- Enrico Patrono,
- Matteo Di Segni,
- Loris Patella,
- Diego Andolina,
- Alessandro Valzania,
- Emanuele Claudio Latagliata,
- Armando Felsani,
- Assunta Pompili,
- Antonella Gasbarri,
- Stefano Puglisi-Allegra,
- Rossella Ventur
Publicerad: Mars 17, 2015
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191
Abstrakt
Bakgrund
Ätstörningar verkar orsakas av en komplex interaktion mellan miljöfaktorer och genetiska faktorer, och tvångsmässigt ätande som svar på ogynnsamma omständigheter kännetecknar många ätstörningar.
Material och metoder
Vi jämförde tvångsliknande ätande i form av betingat undertryckande av välsmakande matsökning i ogynnsamma situationer hos stressade C57BL/6J- och DBA/2J-möss, två välkarakteriserade inavlade stammar, för att bestämma påverkan av gen-miljösamspel på detta beteende. fenotyp. Dessutom testade vi hypotesen att låg ackumbal D2-receptor (R) tillgänglighet är en genetisk riskfaktor för mattvångsliknande beteende och att miljöförhållanden som inducerar tvångsmässigt ätande förändrar D2R-uttrycket i striatum. För detta ändamål mätte vi D1R- och D2R-uttryck i striatum och D1R-, D2R- och α1R-nivåer i den mediala prefrontala cortexen, respektive genom western blot.
Resultat
Exponering för miljöförhållanden framkallar tvångsliknande ätbeteende, beroende på genetisk bakgrund. Detta beteendemönster är kopplat till minskad tillgänglighet av ackumbal D2R. Dessutom uppreglerar exponering för vissa miljöförhållanden D2R och nedreglerar α1R i striatum respektive mediala prefrontala cortex hos tvångsmässiga djur. Dessa fynd bekräftar funktionen av gen-miljösamspel i manifestationen av tvångsmässigt ätande och stödjer hypotesen att låg ackumbal D2R-tillgänglighet är en "konstitutiv" genetisk riskfaktor för tvångsliknande ätbeteende. Slutligen är D2R-uppreglering och α1R-nedreglering i striatum respektive mediala prefrontala cortex potentiella neuroadaptiva svar som parallellt skiftar från motiverat till tvångsmässigt ätande.
Citation: Patrono E, Di Segni M, Patella L, Andolina D, Valzania A, Latagliata EC, et al. (2015) När chokladsökning blir tvång: samspel mellan gen och miljö. PLoS ONE 10(3): e0120191. doi:10.1371/journal.pone.0120191
Akademisk redaktör: Henrik Oster, universitetet i Lübeck, TYSKLAND
Mottagen: Augusti 7, 2014; Accepterad: Februari 4, 2015; Publicerad: Mars 17, 2015
Upphovsrätt: © 2015 Patrono et al. Detta är en artikel med öppen tillgång som distribueras under villkoren i Creative Commons Attribution License, som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i vilket medium som helst, förutsatt att den ursprungliga författaren och källan krediteras
Data Tillgänglighet: All relevant information finns i papperet och dess stödjande informationsfiler.
finansiering: Arbetet stöddes av Ministero dell'Istruzione dell'Università e della Ricerca: Ateneo 2013 (C26A13L3PZ); FIRB 2010 (RBFR10RZ0N_001), Italien.
Konkurrerande intressen: Författarna har förklarat att inga konkurrerande intressen existerar.
Beskrivning
Ätstörningar orsakas av miljömässiga och genetiska faktorer och deras komplexa interaktioner [1, 2]. Det finns dock få genmiljöstudier på mänskliga ätstörningar [2] och djurstudier som har undersökt miljömässiga och genetiska faktorer vid tvångsmässig matsökning och -intag [3-6].
Stressiga upplevelser interagerar med genetiska faktorer och ökar risken för beroendeframkallande beteenden som inducerar förändringar i kortikostriatala dopamin (DA) och noradrenalin (NE) signaler som medierar motiverande framträdande tillskrivning [7-9]. Allt fler bevis har implicerat dopaminreceptorer i motiverat beteende [10-14] och D2Rs i benägenheten mot tvångsdrivna beteenden, såsom beroende [15-17].
