Neurobiologin av matintag i en obesogen miljö (2012)

Proceedings of the Nutrition Society

Volym 71, fråga 4

November 2012, s. 478-487

Hans-Rudolf Berthoud ^(A1)

DOI: https://doi.org/10.1017/S0029665112000602

Publicerad online: 17 juli 2012

Abstrakt

Syftet med denna icke-systematiska översyn av litteraturen är att lyfta fram några av de neurala systemen och vägar som påverkas av de olika intagfrämjande aspekterna av den moderna livsmedelsmiljön och utforska möjliga interaktionssätt mellan kärnsystem som hypotalamus och hjärnstam främst mottagliga för interna signaler om bränsletillgänglighet och förhjärnområden såsom cortex, amygdala och meso-kortikolimbiskt dopaminsystem, främst bearbetning av externa signaler. Den moderna livsstilen med sina drastiska förändringar i hur vi äter och rör oss sätter press på det homoeostatiska systemet som ansvarar för reglering av kroppsvikt, vilket har lett till en ökning av övervikt och fetma. Kraften hos matkoder som riktar sig till mottagliga känslor och kognitiva hjärnfunktioner, särskilt hos barn och ungdomar, utnyttjas alltmer av moderna neuromarknadsföringsverktyg. Ökat intag av energitäta livsmedel med mycket fett och socker tillför inte bara mer energi, utan kan också förstöra nervfunktioner hos hjärnsystem som är involverade i näringsavkänning samt i hedonisk, motiverande och kognitiv bearbetning. Det dras slutsatsen att endast långsiktiga prospektiva studier på mänskliga försökspersoner och djurmodeller med förmåga att visa långvarig överätande och utveckling av fetma är nödvändiga för att identifiera de kritiska miljöfaktorerna samt de underliggande nervsystemen. Insikter från dessa studier och från modern neuromarknadsforskning bör i allt högre grad användas för att främja konsumtion av hälsosamma livsmedel.

Med tanke på den enorma mängden mat som äts är det anmärkningsvärt att för de flesta av oss förblir kroppsvikten stabil under vuxen ålder. Denna viktstabilitet tillskrivs ett homoeostatiskt regleringssystem i hypotalamus som känner av kroppens närings- och metabolismtillstånd och styr energiintag och -utgifter. Ändå utvecklar en ökande del av befolkningen, inklusive många barn och ungdomar fetma och predispositionen för en mängd andra försvagande sjukdomar. Förhållandet mellan höga fetmahastigheter inför homoeostatisk energibalansreglering har lett till en intensiv vetenskaplig debatt och minst tre olika åsikter har framkommit. Den första är att för att kroppsvikt (som används här utbytbart med fett) ska riva sig från normen måste det vara något fel med den homoeostatiska regulatorn i hypotalamus⁽¹⁾. En annan egenskap som ofta förknippas med denna uppfattning är ett starkt försvarat kroppsvikt "börvärde". Denna uppfattning stöds av det faktum att om det är något fel med den homoeostatiska regulatorn, t.ex. nedsatt leptin och / eller melanokortinsignalering, är fetma oundvikligt⁽²⁾. Emellertid kan endast en mycket liten andel fetma tilldelas defekter i den för närvarande kända maskinerna hos den homoeostatiska regulatorn⁽³⁾. Den överväldigande majoriteten av överviktiga människor verkar inte ha felaktiga gener som för närvarande är förknippade med fetma.

En andra uppfattning är att den homoeostatiska regulatorn huvudsakligen verkar för att försvara mot underutbud men inte överutbud av näringsämnen, att det är organiserat med stor flexibilitet för att tillgodose olika interna och externa kriser såsom graviditet och säsongsvariationer, och att det inte finns något starkt försvarat kroppsvikt "börvärde"⁽⁴^-⁷⁾. Betydelsen skulle vara att avtryckningar från idealisk kroppsvikt inte alltid behöver vara patologiska utan kan vara fysiologiska anpassningar till speciella omständigheter.

En tredje uppfattning är att förutom hypothalamus även inkludera andra hjärnområden såsom hjärnstam, basala ganglier och kortikob-limbiska system i den homoeostatiska regulatorns större kretsar.⁽⁸^-¹²⁾. Denna uppfattning stöds av observationer av varaktiga effekter på matintag och energibalans genom att manipulera sådana extrahypotalamiska områden. Det skulle också vara mycket bättre att förklara hur fetma kan utvecklas i en snabbt föränderlig miljö som främst interagerar med den kognitiva och emotionella hjärnan.

I följande icke-systematiska granskning kommer jag att diskutera hur denna större nervkrets, betraktad av den tredje uppfattningen som tidigare nämnts, kan vara involverad i att hantera de ibland konkurrerande påverkningarna av intero- och exterosensoriska signaler i kontrollen av matintag, energi utgifter och kroppsviktreglering.

Den moderna miljön: frestelser att äta och undvika fysisk aktivitet

Det sätt vi lever, särskilt vad, när och hur vi äter och arbetar har drastiskt förändrats med den gradvisa omvandlingen från ett jordbruk till ett konsumentsamhälle under de senaste 50 åren eller så. Mat är lätt tillgängligt för en stor del av befolkningen, medan möjligheten att arbeta fysiskt och spendera energi har minskat. Med uppstigningen av elektronisk kommunikation spelar hjärnan en mycket mer framträdande roll vid upphandling och konsumtion av mat och i hanteringen av dagliga aktiviteter. Det finns ett dagligt angrepp med ledtrådar i samband med mat och bilder av mat⁽¹³^, ¹⁴⁾. Annons- och livsmedelsindustrin förlitar sig mer och mer på expertis från neurovetenskapsmän och psykologer, och neuromarknadsföring är det nya buzzword. Neurmarknadsföring hos barn är särskilt lönsamt eftersom det skapar lojala framtida köpare av varumärkesprodukter. En ofiltrerad PubMed-sökning med termerna "matmarknadsföring" och "barn" gav 756-papper, 600 av dem publicerades efter året 2000. Med tanke på de många timmarna med daglig exponering för media och elektroniska apparater från barn och ungdomar⁽¹⁵^-¹⁷⁾ och de övertalande teknikerna som används⁽¹⁸^-²¹⁾, termen att vara "hjärntvättad" är inte felaktig. Naturligtvis kan samma kraftfulla metoder användas för att få barn att äta hälsosamma livsmedel⁽²²^, ²³⁾, men denna möjlighet förblir lite utforskad. Även om banbrytande teknik används av livsmedelsindustrin för att hitta neurologiska markörer för mat och smak, är tyvärr inte mycket av denna insikt delad med forskarsamhället.

Konditionerat matintag i avsaknad av metaboliskt behov

När vi i allt högre grad utsätts för signaler som väcker minnen och bilder av livsmedel under hela dagen, händer detta mer och mer ofta när vi är mättade och metaboliskt fyllda. Det är inte klart hur denna hedoniska hunger kan induceras i frånvaro av metaboliska utarmningssignaler eller under den postprandiala fasen när det fortfarande finns gott om absorberbar energi i tarmen. Varför ignorerar vi inte bara sådana ledtrådar och stimuli? Flera förklaringar är möjliga.

