Diabetes Care. 2013 Feb; 36 (2): 394 – 402.
Publicerad online 2013 Jan 17. doi: 10.2337 / dc12-1112
PMCID: PMC3554293
Förening med insulinnivåer
Ania M. Jastreboff, MD, PHD,1,2 Rajita Sinha, PHD,3,4,5 Cheryl Lacadie, BS,6 Dana M. Small, PHD,3,7 Robert S. Sherwin, MD,1 och Marc N. Potenza, MD, PHD3,4,5
Abstrakt
MÅL
Fetma är förknippat med förändringar i corticolimbic-striatal hjärnregioner involverade i matmotivation och belöning. Stress och närvaro av matkoder kan var och en motivera att äta och engagera kortikolimibisk-striatal neurocircuitry. Det är okänt hur dessa faktorer interagerar för att påverka hjärnansvar och om dessa interaktioner påverkas av fetma, insulinnivåer och insulinkänslighet. Vi ansåg att överviktiga individer skulle visa större svar i kortikolimbisk-striatal neurocircuitry efter exponering för stress och ledtrådar och att hjärnaktiveringar skulle korrelera med subjektiv mattrang, insulinnivåer och HOMA-IR.
FORSKNINGSDESIGN OCH METODER
Fastande insulinnivåer bedömdes hos överviktiga och magra personer som utsattes för individualiserad stress och favoritmatkoder under funktionell MRI.
RESULTAT
Feta, men inte magra, individer uppvisade ökad aktivering i striatal, insulära och hypothalamiska områden under exponering för favoritmat och stresskoder. Hos feta men inte magra individer korrelerade mattrang, insulin och HOMA-IR-nivåer positivt med nervaktivitet i corticolimbic-striatal hjärnregioner under favoritmat- och stresskoder. Förhållandet mellan insulinresistens och mattrang hos feta individer förmedlades av aktivitet i motivations-belöningsregioner inklusive striatum, insula och thalamus.
SLUTSATSER
Dessa fynd visar att feta, men inte magra, individer uppvisar ökad kortikolimbisk-striatal aktivering som svar på favoritmat- och stressmiljöer och att dessa hjärnresponser förmedlar förhållandet mellan HOMA-IR och mattrang. Att förbättra insulinkänsligheten och i sin tur minska kortikolimbisk-striatal reaktivitet mot matkoder och stress kan minska matets begär och påverka ätbeteendet vid fetma.
Fetma är ett globalt folkhälsoproblem som förutsätter mer än 500 miljoner människor över hela världen (1) till kroniska medicinska tillstånd som typ 2-diabetes och hjärt-kärlsjukdom (2). Det centrala nervsystemets roll i fetma undersöks för närvarande med hjälp av sofistikerade neuroimaging-tekniker som möjliggör utredning av mänsklig hjärnfunktion (3,4). Livsmedel och stress, två miljöfaktorer som påverkar ätbeteenden (5,6), framkalla olika beteende (5,7-11) och neurala svar (12-16) hos överviktiga jämfört med mager individer. Dessa neurala förändringar inkluderar men är inte begränsade till striatum (17), en struktur involverad i belöning-motivationsbearbetning och stressresponsivitet (17) och insulaen, som är involverad i att förstå och integrera sensationer, som smak (18), i kroppen (19) som svar på matningar (13,15,20) och stressande händelser (12). Det har föreslagits att skillnader i dessa neurala regioner hos feta individer (17) kan vara förknippat med högre mattrang (21) och dysreglerade ätbeteenden (22), kanske påverkar matval och konsumtion (13,20,23). Således kan nya fetmainsatser underlättas genom att få en bättre förståelse för i vilken utsträckning andra faktorer som är förknippade med fetma (t.ex. hormonella och metabola faktorer) kan relatera till neurala mekanismer som ligger till grund för stress och matkonsvar och hur dessa skillnader kan påverka mat- söker motivationer, såsom mattrang.