Inavlade stammar av möss ger värdefulla modeller för att studera interaktionen mellan genetiska och miljöfaktorer [18]. C57Bl6 ⁄ J (C57) och DBA2⁄ J (DBA) möss är bland de mest studerade inavlade stammarna med avseende på psykobiologi eftersom de kännetecknas av tydliga skillnader i ett antal beteendesvar. De funktionella och anatomiska egenskaperna hos deras neurotransmittorsystem i hjärnan, såväl som de beteendemässiga utsignalerna till förstärkande och aversiva stimuli, har undersökts omfattande i dessa stammar, vilket ger viktig information om hur olika nervsystems svar på samma miljöstimuli är relaterat. till genetisk bakgrund, vilket leder till olika (eller också motsatta) beteendeeffekter [19-23]. I synnerhet C57- och DBA-möss används ofta i drogmissbruksforskning på grund av deras olika känslighet för incitamentegenskaperna hos och olika reaktioner på beroendeframkallande droger, såsom alkohol, psykomotoriska stimulantia och opiater [7, 20, 21, 24-31]. Dessutom, när det gäller psykopatologiska endofenotyper [32-34], skillnader mellan C57- och DBA-möss i D2R-associerade fenotyper verkar bero på gen-miljöinteraktioner [35-37].
DBA-möss svarar dåligt på givande stimuli jämfört med C57-möss, ett tillstånd som framhävs av kroniska stressiga upplevelser, vilket ökar läkemedelskänsligheten hos DBA/2-möss [24]. Således antar vi att kronisk stressexponering (kalorirestriktion) inducerar en liknande motiverande drivkraft mot välsmakande mat i DBA-stammen. Vi undersökte tvångsmässigt ätande med avseende på betingat undertryckande av välsmakande matsökning under ogynnsamma förhållanden [38] i C57- och DBA-möss. Matrestriktioner hos gnagare anses allmänt vara ett stressande tillstånd som bland annat leder till förändrad sensibilisering av hjärnans belöningssystem och påverkar tillskrivningens motiverande framträdande processer [8, 24, 39-42]. Dessutom har det rapporterats att större sensibilisering av belöningssystemet kan leda till överdrivet intag av mycket välsmakande mat [38, 43, 44], och upprepad stimulering av belöningsvägar genom mycket välsmakande mat kan leda till neurobiologiska anpassningar som gör intagsbeteendet mer tvångsmässigt [45]. Av de miljöfaktorer som påverkar vissa ätstörningar är tillgången på förförisk mat den mest uppenbara [45] och det har visat sig att olika livsmedel skapar olika nivåer av tvångsmässigt beteende [45, 46]. Av alla välsmakande livsmedel har choklad visat sig ha givande egenskaper hos djur [9, 47-49], och det är den mat som oftast förknippas med rapporter om matbegär hos människor. Således har chokladsug och -beroende föreslagits hos människor [50].
Eftersom kaloribegränsning är en stressande upplevelse [24] sattes djuren på ett måttligt schema för matrestriktioner [38], och eftersom förexponering för välsmakande mat är en betydande faktor vid ätstörningar [51], var de också förexponerade för choklad. Överätande delar flera neurala substrat med tvångsmässigt drogsökande [52, 53]. Baserat på funktionen av DA-receptorer i läkemedels- och livsmedelsrelaterade beteenden [17, 51, 54, 55], mätte vi D1R- och D2R-subtypnivåer i caudate putamen (CP), nucleus accumbens (NAc) och mediala prefrontala cortex (mpFC) och alfa-1 adrenerga receptorer (α1Rs) i mpFC eftersom prefrontal NE krävs för tvångsmässig mat -söker [38] och α1R medierar motivation och läkemedelsförstärkande effekter [56-58].
Vi fann att exponering för miljöförhållanden inducerar tvångsliknande ätbeteende, beroende på den genetiska bakgrunden. Detta beteendemönster var kopplat till minskad tillgänglighet av ackumbal D2R. Dessutom uppreglerade sådan exponering D2R och nedreglerade α1Rs i striatum respektive mediala prefrontala cortex hos tvångsmässiga djur.
