Underviktiga råttor har ökat dopaminfrigörande och trubbigt acetylkolinrespons i nukleinsubstrumentet medan bingeing på sackaros (2008)

NM AVENA,^a P. RADA,^a,b och BG HOEBEL^a,*

Den aktuella studien testade om råttor släpper ut mer accumbens dopamin (DA) under en sockerbit när de är underviktiga jämfört med normalviktiga. Eftersom acetylkolin (ACh) i nucleus accumbens (NAc) normalt ökar när en måltid fortskrider och mättnad uppstår, testade vi även om ACh-frisättningen förändras när ett djur har gått ner i vikt. Råttor hölls på daglig tillgång till foder i 8 timmar, med 10 % sackaroslösning tillgänglig under de första 2 timmarna. Mikrodialys utförd på dag 21, vid normal kroppsvikt, visade en ökning av extracellulär DA till 122 % av baslinjen som svar på att dricka sackaros. Extracellulär ACh nådde sin topp vid slutet av måltiden. Därefter fick råttorna föda och sackarosbegränsade så att de på dag 28 hade 85 % kroppsvikt. När de testades på nytt släppte dessa djur avsevärt mer DA när de drack sackaros (179%), men frisättningen av ACh misslyckades med att öka. En kontrollgrupp testades på samma sätt men fick socker endast på dag 1, 21 och 28. Vid normal kroppsvikt visade kontrolldjuren en icke-signifikant ökning av DA när de drack sackaros på dag 21. På dag 28, vid 85 % kroppsvikt visade kontrollerna en liten ökning (124%) i DA-frisättning; detta var dock signifikant lägre än de 179 % som observerades hos underviktiga råttor med daglig tillgång till socker. Dessa fynd tyder på att när ett djur hetsar på socker och sedan går ner i vikt, släpper hetet betydligt mer DA och mindre ACh än när djuren har en normal kroppsvikt.

Ämnen och operation

Sprague-Dawley-hanråttor (300–325 g) erhölls från Taconic Farms (Germantown, NY, USA) och hölls individuellt på en omvänd 12-timmars ljus/mörker-cykel. Alla procedurer godkändes av Princeton University Institutional Animal Care and Use Committee och överensstämde med National Institutes of Healths riktlinjer för etisk användning av djur. Ansträngningar gjordes för att minimera användningen av djur och deras lidande. Vatten var kontinuerligt tillgängligt förutom under mikrodialystesterna.

Alla råttor opererades för att implantera styrkanyler för mikrodialys. De sövdes med 20 mg/kg xylazin och 100 mg/kg ketamin (ip), kompletterade med ketamin efter behov. Bilaterala 21 gauge styrskaft av rostfritt stål riktades mot det bakre mediala accumbensskalet (främre: +1.2 mm, lateralt: 0.8 mm och ventralt: 4.0 mm, med hänvisning till bregma, midsagittal sinus respektive yta av den jämna skallen). Mikrodialyssonder sattes in senare (se nedan) och förlängdes ytterligare 5 mm ventralt.

Beteendeförfaranden

Efter cirka 1 veckas kirurgisk återhämtning, försöksgruppen (n=7) hölls på 16 timmars daglig matrestriktion (12 timmars ljus och 4 timmar in i mörkret, ingen mat tillgänglig) följt av 2 timmars tillgång till en 10% sackaroslösning (från 4:e–6:e timmen i mörkret ) och 8 timmars tillgång till gnagarfoder (från 4:e timmen efter mörkrets inträde). Denna begränsade åtkomstprocedur skiljer sig något från, men på många sätt liknar, vad vi har använt tidigare för att framkalla tecken på beroende (Avena et al., 2008). Kontrollgruppen (n=7) bibehölls på detta schema på dag 1 och dag 21 och hade chow tillgänglig AD libitum under tiden. På dag 21 utfördes mikrodialys, som beskrivs nedan.

