
78. Weiss F, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. (1993) Självadministration av oral alkohol stimulerar frisättningen av dopamin i råttkärnorna: genetiska och motiverande determinanter. J Pharmacol Exp Therap 267: 250 – 258. Hitta den här artikeln online
79. Wise RA, Newton P, Leeb K, Burnette B, Pocock D, Justice JB. (1995) Fluktuationer i nucleus accumbens dopaminkoncentration under intravenös kokain självadministrering hos råttor. Psykofarmakologi 120: 10 – 20. Hitta den här artikeln online
80. Norgren R, Hajnal A, Mungarndee SS. (2006) Gustatory belöning och nucleus accumbens. Physiol Behav 89: 531 – 5. Hitta den här artikeln online
;