Dessa fynd bekräftar funktionen av gen-miljösamspel i uttrycket av tvångsmässigt ätande och stödjer hypotesen att låg ackumbal D2R-tillgänglighet är en "konstitutiv" genetisk riskfaktor för tvångsliknande beteende. Således föreslår vi att D2R-uppreglering och α1R-nedreglering i striatum respektive mediala prefrontala cortex är potentiella neuroadaptiva svar som parallellt skiftar från motiverat till tvångsmässigt ätande.
Material och metoder
djur
C57BL/6JIco- och DBA/2J-möss av hankön (Charles River, Como, Italien), 8–9 veckor gamla vid tidpunkten för experimenten, hölls i grupp och hölls på en 12-h/12-h ljus/mörk-cykel (ljus/mörker) mellan 7 och 7), enligt beskrivning [9, 38]. Alla experiment utfördes enligt den italienska lagen (Decreto Legislativo nr. 116, 1992) och Europeiska gemenskapernas rådsdirektiv av den 24 november 1986 (86/609/EEC) som reglerar användningen av djur för forskning. Alla experiment i denna studie godkändes av det italienska hälsoministeriets etiska kommitté och utfördes därför under licens/godkännande ID #: 10/2011-B, enligt italienska bestämmelser om användning av djur för forskning (lagstiftning DL 116/92) ) och NIH:s riktlinjer för djurvård. Lämpliga åtgärder vidtogs för att minimera smärta och obehag hos djur. Kontrollgrupper utsattes endast för den "korta förexponeringen" för choklad (2 dagar); Stressade grupper utsattes för "förexponering" för choklad, "kalorirestriktion" och "kort förexponering" för choklad innan den betingade undertryckningsproceduren startade (se ovan för metodiska detaljer).
Alla experiment utfördes under ljusfasen.
Betingad dämpningsprocedur
Apparaten för det betingade undertryckningstestet har tidigare beskrivits [38]. En plexiglaskopp (3.8 cm i diameter) placerades i varje kammare och fixerades för att förhindra rörelse: 1 kopp innehöll 1 g mjölkchoklad (Kraft) (Chocolate-Chamber, CC), och den andra koppen var tom (Empty Safe- Chamber ES-C).
I korthet var proceduren följande: från dag 1 till dag 4 (träningsfas) placerades möss (kontroll, stressade grupper för varje stam) individuellt i gränden och skjutdörrarna öppnades för att de skulle kunna komma in i båda kamrarna fritt och utforska hela apparaten i 30 minuter. På dag 5 exponerades djuren för lättfotschockparningar. Förvärv av den betingade stimulus (CS) (ljus)-chock-associationen etablerades i en annan apparat, bestående av en 15×15×20 cm plexiglaskammare med ett svart-vit-randigt mönster på två väggar (för att skilja det från konditionerad dämpningsapparat) och ett gallergolv i rostfritt stål genom vilket stötarna levererades. Ljuset producerades av en halogenlampa (2W, Lexman) under gallergolvet som tändes i 10, 5-sekunders perioder var 20:e sek.; under varje period, efter att lampan hade varit på i 100 sekunder, avgavs en 19-sekund 1 mA förvrängd fotchock. Denna session med lätt-chock-association varade i 0.15 minuter och följdes av en 10-minuters viloperiod, varefter ytterligare en identisk 10-minuters light-chock association administrerades; totalt sett fick mössen 10 lätta fotchockparningar under en 10-minuters session. På dagarna 30–6 lämnades mössen ostörda i sin hemmabur. På dag 8 mättes konditionerad undertryckande av chokladsökning i en testsession (konditionerad suppressionstestdag), där mössen hade tillgång till choklad i 9 av de 1 kamrarna i vilka choklad hade placerats under träningsfasen. I kammaren som innehöll choklad (CC) presenterades CS (ljus) enligt paradigmet för lättfotschockassociationen (förutom 2-minuters viloperioden, som eliminerades). Ljuset producerades av en halogenlampa under gallergolvet som tändes i 10-sekundersperioder var 20:e sek. Denna session varade i 100 minuter; totalt sett fick mössen 20 10-sekunders perioder i en 20-minuters session.