En modell för cue-inducerad, konditionerad matintag i mättade råttor utvecklades av Weingarten⁽²⁴⁾. Efter att ha temporärt parat en ton eller ljus (betingad stimulans, CS⁺) med presentation av en infällbar matkopp i matbegränsade djur lärde råttor sig snabbt gå till matkoppen varje gång CS⁺ var på. Efter att råttor hade återlämnats till AD libitum utfodring och var helt mättade, CS⁺ fortsatte att framkalla matkoppan och en liten måltid⁽²⁴⁾, efterliknar noggrant konditionerat matintag genom yttre ledtrådar hos mänskliga personer. I en serie eleganta studier visade Petrovich vikten av ett neuralt nätverk inklusive amygdala, medial prefrontal cortex och lateral hypothalamus för att detta fenomen ska uppstå⁽²⁵^-²⁷⁾. Det verkar som input till hypothalamus från både amygdala och medial prefrontal cortex (se Fig 1) är nödvändiga för att koppla specifika betingade stimuli till aptitfulla åtgärder. Det kommer att vara intressant att undersöka rollen för laterala hypotalamiska orexinneuroner och deras prognoser för det mesolimbiska dopaminsystemet, eftersom dessa neuroner har varit inblandade i μ-opioid-inducerad matintag⁽²⁸⁾, utarmningsinducerat saltintag⁽²⁹⁾ och återinförande av narkotikasökande⁽³⁰⁾. Eftersom den laterala hypotalamusen är en viktig beteendemässig och autonom utgångsplats för den mediobasala hypotalamiska integrativa energisensorn, kan denna modulerande ingång från amygdala och prefrontala cortex utgöra en grund för att åsidosätta homoeostatisk reglering av externa signaler. Det bör dock noteras att varken Weingarten⁽²⁴⁾ inte heller Petrovich-studierna⁽²⁵⁾ testade om långvarig upprepning av CS⁺ exponering ledde till kronisk överätning och utveckling av fetma och om transektion av kritiska amygdala-hypothalamiska prognoser förhindrade det.

Fig. 1. (färg online) Stora nervsystem och vägar involverade i kontrollen av intagande beteende och energibalansreglering med tonvikt på interaktioner mellan det klassiska homoeostatiska energisystemet i hypotalamus och hjärnstam (blå lådor och pilar i nedre hälften) och kognitiv / emotionell hjärna system (röda rutor och pilar i övre halvan). Nedifrån och upp-modulering av kognitiva och emotionella processer genom metaboliska signaler och deras derivat åstadkommes genom (a) cirkulerande hormoner och metaboliter som verkar inte bara på hypotalamus och hjärnstam utan också på externa sensoriska processvägar samt på komponenter i kortikolimbiska systemet ( öppna blå pilar med trasiga linjer, (b) en ström av vagal och ryggrad sensorisk information inifrån kroppen till alla nivåer av neuraxen, inklusive cortex (fullblåa pilar med heldragna linjer) och (c) neurala signaler genererade av integrerande hypotalamisk energisensor och distribueras till områden som är involverade i belöningsbaserat beslutsfattande (fulla blå pilar med heldragna linjer). Tillsammans bestämmer dessa stigande modulatoriska påverkan nivån på incitamentsförmåga riktad till specifika näringsämnen. Top-down-modulering av livsmedelsintag och energiförbrukning med kognitiva och emotionella / belöningssystem åstadkommes genom (a) direkt extern (smak och lukt) sensorisk inmatning till den hypotalamiska energisensorn och svarstilldelaren (mörkgula linjer), (b) input från amygdala-, cortex- och belöningsbehandlingssystemen till huvudsakligen den laterala hypotalamus, ansvarig för konditionerade externa signaler för att framkalla matintag (fulla röda linjer och pilar), (c) insignaler från cortex, amygdala och basala ganglia till extrapyramidala motorvägar i mellanhålet (emotionell motorsystem, trasiga röda linjer och fulla pilar) och (d) pyramidalt motoriskt system för frivillig beteendekontroll (brutna röda linjer till höger). N. Accumbens, nucleus accumbens; SMA, kompletterande motorområde; BLA, basolateral amygdala; CeA, centrala kärnan i amygdala; VTA, ventral tegmental område; PAG, periaqueductal grå; GLP-1, glukgonliknande peptid-1; PYY, peptid YY; AT, fettvävnad; SPA, spontan fysisk aktivitet. Anpassad från⁽¹²⁾.

Fenomenet sensorisk specifik mättnad⁽³¹⁾ kan underlätta konditionerat matintag i mättat tillstånd. Ett exempel på denna underlättnad är vädjan till en ny sensorisk matupplevelse, typiskt efterrätt, i slutet av en mättande måltid. Lite är känt med avseende på de neurala mekanismerna som är involverade i detta fenomen, men det har visats att en minskning av den elektriska aktiviteten hos neuroner i orbitofrontal cortex, en del av den främre cortex, av makakapor, kan återspegla sensorisk specifik mättnad⁽³²⁾. Det kan tänkas att några av nervcellerna i orbitofrontal cortex riktar sin utgång till den laterala hypotalamusen och därmed förstärker sårbarheten för konditionerade matkoder mellan måltiderna.

Det är också möjligt att den så kallade kefaliska reaktionen på syn och lukt (eller bara tänka på) mat kan utlösa aptitligt beteende ⁽³³^, ³⁴⁾. Kanske de små ökningarna i saliv, magsyra, insulin och ghrelin-sekretion som utgör den cephaliska responsen stimulerar aptitlös drivkraft genom att verka på sensoriska nerver eller direkt på hjärnan och därmed förbättra de neurala effekterna av konditionerade stimuli. Vi kan också vara mer sårbara för konditionerade matpunkter när vi är under stress. Matkonsumtion som en form av självmedicinering för att lindra stress har visats⁽³⁵⁾, även om vi inte känner till de involverade neurala mekanismerna. Slutligen kan en historia med osäkerhet om livsmedelsförsörjningen också öka reaktiviteten mot matningar i frånvaro av direkt metabolisk hunger.

Sammanfattningsvis har det tydligt visats att konditionerade stimuli kan inducera matintag hos mättade råttor och några av de kritiska neuralkretsarna har identifierats. Således har stimuli från miljön uppenbarligen kapaciteten att tillfälligt överväga homoeostatisk reglering. Det finns dock ingen djur- eller mänsklig studie som direkt visar att långvarig exponering för konditionerade stimuli leder till fetma.

Förstärkning av hedonisk hunger genom metaboliskt behov

När konditionerade ledtrådar såsom matannonser är närvarande vid tidpunkter för metabolisk utarmning, till exempel kort före eller under en måltid, är de mer benägna att stimulera överbesvär, eftersom metabolisk utarmning förstärker deras incitamentsförmåga⁽³⁶^, ³⁷⁾. Det är välkänt att metaboliskt hunger gör oss mer lyhörda för ledtrådar som signalerar mat- och läkemedelsbelöning⁽³⁸^, ³⁹⁾. De neurala vägarna och mekanismerna som är involverade i denna uppmärksamhet av uppmärksamhet förstås inte helt, men framsteg har nyligen gjorts. Specifikt har det visats att metaboliska utarmningssignaler i form av höga nivåer av cirkulerande ghrelin såväl som låga nivåer av leptin, insulin, tarmhormoner och olika metaboliter kan fungera inte bara på de klassiska hjärnområdena som är involverade i energibalansen homoeostas såsom hypotalamus och hjärnstam men också på hjärnområden involverade i sensorisk bearbetning, kognition och belöning (Fig 1; se också⁽⁴⁰⁾ för en mer detaljerad diskussion).

Moderna matvanor: ökad tillgänglighet, variation och portionstorlek

Även i avsaknad av matannonser befinner vi oss mer och mer utsatta för möjligheter att äta. Jämfört med det relativt fasta måltidsmönstret från förflutna har tillgången på mat ökat drastiskt hemma, på arbetsplatsen och i det större samhället. Förutom födelsedagskakorna och automaterna på jobbet och skolan och det ökande antalet snabbmatplatser är kylskåpet hemma alltid staplat med mat som är redo att äta. Dessutom har typisk platta och serveringsstorlek ökat dramatiskt och självbetjäna bufféer är vanliga⁽⁴¹⁾. Även om det finns gott om studier som visar att manipulering av tillgänglighet, variation och portionstorlek har kortvariga effekter på livsmedelsintag hos människor⁽⁴²^-⁴⁵⁾har få studier sett på de långsiktiga konsekvenserna av intag och viktökning. I en sådan kontrollerad klinisk studie visades det tydligt att ökande portionsstorlek resulterade i en fortsatt ökning av matintaget och viktökning under en 11 d-observationsperiod⁽⁴⁶⁾. Det är emellertid svårt och dyrt att mäta matintag hos mänskliga försökspersoner exakt i långtidsstudier. Således är inte direkt bevis på att tillgänglighet, möjlighet och variation av mat kan orsaka fetma hos människor inte så starka som vanligtvis antas. Dessutom indirekta bevis från tvärsnittsstudier som jämför mager och överviktiga personer⁽⁴⁵⁾ begränsas av det faktum att det inte kan urskilja orsak och verkan.

