Mönster av hjärnstrukturell anslutning skiljer normal vikt från överviktiga ämnen (2015)

Gå till:

Abstrakt

Bakgrund

Förändringar i den hedoniska komponenten av intagsbeteenden har implicerats som en möjlig riskfaktor i patofysiologin hos överviktiga och feta individer. Neurobildande bevis från individer med ökande kroppsmassaindex tyder på strukturella, funktionella och neurokemiska förändringar i det utökade belöningsnätverket och associerade nätverk.

Syfte

Att tillämpa en multivariat mönsteranalys för att särskilja normalviktiga och överviktiga ämnen baserat på mätningar av grå och vit substans.

Metoder

Strukturella bilder (N = 120, överviktig N = 63) och diffusionstensorbilder (DTI) (N = 60, överviktig N = 30) erhölls från friska kontrollpersoner. För det totala urvalet var medelåldern för den överviktiga gruppen (kvinnor = 32, män = 31) 28.77 år (SD = 9.76) och för normalviktsgruppen (kvinnor = 32, män = 25) 27.13 år (SD = 9.62) ). Regional segmentering och parcellering av hjärnbilderna utfördes med hjälp av Freesurfer. Deterministisk traktografi utfördes för att mäta den normaliserade fiberdensiteten mellan regioner. En multivariat mönsteranalysmetod användes för att undersöka om hjärnmått kan skilja överviktiga från normalviktiga individer.

Resultat

1. Klassificering av vit substans: Klassificeringsalgoritmen, baserad på 2 signaturer med 17 regionala kopplingar, uppnådde 97 % noggrannhet i att skilja överviktiga individer från normalviktiga individer. För båda hjärnsignaturerna observerades större anslutningsmöjligheter, indexerad av ökad fibertäthet, vid övervikt jämfört med normalvikt mellan belöningsnätverksregionerna och regionerna i den verkställande kontrollen, emotionell upphetsning och somatosensoriska nätverk. Däremot hittades det motsatta mönstret (minskad fiberdensitet) mellan ventromediala prefrontala cortex och främre insula, och mellan thalamus och exekutiva kontrollnätverksregioner. 2. Klassificering av grå substans: Klassificeringsalgoritmen, baserad på 2 signaturer med 42 morfologiska egenskaper, uppnådde 69 % noggrannhet i att skilja mellan övervikt och normalvikt. I båda hjärnsignaturregionerna förknippades belönings-, framträdande, verkställande kontroll och känslomässig upphetsningsnätverk med lägre morfologiska värden hos överviktiga individer jämfört med normalviktiga individer, medan det motsatta mönstret sågs för regioner i det somatosensoriska nätverket.

Slutsatser

1. Ett ökat BMI (dvs överviktiga personer) är associerat med tydliga förändringar i hjärnans grå substans och fibertäthet. 2. Klassificeringsalgoritmer baserade på vit materia-anslutning som involverar regioner i belöningen och associerade nätverk kan identifiera specifika mål för mekanistiska studier och framtida läkemedelsutveckling som syftar till onormalt intagsbeteende och vid övervikt/fetma.

Nyckelord: Fetma, Övervikt, Morfologisk grå substans, Anatomisk vit substans anslutning, Belöningsnätverk, Multivariat analys, Klassificeringsalgoritm
förkortningar: HC, hälsosam kontroll; BMI, body mass index; HAD, sjukhusångest och depressionsskala; TR, upprepningstid; TE, ekotid; FA, vändvinkel; GLM, allmän linjär modell; DWI, diffusionsvägd MRI; FOV, synfält; GMV, grå substans volym; SA, ytarea; CT, kortikal tjocklek; MC, medelkurvatur; DTI, diffusionstensoravbildning; FAKTA, fiberuppdrag genom kontinuerlig spårning; SPSS, statistikpaket för samhällsvetenskap; ANOVA, variansanalys; FDR, falsk upptäcktsfrekvens; sPLS-DA, glesa partiella minsta kvadrater för diskriminering Analys; VIP, varierande betydelse vid projektion; PPV, positivt prediktivt värde; NPV, negativt prediktivt värde; VTA, ventralt tegmentalt område; OFG, orbitofrontal gyrus; PPC, bakre parietal cortex; dlPFC, dorsolateral prefrontal cortex; vmPFC, ventromedial prefrontal cortex; aMCC, främre mitten av cingulat cortex; sgACC, subgenual anterior cingulate cortex; ACC, främre cingulat cortex

1.0. Introduktion

Världshälsoorganisationen uppskattar att nästan en halv miljard vuxna är överviktiga och mer än dubbelt så många vuxna är överviktiga, vilket bidrar till ökningen av sjukdomar som diabetes, hjärt- och kärlsjukdomar och cancer, och leder till att minst 2.8 miljoner människor dör. varje år (Världshälsoorganisationen (WHO), 2014). Bara i Amerika är upp till 34.9 % vuxna överviktiga och dubbelt så många vuxna (65 %) är antingen överviktiga eller feta (Center for Disease Control (CDC), 2014). Den ekonomiska och hälsomässiga bördan av övervikt och fetma fortsätter att höja sjukvårdskostnaderna till så höga som 78.5 miljarder dollar (Finkelstein et al., 2009), och miljarder dollar fortsätter att spenderas på ineffektiva behandlingar och interventioner (Loveman et al., 2011; Terranova et al., 2012). Trots olika ansträngningar inriktade på att identifiera den underliggande patofysiologin för övervikt och fetma, är den nuvarande förståelsen fortfarande otillräcklig.

Både miljömässiga och genetiska faktorer spelar en roll i utvecklingen av människor som är överviktiga och feta (Calton och Vaisse, 2009; Choquet och Meyre, 2011; Dubois et al., 2012; El-Sayed Moustafa och Froguel, 2013). Nyligen genomförda neuroimagingstudier har visat att högre body mass index (BMI) är associerat med förändringar i funktionell (uppgift och vilotillstånd) (Connolly et al., 2013; Garcia-Garcia et al., 2013; Kilpatrick et al., 2014; Kullmann et al., 2012), grå substans morfometri (Kurth et al., 2013; Raji et al., 2010), och egenskaper för vit substans (Shott et al., 2014; Stanek et al., 2011), vilket tyder på en möjlig roll för hjärnan i patofysiologin för övervikt och fetma (Das, 2010). Dessa studier implicerar till stor del regioner i belöningsnätverket (Kenny, 2011; Volkow et al., 2004; Volkow et al., 2008; Volkow et al., 2011), och tre nära sammanlänkade nätverk relaterade till framträdande (Garcia-Garcia et al., 2013; Morrow et al., 2011; Seeley et al., 2007a), verkställande kontroll (Seeley et al., 2007b), och känslomässig upphetsning (Menon och Uddin, 2010; Zald, 2003) (Fig 1).

Fig 1 

Regioner i belöningsnätverket och tillhörande nätverk. 1. Belöningsnätverk: hypotalamus, orbitofrontal cortex (OFC), nucleus accumbens, putamen, ventral tegmental area (VTA), substantia nigra, mellanhjärnaregioner (caudat, pallidum, hippocampus). 2. framträdande .

Den aktuella studien syftade till att testa den allmänna hypotesen att interaktioner mellan regioner i dessa nätverk skiljer sig mellan överviktiga individer jämfört med normalviktiga individer, och vi tillämpade storskalig state-of-the-art neuroimaging databehandling, visualisering och multivariat mönsteranalys för att testa denna hypotes. Tillgången till mer effektiva och beräkningsintensiva databearbetningspipelines och statistiska algoritmer möjliggör en mer bred morfologisk och anatomisk karaktärisering av hjärnan hos individer med förhöjda BMI jämfört med individer med normalvikt. Multivariat mönsterklassificeringsanalys ger möjlighet att undersöka det fördelade mönstret av regioner som särskiljer övervikt jämfört med normalviktiga individer.