Testpasset började med den första 20-sekunders ljusskuren. Tiden som spenderades i var och en av de två kamrarna registrerades under hela sessionen. Alla experiment utfördes i experimentella ljuddämpade rum som var indirekt upplysta av en standardlampa (2 W). För alla beteendetester samlades data in och analyserades med "EthoVision" (Noldus, Nederländerna), ett helt automatiserat videospårningssystem. Den förvärvade digitala signalen bearbetades sedan av programvaran för att extrahera "tid spenderad" (i sekunder) i kamrarna, som användes som rådata för preferens/aversionpoäng i varje sektor av apparaten för varje individ.
Två grupper av möss för varje stam användes i det konditionerade suppressionsexperimentet: kontroll (kontroll n = 6) och stressade (stressad n = 8).
Experimentell procedur
Den experimentella proceduren är avbildad i Fig 1.
Ladda ner:
Fig 1. Tidslinje för experimentell procedur. (Ser Metoder för detaljer.)
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g001
Förexponering för choklad
Djur i de stressade grupperna (Stressad C57 och Stressad DBA) exponerades för choklad i 7 dagar till 18 (från dag -24 till dag -18, Fig 1) dagar innan den konditionerade suppressionsproceduren började. Möss isolerades "slumpmässigt" dagligen i 4 timmar; mjölkchoklad och standardmat levererades AD libitum. Två dagar efter slutet av detta schema (dag -15, Fig 1), möss i Stressed-gruppen utsattes för kalorirestriktion (matrestriktion, FR).
Kaloribegränsning
Möss tilldelades en matningsprogram: de fick antingen mat AD libitum (Kontrollgrupper) eller utsattes för en matbegränsad regim (FR, stressade grupper). I tillståndet med kalorirestriktion levererades mat en gång dagligen (kl. 07.00) i en kvantitet som justerades för att inducera en förlust på 15 % av den ursprungliga kroppsvikten. I den AD libitum tillstånd gavs mat en gång dagligen (kl. 07.00) i en mängd anpassad för att överstiga den dagliga konsumtionen [38].
Djur placerades på ett måttligt FR-schema [29] i 10 dagar (från dag -15 till dag -6, Fig 1), fram till 6 dagar innan den konditionerade suppressionsproceduren började (dag 1, Fig 1). Sex dagar innan träningsfasen startade återvände man till djuren AD libitum utfodring för att utesluta eventuella effekter av kostbrist på den betingade suppressionstestdagen.
Kort förexponering för choklad
För att förhindra ospecifika nyhetsreaktioner på choklad i grupperna som inte utsattes för "förexponering"-tillståndet som beskrivs ovan (kontrollgrupper), exponerades både kontroll- och stressade grupper för choklad enligt samma schema i 2 dagar, 2 dagar innan den konditionerade undertryckningsproceduren startade ("kort förexponering").
Chokladintag och djurvikt
Chokladintag under de olika faserna av den konditionerade suppressionsproceduren (förexponering, träning, test) mättes och djurens vikt registrerades. Möss vägdes på: den första dagen av experimentet (innan den experimentella proceduren började), dagarna för träningsfas och dagen för det konditionerade suppressionstestet.
Dopaminerga och noradrenerga receptoruttryck i kontroll- och stressade DBA-möss
a1R-, D1R- och D2R-receptoruttryck i 3 hjärnregioner [mpFC (alR, D1R, D1R); NAc (DlR, D2R); och CP (D1R, D2R)] mättes med western blot i kontroll (kontroll DBA n = 1) och stressade djur (stressade DBA n = 2), samma grupper som användes i det konditionerade suppressionsexperimentet.
Dopaminerga och noradrenerga receptoruttryck i naiva C57- och DBA-möss
Baslinje-D1R- och D2R-receptoruttryck i mpFC, NAc och CP såväl som baslinje-α1R i mpFC mättes i naiva djur av båda stammarna [naiva C57 (n = 6) och naiva DBA (n = 6)] av western utplåna. Detta experiment utfördes på djur som varken utsatts för miljöförhållanden (för exponering för choklad, FR) eller för den betingade suppressionsproceduren (naiva grupper) för att testa hypotesen att låg tillgänglighet av striatala D2-receptorer är en genetisk riskfaktor för mattvång -liknande beteende.