Hormonala signaler och metaboliska faktorer reglerar energihomeostas genom perifera och centrala åtgärder (24). Vid inställning av fetma inträffar ofta förändringar i insulinnivåer och insulinkänslighet (25) och kan upprätthålla onödigt fysiologi och beteende (26). Det har föreslagits att central insulinresistens kan vara en viktig faktor som bidrar till förändrad motivation för mat och förändringar i motiv-belöningsvägar (27). Faktum är att insulinreceptorer uttrycks i homeostatiska regioner i hjärnan, såsom hypotalamus (28), såväl som motivations-belöningsregioner kopplade till livsmedelsrelaterade beteenden inklusive det ventrale tegmentalområdet (VTA) och substantia nigra (SN) (29), två strukturer som överför signaler via dopaminerga nervceller till kortikala, limbiska och striatala hjärnregioner (30). Denna uppfattning stöds ytterligare av studier av både gnagare och människor. Neuronspecifika insulinreceptor-knockout-möss utvecklar hyperinsulinemi och insulinresistens i samband med dietinducerad fetma (31). Hos människa har rapporterats att vilotillståndets nätanslutningsstyrka i putamen och orbitofrontal cortex (OFC) har korrelerat positivt med fastande insulinnivåer och negativt med insulinkänslighet (32), och insulins förmåga att öka glukosupptag i det ventrala striatum och prefrontala cortex observerades minska hos insulinresistenta personer (27). Som svar på matbilder visade dessutom feta individer med typ 2-diabetes ökad aktivering i insula, OFC och striatum jämfört med individer utan typ 2-diabetes (23). Korrelationer har också noterats mellan diethäftning och effektivitetsåtgärder och aktiveringar i insula och OFC och mellan känslomässigt ätande och aktivering i amygdala, caudat, putamen och nucleus accumbens (23).
Det är emellertid inte känt om skillnader i insulinnivåer och insulinkänslighet påverkar specifika mänskliga hjärnresponser vid exponering för vanligt förekommande stimuli, såsom matningar och stressande händelser, och om sådana neurala svar påverkar mattrang som kan orsaka ätbeteenden. Vi ansåg att överviktiga, men inte magra, individer skulle uppvisa ökade neurala svar i neurocircuits för motivations-belöning som omfattar sensoriska och somatiska integrationsinterceptioner (kortikala), känslominnesminne (limbiska) och motivations-belöning (striatal) processer under korta vägledningar -bilder exponering för favoritmat, stress och neutrala avkopplande signaler; att dessa neurala svar skulle korrelera med mattrang såväl som insulinnivåer och insulinresistens (såsom bedömts genom homeostasmodellbedömning av insulinresistens [HOMA-IR]); och att förhållandet mellan insulinresistens och mattrang skulle förmedlas av regionala hjärnaktiveringar.
FORSKNINGSDESIGN OCH METODER
Män och kvinnor, mellan åldrarna 19 och 50 år, med en BMI ≥30.0 kg / m2 (fetma grupp) eller 18.5 – 24.9 kg / m2 (mager grupp), som annars var friska rekryterades via lokal reklam. Uteslutningskriterier inkluderade kroniska medicinska tillstånd, psykiatriska störningar (DSM-IV-kriterier), neurologiska skador eller sjukdomar, intag av receptbelagda läkemedel, IQ <90, övervikt (25.0 ≤ BMI ≤ 29.9 kg / m2), oförmåga att läsa och skriva på engelska, graviditet och klaustrofobi eller metall i kropp som är oförenlig med magnetisk resonansavbildning (MRI). Studien godkändes av Yale Human Investigation Committee. Alla försökspersoner gav undertecknat informerat samtycke
Biokemisk utvärdering
På en utvärderingsdag före den funktionella MRI-sessionen (fMRI) erhölls blodprover för mätning av fastande plasmainsulin- och glukosnivåer vid 8: 15 am och lagrades vid −80 ° C. Glukos (fastande plasmaglukos [FPG]) mättes med användning av Delta Scientific glukosreagens (Henry Schein) och insulin med användning av en dubbelantikropp radioimmuno-analys (Millipore [tidigare Linco]). Varje prov behandlades i duplikat för verifiering. HOMA-IR beräknades enligt följande: [glukos (mg / dL) × insulin (μU / ml)] / 405. Neuroimaging genomfördes inom 7 dagar efter laboratoriedata.