I den här studien tillämpas en övervakad inlärningsalgoritm på mått på regional hjärnmorfometri och fibertäthet av vit substans (ett mått på anslutning mellan specifika hjärnregioner) för att testa hypotesen att överviktsstatus är associerad med distinkta mönster eller hjärnsignaturer som omfattar regioner av nätverken belöning, framträdande, verkställande kontroll och känslomässig upphetsning. Resultat tyder på att regional anslutning, och mindre så hjärnmorfometri, kan användas för att särskilja övervikt jämfört med normalviktiga individer. Resultaten ger en prediktiv algoritm baserad på multimodal hjärnavbildning och identifierar specifika mål för ytterligare mekanistiska undersökningar.

2.0. metoder

2.1. Deltagarna

Det totala urvalet bestod av 120 frivilliga med högerhänta friska kontroll (HC) inskrivna i neuroimaging-studier vid Center for Neurobiology of Stress mellan 2010 och 2014. Försökspersoner rekryterades genom annonser som publicerades i UCLA och Los Angeles community. Alla förfaranden överensstämde med principerna i Helsingforsdeklarationen och godkändes av den institutionella granskningsnämnden vid UCLA (godkännandenummer 11-000069 och 12-001802). Alla försökspersoner gav skriftligt informerat samtycke. Alla försökspersoner klassificerades som friska efter en klinisk bedömning som inkluderade en modifierad Mini-International Neuropsychiatric Interview Plus 5.0 (Sheehan et al., 1998). Uteslutningskriterier inkluderade missbruk, graviditet, tobaksberoende, bukkirurgi, vaskulära riskfaktorer, viktminskningskirurgi, överdriven träning (mer än 1 timme varje dag och maratonlöpare) eller psykiatrisk sjukdom. Även om de ofta förknippas med ökat BMI, exkluderades patienter med hypertoni, diabetes eller metabolt syndrom för att minska heterogeniteten i befolkningen. Även försökspersoner med ätstörningar, inklusive matsmältnings- eller ätstörningar som anorexi eller bulimia nervosa, uteslöts av samma anledning. Även om ett BMI = 25–29.9 anses vara överviktigt, identifierades det i vår studie som den höga BMI-gruppen. Normalviktiga försökspersoner rekryterades med ett BMI < 25 och identifierades i vår studie som den normala BMI-gruppen. Inga försökspersoner vägde 400 lb på grund av viktgränser för MRT-skanning.

2.2. Provegenskaper

Validerade frågeformulär fylldes i före skanning och användes för att mäta aktuella ångest- och depressionssymtom (Hospital Anxiety and Depression Scale (HAD)) (Zigmond och Snaith, 1983). HAD-skalan är en självutvärderingsskala med 14 punkter som bedömer aktuella ångest- och depressionssymtom hos försökspersoner vid baslinjen (Zigmond och Snaith, 1983). Dessutom hade försökspersonerna tidigare genomgått en strukturerad psykiatrisk intervju (Mini International Neuropsychiatric Interview, MINI) för att mäta tidigare eller nuvarande psykiatrisk sjukdom (Sheehan et al., 1998).

2.3. fMRI-förvärv

2.3.1. Strukturell (grå substans) MRT

Ämnen (N = 120, högt BMI N = 63) skannades på en 3.0 Tesla Siemens TRIO efter att en sagittal scout användes för att placera huvudet. Strukturella skanningar erhölls från 4 olika inhämtningssekvenser med ett högupplöst 3-dimensionellt T1-viktat, sagittal magnetiseringsförberedt snabbt gradienteko (MP-RAGE) protokoll och skanningsdetaljerna är: 1. Upprepningstid (TR) = 2200 ms, ekotid (TE) = 3.26 ms, vändvinkel (FA) = 9, 1 mm3 voxelstorlek. 2. TR = 2200 ms, TE = 3.26 ms, FA = 20, 1 mm3 voxelstorlek. 3. TR = 20 ms, TE = 3 ms, FA = 25, 1 mm3 voxelstorlek. 4. TR = 2300 ms, TE = 2.85 ms, FA = 9, 1 mm3 voxelstorlek. Inverkan av förvärvsprotokoll på skillnader i total gråsubstansvolym (TGMV) bedömdes. Specifikt användes den allmänna linjära modellen (GLM) för att bestämma protokollets inverkan på TGMV-kontroll för ålder. Resultaten visade att alla protokoll inte liknade varandra (F(3) = 6.333, p = .053).

2.3.2. Anatomisk anslutning (vit substans) MRT

En delmängd av det ursprungliga provet (N = 60, högt BMI N = 30) genomgick diffusionsvägd MRI (DWI) enligt två jämförbara förvärvsprotokoll. Specifikt förvärvades DWIs i antingen 61 eller 64 icke-kollinjära riktningar med b = 1000 s/mm2, med 8 eller 1 b = 0 s/mm2 bilder, respektive. Båda protokollen hade en TR = 9400 ms, TE = 83 ms och synfält (FOV) = 256 mm med en insamlingsmatris på 128 × 128 och en skivtjocklek på 2 mm för att producera 2 × 2 × 2 mm3 isotropa voxlar.

2.4. fMRI-bearbetning

2.4.1. Strukturell (grå substans) segmentering och parcellering

T1-bildsegmentering och regional paketering utfördes med FreeSurfer (Dale et al., 1999; Fischl et al., 1999, 2002) enligt nomenklaturen som beskrivs i Destrieux et al. (2010). För varje hjärnhalva märktes en uppsättning av 74 bilaterala kortikala strukturer utöver 7 subkortikala strukturer och cerebellum. Segmenteringsresultat från ett provämne visas i Fig 2S. En ytterligare mittlinjestruktur (hjärnstammen som inkluderar delar av mellanhjärnan såsom det ventrala tegmentala området [VTA] och substantia nigra) inkluderades också, för en komplett uppsättning av 165 parcelleringar för hela hjärnan. Fyra representativa morfologiska mått beräknades för varje kortikal parcellation: grå substansvolym (GMV), ytarea (SA), kortikal tjocklek (CT) och medelkurvatur (MC). Arbetsflöden för databearbetning designades och implementerades vid Pipeline Laboratory of Neuroimaging (LONI) (http://pipeline.loni.usc.edu).

Fig 2 

A. Resultat av strukturell segmentering och parcellering och B. resultat av vita fibrer associerade med strukturella parcelleringar från ett provobjekt. S: Strukturell segmentering. B: Segmentering av vit substans.

2.4.2. Anatomisk anslutning (vit materia)

Diffusionsviktade bilder (DWI) korrigerades för rörelse och användes för att beräkna diffusionstensorer som var roterande omorienterade vid varje voxel. Diffusionstensorbilderna justerades om baserat på trilinjär interpolation av log-transformerade tensorer som beskrivs i Chiang et al. (Chiang et al., 2011) och omsamplades till en isotrop voxelupplösning (2 × 2 × 2 mm3). Arbetsflöden för databearbetning skapades med hjälp av LONI-pipeline.

Vit substans anslutning för varje individ uppskattades mellan de 165 hjärnregionerna identifierade på strukturella bilder (Fig. 2B) med användning av DTI-fibertraktografi. Traktografi utfördes via algoritmen Fiber Assignment by Continuous Tracking (FACT) (Mori et al., 1999) med TrackVis (http://trackvis.org) (Irimia et al., 2012). Den slutliga uppskattningen av anslutning av vit substans mellan var och en av hjärnregionerna bestämdes baserat på antalet fiberområden som skär varje region, normaliserat med det totala antalet fiberområden i hela hjärnan. Denna information användes sedan för efterföljande klassificering.