Djurstudier ger mycket bättre experimentell kontroll över längre tidsperioder. Det är uppenbart att utsätta djur för AD libitum dieter med mycket fett och variation (cafeteria) kan orsaka hyperfagi och fetma⁽⁴⁷⁾. Standardiserade dieter med hög fetthalt har nu varit kommersiellt tillgängliga i mer än ett decennium och tusentals studier har genomförts; dietens sammansättning och smakbarhet diskuteras i nästa avsnitt. I skarp kontrast finns det bara en studie som undersöker tillgängligheten hos gnagare. Råttor som hade tillgång till fyra drickspipar av sackaros och en pippipa med vatten intag mer energi och fick mer vikt under en 30 d observationsperiod än råttor som hade tillgång till en pipa av sackaros och fyra pipar med vatten⁽⁴⁸⁾. Dessa resultat är verkligen häpnadsväckande. Även om den akuta överdrivningen lätt kan förklaras med den ursprungliga nyfikenheten att prova från varje tillgänglig pip, är det svårt att förstå varför det inte finns någon anpassning över tiden och varför de homoeostatiska återkopplingsmekanismerna misslyckades. Författarna berättade papperet "fetma genom val", vilket tyder på att det är råttans misslyckande att göra det förnuftiga valet⁽⁴⁸⁾. Det är kritiskt att verifiera resultaten från detta experiment, eftersom det inte kunde replikeras av en annan grupp forskare (A Sclafani, personlig kommunikation).

Vilka är de neurala mekanismerna som ansvarar för att äta mer energisk mat när tillgängligheten, variationen och portionsstorleken är hög? Tillgänglighetsinducerad hyperfagi hos normala viktpersoner beror troligtvis på neurala mekanismer som liknar de som är involverade i matcue-inducerad hyperfagi som diskuterats tidigare. Skillnaden är att stimuleringarna är mer omedelbara med cue-inducerad överätning. Det vill säga, om signaler som indikerar mattillgänglighet sammanfaller med signaler om metabolisk utarmning kort före en måltid, kommer deras förmåga att förstärkas vilket resulterar i en tidigare start av måltiden. Under metaboliskt uppfyllda förhållanden har kretsarna inklusive amygdala, prefrontalbark och lateral hypotalamus visat sig vara ansvariga för konditionerat matintag hos mättade råttor⁽²⁵^, ²⁷^, ⁴⁹⁾ kommer sannolikt att vara involverad.

Moderna livsmedel: från smakligt till beroendeframkallande

Smakbarhet är helt klart en av de viktigaste drivkrafterna för matintag och det kan leda till utveckling av fetma hos mottagliga individer. Kopplingen mellan smaklighet och fetmautveckling är dock fortfarande inte klar. Känd som den "franska paradoxen" ger konsumtionen av mycket smakliga franska / medelhavsmat mindre risk för fetma, vilket antyder att det finns andra faktorer än smaklighet som leder till kronisk överförbrukning. Energitäta livsmedel som innehåller mycket socker och fett, och med låga vitaminer och mineraler (även kallad tomma energier) kan vara en viktigare faktor. Livsmedel som detta kan vara beroendeframkallande.

Neurala representationer av njutningen av att äta

Det är uppenbart att matens belöningsvärde inte bara representeras av dess smak och smak under konsumtionsfasen. En mängd sensoriska stimuli och känslomässiga tillstånd eller känslor med oerhört olika temporära profiler bidrar till upplevelsen av belöning. Närmare bestämt under den efterkonsumtiva fasen interagerar näringsämnen med sensorer i mag-tarmkanalen, andra perifera organ och själva hjärnan. Det har nyligen visats att när all smakbearbetning elimineras genom genetisk manipulering, lär sig möss fortfarande att föredra socker framför vatten, vilket föreslår generering av matbelöning genom processer av glukosanvändning⁽⁵⁰⁾.

Med tanke på det mångfacetterade engagemanget av nöje och belöning i intagande beteende är det uppenbart att flera neurala system är involverade (för en mer detaljerad analys, se⁽⁵¹⁾). I korthet verkar den mest primitiva formen av att gilla och ogilla inte vara inneboende för komponenter i de perifera gustatorvägarna i hjärnstammen⁽⁵²^-⁵⁵⁾. För den fulla sensoriska påverkan av smaklig mat och den subjektiva känslan av nöje hos mänskliga ämnen, är smaken emellertid integrerad med andra sensoriska metoder som lukt och munkänsla. Integration äger rum i förhjärnområden inklusive amygdala, liksom primära och högre ordning sensoriska kortikala områden inklusive den isolerade och orbitofrontala cortex, där sensoriska representationer av särskilda livsmedel bildas⁽⁵⁶^-⁶²⁾. De exakta neurala vägarna genom vilka sådana sensoriska uppfattningar eller framställningar leder till generering av subjektivt nöje är inte tydliga. Neuroimaging-studier hos mänskliga försökspersoner tyder på att njutning, mätt med subjektiva betyg, beräknas inom delar av den orbitofrontala och kanske insulära cortex⁽⁵⁵^, ⁶³⁾.

Neuralsystem som representerar motivationen att äta

Det ultimata målet med matannonsering är att locka en person att köpa en specifik livsmedelsprodukt och bli ansluten till den. Detta mål kan kopplas till vad som händer i beroende av droger och alkohol, och det är inte förvånande att liknande nervmekanismer har varit inblandade. Även om att "gilla" en märkesvaruhandel verkar nödvändig, är "viktigare" det och köpa det viktigare för en framgångsrik marknadsföring. Enligt skillnaden mellan önskemål och önskemål i matbelöning är det möjligt att "vilja" något som inte gillar⁽⁶⁴⁾. Berridge definierade vill ha som "Incitamentsförmåga, eller motivation för belöning som vanligtvis utlöses av belöningsrelaterade ledtrådar"⁽³⁶⁾. Det mesolimbiska dopaminsystemet med projektioner från det ventrale tegmentalområdet till nucleus accumbens, prefrontal cortex, amygdala och hippocampus verkar vara ett viktigt neuralt underlag för att vilja (Fig 1). Fasisk aktivitet av dopaminneuroner som projicerar från det ventrala tegmentområdet till kärnan i ventralt striatum är involverat i beslutsprocessen under den förberedande (aptitliga) fasen av intagande beteende⁽⁶⁵^, ⁶⁶⁾. När smakliga livsmedel som sackaros faktiskt konsumeras inträffar en långvarig och sötmaberoende ökning och omsättning i dopaminnivåer i nucleus accumbens⁽⁶⁷^-⁶⁹⁾. Dopamin-signalering i nucleus accumbens verkar således spela en roll i både de aptitliga och konsumtionsfaserna i ett intagande anfall. Nukleus accumbens-skalet är därmed en del av en neural slinga inklusive den laterala hypotalamusen och det ventrale tegmentala området, där orexinneuroner spelar en nyckelroll⁽²⁸^, ⁷⁰^-⁷⁴⁾. Denna slinga verkar vara viktig för att överföra metabola tillståndssignaler från den laterala hypotalamusen och därmed tillskriva incitamentsförmåga till målobjekt, som diskuterats tidigare.