Utveckling av bilder för skript
Innan varje individs fMRI-session utvecklades skript med guidade bilder för favoritmatstor, stress och neutrala avkopplande förhållanden med tidigare etablerade metoder (33). Personliga skript utvecklades eftersom personliga händelser utlöser större fysiologisk reaktivitet och genererar mer intensiva känslomässiga reaktioner än bilder av standardiserade icke-personliga situationer (34). (Se Kompletterande data och Kompletterande tabell 7 för exempel på mat som ingår i signaler om favoritmat och ett exempel på ett skript med favoritmat, samt kompletterande material i Jastreboff et al. [12] för representativ stress och neutralt avkopplande skript.)
fMRI-session
Deltagarna presenterades för bildtagning på eftermiddagen på 1: 00 pm eller 2: 30 pm med instruktioner om att ha ätit ~ 2 h innan skanningssessionen så att de varken var intensivt hungriga eller fulla. Vi bedömde subjektiva hungerbetyg före och efter skanningssessioner; det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad mellan medel för de två grupperna [t(46) = 1.15, P > 0.1]. Varje deltagare acklimatiserades i ett testrum till de specifika aspekterna av fMRI-studieprocedurerna. Ämnen placerades i MR-skannern och genomgick fMRI under en 90-minuters session. I randomiserad motbalanserad ordning utsattes de för sin personliga favoritmatkö, stress och neutrala avslappnande bildförhållanden. Sex fMRI-studier (två per tillstånd) förvärvades med användning av en blockdesign som varade 5.5 minuter. Varje försök inkluderade en 1.5-minuters tyst baslinjeperiod följt av en 2.5-minuters bildperiod (inklusive 2 min för att föreställa sig deras specifika historia när den spelades för dem från en tidigare gjord ljudinspelning och 0.5 min tyst bildtid under vilken de fortsatte att föreställa sig historien medan jag låg i tystnad) och en 1-minuters tyst återhämtningsperiod.
Validering av guidat bildparadigm
För att bedöma subjektiva svar på stressbildförhållanden erhölls ångestgraderingar från försökspersoner före och efter varje bildbilder. För att bedöma ångest frågades deltagarna som tidigare (33) för att betygsätta hur spänd, orolig och / eller jittery de kände med Likert 10-punktsskala före och efter varje fMRI-försök. Både hos de feta och magerna ökade ångestgraderingen efter stresstillståndet [feta: F(1.96) = 7.11, P <0.0001; mager: F(1.96) = 6.94, P <0.0001]. Det fanns inga skillnader i ångestbetyg mellan grupperna vid baslinjen [F(1.48) = 0.13, P = 0.72] eller efter bilder [F(1.48) = 0.23, P = 0.64]. Dessutom erhölls subjektiva livlighetsklassificeringar där ämnen indikerade hur väl de kunde visualisera var och en av sina individuella berättelser i skannern. Det fanns ingen skillnad mellan grupperna i bilder om livlighet i bilder [t(4) = 1.3, P = 0.26].
fMRI-förvärv och statistiska dataanalyser
Bilder erhölls i Yale Magnetic Resonance Research Center med användning av ett 3-Tesla Siemens Trio MRI-system utrustat med en standard-kvadraturhuvudspole, med användning av T2 * -känslig gradient-återkallade en-shot eko-plan pulssekvens. Se Kompletterande data för ytterligare detaljer om fMRI-förvärv och analys. För beskrivande statistik testades skillnader mellan grupper i subjektiva och kliniska mätningar med användning av t test, Fisher exact och χ2 tester. Vi använde SPSS-makro med 10,000 bootstrap för att uppskatta medlingsmodellerna (35).
RESULTAT
Gruppdemografi och fastande metaboliska parametrar
Femtio friska feta och mager frivilliga matchades individuellt baserat på ålder (medelvärde 26 år), kön (38% kvinnlig), ras (68% kaukasiska) och utbildning (Kompletterande tabell 1). Den överviktiga gruppen (N = 25) hade ett genomsnitt ± SD BMI av 32.6 ± 2.2 kg / m2och den magra gruppen (N = 25) hade en genomsnittlig BMI av 22.9 ± 1.5 kg / m2. Även om inga personer diagnostiserades med diabetes, skilde sig överviktiga och magra patienter med avseende på insulinresistens som bedömdes av HOMA-IR [fetma gruppmedlet 3.8 ± 1.4 och mager grupp 2.5 ± 1.0, t(41) = -3.42, P = 0.0013] och fastande insulinnivåer [fetma grupp 16.3 ± 5.8 μU / ml och magert 11.1 ± 3.7 μU / ml, t(33.7) = -3.53, P = 0.0012]. FPG-nivåerna skilde sig inte mellan grupper [t(41) = -1.34, P = 0.19] (Kompletterande tabell 1).