Western blotting
Mössen avlivades genom halshuggning och hjärnorna avlägsnades 1 timme efter det konditionerade suppressionstestet, förutom de naiva grupperna. Den prefrontala, ackumbala och striatala vävnaden dissekerades och hölls i flytande kväve. Stämplar av mpFC, NAc och CP erhölls från frusna hjärnskivor som rapporterats [59] (S1 Fig.4 (MgS20) och lagras i flytande kväve till dagen för analysen. Varje vävnadsprov homogeniserades vid 7.4°C i lysbuffert (1 mM Tris (pH 1), 1 mM EDTA, 100 mM EGTA, XNUMX % Triton X-XNUMX) med proteashämmare cocktail (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO , USA).
Vävnadsextraktet centrifugerades vid 12,000 4 g vid 30°C under 80 min. Supernatanten behandlades på samma sätt som vävnadsextraktet. Slutligen avlägsnades supernatanten och lagrades vid XNUMX°C.
Proteininnehåll mättes med Bradford-analys (BioRad Laboratories, Hercules, CA, USA).
MPFC, NAc och CP analyserades med användning av 60 ug, 30 ug respektive 30 ug av varje proteinprov efter tillsats av provbuffert (0.5 M Tris, 30 % glycerol, 10 % SDS, 0.6 M ditiotreitol, 0.012 % bromfenolblått) och koka i 5 min vid 95°C. Proteiner separerades genom elektrofores på 10% akrylamid/bisakrylamidgeler och överfördes elektroforetiskt till nitrocellulosamembran, som sedan blockerades under 1 timme vid 22°C–25°C i Tris-buffrad saltlösning (i mM: 137 NaCl och 20 Tris-HCl , pH 7.5), innehållande 0.1 % Tween 20 (TBS-T) och 5 % lättmjölk.
Membranen inkuberades med primära antikroppar [kanin anti-dopamin D1 (Immunological Sciences) och kanin anti-dopamin D2 receptor (Immunological Sciences), utspädd 1:800 i TBS-T med 5% låg fetthalt, eller kanin anti-alfa1- adrenerg receptor (Abcam), utspädd 1:400 med 1 % lättmjölk över natten vid 4°C. Efter att ha tvättats noggrant i TBS-T, inkuberades membranen i 1 timme vid rumstemperatur (22°C–25°C) med HRP-kopplade sekundära antikroppar [anti-kanin IgG utspädd 1:8000 (immunologiska vetenskaper) i TBS- T med 5 % lättmjölk] och utvecklad med ECL-R (Amersham). Signalerna skannades digitalt och kvantifierades med användning av mjukvara för densitometriska bilder (imagej 64), normaliserade till tubulin.
Statistik
Experiment med betingat undertryckande.
För det betingade suppressionstestet utfördes statistiska analyser för den tid (sek) som tillbringades i centrum (CT), i kammaren som innehöll choklad (CC) och i den tomma säkra kammaren (ES-C) under träningsfasen (totalt genomsnitt av 4 dagars träning) och dagen för det betingade suppressionstestet. Data analyserades med ANOVA med upprepade åtgärder, med 2 mellangruppsfaktorer (stam, 2 nivåer: C57, DBA; behandling, 2 nivåer: Kontroll, Stressad) och 1 inom-gruppfaktor (kammare, 3 nivåer: CT, CC ES-C). Genomsnittlig tid i CC- och ES-C-kamrarna jämfördes med användning av ANOVA med upprepade åtgärder inom varje grupp. Jämförelser mellan grupper analyserades när så var lämpligt med envägs ANOVA.
Chokladintag och vikt.
Chokladintag under träning (totalt medelvärde av 4 dagar) och på den konditionerade suppressionstestdagen analyserades med tvåvägs ANOVA (stam, 2 nivåer: C57, DBA; behandling, 2 nivåer: Kontroll, Stressad). Chokladintag under förexponeringsfasen analyserades med envägs ANOVA (stam: Stressed C57, Stressed DBA). Djurens vikt registrerades också på den första dagen av experimentet (före det experimentella förfarandet), under träningsfasen och på dagen för det konditionerade suppressionstestet. Data analyserades med tvåvägs ANOVA (stam, 2 nivåer: C57, DBA; behandling, 2 nivåer: kontroll, stressad).