Äta och "fri vilja"

I mänskliga ämnen finns det också vilja på en mer medveten nivå, som beskrivs av Berridge som en "kognitiv önskan efter ett deklarativt mål i ordets vanliga mening"⁽³⁶⁾. Förutom det mesolimbiska dopaminsystemet är ett antal kortikala områden, såsom den dorsolaterala prefrontala cortex och andra komponenter i ett beslutssystem, troligtvis involverade⁽⁷⁵⁾. I slutändan kan ett medvetet beslut fattas att äta en matvaror eller att avstå från att äta den. Även om detta verkar vara upp till den enskilda människors "fria vilja", kan till synes medvetna beslut ha en undermedveten komponent. Detta demonstrerades i en neuroimaging-studie hos mänskliga försökspersoner som utformades för att avkoda resultatet av beslut före och efter att de nådde medvetenhet⁽⁷⁶⁾. När ämnesbeslutet nådde medveten medvetenhet hade det redan påverkats i upp till 10 sekunder av omedveten (omedveten) hjärnaktivitet i den laterala och mediala frontopolära liksom den främre cingulära cortex och precuneus⁽⁷⁶⁾. Den prefrontala aktiviteten är nödvändig för att med fördel välja i en speluppgift visades i en studie på patienter med prefrontala lesioner⁽⁷⁷⁾. Normala försökspersoner började välja med fördel innan de insåg vilken strategi som fungerade bäst, och de visade föregripande svar på hudledningsförmågan innan de visste uttryckligen att det var ett riskabelt val. Däremot fortsatte prefrontala patienter att göra ofördelaktiga val och visade aldrig ett förväntat autonomt svar⁽⁷⁷⁾. Dessa fynd tyder starkt på att undermedveten neural aktivitet kan leda intagande beteende innan medveten uttrycklig kunskap gör det. Neurala vägar för beteendemässig och autonom kontroll som undgår medvetenhet är inte väl förstått. Trots det är kända vägar från olika prefrontala kortikala områden och särskilt starka fallande vägar från amygdala till områden i mellanhjärnan (inklusive periaqueductal grå), hjärnstam och ryggmärg som en del av det emotionella motoriska systemet som existerar utanför medvetna gränser kontrollera⁽⁷⁸^-⁸⁰⁾ (Fig 1). Intressant nog har många områden i det limbiska systemet, inklusive cortex, direkta, monosynaptiska ingångar till autonoma preganglioniska nervceller⁽⁸¹⁾, tillhandahållande av en väg för undermedveten modulering av perifera organ involverade i metaboliska processer (Fig 1).

Överlappning av nervvägar för matintag och drogberoende

Baserat på observationen att tillgängligheten av dopaminreceptor-2 inom ryggstratum reduceras på samma sätt hos både feta personer och kokainberoende⁽⁸²⁾, har en upphettad diskussion om likheterna mellan mat och narkotikamissbruk följt⁽⁸³^-⁹²⁾.

Eftersom upprepad exponering för missbruk läkemedel orsakar neuro-anpassningsförändringar som leder till förhöjningar i belöningströsklar (tolerans som resulterar i minskad belöning) som driver påskyndat läkemedelsintag⁽⁹³^-⁹⁸⁾kan liknande neurala och beteendeförändringar förutsägas från upprepad exponering för beroendeframkallande livsmedel. Exempelvis är upprepad sackarosåtkomst känd för att reglera dopaminfrisättning⁽⁹⁹⁾ och dopamintransportörsuttryck⁽¹⁰⁰⁾såväl som att ändra tillgänglighet av dopamin D1 och D2-receptor i nucleus accumbens⁽⁹⁹^, ¹⁰¹⁾. Dessa förändringar kan vara ansvariga för den observerade eskaleringen av sackarosbinging, korssensibilisering för amfetamininducerad lokomotorisk aktivitet, abstinenssymptom, såsom ökad ångest och depression⁽⁹⁹⁾ och den minskade förstärkande effektiviteten hos normala livsmedel⁽¹⁰²⁾.

Exponering för en smaklig cafeteria-diet i Wistar-råttor ledde till långvarig hyperfagi över 40 d och lateral hypotalamisk elektrisk självstimuleringsgräns ökade parallellt med kroppsviktökningen⁽¹⁰³⁾. En liknande okänslighet hos belöningssystemet sågs tidigare hos beroende råttor som självadministrerade intravenöst kokain eller heroin⁽⁹³^, ⁹⁴⁾. Dopamin D2-receptoruttryck i dorsalt striatum reducerades signifikant, parallellt med förvärring av belöningströskeln⁽¹⁰³⁾, till nivåer som finns i kokainberoende råttor⁽¹⁰⁴⁾. Intressant nog, efter 14 d avhållsamhet från den smakliga kosten, normaliserades belöningströskeln inte trots att råttorna var hypofagiska och förlorade ungefär 10% kroppsvikt⁽¹⁰³⁾. Detta är i motsats till den relativt snabba (ungefär 48 h) normaliseringen i belöningströsklarna hos råttor som avstod från självadministrering av kokain⁽⁹⁴⁾och kan indikera förekomsten av irreversibla förändringar orsakade av dietens höga fettinnehåll (se nästa avsnitt). Med tanke på observationen att kokainmissbrukare och feta mänskliga individer uppvisar låg tillgänglighet av D2-receptor i ryggstriatumet⁽¹⁰⁵⁾, dopaminplastisitet på grund av upprepad konsumtion av smakliga livsmedel kan vara lik den som uppstår vid upprepad konsumtion av missbruk. Å andra sidan finns det mindre övertygande bevis för utveckling av beroende av fettrik mat⁽¹⁰⁶^, ¹⁰⁷⁾även om intermittent tillgång till majsolja kan stimulera frisättning av dopamin i nucleus accumbens⁽¹⁰⁸⁾.

Moderna livsmedel: från energität till giftig

Det finns fäste bevis från gnagareundersökningar att att äta en fettsnål diet inte bara sätter press på energibalansen genom att tillhandahålla extra energi, utan att det kan orsaka hjärnskador. Hjärnområdet som är tänkt att reglera energibalansen, hypothalamus, verkar bli skadad av att äta fetthaltig mat⁽¹⁰⁹^-¹¹⁵⁾. De komplexa kaskaderna av molekylförändringar genom vilka fett med hög fett verkar försämra leptin- och insulinsignalering, mest kritiskt för kroppsviktreglering och glukoshomoeostas har nyligen granskats av Ryan et al,.⁽¹¹⁶⁾.

Observationer från experiment med administrering av fettsyra eller blockad av fettsyrainducerad inflammation i hjärnan tyder på att en kort period med fettfoder⁽¹¹⁵^, ¹¹⁷⁾ och till och med en enda fettrik måltid⁽¹¹⁸^, ¹¹⁹⁾ är tillräckligt för att snabbt orsaka hypotalamisk skada och försämring av normala näringsavkännings- och energibalansfunktioner i hypotalamus. Ett ännu värre scenario är att fostrets exponering för musdammens fettrik kost tydligen är tillräcklig för att orsaka hypotalamusfunktion⁽¹²⁰⁾. Således anses pro-inflammatorisk signalering inte längre vara en följd av det överviktiga tillståndet, utan verkar vara ett av de första orsakande stegen i fettsnål fettsinducerad fetma. Den enda uppmuntrande nyheten är att omättade fettsyror som direkt infunderas i hjärnan hos möss verkar nästan fullständigt vända hypotalamisk inflammation och fetma som orsakas av att äta en fettsnål diet rik på mättat fett under 8 veckor⁽¹²¹⁾. Det är alltså möjligt att specifikt mättat fett kan orsaka dessa försvagande effekter på hjärnan⁽¹²²⁾.