2.5. Gles partiella minsta kvadrater — diskriminera analys (sPLS-DA)

För att avgöra om hjärnmarkörer kan användas för att förutsäga hög BMI-status (övervikt vs normalvikt) använde vi sPLS-DA. sPLS-DA är en form av sparsam PLS-regression men svarsvariabeln är kategorisk, vilket indikerar gruppmedlemskap (Lê Cao, 2008a; Lê Cao et al., 2009b, 2011). sPLS-DA har visat sig vara särskilt effektivt med ett stort antal prediktorer, liten urvalsstorlek och hög ko-linearitet bland prediktorer (Lê Cao, 2008a; Lê Cao et al., 2009b, 2011). sPLS maximerar provets kovarians mellan hjärnmåtten och en gruppskillnadskontrast. sPLS utför samtidigt variabelt urval och klassificering med hjälp av lassostraffning (Lê Cao et al., 2009a). sPLS-DA arbetar med hjälp av ett övervakat ramverk som bildar linjära kombinationer av prediktorerna baserat på klasstillhörighet. sPLS-DA minskar dimensionaliteten hos datan genom att hitta en uppsättning ortogonala komponenter som var och en består av en utvald uppsättning funktioner eller variabler. Komponenterna kallas hjärnsignaturer. Varje variabel som består av en hjärnsignatur har en tillhörande "laddning", vilket är ett mått på variablernas relativa betydelse för diskrimineringen i de två grupperna (Lê Cao et al., 2008b). Dessutom beräknades Variable Importance in Projection (VIP) poäng för att uppskatta vikten av varje variabel som används i PLS-modellen. VIP-poängen är en viktad summa av laddningarna, som tar hänsyn till den förklarade variansen för varje signatur. Medelvärdet av de kvadratiska VIP-poängen är lika med 1. Prediktorer med VIP-koefficienter större än en anses vara särskilt viktiga för klassificeringen (Lê Cao et al., 2008b).

2.5.1. Utveckling av den prediktiva modellen

Antalet hjärnsignaturer för varje analys fastställdes till två (Lê Cao et al., 2008b). en stabilitetsanalys användes för att bestämma det optimala antalet hjärnregioner för varje hjärnsignatur (Lê Cao et al., 2011). Först tillämpas sPLS-DA över en rad variabler, 5–200, som ska väljas för var och en av de två hjärnsignaturerna. För varje specifikation av antalet variabler som ska väljas utförs 10-faldig korsvalidering som upprepas 100 gånger. Denna korsvalideringsprocedur delar in träningsdata i 10 gånger eller delprov av data (n = 12 testset). Ett enstaka delprov läggs åt sidan som testdata och de återstående delproverna används för att träna modellen. Variablernas stabilitet bestäms genom att beräkna antalet gånger en specifik variabel väljs över alla korsvalideringskörningar. Endast hjärnvariabler med en stabilitet på mer än 80 % användes för att utveckla den slutliga modellen.

2.6. Statistiska analyser

2.6.1. Gles partiella minsta kvadrater — diskriminera analys (sPLS-DA)

sPLS-DA utfördes med R-paketet mixOmics (http://www.R-project.org). Vi undersökte den prediktiva kraften hos hjärnmorfometri och DTI anatomisk anslutning separat. Förutom regional hjärnmorfometri eller regional anatomisk anslutning inkluderades ålder och total GMV som möjliga prediktorer. För erhållna morfologiska data ingick mått på GMV, SA, CT och MC i modellen. För DTI anatomiska anslutningsdata som erhölls, transformerades ämnesspecifika matriser som indexerade relativ fiberdensitet mellan de 165 regionerna till 1-dimensionella matriser innehållande 13,530 369 unika anslutningar (övre triangeln från den initiala matrisen). Dessa matriser sammanfogades sedan över försökspersoner och fördes in i sPLS-DA. Som ett initialt datareduktionssteg togs variansprediktorer nära noll bort och detta resulterade i XNUMX återstående anslutningar. Hjärnsignaturerna sammanfattades med hjälp av variabla belastningar på de individuella dimensionerna och VIP-koefficienterna. Vi använder också grafiska displayer för att illustrera algoritmernas diskriminerande förmåga (Lê Cao et al., 2011). Den prediktiva förmågan hos de slutliga modellerna bedömdes med hjälp av korsvalidering med utelämnande. Vi beräknade också binära klassificeringsmått: sensitivitet, specificitet, positivt prediktivt värde (PPV) och negativt prediktivt värde (NPV). Här indexerar känsligheten klassificeringsalgoritmens förmåga att korrekt identifiera överviktiga individer. Specificitet återspeglar klassificeringsalgoritmens förmåga att korrekt identifiera normalviktiga individer. PPV återspeglar andelen av provet som visar den specifika överviktiga hjärnsignaturen från klassificeringsalgoritmen och som faktiskt är överviktiga (true positive). Å andra sidan är NPV sannolikheten att om testresultatet är negativt, dvs att deltagaren inte har den överviktsspecifika hjärnsignaturen (true negativ).

2.6.2. Provegenskaper

Statistiska analyser utfördes med programvaran Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) (version 19). Gruppskillnader i beteendemåttpoäng utvärderades genom att tillämpa variansanalys (ANOVA). Betydelse ansågs kl p < 05 okorrigerad.

3.0. Resultat

3.1. Provegenskaper

Det totala urvalet (N = 120) inkluderade 63 överviktiga individer (kvinnor = 32, män = 31), medelålder = 28.77 år, SD = 9.76 och 57 normalviktiga individer (kvinnor = 32, män = 25), medelålder = 27.13 år, SD = 9.62. Även om den överviktiga gruppen tenderade att ha högre nivåer av ångest och depression, fanns det inga signifikanta gruppskillnader (F = .642, p = .425; F = .001, p = 980). Provets kliniska egenskaper sammanfattas i Tabell 1.

Tabell 1 

Provegenskaper.

3.2. Multivariat mönsteranalys med sPLS-DA

3.2.1. Anatomisk anslutning (vit materia) baserad klassificering

Vi undersökte om hjärnans anatomiska anslutningsvita substans kunde användas för att skilja överviktiga individer från normalviktiga individer. Fig 3A skildrar individerna från provet representerade i förhållande till de två hjärnsignaturerna och skildrar de diskriminerande förmågorna hos klassificeraren av vit substans. Binära klassificeringsmått beräknades och indikerade en sensitivitet på 97 %, specificitet på 87 %, PPV på 88 % och NPV på 96 %. Tabell 2 innehåller listan över de stabila vita substansanslutningarna som omfattar varje diskriminerande hjärnsignatur tillsammans med variabla laddningar och VIP-koefficienter.

Fig 3 

A. Klassificerare baserad på fiberdensitet (vit substans). B. Klassificerare baserad på gråmateriamorfologi. S: Visar de särskiljande egenskaperna hos klassificeraren för fiberdensitet (vit materia). B: Visar gråmateriaklassificerarens diskriminerande förmågor. .
Tabell 2 

Lista över anatomiska kopplingar som omfattar varje diskriminerande hjärnsignatur.

3.2.2. Anatomisk anslutningsbaserad hjärnsignatur 1

Den första hjärnsignaturen står för 63 % av variansen. Som indikeras av VIP-koefficienterna inkluderade variablerna i lösningen som förklarar den största variansen 1) kopplingar mellan regioner i belöningsnätverket (putamen, pallidum, hjärnstammen [inklusive mellanhjärnans regioner såsom VTA och substantia nigra]) med regioner i ledningen kontroll (precuneus som är en del av den bakre parietal cortex), salience (främre insula), emotionell upphetsning (ventromedial prefrontal cortex) och somatosensoriska (postcentrala gyrus) nätverk; 2) regioner av det känslomässiga upphetsningsnätverket (främre mittcingulära cortex, ventromediala prefrontala cortex) med regioner av salience (främre insula) och somatosensoriska (paracentral lobule inklusive kompletterande motorisk cortex) nätverk; och 3) thalamus med den mellersta occipitala gyrusen och thalamus med en exekutiv kontrollnätverksregion (dorsal lateral prefrontal cortex).