Kontrasthjärnkartor: Feta individer uppvisar ökade neuronsvar i kortikolimbiska striatalregioner
Som förväntats visade både mager och överviktiga grupper aktivering av kortikolimbiska-striatala regioner som svar på stress och förhållanden med favoritmat och endast thalamisk och hörsel-kortikal aktivering under det neutrala avkopplande tillståndet (P <0.01, familjefel [FWE] korrigerat (Kompletterande Fig. 1). I kontrastkartor över neurala aktiveringar av överviktiga jämfört med magra personer var det ingen skillnad mellan grupper i medelaktivering som svar på det neutrala avslappnande tillståndet. Således användes det neutrala avslappnande tillståndet som ett aktivt jämförelsetillstånd i kontrastgrupper mellan grupper som i tidigare studier (33). Feta individer visade ökad neural aktivering av signaler om favoritmat i förhållande till det neutrala avslappnande tillståndet i putamen, insula, thalamus, hypothalamus, parahippocampus, inferior frontal gyrus (IFG), och mid temporal gyrus (MTG), medan mager individer visade inte ökad aktivering i dessa regioner (P <0.01, FWE korrigerad) (Fig 1A). Under stresseksponering i förhållande till neutral avkoppling uppvisade återigen feta men inte magra individer ökad aktivering i putamen, insula, IFG och MTG (P <0.01, FWE-korrigerad) (Fig 1B och Kompletterande tabell 2). En jämförelse av överviktiga jämfört med magera patienter under tillståndet med favoritmat-cue visade relativt ökad aktivering av striatum (putamen), insula, amygdala, frontal cortex inklusive Broca-området och premotorisk cortex. I stresstillståndet visade feta kontra mager individer större aktivering i insula, överlägsen frontal gyrus och underordnad occipital gyrus (Kompletterande Fig. 2).
Korrelationshjärnkartor: Insulinresistens korrelerar med observerade neuronsvar hos feta individer
För att undersöka hur insulinresistens påverkar hjärnaktivering som observerats med signaler om favoritmat och stressande händelser, använde vi helhjärnan, voxel-baserade korrelationsanalyser för att undersöka sambandet mellan HOMA-IR, fastande insulin och FPG-nivåer med individuell variation i neurala svar på dessa cue-villkor. De mest robusta korrelationerna i cue och stressförhållanden med favoritmat sågs med HOMA-IR. Hos överviktiga men inte magra individer korrelerade HOMA-IR-värden positivt med neurala aktiveringar i kortikolimbiska-striatala regioner i varje cue-tillstånd. Specifikt hittades positiva korrelationer med neural aktivering i putamen, insula, thalamus och hippocampus under tillståndet med favoritmat (Fig 2A och Kompletterande Fig. 3A); i putamen, caudate, insula, amygdala, hippocampus och parahippocampus under stress-cue-tillståndet (Fig 2B och Kompletterande Fig. 3A); och i putamen, caudate, insula, thalamus och anterior och posterior cingulat under det neutrala avslappnande tillståndet (Kompletterande Fig. 3A och Kompletterande tabell 3).
Inte överraskande korrelerade fasta insulinnivåer hos överviktiga, men inte magra, individer positivt i regioner liknande de som korrelerade med HOMA-IR. Dessutom hittades positiva korrelationer med insulinnivåer i stresstillståndet med ventral striatal och amygdalar aktivering, och en positiv korrelation sågs i det neutrala avslappnande tillståndet med ventral striatal aktivering (Kompletterande Fig. 3B). Dessutom korrelerade FPG-nivåer hos överviktiga individer positivt med aktiveringar under tillståndet med favoritmat i putamen och thalamus och under det neutrala avslappnande tillståndet i putamen, caudate, insula, thalamus och anterior och posterior cingulate (Kompletterande Fig. 3C och Kompletterande tabell 3).