Förutom direkta skadliga effekter på hypotalamus verkar dieter med hög fetthalt också störa normal mättnadssignalering från tarmen. Diät med hög fetthalt kan stimulera inflammatorisk signalering via ökad slemhinnegenomtränglighet och vägtullsliknande receptorer hos råttor som blir hyperfagiska och feta, men inte hos råttor som är resistenta⁽¹²³⁾. Det ser mer och mer ut som en tydlig möjlighet att förändringar i tarmmikrobiotas sammansättning genom stimulering av det medfödda immunsvaret, inflammasomen, är ursprunget till tarmen och så småningom systemisk och hjärninflammation⁽¹²⁴^-¹²⁷⁾; och se den senaste recensionen av Harris et al,.⁽¹²⁸⁾. Eftersom mikrobiota kan överföras mellan försökspersoner, kan den resulterande fetma och fettleversjukdom till och med betraktas som en smittsam sjukdom⁽¹²⁹⁾. Känsligheten hos vagala afferenta kemo- och mekano-sensorer som kommunicerar med hjärnan reduceras också hos fetma råttor och möss med fettsnål diet⁽¹³⁰^-¹³⁵⁾.

Dessa nya fynd diskuterade tidigare väcker många nya frågor. Det är svårt att tro att äta en fettrik måltid bör starta en kaskad av händelser som så småningom leder till fetma, diabetes och demens. Varför ska äta det makronäringsfettet som ger värdefull energi och förhindrar svält få så tydliga skadliga konsekvenser? Det är osannolikt att äta bara en "förbjuden frukt" är en näringssynt, och det återstår att se om de akuta effekterna som uppnås med farmakologiska manipulationer i hjärnan efterliknar verkliga fysiologiska mekanismer. Vidare är det inte känt om sådana akuta effekter förekommer hos människor. Om de inträffar, kan akut bedövning av hypotalamisk näringsavkänning av fettrika måltider tidigare ha varit anpassningsbar genom att tillhandahålla en mekanism för att dra nytta av sällsynta ögonblick med näringsmässig överflöd.

De kroniska effekterna av att äta med mycket fett är svårare att ignorera, även om de verkar lika otillräckliga som de akuta effekterna. Varför undviker inte musen fettrik mat som tydligen gör den sjuk? Vad hände med 'kroppens visdom'? Hur är det så att djur och människor utvecklade detaljerad smakuppfattning och snabba inlärningsmekanismer för att undvika giftiga livsmedel, men de luras lätt av giftigt fett?

Modern miljö: mindre möjlighet att bränna energi

Denna översyn har nästan helt fokuserat på energiintag, men det är uppenbart att den moderna miljön också påverkar energiförbrukningen på flera sätt. Även om vi börjar förstå neurobiologin för matintag i den moderna världen, förblir vi nästan helt okunniga när det gäller de neurobiologiska kontrollerna av fysisk aktivitet och träning och de integrativa processerna som innefattar regleringen av energibalansen⁽¹³⁶⁾. En orsak kan vara att vi har en begränsad förståelse för hormonell (eller neural) interorganisk kommunikation. Även om vi vet mycket om tarm-hjärnan och fettvävnad-hjärnan signalering, vi vet praktiskt taget ingenting om kommunikation mellan övande muskel och hjärnan och andra organ. Först mycket nyligen upptäcktes det muskel-härledda hormonet irisin som tycks inducera brunning av vit fettvävnad⁽¹³⁷⁾. Det kommer att vara intressant att se om detta hormon också signalerar till hjärnsystemen som reglerar energibalansen.

Slutsatser

Det är uppenbart att aptitlös drivkraft och matintag påverkas av signaler inifrån kroppen och miljön, och det senare utnyttjas av livsmedelsindustrin genom det nyetablerade området neuromarknadsföring. Även om dessa tekniker skulle vara lika kraftfulla för att stimulera att äta hälsosamma livsmedel, har inte mycket ansträngning gjorts mot detta mål. Miljösignaler som påverkar matintaget interagerar nästan uteslutande med kortikolimbiska hjärnområden involverade i kognition, känslor, motivation och beslutsfattande. Dessa system, även om de moduleras på botten och sätt av metabola signaler, kan utöva en stark och överväldigande kontroll av matintag och energibalansreglering, vilket visas genom att äta i full frånvaro av näringsbehov. De flesta av dessa demonstrationer av top-down-kontroll agerar emellertid endast på ett akut sätt, och mer långsiktiga studier är nödvändiga för att visa en varaktig påverkan på kroppsvikt. Slutligen måste de neurala vägarna som kopplar kortikolimbiska funktioner med hypotalamiska strukturer och hjärnstamstrukturer som är involverade i kontrollen av matintag och energibalans definieras bättre. Specifikt bör respektive bidrag från medvetna och undermedvetna determinanter för beteendeaktion och autonom kontroll kontrolleras ytterligare.

Tack

Jag vill tacka Katie Bailey för redaktionell hjälp och Christopher Morrison, Heike Münzberg och Brenda Richards för värdefulla kommentarer om ett tidigare utkast till detta manuskript. Detta arbete stöds av National Institute of Health Grants DK047348 och DK0871082. Författaren förklarar ingen intressekonflikt.

Referensprojekt

1. SJ Guyenet & MW Schwartz (2012) Klinisk granskning + #: reglering av matintag, energibalans och kroppsfettmassa: konsekvenser för patogenesen och behandlingen av fetma. J Clin Endocrinol Metab 97, 745–755.

2. S Farooqi & S O'Rahilly (2006) Genetik för fetma hos människor. Endocr Rev 27, 710–718.

3. C Bouchard (1995) Genetik för fetma: en uppdatering av molekylära markörer. Int J Obes Relat Metab Disord 19, Suppl. 3, S10 – S13.

4. JR Speakman (2008) Sparsamma gener för fetma, en attraktiv men bristfällig idé och ett alternativt perspektiv: hypotesen "driftig gen". Int J Obes (Lond) 32, 1611 – 1617.

5. RB Harris (1990) Uppgiftsteoriens roll vid reglering av kroppsvikt. FASEB J 4, 3310 – 3318.

6. KD Hall, SB Heymsfield, JW Kemnitz et al. (2012) Energibalans och dess komponenter: konsekvenser för kroppsviktreglering. Am J Clin Nutr 95, 989 – 994.

7. JR Speakman, DA Levitsky, DB Allison et al. (2011) Ställ in punkter, avvecklingspunkter och några alternativa modeller: teoretiska alternativ för att förstå hur gener och miljöer kombineras för att reglera kroppsadipositet. Dis Model Mech 4, 733 – 745.

8. HJ Grill & JM Kaplan (2002) Den neuroanatomiska axeln för kontroll av energibalansen. Främre Neuroendocrinol 23, 2–40.

9. HR Berthoud (2002) Flera nervsystem som styr matintag och kroppsvikt. Neurosci Biobehav Rev 26, 393 – 428.

10. HR Berthoud (2004) Mind kontra metabolism i kontrollen av matintag och energibalans. Physiol Behav 81, 781 – 793.

11. HR Berthoud & C Morrison (2008) Hjärnan, aptiten och fetman. Annu Rev Psychol 59, 55–92.

12. HR Berthoud (2011) Metaboliska och hedoniska drivkrafter i neuralkontrollen av aptit: vem är chefen? Curr Opin Neurobiol 21, 888 – 896.

13. SC Jones, N Mannino & J Green (2010) 'Gilla mig, vill ha mig, köp mig, äta mig': marknadsföringskommunikation för relationsbyggande i barntidningar. Folkhälsanötter 13, 2111–2118.

14. DA Levitsky & CR Pacanowski (2011) Fri vilja och fetmaepidemi. Folkhälsanötter 19, 1–16.

15. T Effertz & AC Wilcke (2011) Riktar TV-reklam mot barn i Tyskland? Folkhälsanötter 14, 1–8.

16. LM Powell, G Szczypka & FJ Chaloupka (2010) Trender i exponering för TV-matannonser bland barn och ungdomar i USA. Arch Pediatr Adolesc Med 164, 794–802.

17. M Mink, A Evans, CG Moore et al. (2010) Näringsmässig obalans godkänd av TV-reklam för mat. J Am Diet Assoc 110, 904 – 910.