Jämfört med normalviktsgruppen visade den överviktiga gruppen större anslutning från regioner i belöningsnätverket (putamen, pallidum, hjärnstammen) till det verkställande kontrollnätverket (posterior parietal cortex) och från putamen till en hämmande del av det känslomässiga upphetsningsnätverket ( ventromediala prefrontala cortex) och till regioner av det somatosensoriska nätverket (postcentral gyrus och posterior insula). Lägre anslutningsmöjligheter observerades i den överviktiga gruppen i regioner från det känslomässiga upphetsningsnätverket (ventromediala prefrontala cortex) till saliencenätverket (anterior insula), men större anslutningsbarhet i den överviktiga gruppen från regioner från det känslomässiga upphetsningsnätverket (ventromediala prefrontala cortex) till somatosensoriskt nätverk (posterior insula). Lägre konnektivitet observerades också i den överviktiga gruppen i anslutningarna från den somatosensoriska (paracentral lobulen) till den främre mittcingulära cortexen men högre konnektivitet från den paracentrala lobulen till den subparietala sulcus (del av det somatosensoriska nätverket). När man tittar på talamuskopplingar observerades lägre anslutningsmöjligheter från talamus till den dorsala laterala prefrontala cortex (exekutiv kontrollnätverk) och till den mellersta occipitala gyrusen hos överviktiga individer jämfört med normalviktiga individer.

3.2.3. Anatomisk anslutningsbaserad hjärnsignatur 2

Den andra identifierade anatomiska hjärnsignaturen stod för ytterligare 12 % av variansen i data. Variablerna som bidrog mest till gruppdiskrimineringen som indikeras av VIP-koefficienten inkluderade kopplingar i belöningsregionerna (putamen, orbital sulci som är en del av orbital frontal gyrus och hjärnstammen) och emotionell upphetsning (gyrus rectus som är den mediala del av den ventromediala prefrontala cortex) nätverken.

Hos överviktiga individer jämfört med normalviktiga individer observerades större anslutning mellan belöningsnätverksregionerna (hjärnstammen och putamen) till både den verkställande kontrollen (dorsal lateral prefrontal cortex) och den hämmande delen av den emotionella upphetsningen (ventromedial prefrontal cortex). Däremot var anslutningen mellan occipital orbital frontal gyrus (belöningsnätverk) lägre hos överviktiga individer jämfört med normalviktiga individer.

3.2.4. Morfometrisk gråsubstansbaserad klassificering

Vi undersökte om hjärnmorfometri (volym av grå substans, ytarea, kortikal tjocklek och medelkrökning) kunde användas för att skilja överviktiga individer från normalviktiga individer. Fig 3B avbildar individerna från provet representerade i förhållande till de två hjärnsignaturerna och skildrar de särskiljande förmågorna hos den morfometriska klassificeraren. Binära klassificeringsmått beräknades och indikerade en sensitivitet på 69 %, specificitet på 63 %, PPV på 66 % och NPV på 66 %. Tabell 3 innehåller listan över morfometriska mått som omfattar varje särskiljande tillsammans med variabla belastningar och VIP-koefficienter.

Tabell 3 

Regional morfometri som omfattar varje hjärnsignatur.

3.2.5. Morfologiskt baserad hjärnsignatur 1

Den första hjärnsignaturen förklarade 23% av variationen i de morfometriska fenotypdata. Som framgår av VIP-koefficienterna inkluderade variabler som bidrog mest varians till signaturen regioner av belöningen (subregioner av den orbitala frontala gyrusen), salience (främre insula), exekutiv kontroll (dorsal lateral prefrontal cortex), emotionell upphetsning (ventromedial prefrontal cortex). ) och somatosensoriska (precentral sulcus, supramarginal gyrus, subcentral sulcus, superior frontal sulcus) nätverk. Höga VIP-koefficienter observerades också för den övre frontala gyrusen och sulcusen, den övre temporala gyrusen, den transversella frontopolära gyrien och den främre transversella temporala gyrusen. Regioner av belöning, framträdande, verkställande kontroll och emotionell upphetsning nätverk var förknippade med lägre värden hos överviktiga individer jämfört med normalviktiga individer. Dessutom hade överviktiga individer jämfört med normalviktiga individer större värden i regioner av det somatosensoriska nätverket. Morfometri av frontala och temporala regioner (superior temporal gyrus och främre transversella temporal gyrus) var också associerade med lägre värden hos överviktiga individer jämfört med normalviktiga individer.

3.2.6. Morfologiskt baserad hjärnsignatur 2

Den andra morfologiska hjärnsignaturen förklarade 32 % av variansen. Variabler med de högsta VIP-koefficienterna liknade de VIP-koefficienter som observerades i hjärnsignatur 1 genom att de inkluderade regioner av belöningen (caudat), salience (anterior insula), exekutiva kontroll (delar av den bakre parietala cortex), emotionell upphetsning (parahippocampal) gyrus, subgenual främre cingulate cortex och främre cingulate cortex) och somatosensoriska (posterior insula och paracentral lobule) nätverk. Men hjärnsignatur 2 jämfört med hjärnsignatur 1 hade bara en anslutning från belöningsnätverket och fler anslutningar från regioner av framträdande och emotionell upphetsningsnätverk.

Hos överviktiga individer jämfört med normalviktiga individer, lägre värden för morfometri i nätverken belöning, framträdande, verkställande kontroll och emotionell upphetsning, men högre värden i det somatosensoriska nätverket indikerades.

4.0. Diskussion

Syftet med denna studie var att fastställa om morfologiska och anatomiska mönster av hjärnanslutning (baserat på fibertäthet mellan specifika hjärnregioner) kan skilja överviktiga individer från normalviktiga individer. Huvudfynden är: 1. Anatomisk anslutning (relativ täthet av vita substanser mellan regioner) kunde skilja mellan försökspersoner med olika BMI med hög sensitivitet (97%) och specificitet (87%). 2. Däremot hade morfologiska förändringar i grå substans en mindre än optimal klassificeringsnoggrannhet. 3. Många av hjärnregionerna som utgör de diskriminerande hjärnsignaturerna tillhörde nätverken för utökad belöning, framträdande, centrala verkställande och emotionell upphetsning, vilket tyder på att funktionsnedsättningar som observerats berodde på onormal organisation mellan dessa nätverk.

4.1. Anatomisk anslutningsbaserade hjärnsignaturer associerade med BMI

I denna studie visade en klassificeringsalgoritm bestående av två hjärnsignaturer som återspeglar distinkta mönster av regionanslutning en markant förmåga att skilja mellan överviktiga individer och normalviktiga individer. De flesta DTI-studier på personer med högt BMI (Shott et al., 2014; Stanek et al., 2011; Xu et al., 2013; Yau et al., 2010, 2014) har fokuserat på att undersöka skillnader i vit substans diffusionsegenskaper, inklusive fraktionerad anisotropi och medeldiffusivitet (som mäter integriteten hos vita substanser), eller skenbara diffusionskoefficienter (som mäter vattendiffusion i spåren och reflekterar cellskador). Alla dessa åtgärder kan ge information om lokaliserade förändringar i mikrostrukturen av vit substans. I den aktuella studien har vi fokuserat på DTI-mått på fibertäthet som ett mått på att uppskatta den relativa anslutningen mellan hjärnregioner och nätverk. Så medan andra studier har lokaliserat förändringar inom den vita materiens mikrostruktur, har de inte identifierat konsekvenserna av dessa förändringar när det gäller anslutning.