Med början på dag 22 reducerades alla råttor gradvis i kroppsvikt till 85 % av sin startvikt under loppet av nästa vecka. Försöksgruppen var begränsad till 5 g foder per dag och tillgång till sackaroslösningen i 2 timmar, men mängden sackaros som gavs var begränsad till den genomsnittliga mängden som varje djur hade ätit under dagarna 19–21. Detta gjordes för att säkerställa att djuren skulle gå ner i vikt och inte kompensera för bristen på tillgängliga kalorier genom att konsumera för stora mängder sackaros. Kontrollgruppen var på liknande sätt viktreducerad, men hade inte tillgång till sackaros under denna period, förutom på dag 28 under mikrodialyssessionen (beskrivs nedan). Kroppsvikter registrerades dagligen under viktminskningsperioden, och om djuren inte gick ner i vikt i en jämn hastighet, för att vara 85 % av sin kroppsvikt dag 28, fick de något mindre foder nästa dag.

Mikrodialysprocedurer

In vivo mikrodialys användes för att mäta extracellulär DA- och ACh-frisättning i NAc-skalet. Mikrodialyssonder konstruerades av kiselglasrör (37 μm innerdiameter, Polymicro Technologies Inc., Phoenix, AZ, USA) inuti ett 26 gauge rostfritt stålrör med en mikrodialysspets av cellulosaslang förseglad i änden med epoxi (Spectrum Medical Co., Los Angeles, CA, USA, 6000 molecular vikt, 0.2 mm ytterdiameter×2.0 mm lång) (Hernandez et al., 1986). På dag 20 sattes mikrodialyssonder och cementerades på plats i minst 18 timmar före insamlingar för att möjliggöra att neurotransmittorns återhämtning stabiliseras. Prober perfunderades med en buffrad Ringers lösning (142 mM NaCl, 3.9 mM KCl, 1.2 mM CaCl₂, 1.0 mM MgCl₂, 1.35 mM Na₂HPO₄0.3 mM NaH₂PO₄pH 7.35) vid en flödeshastighet av 0.5 μl/min över natten och 1.3 μl/min med start 2 timmar innan experimentet började dag 21. Neostigmin (0.3 μM) sattes till perfusionsvätskan för att förbättra basal återvinning av ACh genom att hindra enzymatisk nedbrytning.

På dag 21 vid normal kroppsvikt togs tre på varandra följande 30-minuters baslinjeprover innan sackarosåtkomst. Alla råttor gavs sedan AD libitum tillgång endast till sackaros i 2 timmar, med prover som samlas in var 30:e minut. Efterprover togs efter sackarosåtkomst, under vilken tid råttorna inte hade tillgång till sackaros eller foder. Varje prov delades; hälften för DA-analys och hälften för ACh.

Efter experimentet på dag 21 viktreducerades djuren såsom beskrivits ovan. Dag 27 återfördes de till dialysburarna. En ny mikrodialysprob sattes in i NAc på den kontralaterala sidan (motbalanserad mellan råttor) och perfunderades för stabilisering över natten. På dag 28 följdes samma mikrodialysprocedurer som på dag 21, förutom att denna gång var djuren i ett viktreducerat tillstånd, och mängden sackaros som de fick konsumera klämdes fast vid medelintaget för varje djur på dagarna 19–21.

DA- och ACh-analyser

DA och dess metaboliter, 3,4-dihydroxi-fenylättiksyra (DOPAC) och homovanillinsyra (HVA), analyserades med omvänd fas, högpresterande vätskekromatografi med elektrokemisk detektion (HPLC-EC). Prover injicerades i en 20-μl provslinga som leder till en 10 cm kolonn med 3.2 mm hål och 3 μm C18-packning (Brownlee Co. Model 6213, San Jose, CA, USA). Den mobila fasen innehöll 60 mM NaH₂PO₄, 100 μM EDTA, 1.24 mM CH₃(CH₂)₆SO₃Na·H₂O och 5% vol/vol MeOH. DA, DOPAC och HVA mättes med en kulometrisk detektor (ESA Co. Model 5100A, Chelmsford, MA, USA) med konditioneringspotentialen inställd på +500 mV och arbetscellspotentialen på -400 mV.