Dopaminerga och noradrenerga receptoruttryck i kontroll- och stressade DBA-möss.
D1R- och D2R-uttryck i mpFC-, NAc- och CP- och D1R-, D2R- och α1R-nivåerna i Stressed DBA kontra Control DBA analyserades med envägs ANOVA (behandling, 2 nivåer: Control DBA, Stressed DBA).
Dopaminerga och noradrenerga receptoruttryck i naiva C57- och DBA-möss.
D1R- och D2R-uttryck i mpFC-, NAc- och CP- och D1R-, D2R- och α1R-nivåerna i naiva C57- och DBA-djur (naiva C57, naiva DBA) analyserades med envägs ANOVA (stam, 2 nivåer: C57, DBA) .
Resultat
Betingat suppressionsexperiment: Matsökande beteende hos stressade DBA-möss
För att bedöma samspelet mellan genetisk bakgrund och exponering för miljöförhållanden på uttrycket av tvångsmässigt ätbeteende, den tid som spenderas i CC och ES-C på de olika faserna (träning och test) av den betingade suppressionsproceduren som visas av stressade och kontrollgrupper av båda stammarna utvärderades (kontroll C57, kontroll DBA, stressad C57, stressad DBA).
I analysen av träningsfasen observerade vi en signifikant stam x behandling x kammarinteraktion (F(1,72) = 6.52; p<0.001). Jämförelse av tiden som spenderats i CC och ES-C i varje grupp visade att endast kontroll C57 och Stressed DBA grupperna föredrog CC jämfört med ES-C under träningsfasen (Kontroll C57: F(1,10) = 6.32; p<0.05; Stressad DBA: F(1,14) = 15.60; p<0.05) (Fig 2), spenderar mer tid i CC än ES-C.
Fig 2. Konditionerad suppressionsträning i C57- och DBA-möss.
Tid tillbringad (sek ± SE) i kammaren som innehåller choklad (CC) och i den tomma säkra kammaren (ES-C) under träningsfasen av kontroll C57/DBA-grupper (n = 6 för varje grupp) (A) och Stressad C57/ DBA-möss (n = 8 för varje grupp) (B). * p<0.05 i jämförelse med ES-C.
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g002
När det gäller testresultaten observerade vi en signifikant interaktion mellan stam, behandling och kammare (F(1,72) = 6.0; p<0.001). De två stammarna visade olika tidsmönster i CC och ES-C. Båda kontrollgrupperna (C57, DBA) tillbringade mer tid i ES-C jämfört med kammaren som innehöll choklad (CC), där den konditionerade stimulansen (CS) var närvarande (C57: F (1,10) = 6.04; p < 0.05; DBA: F (1,10) = 12.32; p < 0.01), vilket indikerar betingat undertryckande av chokladsökning under presentation av CS. Däremot, medan stressade C57-möss inte visade någon signifikant tendens eller aversion för någon av kamrarna (F (1,14) = 381; ns), spenderade stressade DBA-djur mer tid i CC jämfört med ES-C, (F ( 1,14) = 7.38; p< 0.05) (Fig 3), vilket indikerar matsökande beteende trots dess möjliga skadliga konsekvenser.
Fig 3. Konditionerat suppressionstest i C57- och DBA-möss.
Tid tillbringad (sek ± SE) i kammaren som innehåller choklad (CC) och i den tomma säkra kammaren (ES-C) under konditionerat suppressionstest av kontroll C57/DBA-grupper (n = 6 för varje grupp) (A) och Stressed C57 /DBA-möss (n = 8 för varje grupp) (B). *p<0.05; ** p< 0.01 i jämförelse med CC.
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g003
Dessa resultat indikerar att exponeringen för våra miljöförhållanden gjorde chokladsökning ogenomtränglig för straffsignaler, vilket förvandlade adaptivt matsökande beteende till tvångsmässigt sökande endast hos DBA-möss (Fig 3).
Chokladintag och vikt
För att utvärdera chokladintaget som visas av kontroll- och stressad grupper av båda stammarna (Control C57, Control DBA, Stressed C57, Stressed DBA), utvärderades konsumtionen av choklad under de olika faserna (förexponering, träning, test) av den konditionerade undertryckande förfarande.