4.1.1. Anatomisk anslutningsbaserad hjärnsignatur 1

Den första hjärnsignaturen bestod till stor del av kopplingar inom och mellan belöning, framträdande, verkställande kontroll, emotionell upphetsning och sensoriska nätverk. Det fanns också thalamiska kopplingar till regioner i det verkställande kontrollnätverket och till occipitalregionen. Motsvarande vårt fynd av minskade anslutningar från den ventromediala prefrontala cortex till främre isolationen observerade i gruppen med övervikt jämfört med normalviktsgruppen, minskad integritet av vita substanser (reducerad fraktionerad anisotropi) i den externa kapseln (som innehåller fibrer som binder samman kortikala områden till andra kortikala områden via korta associationsfibrer) har rapporterats hos överviktiga jämfört med kontroller (Shott et al., 2014). Dessutom, hos feta jämfört med kontroller var den skenbara diffusionskoefficienten (vattendiffusion som reflekterar cellskada) större i det sagittala skiktet (som är känt för att överföra information från parietal, occipital, cingulate och temporal regioner till thalamus), och kan vara konsekvent med våra observationer av lägre anslutning mellan höger thalamus och höger mellersta occipitala gyrus för överviktiga individer jämfört med normalviktiga individer (Shott et al., 2014). Shott och kollegor (Shott et al., 2014) identifierade också större skenbara diffusionskoefficienter (som återspeglar möjlig cellskada) i den överviktiga gruppen i corona radiata, vilket tycks komplettera våra fynd av lägre relativ fiberdensitet mellan djupa gråa strukturer (som thalamus) och kortikala områden (dorsal) lateral prefrontal cortex) hos överviktiga individer jämfört med normalviktiga individer. Förändrad talamusanslutning kan störa talamus roll för att underlätta förmedlingen av perifer sensorisk information till cortex (Jang et al., 2014).

En separat studie som jämförde okomplicerad ungdom med fetma med normalviktiga individer fann också minskad fraktionerad anisotropi hos feta ungdomar i regioner som den yttre kapseln, inre kapseln (som mestadels bär uppåtgående och nedåtgående kortikospinala kanaler), såväl som vissa temporala fibrer och optisk strålning (Yau et al., 2014). En nyligen genomförd studie observerade också förlust av nervfibrers förbindelser med DTI mellan hjärnstammen och hypotalamus hos en individ med hjärnstammens kavernom som, efter att ha genomgått kirurgisk dränering, hade en dramatisk viktökning, vilket kan tyda på att dessa nervfibrer är involverade i regleringen av både matintag och vikt (Purnell et al., 2014). Vi identifierade dock inte anslutningsskillnader med hypotalamus, vilket delvis kan bero på parcellationsbegränsningar baserat på de särskilda atlaserna som används i den aktuella studien.

4.1.2. Anatomisk anslutningsbaserad hjärnsignatur 2

En andra ortogonal signatur bestod av endast tre anatomiska anslutningar inom nätverken för belöning och känslomässig upphetsning. Identifieringen av ändrade förbindelser inom regioner som utgör belöningsnätverket och med regioner i nätverken det interagerar med i den aktuella studien har inte tidigare rapporterats. Dessa förändringar kan dock förutses baserat på nya morfologiska studier som har observerat förändringar av grå substans inom regioner i det utökade belöningsnätverket (Kenny, 2011; Kurth et al., 2013; Raji et al., 2010; Volkow et al., 2008). Tillsammans tycks våra resultat visa omfattande förändringar i anslutningsmöjligheter för vit materia för regioner som utgör belöningsnätverket och dess associerade nätverk.

Medan andra studier har funnit minskad fiberintegritet mätt med minskad fraktionerad anisotropi i regioner av corpus callosum och fornix (som är en del av cingulatet och transporterar information från hippocampus till hypotalamus) med ökande BMI (Stanek et al., 2011; Xu et al., 2013); den aktuella studien identifierade inte signifikanta förändringar i interhemisfärisk anslutning inom de två hjärnsignaturerna med anatomisk anslutning. Undantaget var att det fanns ett samband mellan den vänstra paracentrala lobulen och den högra subparietala sulcus i hjärnsignatur 1, och en koppling mellan den högra putamen och den vänstra gyrus rectus i hjärnsignatur 2. Vi antar att effekten som observerats i dessa tidigare studier kan bero på systemisk nedbrytning av vit substans istället för förändringar i kopplingar mellan specifika hjärnregioner, liknande förändringar som sker under normalt åldrande (Sullivan et al., 2010). Medan författarna till dessa tidigare studier antog att skillnader i fraktionerad anisotropi i den externa kapseln hos personer med högt BMI kan korreleras med anslutningar från hippocampus och amygdala, observerade vi inte signifikanta förändringar i anslutningen inom dessa strukturer. En mer detaljerad analys och finare fördelning av dessa hjärnregioner krävs för att bekräfta dessa observationer.

4.2. Morfometriska hjärnsignaturer av grå substans associerade med BMI

Morfometrisk analys av grå substans med två distinkta profiler kunde korrekt identifiera övervikt från normalviktiga individer med en sensitivitet på 69 % och en specificitet på 63 %. Dessa fynd stämmer överens med tidigare rapporter om globala och regionala minskningar av gråsubstansvolymen i specifika hjärnregioner inom belöningsnätverket och associerade nätverk (Debette et al., 2010; Kenny, 2011; Kurth et al., 2013; Pannacciulli et al., 2006; Raji et al., 2010). I motsats till den DTI-baserade klassificeringen tyder dessa fynd på en måttlig förmåga att skilja mellan de två BMI-grupperna.

4.2.1. Morfologiskt baserad hjärnsignatur 1

I vår studie visade den första hjärnsignaturen lägre värden för olika morfometriska mått (inklusive subregioner av den orbitala frontala gyrusen, främre insula) i regioner av belönings-, framträdande- och exekutiva kontrollnätverk i överviktsgruppen jämfört med normalviktsgruppen. Dessutom observerades lägre värden morfometriska värden för de hämmande regionerna (dorsal lateral och ventromedial prefrontal cortex) relaterade till det emotionella upphetsningsnätverket, men högre morfometri för somatosensoriskt nätverk (precentral sulcus, supramarginal gyrus, subcentral sulcus och superior frontal sulcus) inklusive den temporala sulcusen. regioner hos överviktiga individer jämfört med normalviktiga individer. I denna studie fann vi signifikanta minskningar av morfologiska mätningar (volym av grå substans och kortikal tjocklek) av den orbitala frontala gyrusen. Orbital frontal gyrus är en viktig region inom belöningsnätverket som spelar en roll i utvärderande bearbetning och i vägledningen av framtida beteende och beslut baserat på kodning av förväntan relaterad till belöning (Kahnt et al., 2010). En nyligen genomförd studie som analyserade strukturen av grå och vit substans fann att överviktiga individer hade reducerade värden för olika regioner inom belöningsnätverket, inklusive den orbitala frontala gyrusen (Shott et al., 2014).

4.2.2. Morfologiskt baserad hjärnsignatur 2

Jämfört med hjärnsignatur 1 förklarade morfologiska mätningar som observerats i områden av framträdande och emotionell upphetsningsnätverk en majoritet av variansen, medan regionerna i belöningsnätverket inte var inflytelserika. Reducerade gråsubstansmätningar observerades i områden med framträdande, verkställande kontroll och emotionell upphetsning. Dessa regioner (anterior insula, parietal posterior cortex, parahippocampal gyrus, subregions of the anterior cingulate cortex) är ofta associerade med ökad framkallad hjärnaktivitet under exponering för födoämnen (Brooks et al., 2013; Greenberg et al., 2006; Rothemund et al., 2007; Shott et al., 2014; Stoeckel et al., 2008), och graden av personlig framträdande stimuli (Critchley et al., 2011; Seeley et al., 2007a). I den aktuella studien sågs minskningar av grå substans också i nyckelregioner av det somatosensoriska nätverket (posterior insula, paracentral lobule). Även om den exakta rollen för detta nätverk i övervikt och fetma inte är känd, har det visat sig vara involverat i medvetenhet om kroppssensationer, och en nyligen genomförd studie antydde att förhöjd somatosensorisk nätverksaktivitet som svar på matindikationer hos överviktiga individer kan leda till överäter (Stice et al., 2011). Denna studie fokuserade specifikt på morfologiska mätningar och anatomiska kopplingar mellan hjärnregioner i det utökade belöningsnätverket och somatosensoriska nätverket, och antyder att dessa hjärnstrukturella mätvärden kan påverka neural bearbetning i samband med resultaten från funktionella studier som finns i litteraturen. Korrelationer med beteende- och miljöfaktorer ger också ytterligare insikt i sambandet mellan strukturella och funktionella fynd, vilket kommer att behöva testas i framtida studier.