ACh mättes med omvänd fas HPLC-EC med användning av en 20-μl provslinga med en 10 cm C18 analytisk kolonn (Chrompack Inc., Palo Alto, CA, USA). ACh omvandlades till betain och väteperoxid (H₂O₂200 (acetylkolinesteras och kolinoxidas från Sigma, St Louis, MO, USA). Den mobila fasen var XNUMX mM K₃PO₄ vid pH 8.0. En amperometrisk detektor användes (EG&G Princeton Applied Research, Law-renceville, NJ, USA). Den H₂O₂ oxiderades på en platinaelektrod (BAS, West Lafayette, IN, USA) inställd på 500 mV med avseende på en Ag-AgCl-referenselektrod (EG&G Princeton Applied Research).

Histologi

Vid slutet av experimentet utfördes histologi för att verifiera placeringen av mikrodialyssond. Råttor fick en överdos av natriumpentobarbital och när de var djupt bedövade perfuserades de intrakardialt med 0.9 % koksaltlösning följt av 10 % formaldehyd. Hjärnorna togs bort, frystes och skars i 40 st μm sektioner, med början anteriort till accumbens tills platserna för sondspetsarna lokaliserades och plottades med hjälp av atlasen för Paxinos och Watson (2005).

Dataanalys

Sackarosintaget registrerades till närmaste ml, och intaget mellan grupper analyserades av en oparad t-test som jämför intaget på dag 21 mellan den dagliga sockerätande gruppen och gruppen med socker två gånger. Dagligt sockerintag och basala DA-nivåer analyserades genom en envägsanalys av varians med upprepade mått (ANOVA). Kroppsvikter under viktbegränsningsfasen jämfördes mellan grupper med tvåvägs upprepade mätningar ANOVA. Mikrodialysdata normaliserades till procent av baslinjen och analyserades med en- eller tvåvägs upprepade mätningar ANOVA. Post hoc Tukeys ärligt signifikanta skillnadstester användes när det var motiverat.

DA-frisättning förstärks av kroppsviktsminskning hos sockerätande råttor

Vid normal kroppsvikt ökade råttor med 2 timmars tillgång till socker varje dag sitt intag under de 21 dagarna (F(20,230) = 6.02, P<0.001, Fig 1), och vid dag 21 konsumerade de betydligt mer än kontrollgruppen som endast hade tillgång dag 1 och 21 (t(16) = 4.84, P<0.001; 16.2±1.5 kcal respektive 3.9±1 kcal).

 

Fig 1

Dagligt sockerintag under de 21 dagarna vid normal kroppsvikt. Intaget ökade signifikant över tiden för råttorna med 2 timmars tillgång till socker varje dag. Kontrollgruppen drack ungefär samma mängd dag 1 och 21.

Basala DA-nivåer var som följer: 2 timmars daglig sockergrupp vid normal kroppsvikt (dag 21) = 0.75±0.18 fmol; 2-timmars daglig sockergrupp vid reducerad kroppsvikt (dag 28)=0.88±0.35 fmol; 2-timmars socker två gånger kontrollgrupp vid normal kroppsvikt (dag 21)=1.03±0.17 fmol; 2-timmars socker två gånger kontrollgrupp vid reducerad kroppsvikt (dag 28)=0.78±0.24 fmol, utan signifikanta skillnader mellan grupperna.

För den experimentella gruppen som ätit sackaros dagligen visade mikrodialys utförd dag 21, vid normal kroppsvikt, en ökning av extracellulär DA till 122±4 % som svar på att dricka sackaros (dag 21:F(6,48) = 8.23, P<0.001, Fig. 2A). Kontrolldjur visade ingen signifikant ökning av DA på dag 21, när de drack sackaros för andra gången.

 

Fig 2

Accumbens DA och ACh frisätts när råttor äter socker vid normal kroppsvikt och sedan igen vid 85 % kroppsvikt. (A) DA frisätts som svar på att dricka socker på dag 21 av tillgång till normal kroppsvikt, och (B) denna frisättning förstärks (till 179% av .

Under viktreduktionsfasen sjönk kroppsvikten hos råttorna i båda grupperna stadigt till cirka 85 % under loppet av 7 dagar (86±1.5 % respektive 82±1.2 %, experiment- och kontrollgrupper). På dag 28, vid 85 % kroppsvikt, släppte råttor som hade ätit mer DA i NAc när de drack socker (179±14% av baslinjen) jämfört med kontrollgruppen (124±6%; F(6,72) = 3.98, P<0.002, Fig. 2B).