Mattrasten ökar efter signaler från favoritmat och stress
För att bedöma subjektiva svar erhölls bedömningar av mattrang från försökspersoner före och efter varje bildstudie i en skala som sträckte sig från 0 till 10. Det fanns inga skillnader i bedömningen av bastrang efter mat före varje bildsprövning mellan de överviktiga och magra grupperna [F(1.46) = 0.09, P = 0.76]. När mattrang jämfördes efter bildförhållanden var det en betydande tillståndseffekt [F(1.92) = 34.68, P = 0.0001] (favoritmatkod, överviktiga 6.1 ± 2.9, magert 5.8 ± 2.7; stresscue, överviktiga 4.4 ± 3.2, magra 3.1 ± 2.2; grupp huvudeffekt [F(1.46) = 0.99, P = 0.32] eller grupp-för-villkor interaktionseffekt [F(1.92) = 1.34, P = 0.27)]. Det var ökningar i bedömningen av mattrang efter favorit-matkön kontra neutrala avkopplande förhållanden [t(92) = 7.33 P <0.0001] och efter favoritmat-köet mot stressförhållanden [t(92) = 7.09, P <0.0001] och ingen signifikant skillnad efter stress kontra neutrala avslappnande förhållanden [t(92) = 0.25, P = 0.81].
Korrelationshjärnkartor: Subjektiva svar på matvaran på favoritmatkön och stressförhållanden korrelerar positivt med aktiveringar i kortikolimbiska-streatala områden hos feta individer
För att undersöka kopplingen mellan neurala svar och mattrang, undersökte vi föreningen mellan varje individs självrapporterade mattrangsklassificeringar och neuronsvar på favoritmatkön och stressförhållanden. Hos överviktiga men inte magra individer korrelerade matlysten som svar på favorit-matkön och stressförhållandena positivt med aktiveringar i flera kortikolimbiska-streatala regioner (Fig 3, Kompletterande Fig. 4och Kompletterande tabell 4).
Hjärnregioner som korrelerar med både mattrang och insulinresistens: medieringseffekter
Slutligen bedömde vi om insulinresistens var korrelerat med mattrang i varje tillstånd och om dessa förhållanden förmedlades av neurala svar. HOMA-IR-nivåer korrelerade med mattrångsbetyg under exponering av favoritmat för feta personer (r2 = 0.20; P = 0.04) men inte magra individer (r2 = 0.006; P = 0.75) (Fig 4A). HOMA-IR-nivåer korrelerade inte med mattrest i stressen (feta: r2 = 0.12, P = 0.12; mager: r2 = 0.003, P = 0.82) eller neutralt avkopplande (feta: r2 = 0.04, P = 0.38; mager: r2 = 0.004, P = 0.80) villkor.
För att undersöka om insulinresistensmodulerad mattrang via neuronsvar, bedömde vi först den specifika överlappningen i regioner som var vanliga i deras neurala föreningar till insulinresistens och livsmedlet. Hos överviktiga individer korrelerade aktivitet i thalamus och VTA / SN med både insulinresistens och mattrang i tillståndet med favoritmat (Fig 4B och Kompletterande tabell 5). Liknande mönster observerades för putamen och insula i spänningstillståndet och thalamus, caudate, putamen och insula i det neutrala avslappnande tillståndet (Fig 4B och Kompletterande tabell 5). Vi hittade inga sådana överlappande regioner hos de magra individerna.
Därefter undersökte vi om förhållandena mellan HOMA-IR och mattrang medierades av de överlappande regionala hjärnaktiveringarna som korrelerade både med HOMA-IR och med mattrest (Fig 4C). Statistiska medieringsanalyser kan användas för att undersöka förhållandet mellan två variabler och bestämma i vilken utsträckning en tredje, potentiellt ingripande, variabel kan vara ansvarig för det observerade sambandet (35). På ett annat sätt undersökte vi om de observerade nervaktiveringarna i corticolimbic-striatal hjärnregioner statistiskt förmedlade förhållandet mellan HOMA-IR och mattrang hos feta deltagare. Som indikeras av betydande indirekt effekt (a × b sökvägvärden (Kompletterande tabell 6), förhållandet mellan HOMA-IR och mattrang medierades av neuronsvar i thalamus, hjärnstam (inklusive VTA / SN) och cerebellum i tillståndet med favoritmat och i putamen och insula i spänningssituationen.