18. S Pettigrew, M Roberts, K Chapman et al. (2012) Användningen av negativa teman i TV-matreklam. Aptit 58, 496 – 503.

19. EJ Boyland, JA Harrold, TC Kirkham et al. (2012) Övertalande tekniker som används i TV-reklam för att marknadsföra mat till brittiska barn. Aptit 58, 658 – 664.

20. L Hebden, L King & B Kelly (2011) Övertalningskonst: en analys av tekniker som används för att marknadsföra mat till barn. J Paediatr Child Health 47, 776–782.

21. SE Speers, JL Harris & MB Schwartz (2011) Exponering för barn och ungdomar för mat- och dryckesvarumärken under tv-programmering i bästa tid. Am J Prev Med 41, 291–296.

22. SM de Droog, PM Valkenburg & M Buijzen (2011) Använda varumärkestecken för att främja små barns smak och köpförfrågningar om frukt. J Health Commun 16, 79–89.

23. N Corsini, A Slater, A Harrison et al. (2011) Belöningar kan användas effektivt med upprepad exponering för att öka grönsakerna hos 4 – 6-åriga barn. Folkhälsa Nutr 7, 1 – 10.

24. HP Weingarten (1983) Konditionerade ledtrådar framkallar matning i mättade råttor: en roll för lärande i måltidens initiering. Vetenskap 220, 431 – 433.

25. GD Petrovich, B Setlow, PC Holland et al. (2002) Amygdalo-hypothalamisk krets gör att lärda ledtrådar kan åsidosätta mättnad och främja ätande. J Neurosci 22, 8748 – 8753.

26. GD Petrovich, PC Holland & M Gallagher (2005) Amygdalar och prefrontala vägar till lateral hypotalamus aktiveras av en inlärd kö som stimulerar ätningen. J Neurosci 25, 8295–8302.

27. GD Petrovich, CA Ross, PC Holland et al. (2007) Medialt prefrontalt cortex är nödvändigt för en aptitlig kontextuell betingad stimulans för att främja ätande hos sated råttor. J Neurosci 27, 6436 – 6441.

28. H Zheng, LM Patterson & HR Berthoud (2007) Orexinsignalering i det ventrala tegmentala området krävs för fettrik aptit inducerad av opioidstimulering av nucleus accumbens. J Neurosci 27, 11075–11082.

29. WB Liedtke, MJ McKinley, LL Walker et al. (2011) Relationer mellan beroendegener och hypotalamisk gen förändrar undertryckande uppkomst och tillfredsställelse av en klassisk instinkt, natriumappet. Proc Natl Acad Sci USA 108, 12509 – 12514.

30. G Aston-Jones, RJ Smith, GC Sartor et al. (2010) Laterala hypotalamiska orexin / hypocretin-neuroner: en roll i belöningssökande och beroende. Hjärn Res 1314, 74 – 90.

31. BJ Rolls, ET Rolls, EA Rowe et al. (1981) Sensorisk specifik mättnad hos människan. Physiol Behav 27, 137 – 142.

32. ET Rolls, ZJ Sienkiewicz & S Yaxley (1989) Hunger modulerar svaren på gustatoriska stimuli hos enstaka nervceller i den caudolaterala orbitofrontala cortexen i makakapen. Eur J Neurosci 1, 53–60.

33. A Parra-Covarrubias, I Rivera-Rodriguez & A Almaraz-Ugalde (1971) Cefalisk fas av insulinsekretion hos överviktiga ungdomar. Diabetes 20, 800-802.

34. TL Powley (1977) Det ventromediala hypotalamiska syndromet, mättnad och en kefalisk hypotes. Psychol Rev 84, 89 – 126.

35. MF Dallman, N Pecoraro, SF Akana et al. (2003) Kronisk stress och fetma: en ny syn på "komfortmat". Proc Natl Acad Sci USA 100, 11696 – 11701.

36. KC Berridge, CY Ho, JM Richard et al. (2010) Den frestade hjärnan äter: nöje och lustkretsar i fetma och ätstörningar. Hjärn Res 1350, 43 – 64.

37. KC Berridge (2007) Debatten om dopamins roll i belöning: fallet för incitament. Psykofarmakologi (Berl) 191, 391-431.

38. DA Highfield, AN Mead, JW Grimm et al. (2002) Återinförande av kokain som söker hos 129X1 / SvJ-möss: effekter av kokainprimning, kokainkoder och livsmedelsberövande. Psykofarmakologi (Berl) 161, 417 – 424.

39. KD Carr (2007) Kronisk livsmedelsbegränsning: förbättra effekterna på läkemedelsbelöning och striatal cellsignalering. Physiol Behav 91, 459 – 472.

40. HR Berthoud (2007) Interaktioner mellan den "kognitiva" och "metaboliska" hjärnan vid kontroll av matintag. Physiol Behav 91, 486 – 498.

41. BJ Rolls (2003) America's supersizing: portionstorlek och fetmaepidemin. Nutr Today 38, 42 – 53.

42. DA Levitsky & T Youn (2004) Ju mer mat unga vuxna serveras, desto mer äter de. J Nutr 134, 2546-2549.

43. B Wansink & J Kim (2005) Dålig popcorn i stora hinkar: portionsstorlek kan påverka intaget lika mycket som smak. J Nutr Educ Behav 37, 242–245.

44. B Wansink, K van Ittersum & JE Painter (2006) Glass illusioner skålar, skedar och självbetjänade portionsstorlekar. Am J Prev Med 31, 240–243.

45. B Wansink & CR Payne (2008) Ätbeteende och fetma på kinesiska bufféer. Fetma (Silver Spring) 16, 1957–1960.

46. BJ Rolls, LS Roe & JS Meengs (2006) Större portionsstorlekar leder till en ihållande ökning av energiintaget under två dagar. J Am Diet Assoc 2, 106–543.

47. A Sclafani & D Springer (1976) Fetma hos vuxna råttor: likheter med hypotalamus och mänskligt fetma syndrom. Physiol uppför 17, 461–471.

48. MG Tordoff (2002) Fetma efter val: det kraftfulla inflytandet av näringsämne tillgänglighet på näringsintag. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 282, R1536 – R1539.

49. GD Petrovich & M Gallagher (2003) Amygdala delsystem och kontroll av utfodringsbeteende genom inlärda signaler. Ann NY Acad Sci 985, 251–262.

50. IE de Araujo, AJ Oliveira-Maia, TD Sotnikova et al. (2008) Matbelöning i frånvaro av smakreceptorsignalering. Neuron 57, 930 – 941.

51. HR Berthoud, NR Lenard & AC Shin (2011) Matbelöning, hyperfagi och fetma. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 300, R1266 – R1277.

52. HJ Grill & R Norgren (1978) Smakreaktivitetstestet. I. Mimetiska svar på gustatoriska stimuli hos neurologiskt normala råttor. Brain Res 143, 263-279.

53. JE Steiner (1973) Det gustofaciala svaret: observationer av normala och anancefala nyfödda barn. Bethesda, MD: US Department of Health, Education and Welfare.

54. KC Berridge (2000) Mätning av hedonpåverkan hos djur och spädbarn: mikrostruktur av affektiv smakreaktivitetsmönster. Neurosci Biobehav Rev 24, 173 – 198.

55. KC Berridge & ML Kringelbach (2008) Affektiv neurovetenskap av nöje: belöning hos människor och djur. Psykofarmakologi (Berl) 199, 457–480.

56. JV Verhagen (2006) De neurokognitiva grunderna för människans multimodala matuppfattning: medvetslöshet. Brain Res Brain Res Rev 53, 271 – 286.

57. ET Rolls, JV Verhagen & M Kadohisa (2003) Representationer av konsistens av mat i primatens orbitofrontal cortex: nervceller som reagerar på viskositet, grannhet och capsaicin. J Neurophysiol 90, 3711–3724.

58. ET Rolls (2000) Orbitofrontal cortex och belöning. Cereb Cortex 10, 284 – 294.

59. DM Small, M Jones-Gotman, RJ Zatorre et al. (1997) En roll för den högra främre temporala loben i erkännande av smakkvalitet. J Neurosci 17, 5136 – 5142.