När man jämförde varje grupp över tid, var DA-frisättningen signifikant större för den 2-timmars dagliga sockergruppen när de hade en reducerad kroppsvikt jämfört med vid normal kroppsvikt (F(1,7) = 19.93, P<0.005). Denna effekt observerades inte i 2-timmarssocker två gånger kontrollgruppen, som visade en liknande ökning av DA vid normal och minskad kroppsvikt.

Analys av data för DOPAC och HVA presenteras i Tabell 1. Nivåerna av metaboliterna var generellt sett högre för den dagliga hetsätningsgruppen jämfört med kontrollgruppen och förändrades inte signifikant av matrestriktioner.

 

Tabell 1

DA-metabolitnivåer (DOPAC och HVA) hos djur som hetsäter varje dag vid normal och reducerad kroppsvikt, och kontroller med tillgång till socker endast ett fåtal gånger, vid normal och reducerad kroppsvikt

ACh-frisättning försvagas hos sockerätande råttor när de är underviktiga

På dag 21, vid normal kroppsvikt, ökade extracellulär ACh under sockermåltiden och nådde en topp i slutet för bingegruppen (dag 21: 127±10 %, F(6,48) = 3.11, P<0.005, Fig. 2C); på dag 28 försvann emellertid ACh-effekten när råttor var underviktiga (100±6% av baslinjen). Kontrolldjur, å andra sidan, visade en signifikant ökning av ACh-frisättning i slutet av måltiden vid både normalvikt (177±7 %, F(6,36) = 4.59, P<0.005; Fig. 2C) och minskad kroppsvikt (116±6 %, F(6,36) = 3.94, P<0.005; Fig. 2D).

Mikrodialyssonder var primärt belägna i den mediala skalregionen av NAc (Fig 3).

 

Fig 3

Histologi visade att mikrodialysprover togs främst från det mediala NAc-skalet. AcbC=accumbens kärna, CPu=caudate, aca=anterior commissure.

Sockerinducerad DA-frisättning förstärks hos råttor som får hets att ha låg kroppsvikt

Fynden tyder på att djur som hetsäter en sockerlösning, och sedan går ner i vikt, visar en större procentuell ökning av DA-frisättning i NAc än vid normal kroppsvikt och mer än icke hetsätande djur med låg vikt. I en tidigare studie, när underviktiga råttor matades med vanlig foder eller fick systemiskt amfetamin eller morfin, observerades inte ökad DA-frisättning; Men när amfetamin administrerades direkt i NAc frigjorde det betydligt mer DA, vilket tyder på att vesikulär DA hade ackumulerats (Pothos et al., 1995a). Förändringar i basalnivå, mängden som frigörs och receptorbindning kan alla påverka det faktum att läkemedel är mer förstärkande när djuren har en låg vikt (Carroll och Meisch, 1979; Carroll och Stotz, 1983; Carroll, 1985; Carr et al., 2000; Carr, 2002; Cadoni et al., 2003). De nuvarande uppgifterna tyder på att ökad frisättning är en faktor vid socker hets när maten begränsas.

Den ökade DA-ökningen i NAc är kopplad till en dämpning av ACh-frisättning. Vi har tidigare visat att ACh-nivåerna i NAc normalt ökar under en måltid när matningen saktar ner (Mark et al., 1992) och kan nå sin topp när matningen upphör (Rada et al., 2005; Hoebel et al., 2007). Pratt och Kelley (2005) föreslog också en roll för accumbens ACh i mättnad genom att visa att antagonism av de muskarina receptorerna med skopolamin hämmar matning. Detta läkemedel kan delvis verka indirekt genom att öka extracellulära ACh-nivåer (Chau et al., 2001). I föreliggande studie försvagades ACh-frisättning när djuren hade låg kroppsvikt. Denna trubbiga ACh-frisättning inträffade oberoende av kaloriintaget, eftersom både 2-timmars-dagligen och kontrollråttorna konsumerade liknande mängder socker vid normal och reducerad kroppsvikt. Således kan den försvagade ACh-frisättningen spela en roll för att mildra sockermättnad. Tillsammans med de resultat som erhållits med DA kan det vara så att bingeing är mer förstärkande hos djur med begränsade livsmedel på grund av både den ökade procentuella ökningen av DA och försvagad ACh-mättnadsfaktor.