4.3. Användningen av multivariata mönsteranalyser med sPLS-DA för att skilja mellan överviktiga och normalviktiga individer

Fynden om BMI-relaterade förändringar i fibertäthet mellan olika hjärnnätverk inom det utökade belöningsnätverket stödjer hypotesen att ökad BMI resulterar i störd anatomisk anslutning mellan specifika regioner i hjärnan. Dessa anatomiska förändringar kan innebära ineffektiv eller ineffektiv kommunikation mellan nyckelregioner i belöningsnätverket och relaterade nätverk. I likhet med flera nya rapporter som har hittat övervikts- och fetmarelaterade förändringar i volymen av grå substans (Debette et al., 2010; Kurth et al., 2013; Pannacciulli et al., 2006; Raji et al., 2010), kunde vi också hitta liknande morfologiska skillnader i övervikt jämfört med normalviktiga individer. I den aktuella studien utökade vi dessa observationer för att undersöka sambandet mellan överviktsstatus och hjärnans anatomiska anslutning, och tillämpade sPLS-DA på hjärnmorfometriska data för att skilja mellan överviktiga och normalviktiga personer. En nyligen genomförd tvärsnittsstudie med binär logistisk regression tyder på att kombinationen av strukturella förändringar i den laterala orbitala frontala gyrusen, mätt med volym av grå substans, och blodnivåer av en inflammatorisk markör (fibrinogen) kunde förutsäga fetma i en liten urval av 19 normalviktiga ämnen och 44 överviktiga/fetma ämnen; med hög sensitivitet (95.5%), men låg specificitet (31.6%) (Cazettes et al., 2011). Vår studie skiljer sig från denna rapport i flera aspekter, inklusive större urvalsstorlek; användningen av en korsvalideringsmetod för att undvika en provspecifik lösning, uteslutning av patienter med hypertoni/diabetes mellitus för att ta bort en möjlig confounder, och inkludering av både grå substansvolym och fibertäthet för att förutsäga överviktsstatus.

4.4. begränsningar

Även om vi fann signifikanta skillnader mellan individer med normalvikt och övervikt i fiberdensitet, kan vi inte extrapolera från dessa anatomiska fynd till skillnader i funktionell (vilotillstånd) anslutning. Sådana funktionella anslutningsfynd skulle erbjuda möjligheten att upptäcka skillnader i synkroniseringen av hjärnaktivitet i områden som inte är direkt sammankopplade av vita materia-kanaler. Även om vi replikerade tidigare rapporterade fynd om anatomisk anslutning och morfologiska skillnader mellan övervikt/fetma och normalt BMI (Kurth et al., 2013; Raji et al., 2010), misslyckades vi med att observera förändringar i viktiga subkortikala regioner hypotalamus, amygdala och hippocampus. Det är möjligt att detta misslyckande kan ha berott på gränserna för de automatiska parcelleringsalgoritmerna som används i denna studie eller på grund av analyserna begränsade till överviktiga individer kontra feta individer. Framtida studier skulle behöva större prover för att kunna jämföra feta, överviktiga och normalviktiga individer och för att kunna genomföra subgruppsanalyser baserade på kön och ras. På grund av vårt relativt lilla urval använde vi en rigorös intern valideringsprocedur, men det är fortfarande nödvändigt att testa den prediktiva noggrannheten hos denna klassificerare i en oberoende datamängd (Bray et al., 2009). Framtida studier bör behandla sambandet mellan dessa neuroimaging-skillnader med specifika ätbeteenden, ätpreferenser och dietinformation för att tolka sammanhanget och betydelsen av dessa fynd. Eftersom fetma och överviktsstatus ofta är förknippade med komorbiditeter såsom hypertoni, diabetes och metabolt syndrom, bör framtida analyser undersöka de modererande och korrelerande effekterna av dessa faktorer på klassificeringsalgoritmen.

4.5. Sammanfattning och slutsatser

Sammanfattningsvis stöder våra resultat hypotesen att övervikt är associerat med förändrad anslutning (i form av fibertäthet) mellan specifika regioner i hjärnan, vilket kan innebära ineffektiv eller ineffektiv kommunikation mellan dessa regioner. I synnerhet är den minskade anslutningen av prefrontala hämmande hjärnregioner med belöningskretsen förenlig med en dominans av hedoniska mekanismer i regleringen av födointag (Gunstad et al., 2006, 2007, 2008, 2010). Mekanismerna bakom dessa strukturella förändringar är dåligt förstådda, men kan involvera neuroinflammatoriska och neuroplastiska processer (Cazettes et al., 2011) relaterat till det låggradiga inflammatoriska tillståndet som rapporterats hos överviktiga och feta individer (Cazettes et al., 2011; Cox et al., 2014; Das, 2010; Gregor och Hotamisligil, 2011; Griffin, 2006). Datadrivna metoder för att identifiera förändringar i grå och vit substans i övervikt/fetma är lovande verktyg för att identifiera de centrala korrelaten för ökande BMI och har potential att identifiera neurobiologiska biomarkörer för denna sjukdom.

Författarbidrag

Arpana Gupta: Studiekoncept och design, analys och tolkning av data, utarbetande och revision av manuskript.

Emeran Mayer: Studiekoncept och design, kritisk granskning av manuskript, godkännande av den slutliga versionen av manuskript, finansiering.

Claudia San Miguel: Utformning och kritisk granskning av manuskript, tolkning av data.

John Van Horn: Generering av data, analys av data.

Connor Fling: Analys av data.

Aubrey Love: Analys av data.

Davis Woodworth: Analys av data.

Benjamin Ellingson: Granskning av manuskript.

Kirsten Tillisch: Kritisk granskning av manuskript, finansiering.

Jennifer Labus: Studiekoncept och design, analys och tolkning av data, utarbetande och revision av manuskriptet, godkännande av den slutliga versionen av manuskriptet, finansiering.

Intressekonflikter

Inga intressekonflikter finns.

Finansieringskälla

Denna forskning stöddes delvis av anslag från National Institutes of Health: R01 DK048351 (EAM), P50DK64539 (EAM), R01 AT007137 (KT), P30 DK041301, K08 DK071626 (JSL) och R03 DK084169. Pilotskanningar tillhandahölls av Ahmanson-Lovelace Brain Mapping Center, UCLA.