SLUTSATSER
Vi observerade slående corticolimbic-striatal aktiveringar hos feta, men inte magra, individer som svar på cue och stress från favoritmat jämfört med neutrala avkopplande förhållanden. Neurresponser i dessa regioner under exponering för matkod överensstämmer med tidigare studier (12,13,15,36). De mer uttalade nervresponserna som observerats hos överviktiga personer i hjärnregioner involverade i belöningsmotivation, känslominne, smakbehandling och interoception, korrelerade med HOMA-IR, ett mått på insulinresistens samt hyperinsulinemi. Dessutom medierade dessa neuronsvar statistiskt förhållandet mellan insulinresistens och mattrest hos feta personer, vilket tyder på att hos överviktiga personer kan insulinresistens direkt eller indirekt påverka neurala vägar som driver önskemål om att äta favorit- och ofta mycket kaloriska livsmedel.
Våra resultat överensstämmer med och utökar tidigare arbete som visar att insulin fungerar som en central signal på nervsystemet om matintag och kroppsvikt (37,38). I överensstämmelse med data som påverkar hypotalamus och dopaminerga belöningsvägar vid fetma och insulinåtgärder (28-30), 1) överviktiga individer visade ökad aktivering i kortikolimbisk-striatala regioner inklusive striatum (både putamen och caudat), insula och thalamus och 2) storleken på insulinresistens, som bedömdes av HOMA-IR, korrelerade positivt med aktiveringen av striatum och insula som svar på både favoritmatkänsla och stressvillkor hos feta individer. Dessa data stöds av tidigare arbete som visar att förändringar i insulinkänslighet i VTA modifierar nedströms svar från projektioner till striatum (39); insulinstimulerad glukosmetabolism i det ventrale striatum minskas hos insulinresistenta personer (27); och insulär och hippocampal aktivering som svar på matkoder är direkt relaterad till hyperinsulinemi (40). Sammantaget kan dessa observationer ha viktiga kliniska konsekvenser för livsmedelsrelaterat beteende och antyder att insulinresistens kan försämra insulins förmåga att undertrycka reklamvägar och därigenom accentuera stress- och livsmedelsrelaterade nervresponser selektivt hos feta individer.
Subjektiva, självrapporterade mattrestbedömningar, som är beroende av individuella uppfattningar, visade sig inte vara statistiskt signifikant olika hos feta och magra individer. Dessutom identifierade överviktiga och magra individer anmärkningsvärt liknande favoritmat för deras individualiserade favoritmat-signaler (Kompletterande tabell 7), där huvuddelen av livsmedlen innehåller mycket fett och kaloriinnehåll. Således involverar de observerade skillnaderna inte skillnader i önskade livsmedel utan snarare hur denna information bearbetas och tolkas och troligtvis vilka fulländande beteenden som därefter resulterar efter verklig exponering för signaler om favoritmat. Det är emellertid anmärkningsvärt att HOMA-IR-nivåer i feta, men inte magra, individer korrelerade med favorit-mat-cue-relaterade mat-craving-betyg. I överensstämmelse med denna observation, när vi undersökte vilka hjärnregionaktiveringar som korrelerade med både HOMA-IR och mat-craving-betyg, fann vi överlappande hjärnregioner hos feta men inte magra individer. Dessa regioner inkluderade inte bara VTA och SN utan också striatum, insula och thalamus, som respektive bidrar till belöningsmotivationsbearbetning och stresskänslighet (17), smak och interoceptiv signalering (18,19) och reläet av perifer sensorisk information till cortex (41). Dessa data tyder på att insulinresistens och / eller konsekvenserna av insulinresistens kan förstora eller sensibilisera svar i neuralkretsar som påverkar matets sug efter mycket önskvärda livsmedel och i slutändan påverkar ytterligare viktökning. Det signifikanta förhållandet mellan insulin- och HOMA-IR-nivåer med mattrang och hjärnaktivering som ses hos feta, men inte magra individer kan vara relaterat till en brist på variationer i insulinnivåer hos de magra individerna och / eller andra faktorer som bidrar viktigt till mattrangen .