Hetsätning vid låg kroppsvikt

Det aktuella experimentet använder en modifierad version av modellen för hetsätning av socker som vi tidigare har visat för att producera beteenden och neurokemiska förändringar kvalitativt som de som ses med missbruk av droger (Avena, 2007; Avena et al., 2008). De huvudsakliga skillnaderna är en mer begränsad period av tillgång till sackaros (2 timmar mot 12 timmar) och matrestriktioner för att minska kroppsvikten till 85 %. Viktminskning till 85 % eller mer under loppet av en vecka, som i denna studie, har använts av andra (Pothos et al., 1995a; Cadoni et al., 2003). Dessa modifieringar av modellen införlivades 1) för att underlätta viktminskning, 2) framhäver att hetsätningsbeteende också kan modelleras med kortare tillgångsperioder, och 3) för att testa förslaget att socker hetsätning kan vara mer förstärkande, mätt med DA-frisättning, vid reducerad kroppsvikt.

Utöver modellen som beskrivs i detta manuskript har andra modeller av hetsätning beskrivits (Hagan och Moss, 1997; Corwin och Buda-Levin, 2004; Boggiano et al., 2005), av vilka några har visat att hetsbeteende förstärks när djur är kroniskt begränsade till mat (Hagan och Moss, 1997; Boggiano et al., 2005). Andra modeller har också använt korta (t.ex. 1 eller 2 timmar) begränsade tillgångsperioder till välsmakande livsmedel, såsom sockerarter, fetter och/eller söt-fettblandningar (Corwin et al., 1998; Boggiano et al., 2005; Berner et al., 2008).

Denna rapport utökar litteraturen genom att visa ökad DA-frisättning i NAc som svar på upprepad hetsätning av en sockerlösning medan den har en reducerad kroppsvikt. Wilson et al. (1995) visade att 20-timmars matrestriktion ökade frisättningen av accumbens DA som svar på att dricka en välsmakande lösning. Bassareo och Di Chiara (1999) fann att akut matrestriktion kunde återinföra DA-frisättning i NAc efter att svaret har vant sig på grund av brist på nyhet. Vi rapporterade att daglig 12-timmars matrestriktion följt av socker hetsande släppte DA i NAc, även efter 3 veckor på denna diet (Rada et al., 2005). De nuvarande resultaten stöder alla dessa fynd och tyder vidare på att upprepad exponering för en välsmakande lösning i form av hetsätning kan ge en förbättring av DA-frisättning när råttor är underviktiga. Det förväntas att smakligheten hos sackaroslösningen som används i föreliggande studie är delvis ansvarig för resultaten. Eftersom fett (Liang et al., 2006), sackaros (Rada et al., 2005), och smaken av sackaros (Avena et al., 2006) har alla visat sig upprepade gånger frigöra DA i NAc hos normalviktiga, hetsätande djur, förutspås det att dessa livsmedel och andra välsmakande smaker alla skulle ge en förbättring av DA-frisättning hos underviktiga djur, vilket visas med socker i nutid studie.

En inkörsport till ätstörningar?