Referensprojekt

  • Bray S., Chang C., Hoeft F. Tillämpningar av multivariat mönsterklassificeringsanalys i utvecklings neuroimaging av friska och kliniska populationer. Främre. Brum. Neurosci. 2009, 3: 32. 19893761 [PubMed]
  • Brooks SJ, Cedernaes J., Schiöth HB Ökad prefrontal och parahippocampal aktivering med minskad dorsolateral prefrontal och insulär cortexaktivering till matbilder vid fetma: en metaanalys av fMRI-studier. PLOS ETT. 2013; 8 (4): e60393. 23593210 [PubMed]
  • Calton MA, Vaisse C. Begränsa rollen av vanliga varianter i den genetiska predispositionen för fetma. Genome Med. 2009, 1 (3): 31. 19341502 [PubMed]
  • Cazettes F., Cohen JI, Yau PL, Talbot H., Convit A. Fetmamedierad inflammation kan skada hjärnkretsen som reglerar matintaget. Brain Res. 2011; 1373: 101-109. 21146506 [PubMed]
  • Center for Disease Control (CDC) Övervikt och fetma. 2014. I.
  • Chiang MC, Barysheva M., Toga AW, Medland SE, Hansell NK, James MR, McMahon KL, de Zubicaray GI, Martin NG, Wright MJ, Thompson PM BDNF-geneffekter på hjärnkretsar replikerade i 455 tvillingar. Neurobild. 2011;55(2):448–454. [PubMed]
  • Choquet H., Meyre D. Genetik för fetma: vad har vi lärt oss? Curr. Genomik. 2011;12(3):169–179. 22043165 [PubMed]
  • Connolly L., Coveleskie K., Kilpatrick LA, Labus JS, Ebrat B., Stains J., Jiang Z., Tillisch K., Raybould HE, Mayer EA. Skillnader i hjärnans svar mellan magra och feta kvinnor på en sötad drink. Neurogastroenterol. Motil. 2013;25(7):579-e460. 23566308 [PubMed]
  • Cox AJ, West NP, Cripps AW Fetma, inflammation och tarmmikrobiotan. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 25066177 [PubMed]
  • Critchley HD, Nagai Y., Gray MA, Mathias CJ Dissekera axlar för autonom kontroll hos människor: insikter från neuroimaging. Auton. Neurosci. 2011;161(1–2):34–42. 20926356 [PubMed]
  • Dale AM, Fischl B., Sereno MI Kortikal ytbaserad analys. I. Segmentering och ytrekonstruktion. Neurobild. 1999;9(2):179–194. 9931268 [PubMed]
  • FN:s fetma: gener, hjärna, tarm och miljö. Näring. 2010;26(5):459–473. 20022465 [PubMed]
  • Debette S., Beiser A., ​​Hoffmann U., Decarli C., O'Donnell CJ, Massaro JM, Au R., Himali JJ, Wolf PA, Fox CS, Seshadri S. Visceralt fett är associerat med lägre hjärnvolym hos friska medelålders vuxna. Ann. Neurol. 2010;68(2):136–144. 20695006 [PubMed]
  • Destrieux C., Fischl B., Dale A., Halgren E. Automatisk parcellering av mänskliga kortikala gyri och sulci med användning av standardanatomisk nomenklatur. Neurobild. 2010;53(1):1–15. 20547229 [PubMed]
  • Dubois L., Ohm Kyvik K., Girard M., Tatone-Tokuda F., Pérusse D., Hjelmborg J., Skytthe A., Rasmussen F., Wright MJ, Lichtenstein P., Martin NG Genetiska och miljömässiga bidrag till vikten , längd och BMI från födsel till 19 års ålder: en internationell studie av över 12,000 XNUMX tvillingpar. PLOS ETT. 2012; 7 (2): e30153. 22347368 [PubMed]
  • El-Sayed Moustafa JS, Froguel P. Från fetmagenetik till framtiden för personlig fetmaterapi. Nat. Rev. Endocrinol. 2013;9(7):402–413. 23529041 [PubMed]
  • Finkelstein EA, Trogdon JG, Cohen JW, Dietz W. Årliga medicinska utgifter hänförliga till fetma: betalar- och tjänstespecifika uppskattningar. Health Aff (Millwood) 2009;28(5):w822–w831. 19635784 [PubMed]
  • Fischl B., Salat DH, Busa E., Albert M., Dieterich M., Haselgrove C., van der Kouwe A., Killiany R., Kennedy D., Klaveness S., Montillo A., Makris N., Rosen. B., Dale AM ​​Segmentering av hela hjärnan: automatiserad märkning av neuroanatomiska strukturer i den mänskliga hjärnan. Nervcell. 2002;33(3):341–355. 11832223 [PubMed]
  • Fischl B., Sereno MI, Dale AM ​​Kortikal ytbaserad analys. II: uppblåsning, tillplattning och ett ytbaserat koordinatsystem. Neurobild. 1999;9(2):195–207. 9931269 [PubMed]
  • García-García I., Jurado M.Á, Garolera M., Segura B., Sala-Llonch R., Marqués-Iturria I., Pueyo R., Sender-Palacios MJ, Vernet-Vernet M., Narberhaus A., Ariza M., Junqué C. Förändringar av framträdande nätverket i fetma: en fMRI-studie i vilotillstånd. Brum. Hjärnkarta. 2013;34(11):2786–2797. 22522963 [PubMed]
  • Greenberg JA, Boozer CN, Geliebter A. Kaffe, diabetes och viktkontroll. Am. J. Clin. Nutr. 2006;84(4):682–693. 17023692 [PubMed]
  • Gregor MF, Hotamisligil GS Inflammatoriska mekanismer vid fetma. Annu. Rev. Immunol. 2011; 29: 415-445. 21219177 [PubMed]
  • Griffin WS Inflammation och neurodegenerativa sjukdomar. Am. J. Clin. Nutr. 2006;83(2):470S–474S. 16470015 [PubMed]
  • Gunstad J., Lhotsky A., Wendell CR, Ferrucci L., Zonderman AB Longitudinell undersökning av fetma och kognitiv funktion: resultat från Baltimores longitudinella studie av åldrande. Neuroepidemiologi. 2010;34(4):222–229. 20299802 [PubMed]
  • Gunstad J., Paul RH, Cohen RA, Tate DF, Gordon E. Fetma är förknippat med minnesbrist hos unga och medelålders vuxna. Äta. Viktstörning. 2006;11(1):e15–e19. 16801734 [PubMed]
  • Gunstad J., Paul RH, Cohen RA, Tate DF, Spitznagel MB, Gordon E. Förhöjt kroppsmassaindex är associerat med exekutiv dysfunktion hos annars friska vuxna. Compr. Psykiatri. 2007;48(1):57–61. 17145283 [PubMed]
  • Gunstad J., Spitznagel MB, Paul RH, Cohen RA, Kohn M., Luyster FS, Clark R., Williams LM, Gordon E. Body mass index och neuropsykologisk funktion hos friska barn och ungdomar. Aptit. 2008;50(2–3):246–251. 17761359 [PubMed]
  • Irimia A., Chambers MC, Torgerson CM, Van Horn JD Cirkulär representation av mänskliga kortikala nätverk för ämnes- och populationsnivå konnektiv visualisering. Neurobild. 2012;60(2):1340–1351. 22305988 [PubMed]
  • Jang SH, Lim HW, Yeo SS Den neurala anslutningen av de intralaminära talamuskärnorna i den mänskliga hjärnan: en diffusionstensortraktografistudie. Neurosci. Lett. 2014; 579: 140-144. 25058432 [PubMed]
  • Kahnt T., Heinzle J., Park SQ, Haynes JD Den neurala koden för belöningsförväntning i mänsklig orbitofrontal cortex. Proc. Natl. Acad. Sci. US A. 2010;107(13):6010–6015. 20231475 [PubMed]
  • Kenny PJ Belöningsmekanismer vid fetma: nya insikter och framtida riktningar. Nervcell. 2011;69(4):664–679. 21338878 [PubMed]
  • Kilpatrick LA, Coveleskie K., Connolly L., Labus JS, Ebrat B., Stains J., Jiang Z., Suyenobu BY, Raybould HE, Tillisch K., Mayer EA Inverkan av sackarosintag på hjärnstammen och hypotalamus inneboende svängningar i mager och överviktiga kvinnor. Gastroenterologi. 2014;146(5):1212–1221. 24480616 [PubMed]
  • Kullmann S., Heni M., Veit R., Ketterer C., Schick F., Häring HU, Fritsche A., Preissl H. Den överviktiga hjärnan: association av kroppsmassaindex och insulinkänslighet med funktionell anslutning till vilotillståndsnätverk. Brum. Hjärnkarta. 2012;33(5):1052–1061. 21520345 [PubMed]