Data stöder samband mellan hög okontrollerbar stress, kronisk stress, hög BMI och viktökning (5,7). Stress påverkar ätbeteenden (5,10), ökande konsumtion av snabbmat (42), snacks (43) och kaloritäta och mycket smakliga livsmedel (44) och stress har förknippats med ökad viktökning (7). I vår studie, under stress exponering bedömningar av mat craving hos feta, men inte magra, individer korrelerade positivt med aktivering i caudate, hippocampus, insula och putamen. Dessa olika relationer tyder på att stressrelaterade mattrang drivs av distinkta neurala korrelat hos feta individer och ökar möjligheten att denna skillnad kan öka risken för att konsumera önskade, mycket smakliga livsmedel under tider med stress hos feta individer. Dessa fynd överensstämmer med data som tyder på att stressdrivet äta förvärras hos feta kvinnor (45), medan stressdrivet äta verkar ha en inkonsekvent effekt på matkonsumtionen hos mager individer (46). Efter exponering för psykologisk stress har mättade överviktiga människor större sugen efter desserter och snacks och högre kaloriintag jämfört med mager individer under identiska förhållanden (10). Jämfört med individer med lägre BMI, visar de med högre BMI: er starkare samband mellan psykologisk stress och framtida viktökning (7). Sammantaget tyder dessa studier och våra resultat på att överviktiga individer kan vara mer utsatta för stress och stressrelaterad matkonsumtion och efterföljande viktökning. Eftersom både favoritmat-kö- och stress-cue-inducerade mattrang korrelerade med kortikolimbisk-striatal neural aktivering, skulle det vara relevant i framtida studier att simulera verkliga högspänningssituationer för att undersöka nervkretsfunktionen när feta människor utsätts samtidigt för akuta livstressorer och signaler om favoritmat.
Slutligen är det anmärkningsvärt att överviktiga individer med bevis på insulinresistens uppvisade förändringar i mattrang även i ett avslappnat tillstånd. Corticolimbic-striatal aktiveringar observerade hos överviktiga individer under det neutrala avslappnande tillståndet korrelerade med subjektiv mattrang. HOMA-IR-nivåer hos överviktiga individer korrelerade också med neuronsvar under det neutrala avslappnande tillståndet, vilket antyder att ett kroniskt insulinresistent tillstånd är förknippat med en ihållande aktivering i hjärnregioner med corticolimbic-striatal även under icke-livsmedels- och nonstress-tillstånd (t.ex. , under vila eller avslappnade tillstånd) hos överviktiga individer, och detta förhållande kan upprätthålla mattrest och främja ätbeteende under icke-cued eller baslinjetillstånd.
Denna tvärsnittsartikel utesluter bedömning av kausalitet. Längsstudier skulle möjliggöra bedömning av om fetma resulterar i ökad respons på matkoder och stress i hjärnregioner med motivationsbelöning eller om neurala skillnader och deras föreningar med insulinresistens ursprungligen finns. Mätningen av insulinresistens med användning av HOMA-IR saknar den precision som ges av den euglycemiska klämtekniken, även om den är nära besläktad med perifert insulinresponsivitet och används allmänt inom forskning och klinisk praxis (47). Insulin- och glukosnivåer drogs på morgonen för att möjliggöra bedömning av insulinkänslighet med fastande blodprover för HOMA-IR-beräkning; fMRI-avbildningsprocedurerna genomfördes på eftermiddagen så att försökspersonerna varken var intensivt hungriga eller fulla. I framtida studier kan blodmätningar omedelbart före, under och efter MRI ge användbar information, även om det kan finnas potentiella komplikationer (t.ex. möjliga påverkan av flebotomi på stressresponssystem). Fastande blodprover erhölls inte dagen för fMRI-sessionen; ett temporärt samband mellan metabola parametrar och neuronsvar kan således inte göras och potential mellan gruppgruppsskillnader i stabiliteten hos HOMA-IR-mätningar hos feta och mager individer kan möjligen påverka korrelationer som observerats i den aktuella studien. Men framför allt har HOMA-IR-åtgärder visat sig ha relativt låg intra- och interindividuell variation i icke-diabetesfetma (48) och övervikt (49) individer och plasmainsulin och glukos vid steady-state har visat sig vara stabila hos friska personer med 4-års intervall (50). Dessutom är variationskoefficienterna för HOMA mellan 7.8 och 11.7% (47). Trots dessa studiebegränsningar ger våra uppgifter de första bevisen på att insulinresistens direkt eller indirekt spelar en viktig roll i neurala aktiveringar förknippade med både favoritmat-signaler och stress och att sådana neurala svar modulerar mattrang hos feta individer. Huruvida central insulinresistens är en primär händelse eller förändringen i hjärnansvar sker sekundärt till kronisk exponering för systemisk hyperinsulinemi och i sin tur nedreglering av insulinreceptorer i centrala nervsystemet förblir osäker; ändå har dessa resultat potentiella viktiga terapeutiska konsekvenser.