Korta perioder av åtkomst kan modellera hetsätning hos människor, vilket definieras av DSM-IV-TR som en period av cirka 2 timmars överdriven ätning (American Psychiatric Association, 2000). De kortare tillträdesperioderna är särskilt relevanta när man diskuterar hetsätning med låg kroppsvikt som en modell för vissa restriktiva ätstörningar. Dessa hetsätningsepisoder åtföljs av bristande kontroll, som känslan av att man inte kan sluta äta. Kliniskt är hetsätningsepisoder förknippade med tre eller fler av följande: 1) äta tills man känner sig obehagligt mätt, 2) äta stora mängder mat när man inte är fysiskt hungrig, 3) äta mycket snabbare än normalt, 4) äta ensam pga. man skäms över hur mycket de äter, 4) känner sig äcklad, deprimerad eller skyldig efter att ha ätit för mycket, eller 5) påtaglig ångest eller oro angående hetsätning. För att uppfylla diagnostiska kriterier för hetsätningsstörning måste hetsätning förekomma i genomsnitt minst 2 dagar i veckan under 6 månader. En roll för DA har föreslagits av studier som visar att patienter som hetsäter har en polymorfism i DA-transportörgenen (Shinohara et al., 2004). Patienter med hetsätningsstörning visar också förändringar i hjärnan som tyder på en förändrad belöningskänslighet, inklusive närvaron av A1-allelen, som är associerad med minskad D2-receptordensitet (Davis et al., 2008). Tillsammans kan dessa genförändringar orsaka en dysreglering av DA-återupptag som bidrar till de förändrade hedoniska svaren på mat som rapporterats av patienter som hetsäter (Davis et al., 2008).

Liknande resultat har hittats hos patienter med bulimia nervosa. Med denna ätstörning, hetsäter patienterna och ägnar sig sedan åt kompenserande åtgärder för att rensa bort intagna kalorier via överdriven träning eller matbrist. Dessa patienter visar förändringar i hjärnområden som deltar i förstärkning. I synnerhet har återhämtande bulimiker trubbigt aktiveringen av den främre cingulate cortex, ett område i hjärnan som har en roll i förväntan om belöning som svar på glukosintag (Frank et al., 2006). Detta fynd tyder på att sådana individer kan ha ett minskat svar på de förstärkande aspekterna av mat, vilket orsakar sårbarhet för överätande. I det aktuella experimentet resulterade hetsätning med låg kroppsvikt i en ökning av accumbens DA-frisättning. Detta stöder ytterligare DA:s roll i de givande effekterna som observeras med bulimiker med självförvållad matrestriktion följt av hetsätningsepisoder.

Denna forskning stöddes av MH-65024 (till BT Walsh vid NY Psychiatric Inst./Columbia Univ. och BGH et al.), DA-10608 (till BGH) och DA-16458 och DK-79793 (stipendier till NMA). Vi tackar Miriam Bocarsly och Jacqueline Sullivan för deras hjälp med att förbereda manuskriptet. Data som presenteras här har diskuterats i ett granskningsdokument (Avena, 2007).