  • Kurth F., Levitt JG, Phillips OR, Luders E., Woods RP, Mazziotta JC, Toga AW, Narr KL Samband mellan grå substans, kroppsmassaindex och midjemått hos friska vuxna. Brum. Hjärnkarta. 2013;34(7):1737–1746. 22419507 [PubMed]
  • Lê Cao KA, Boitard S., Besse P. Sparse PLS-diskriminantanalys: biologiskt relevant funktionsurval och grafiska displayer för flerklassproblem. BMC Bioinformatik. 2011, 12: 253. 21693065 [PubMed]
  • Lê Cao KA, González I., Déjean S. integrOmics: ett R-paket för att reda ut relationer mellan två omics-datauppsättningar. Bioinformatik. 2009;25(21):2855–2856. 19706745 [PubMed]
  • Lê Cao KA, Martin PG, Robert-Granié C., Besse P. Sparsa kanoniska metoder för biologisk dataintegration: tillämpning på en plattformsoberoende studie. BMC Bioinformatik. 2009, 10: 34. 19171069 [PubMed]
  • Lê Cao KA, Rossouw D., Robert-Granié C., Besse P. En sparsam PLS för variabelt urval vid integrering av omics-data. Statistik. Appl. Genet. Mol. Biol. 2008, 7 (1): 35. 19049491 [PubMed]
  • Lê Cao KA, Rossouw D., Robert-Granié C., Besse P. En sparsam PLS för variabelt urval vid integrering av omics-data. Statistik. Appl. Genet. Mol. Biol. 2008, 7 (1): 35. 19049491 [PubMed]
  • Loveman E., Frampton GK, Shepherd J., Picot J., Cooper K., Bryant J., Welch K., Clegg A. Den kliniska effektiviteten och kostnadseffektiviteten hos långsiktiga viktkontrollsystem för vuxna: en systematisk översikt . Health Technol. Bedöma. 2011;15(2):1–182. 21247515 [PubMed]
  • Menon V., Uddin LQ Saliency, switching, attention and control: a network model of insula function. Hjärnstruktur. Funktion. 2010;214(5–6):655–667. 20512370 [PubMed]
  • Mori S., Crain BJ, Chacko VP, van Zijl PC Tredimensionell spårning av axonala projektioner i hjärnan genom magnetisk resonanstomografi. Ann. Neurol. 1999;45(2):265–269. 9989633 [PubMed]
  • Morrow JD, Maren S., Robinson TE Individuell variation i benägenheten att tillskriva incitamentframträdande till en aptitlig cue förutsäger benägenheten att tillskriva motivationsframträdande betydelse till en aversiv cue. Behav. Brain Res. 2011;220(1):238–243. 21316397 [PubMed]
  • Pannacciulli N., Del Parigi A., Chen K., Le DS, Reiman EM, Tataranni PA Hjärnabnormaliteter i mänsklig fetma: en voxelbaserad morfometrisk studie. Neurobild. 2006;31(4):1419–1425. 16545583 [PubMed]
  • Purnell JQ, Lahna DL, Samuels MH, Rooney WD, Hoffman WF Förlust av pons-till-hypothalamic vit substans spår i hjärnstammen fetma. Int J Obes (Lond) 2014; 38: 1573-1577. 24727578 [PubMed]
  • Raji CA, Ho AJ, Parikshak NN, Becker JT, Lopez OL, Kuller LH, Hua X., Leow AD, Toga AW, Thompson PM Hjärnstruktur och fetma. Brum. Hjärnkarta. 2010;31(3):353–364. 19662657 [PubMed]
  • Rothemund Y., Preuschhof C., Bohner G., Bauknecht HC, Klingebiel R., Flor H., Klapp BF Differentiell aktivering av dorsala striatum genom högkalori visuella matstimuli hos överviktiga individer. Neurobild. 2007;37(2):410–421. 17566768 [PubMed]
  • Seeley WW, Menon V., Schatzberg AF, Keller J., Glover GH, Kenna H., Reiss AL, Greicius MD Dissocierbara inneboende anslutningsnätverk för framträdande bearbetning och verkställande kontroll. J. Neurosci. 2007;27(9):2349–2356. 17329432 [PubMed]
  • Seeley WW, Menon V., Schatzberg AF, Keller J., Glover GH, Kenna H., Reiss AL, Greicius MD Dissocierbara inneboende anslutningsnätverk för framträdande bearbetning och verkställande kontroll. J. Neurosci. 2007;27(9):2349–2356. 17329432 [PubMed]
  • Sheehan DV, Lecrubier Y., Sheehan KH, Amorim P., Janavs J., Weiller E., Hergueta T., Baker R., Dunbar GC The Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI): utveckling och validering av en strukturerad diagnostik psykiatrisk intervju för DSM-IV och ICD-10. J. Clin. Psykiatri. 1998;59(Suppl. 20):22–33. 9881538 [Frågesport 34–57] [PubMed]
  • Shott ME, Cornier MA, Mittal VA, Pryor TL, Orr JM, Brown MS, Frank GK Orbitofrontal cortex volym och hjärnans belöningssvar vid fetma. Int J Obes (Lond) 2014 25027223 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Stanek KM, Grieve SM, Brickman AM, Korgaonkar MS, Paul RH, Cohen RA, Gunstad JJ Fetma är förknippat med minskad vit substans integritet hos annars friska vuxna. Fetma (Silver Spring) 2011;19(3):500–504. 21183934 [PubMed]
  • Stice E., Yokum S., Burger KS, Epstein LH, Small DM Ungdomar med risk för fetma visar större aktivering av striatala och somatosensoriska regioner till mat. J. Neurosci. 2011;31(12):4360–4366. 21430137 [PubMed]
  • Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE Utbredd aktivering av belöningssystem hos överviktiga kvinnor som svar på bilder av högkalorimat. Neurobild. 2008;41(2):636–647. 18413289 [PubMed]
  • Sullivan EV, Rohlfing T., Pfefferbaum A. Longitudinell studie av kallosal mikrostruktur i den normala åldrande hjärnan hos vuxna med hjälp av kvantitativ DTI-fiberspårning. Dev. Neuropsychol. 2010;35(3):233–256. 20446131 [PubMed]
  • Terranova L., Busetto L., Vestri A., Zappa MA Bariatrisk kirurgi: kostnadseffektivitet och budgetpåverkan. Obes. Surg. 2012;22(4):646–653. 22290621 [PubMed]
  • Volkow ND, Frascella J., Friedman J., Saper CB, Baldo B., Rolls ET, Mennella JA, Dallman MF, Wang GJ, LeFur G. Neurobiologi av fetma: relationer till beroende. Neuropsykofarmakologi. 2004; 29: S29-S30.
  • Volkow ND, Wang GJ, Baler RD Belöning, dopamin och kontroll av matintag: konsekvenser för fetma. Trender Cogn. Sci. 2011;15(1):37–46. 21109477 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F. Överlappande neuronala kretsar vid missbruk och fetma: bevis på systempatologi. Philos. Trans. R. Soc. Lond., B, Biol. Sci. 2008;363(1507):3191–3200. 18640912 [PubMed]
  • Fetma från Världshälsoorganisationen (WHO). 2014. I.
  • Xu J., Li Y., Lin H., Sinha R., Potenza MN Kroppsmassaindex korrelerar negativt med vit substans integritet i fornix och corpus callosum: en diffusionstensoravbildningsstudie. Brum. Hjärnkarta. 2013;34(5):1044–1052. 22139809 [PubMed]
  • Yau PL, Javier DC, Ryan CM, Tsui WH, Ardekani BA, Ten S., Convit A. Preliminära bevis för hjärnkomplikationer hos överviktiga ungdomar med typ 2-diabetes mellitus. Diabetologia. 2010;53(11):2298–2306. 20668831 [PubMed]
  • Yau PL, Kang EH, Javier DC, Convit A. Preliminära bevis på kognitiva och hjärnavvikelser vid okomplicerad övervikt hos ungdomar. Fetma (Silver Spring) 2014;22(8):1865–1871. 24891029 [PubMed]
  • Zald DH Den mänskliga amygdala och den känslomässiga utvärderingen av sensoriska stimuli. Brain Res. Brain Res. Varv. 2003;41(1):88–123. 12505650 [PubMed]
  • Zigmond AS, Snaith RP Skalan för sjukhusångest och depression. Acta Psychiatr. Scand. 1983;67(6):361–370. 6880820 [PubMed]