Med den kraftiga ökningen av förekomsten av fetma under de senaste tre decennierna har dessa fynd betydande kliniska konsekvenser för behandlingen av metabolisk dysfunktion och förebyggande av typ 2-diabetes. De aktuella fynden indikerar att insulinresistens vid fetma hänför sig till neurala mekanismer som reglerar matrelaterade motiverande tillstånd eller beteenden, såsom mattrang eller önskan att få och äta mat. Dessa resultat tyder på att individer med denna förändrade metabola fenotyp kan ha risk för fortsatt eller ihållande viktökning. Eftersom många av de involverade neurala regionerna är subkortikala, spekulerar vi dessutom att minskad medveten kontroll över resulterande livsmedelsrelaterade beteenden kan uppstå hos sådana feta individer, vilket resulterar i en vidareutveckling av fetma och insulinresistens.
Vi drar slutsatsen att exponering för cue med favoritmat och scenarier med stressande händelser främjar aktivering av hjärnans motivations-belöningsregioner samt mattrang hos insulinresistenta feta individer. Det är spännande att spekulera i att insulinresistens kan uppträda centralt i fetma och bidra till dysreglerade motivationer för att konsumera mat som i sin tur kan disponera individer att äta mycket, vilket ger en viskös cykel som driver viktökning. Således kan undersöka centrala effekter och beteendeförgreningar av läkemedel som förändrar insulinresistens ge insikt i nya behandlingar för att dämpa sugen efter kaloritäta, mycket smakliga livsmedel.
Erkännanden
Detta arbete stöds av National Institute of Diabetes and Digestive and Kidneys Disneys / National Institute of Health T32 DK07058, Diabetes Mellitus and Disorders of Metabolism; T32 DK063703-07, Training in Pediatric Endocrinology and Diabetes Research; Diabetes och endokrinologi Forskningscenter P30DK045735; och R37-DK20495 och NIH-färdplanen för gemensam fond för medicinsk forskning beviljar RL1AA017539, UL1-DE019586, UL1-RR024139 och PL1-DA024859.
Inga potentiella intressekonflikter som är relevanta för denna artikel rapporterades.
AMJ genomförde dataanalys, bidrog till tolkningen av data och skrev manuskriptet. RS var ansvarig för studiens design, finansiering och datainsamling; bidragit till tolkningen av data; och skrev manuskriptet. CL genomförde dataanalys. DMS bidrog till tolkningen av data. RSS bidrog till tolkningen av data och skrev manuskriptet. MNP var ansvarig för studiens design, finansiering och datainsamling; bidragit till tolkningen av data; och skrev manuskriptet. MNP är garant för detta arbete och hade som sådan full tillgång till alla data i studien och tar ansvar för datans integritet och dataanalysens noggrannhet.
Delar av denna studie presenterades i abstrakt form vid 71st Scientific Sessions från American Diabetes Association, San Diego, Kalifornien, 24 – 28 juni 2011.
fotnoter
Den här artikeln innehåller kompletterande data online på http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc12-1112/-/DC1.
Referensprojekt