60. DM Small, DH Zald, M Jones-Gotman et al. (1999) Mänskliga kortikala gustatoriska områden: en översikt av funktionella neuroimaging data. Neuroreport. 10, 7 – 14.

61. IE de Araujo, ML Kringelbach, ET Rolls et al. (2003) Representation av umamismak i den mänskliga hjärnan. J Neurophysiol 90, 313 – 319.

62. IE de Araujo, ET Rolls, ML Kringelbach et al. (2003) Smak-luktfyllningskonvergens och representationen av smakens behaglighet i den mänskliga hjärnan. Eur J Neurosci 18, 2059 – 2068.

63. ML Kringelbach (2004) Mat för tanken: hedonisk upplevelse utöver homeostas i den mänskliga hjärnan. Neuroscience 126, 807 – 819.

64. KC Berridge, TE Robinson & JW Aldridge (2009) Dissektera belöningskomponenter: 'gilla', 'vilja' och lärande. Curr Opin Pharmacol 9, 65–73.

65. W Schultz, P Dayan & PR Montague (1997) Ett neuralt substrat av förutsägelse och belöning. Vetenskap 275, 1593–1599.

66. RM Carelli (2002) Kärnan förvärvar och belönar: neurofysiologiska undersökningar i beteende djur. Behav Cogn Neurosci Rev 1, 281 – 296.

67. L Hernandez & BG Hoebel (1988) Utfodring och hypotalamusstimulering ökar dopaminomsättningen i accumbens. Physiol Behav 44, 599–606.

68. A Hajnal, GP Smith & R Norgren (2004) Oral sackarosstimulering ökar accumbens dopamin hos råtta. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 286, R31 – R37.

69. GP Smith (2004) Accumbens dopamin förmedlar den givande effekten av orosensorisk stimulering med sackaros. Aptit 43, 11 – 3.

70. TR Stratford & AE Kelley (1999) Bevis på ett funktionellt förhållande mellan kärnan accumbens skal och lateral hypotalamus undergraver kontrollen av utfodring beteende. J Neurosci 19, 11040–11048.

71. GC Harris, M Wimmer & G Aston-Jones (2005) En roll för laterala hypotalamiska orexinneuroner vid belöningssökning. Natur 437, 556–559.

72. C Peyron, DK Tighe, AN van den Pol et al. (1998) Neuroner som innehåller hypocretin (orexin) projicerar till flera neuronala system. J Neurosci 18, 9996 – 10015.

73. T Nakamura, K Uramura, T Nambu et al. (2000) Orexininducerad hyperlocomotion och stereotypi medieras av det dopaminergiska systemet. Hjärn Res 873, 181 – 187.

74. TM Korotkova, OA Sergeeva, KS Eriksson et al. (2003) Excitering av ventrale tegmentala dopaminerga och nondopaminerge neuroner av orexiner / hypokretiner. J Neurosci 23, 7 – 11.

75. TA Hare, J O'Doherty, CF Camerer et al. (2008) Dissocierar den orbitofrontala cortexens roll och striatum i beräkningen av målvärden och förutsägelsefel. J Neurosci 28, 5623–5630.

76. CS Soon, M Brass, HJ Heinze et al. (2008) Omedvetna determinanter för fria beslut i den mänskliga hjärnan. Nat Neurosci 11, 543 – 545.

77. A Bechara, H Damasio, D Tranel et al. (1997) Bestäm med fördel innan du känner till en fördelaktig strategi. Vetenskap 275, 1293 – 1295.

78. KM Hurley, H Herbert, MM Moga et al. (1991) Efferenta prognoser av den infralimbiska cortexen hos råttan. J Comp Neurol 308, 249 – 276.

79. HT Ghashghaei & H Barbas (2001) Neural interaktion mellan basala framhjärnan och funktionellt distinkta prefrontala cortices i rhesusapan. Neurovetenskap 103, 593–614.

80. M Tettamanti, E Rognoni, R Cafiero et al. (2012) Särskilda vägar för neuralkoppling för olika grundläggande känslor. Neuroimage 59, 1804 – 1817.

81. MJ Westerhaus & AD Loewy (2001) Central representation av det sympatiska nervsystemet i hjärnbarken. Brain Res 903, 117–127.

82. ND Volkow & RA Wise (2005) Hur kan drogberoende hjälpa oss att förstå fetma? Nat Neurosci 8, 555–560.

83. ND Volkow, GJ Wang, JS Fowler et al. (2008) Överlappande neuronala kretsar i beroende och fetma: bevis på systempatologi. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363, 3191 – 3200.

84. ML Pelchat (2002) Av mänsklig träldom: mattrang, besatthet, tvång och beroende. Physiol Behav 76, 347 – 352.

85. AS Levine, CM Kotz & BA Gosnell (2003) Sockerarter: hedoniska aspekter, neuroregulering och energibalans. Am J Clin Nutr 78, 834S – 842S.

86. AE Kelley & KC Berridge (2002) Neurovetenskapen för naturliga belöningar: relevans för beroendeframkallande läkemedel. J Neurosci 22, 3306–3311.

87. PS Grigson (2002) Som läkemedel mot choklad: separata belöningar modulerade av vanliga mekanismer? Physiol Behav 76, 389 – 395.

88. A Del Parigi, K Chen, AD Salbe et al. (2003) Är vi beroende av mat? Obes Res 11, 493 – 495.

89. RL Corwin & PS Grigson (2009) Symposiumöversikt - Matberoende: fakta eller fiktion? J Nutr 139, 617–619.

90. PJ Rogers & HJ Smit (2000) Matbegär och matberoende: en kritisk genomgång av bevisen ur ett biopsykosocialt perspektiv. Pharmacol Biochem Behav 66, 3–14.

91. C Davis & JC Carter (2009) Tvångsmässig överätning som missbruksstörning. En genomgång av teori och bevis. Aptit 53, 1–8.

92. DH Epstein & Y Shaham (2010) Cheesecake-råttor och frågan om matberoende. Nat Neurosci 13, 529-531.

93. SH Ahmed, PJ Kenny, GF Koob et al. (2002) Neurobiologiska bevis för hedonisk allostas förknippad med upptrappande kokainanvändning. Nat Neurosci 5, 625 – 626.

94. A Markou & GF Koob (1991) Postcocaine anhedonia. En djurmodell för kokainuttag. Neuropsykofarmakologi 4, 17–26.

95. SJ Russo, DM Dietz, D Dumitriu et al. (2010) Den beroende synapsen: mekanismer för synaptisk och strukturell plasticitet i nucleus accumbens. Trender Neurosci 33, 267 – 276.

96. SE Hyman, RC Malenka & EJ Nestler (2006) Neurala mekanismer för missbruk: rollen som belöningsrelaterat lärande och minne. Annu Rev Neurosci 29, 565–598.

97. GF Koob & M Le Moal (2005) Belöning av neurokretsar och den "mörka sidan" av narkotikamissbruk. Nat Neurosci 8, 1442–1444.

98. GF Koob & M Le Moal (2008) Missbruk och hjärnans motvärldssystem. Annu Rev Psychol 59, 29–53.

99. NM Avena, P Rada & BG Hoebel (2008) Bevis för sockerberoende: beteendemässiga och neurokemiska effekter av intermittent, överdrivet sockerintag. Neurosci Biobehav Rev 32, 20–39.

100. NT Bello, KL Sweigart, JM Lakoski et al. (2003) Begränsad utfodring med schemalagd sackarosåtkomst resulterar i en uppreglering av råttdopamintransportören. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 284, R1260 – R1268.

101. NT Bello, LR Lucas & A Hajnal (2002) Upprepad sackarosåtkomst påverkar dopamin D2-receptordensitet i striatum. Neuroreport 13, 1575–1578.