• American Psychiatric Association. Diagnostisk och statistisk manual för psykiska störningar fjärde upplagan textrevision (DSM-IV-TR) Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000.
• Avena NM. Undersöka de beroendeframkallande egenskaperna hos binge äter med hjälp av en djurmodell av sockerberoende. Exp Clin Psychopharmacol. 2007; 15: 481-491. [PubMed]
• Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bevis på sockerberoende: Beteendemässiga och neurokemiska effekter av intermittent, överdrivet sockerintag. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32:20–39. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Sockerkroppsmatning på ett binge-schema frisätter dopamin upprepade gånger och eliminerar acetylkolinmättnadsresponsen. Neuroscience. 2006; 139: 813-820. [PubMed]
• Bassareo V, Di Chiara G. Modulering av matningsinducerad aktivering av mesolimbisk dopaminöverföring genom aptitiva stimuli och dess relation till motivationstillstånd. Eur J Neurosci. 1999; 11: 4389-4397. [PubMed]
• Bell SM, Stewart RB, Thompson SC, Meisch RA. Matbrist ökar kokain-inducerad betingad platspreferens och rörelseaktivitet hos råttor. Psychopharmacology (Berl) 1997;131:1–8. [PubMed]
• Berner LA, Avena NM, Hoebel BG. Hetsätning, självbegränsning och ökad kroppsvikt hos råttor med tillgång till en diet med sött fett. Fetma. 2008 doi: 10.1038/oby.2008.328. Epub före tryck. [PubMed] [Cross Ref]
• Boggiano MM, Chandler PC, Viana JB, Oswald KD, Maldonado CR, Wauford PK. Kombinerad dieting och stress framkallar överdrivna respons på opioider i binge-äta råttor. Behav Neurosci. 2005; 119: 1207-1214. [PubMed]
• Cabeza de Vaca S, Carr KD. Matrestriktioner förstärker den centrala givande effekten av missbrukade droger. J Neurosci. 1998;18:7502–7510. [PubMed]
• Cadoni C, Solinas M, Valentini V, Di Chiara G. Selektiv psykostimulerande sensibilisering genom matbegränsning: differentiella förändringar i accumbens skal och kärndopamin. Eur J Neurosci. 2003;18:2326–2334. [PubMed]
• Carr KD. Förstärkning av läkemedelsbelöning genom kronisk matrestriktion: beteendebevis och underliggande mekanismer. Physiol Behav. 2002;76:353–364. [PubMed]
• Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S. Kronisk matrestriktion hos råttor förstärker den centrala givande effekten av kokain och delta1-opioidagonisten, DPDPE, men inte delta2-agonisten, deltorphin-II. Psykofarmakologi (Berl) 2000;152:200–207. [PubMed]
• Carroll ME. Rollen av matbrist i underhåll och återupptagande av kokainsökande beteende hos råttor. Drogalkohol Beroende. 1985; 16: 95-109. [PubMed]
• Carroll ME, Meisch RA. Effekter av matbrist på etonitazenkonsumtion hos råttor. Pharmacol Biochem Behav. 1979;10:155–159. [PubMed]
• Carroll ME, Stotz DC. Oral d-amfetamin och ketamin självadministration av rhesusapor: effekter av matbrist. J Pharmacol Exp Ther. 1983;227:28–34. [PubMed]
• Chau DT, Rada P, Kosloff RA, Taylor JL, Hoebel BG. Nucleus accumbens muskarina receptorer vid kontroll av beteendedepression: antidepressiva-liknande effekter av lokal M1-antagonist i Porsolts simtest. Neurovetenskap. 2001;104:791–798. [PubMed]
• Corwin RL, Buda-Levin A. Beteendemodeller för hetsätning. Physiol Behav. 2004;82:123–130. [PubMed]
• Corwin RL, Wojnicki FH, Fisher JO, Dimitriou SG, Rice HB, Young MA. Begränsad tillgång till ett fettalternativ i kosten påverkar intagsbeteendet men inte kroppssammansättningen hos hanråttor. Physiol Behav. 1998;65:545–553. [PubMed]
• Davis C, Levitan RD, Kaplan AS, Carter J, Reid C, Curtis C, Patte K, Hwang R, Kennedy JL. Belöningskänslighet och D2-dopaminreceptorgenen: en fallkontrollstudie av hetsätningsstörning. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;32:620–628. [PubMed]
• Deroche V, Marinelli M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Stressinducerad sensibilisering och glukokortikoider. I. Sensibilisering av dopaminberoende rörelseeffekter av amfetamin och morfin beror på stressinducerad kortikosteronsekretion. J Neurosci. 1995;15:7181-7188. [PubMed]
• Di Chiara G, Bassareo V. Belöningssystem och beroende: vad dopamin gör och inte gör. Curr Opin Pharmacol. 2007;7:69–76. [PubMed]