102. P Cottone, V Sabino, L Steardo et al. (2008) Intermittent tillgång till föredragen mat minskar den förstärkande effektiviteten hos chow hos råttor. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 295, R1066 – R1076.

103. PM Johnson & PJ Kenny (2010) Dopamin D2-receptorer i missbruksliknande belöningsdysfunktion och tvångsmässig ätning hos överviktiga råttor. Nat Neurosci 13, 635-641.

104. JW Dalley, TD Fryer, L Brichard et al. (2007) Nucleus accumbens D2 / 3-receptorer förutspår dragimpulsivitet och förstärkning av kokain. Vetenskap 315, 1267 – 1270.

105. GJ Wang, ND Volkow, PK Thanos et al. (2004) Likhet mellan fetma och drogberoende som bedömdes av neurofunktionell avbildning: en konceptgranskning. J Addict Dis 23, 39 – 53.

106. MM Boggiano, PC Chandler, JB Viana et al. (2005) Kombinerad bantning och stress framkallar överdrivna svar på opioider hos råttor med ätligt ben. Behav Neurosci 119, 1207 – 1214.

107. RL Corwin (2006) Bingeing råttor: en modell av intermittent överdrivet beteende? Aptit 46, 11 – 5.

108. NC Liang, A Hajnal & R Norgren (2006) Skammatande majsolja ökar accumbens dopamin hos råtta. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 291: R1236 – R1239.

109. CT De Souza, EP Araujo, S Bordin et al. (2005) Konsumtion av en fettrik kost aktiverar ett proinflammatoriskt svar och inducerar insulinresistens i hypotalamus. Endokrinologi 146, 4192 – 4199.

110. M Milanski, G Degasperi, A Coope et al. (2009) Mättade fettsyror ger ett inflammatoriskt svar främst genom aktivering av TLR4-signalering i hypothalamus: implikationer för patogenesen av fetma. J Neurosci 29, 359 – 370.

111. M Milanski, AP Arruda, A Coope et al. (2012) Hämning av hypotalamisk inflammation vänder dietinducerad insulinresistens i levern. Diabetes 61, 1455 – 1462.

112. AP Arruda, M Milanski, A Coope et al. (2011) Lågklassig hypotalamisk inflammation leder till defekt termogenes, insulinresistens och försämrad insulinsekretion. Endokrinologi 152, 1314 – 1326.

113. VC Calegari, AS Torsoni, EC Vanzela et al. (2011) Inflammation av hypothalamus leder till bristfällig ö i bukspottkörteln. J Biol Chem 286, 12870 – 12880.

114. DJ Clegg, K Gotoh, C Kemp et al. (2011) Konsumtion av en fettsnål diet inducerar central insulinresistens oberoende av fett. Physiol Behav 103, 10 – 16.

115. SC Benoit, CJ Kemp, CF Elias et al. (2009) Palmitinsyra förmedlar hypotalaminsulinresistens genom att förändra PKC-theta subcellulär lokalisering i gnagare. J Clin Invest 119, 2577 – 2589.

116. KK Ryan, SC Woods & RJ Seeley (2012) Centrala nervsystemets mekanismer som förbinder konsumtionen av välsmakande högfettdieter till försvaret av större fetthet. Cell Metab 15, 137–149.

117. JP Thaler, CX Yi, EA Schur et al. (2012) Fetma är förknippat med hypotalamisk skada hos gnagare och människor. J Clin Invest 122, 153 – 162.

118. X Zhang, G Zhang, H Zhang et al. (2008) Hypotalamisk IKKbeta / NF-kappaB- och ER-stress kopplar överföring till energibalans och fetma. Cell 135, 61 – 73.

119. KA Posey, DJ Clegg, RL Printz et al. (2009) Hypotalamisk proinflammatorisk lipidansamling, inflammation och insulinresistens hos råttor som fick en fettsnål diet. Am J Physiol Endocrinol Metab 296, E1003 – E1012.

120. E Rother, R Kuschewski, MA Alcazar et al. (2012) Hypotalamisk JNK1- och IKKbeta-aktivering och försämrad tidig postnatal glukosmetabolism efter maternals perinatal matning med hög fetthalt. Endokrinologi 153, 770 – 781.

121. DE Cintra, ER Ropelle, JC Moraes et al. . (2012) Omättade fettsyror återställer dietinducerad hypotalamisk inflammation vid fetma. PLoS ONE 7, e30571.

122. S Gupta, AG Knight, JN Keller et al. (2012) Mättade långkedjiga fettsyror aktiverar inflammatorisk signalering i astrocyter. J Neurochem 120, 1060 – 71.

123. CB de La Serre, CL Ellis, J Lee et al. (2010) Benägenhet till fettreducerad fetma hos råttor är förknippad med förändringar i tarmmikrobiota och tarminflammation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 299, G440 – G448.

124. N Mohammed, L Tang, A Jahangiri et al. (2012) Förhöjda IgG-nivåer mot specifika bakteriella antigener hos överviktiga patienter med diabetes och hos möss med dietinducerad fetma och glukosintolerans. Ämnesomsättning. Epublicering före tryckningen.

125. YY Lam, CW Ha, CR Campbell et al. . (2012) Ökad tarmpermeabilitet och mikrobiotaförändring associerar med mesenterisk fettinflammation och metabolisk dysfunktion hos dietinducerade feta möss. PLoS ONE 7, e34233.

126. J Henao-Mejia, E Elinav, C Jin et al. (2012) Inflammasommedierad dysbios reglerar utvecklingen av NAFLD och fetma. Natur 482, 179 – 185.

127. E Elinav, T Strowig, AL Kau et al. (2011) NLRP6 inflammasom reglerar kolonisk mikrobiell ekologi och risk för kolit. Cell 145, 745 – 757.

128. K Harris, A Kassis, G Major et al. (2012) Är tarmens mikrobiota en ny faktor som bidrar till fetma och dess metaboliska störningar? J Obes 2012, 879151.

129. M Vijay-Kumar & AT Gewirtz (2012) Kan predisposition för NAFLD och fetma överföras? Cell Metab 15, 419-420.

130. G Paulino, Serre C Barbier de la, TA Knotts et al. (2009) Ökat uttryck av receptorer för orexigeniska faktorer i nodosgrupp av dietinducerade feta råttor. Am J Physiol Endocrinol Metab 296, E898 – E903.

131. G de Lartigue, Serre C Barbier de la, E Espero et al. (2011) Dietinducerad fetma leder till utveckling av leptinresistens i vagala afferenta neuroner. Am J Physiol Endocrinol Metab 301, E187 – E195.

132. MJ Donovan, G Paulino & HE Raybould (2009) Aktivering av bakhjärnneuroner som svar på gastrointestinal lipid försvagas av dieter med hög fetthalt och hög energi hos möss som är benägna att dietinducerad fetma. Brain Res 1248, 136–140.

133. W Nefti, C Chaumontet, G Fromentin et al. (2009) En fettrik diet dämpar det centrala svaret på mättnadssignaler inom måltid och modifierar receptoruttrycket för vagala afferenter hos möss. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 296, R1681 – R1686.

134. S Kentish, H Li, LK Philp, TA O'Donnell et al. (2012) Dietinducerad anpassning av vagal afferent funktion. J Physiol 590, 209-221.

135. DM Daly, SJ Park, WC Valinsky et al. (2011) Nedsatt signal från tarmens afferenta nervmättnad och vagal afferent excitabilitet i diet inducerad fetma hos musen. J Physiol 589, 2857 – 2870.

136. T Garland Jr, H Schutz, MA Chappell et al. (2011) Den biologiska kontrollen av frivillig träning, spontan fysisk aktivitet och dagliga energikostnader i förhållande till fetma: mänskliga och gnagare perspektiv. J Exp Biol 214, 206 – 229.

137. P Bostrom, J Wu, MP Jedrychowski et al. (2012) En PGC1-alfa-beroende myokin som driver brunfettliknande utveckling av vitt fett och termogenes. Natur 481, 463 – 468.