• Di Chiara G, Imperato A. Läkemedel som missbrukas av människor ökar synaptiska dopaminkoncentrationer i mesolimbic-systemet med fritt rörliga råttor. Proc Natl Acad Sci USA A. 1988; 85: 5274-5278. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Frank GK, Wagner A, Achenbach S, McConaha C, Skovira K, Aizenstein H, Carter CS, Kaye WH. Förändrad hjärnaktivitet hos kvinnor som återhämtade sig från ätstörningar av bulimisk typ efter en glukosutmaning: en pilotstudie. Int J Eat Disord. 2006;39:76–79. [PubMed]
• Hagan MM, Moss DE. Persistens av binge-äta mönster efter en historia av begränsning med intermittenta anfall av återfödning på smakrik mat hos råttor: konsekvenser för bulimia nervosa. Int J Eat Disord. 1997; 22: 411-420. [PubMed]
• Hernandez L, Stanley BG, Hoebel BG. En liten, avtagbar mikrodialysprob. Life Sci. 1986;39:2629-2637. [PubMed]
• Hoebel BG. Hjärn neurotransmittorer i mat och läkemedel belöning. Am J Clin Nutr. 1985; 42: 1133-1150. [PubMed]
• Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Accumbens dopamin-acetylkolinbalans i tillvägagångssätt och undvikande. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 617-627. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Hoebel BG, Rada P, Mark GP, Pothos E. Neurala system för förstärkning och hämning av beteende: Relevans för att äta, beroende och depression. I: Kahneman D, et al., redaktörer. Välbefinnande: grunderna för hedonisk psykologi. New York: Russell Sage Foundation; 1999. s. 558–572.
• Kelley AE, Berridge KC. Neurovetenskap av naturliga belöningar: relevans för beroendeframkallande droger. J Neurosci. 2002; 22: 3306-3311. [PubMed]
• Liang NC, Hajnal A, Norgren R. Sham matar majsolja ökar accumbens dopamin i råttan. Am J Physiol Regulator Integr Comp Physiol. 2006; 291: R1236-R1239. [PubMed]
• Mark GP, Rada P, Pothos E, Hoebel BG. Effekter av att äta och dricka på acetylkolinfrisättning i nucleus accumbens, striatum och hippocampus hos fritt uppförande råttor. J Neurochem. 1992;58:2269-2274. [PubMed]
• Oei TP. Effekter av kroppsviktsminskning och matbrist på självadministration av kokain. Pharmacol Biochem Behav. 1983;19:453–455. [PubMed]
• Papasava M, Singer G. Självadministrering av lågdos kokain av råttor vid reducerad och återvunnen kroppsvikt. Psykofarmakologi (Berl) 1985;85:419–425. [PubMed]
• Papasava M, Singer G, Papasava CL. Intravenös självadministrering av fentermin hos råttor som saknar mat: effekter av plötslig återmatning och saltlösningssubstitution. Pharmacol Biochem Behav. 1986;25:623-627. [PubMed]
• Paxinos G, Watson C. Rottehjärnan i stereotaxiska koordinater. New York: Academic Press; 2005.
• Pfeffer AO, Samson HH. Oral etanolförstärkning: interaktiva effekter av amfetamin, pimozid och matrestriktioner. Alkohol Drug Res. 1985;6:37–48. [PubMed]
• Pothos EN, Creese I, Hoebel BG. Begränsat ätande med viktminskning minskar selektivt extracellulärt dopamin i nucleus accumbens och förändrar dopaminsvaret på amfetamin, morfin och födointag. J Neurosci. 1995a;15:6640–6650. [PubMed]
• Pothos EN, Hernandez L, Hoebel BG. Kronisk matbrist minskar extracellulärt dopamin i nucleus accumbens: implikationer för en möjlig neurokemisk koppling mellan viktminskning och drogmissbruk. Obes Res. 1995b;3 (Suppl 4):525S–529S. [PubMed]
• Pratt WE, Kelley AE. Striatal muskarinreceptorantagonism minskar 24-h-matintaget i samband med minskat preproenkefalin-genuttryck. Eur J Neurosci. 2005; 22: 3229-3240. [PubMed]
• Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Dagligt bingeing på socker frisätter upprepade gånger dopamin i accumbens skalet. Neuroscience. 2005; 134: 737-744. [PubMed]
• Rouge-Pont F, Marinelli M, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Stressinducerad sensibilisering och glukokortikoider. II. Sensibilisering av ökningen av extracellulärt dopamin inducerad av kokain beror på stressinducerad kortikosteronsekretion. J Neurosci. 1995;15:7189–7195. [PubMed]
• Shinohara M, Mizushima H, Hirano M, Shioe K, Nakazawa M, Hiejima Y, Ono Y, Kanba S. Ätstörningar med hetsätningsbeteende är associerade med s-allelen av 3'-UTR VNTR-polymorfismen av dopamintransportörgenen . J Psychiatry Neurosci. 2004;29:134–137. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Wilson C, Nomikos GG, Collu M, Fibiger HC. Dopaminerga korrelat av motiverat beteende: vikten av drivkraft. J Neurosci. 1995;15:5169-5178. [PubMed]
• Kloka RA. Hjärndopamins roll i matbelöning och förstärkning. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006;361:1149–1158. [PMC gratis artikel] [PubMed]