När det gäller chokladintag i preexponeringsfasen fanns det ingen signifikant skillnad mellan stressade C57 och stressade DBA-möss (F(1,14) = 0.83; ns) (Fig 4).
Fig 4. Chokladintag i C57/DBA-kontroll- och stressade grupper.
Chokladintag i C57/DBA-kontroll (n = 6 för varje grupp) och stressade (n = 8 för varje grupp) djur registrerade under förexponering (A), träning (B) och test (C). Data uttrycks som medelgram (totalt medelvärde av dagar ± SE för A och B). * p < 0.05; *** p< 0.001 i jämförelse med kontrollgruppen av samma stam. ### p < 0.001 i jämförelse med samma grupp av den andra stammen.
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g004
När det gäller chokladintag under träningsfasen var det en signifikant interaktion mellan stam och behandling F(1,24) = 20.10; p<0.001). I de individuella jämförelserna mellan grupper noterade vi en signifikant skillnad mellan kontroll DBA kontra stressad DBA ((F(1,12) = 46.17; p<0.001), kontroll C57 kontra stressad C57 ((F(1,12) = 24.25 ; p< 0.001) och stressade C57 kontra stressade DBA-möss ((F(1,14) = 27.52; p<0.001) (Fig 4). Stressade DBA-djur visade signifikant högre chokladintag jämfört med alla andra grupper.
Analys av chokladintag på testdagen avslöjade en signifikant stam x behandlingsinteraktion (F(1,24) = 21.48; p<0.005). Individuella jämförelser mellan grupper visade en signifikant skillnad mellan kontroll och stressad DBA ((F(1,12) = 38.49; p<0.001), kontroll och stressad C57 ((F(1,12) = 7.90; p<0.05) och Stressade C57 och stressade DBA-möss ((F(1,14) = 33.32; p<0.001) (Fig 4). Stressade DBA-djur upplevde signifikant större chokladintag jämfört med alla andra grupper, vilket tyder på tvångsmässig chokladkonsumtion, i överensstämmelse med sökandebeteendet i det betingade suppressionstestet.
Slutligen, när det gäller viktresultat, visade statistisk analys att djurens vikt inte skiljde sig signifikant mellan grupperna den första dagen av experimentet (innan experimentet startade (F(1,24) = 2.22; ns), på träningsfasen ( F(1,24) = 2.97; ns) och dagen för det betingade suppressionstestet (F(1,24) = 0.58; ns) (Fig 5).
Fig 5. Djurens vikt.
Vikt i kontroll (n = 6 för varje grupp) och stressade (n = 8 för varje grupp) C57/DBA-grupper mätt innan manipulation startade (A), på den första träningsdagen (B) och på testdagen (C). Data uttrycks som gram ± SE.
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g005
Sammantaget visar våra data en stark interaktion mellan genetiska faktorer och miljöförhållanden i uttrycket av tvångsmässigt ätande, i överensstämmelse med tidigare studier som rapporterade en kritisk funktion av dessa faktorer i vissa ätstörningar [3-5, 38].
Dopaminerg och noradrenerg receptoruttryck i mpFC, NAc och CP av Stressed DBA vs Control DBA-möss
För att bedöma uttrycket av dopaminerga och noradrenerga receptorer hos djur som visar tvångsliknande ätbeteende (Stressed DBA), utvärderades uttrycket av α1R, D1R och D2R i mpFC såväl som D1R och D2R i NAc och CP i Stressed vs. Kontroll DBA möss (Fig 6).
Fig 6. Uttryck av DA- och NE-receptorer i DBA-stam.
Uttryck av D1R och D2R i CP och NAc (A) och D1R, D2R och α1 i mpFC (B) av stressad DBA (n = 8) och kontrollgrupp (n = 6). *p<0.05; ** p< 0.01 i jämförelse med kontrollgruppen. Data visas som relativt förhållande ± SE.
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g006
D2R var uppreglerade i NAc (F(1,12) = 5.58; p<0.05) och i CP (F(1,12) = 10.74; p<0.01) för stressad DBA jämfört med kontroll-DBA-möss (Fig 6), vilket indikerar en selektiv effekt på striatala D2-receptorer hos djur som visar tvångsliknande ätbeteende. Ingen signifikant effekt var uppenbar för D1-receptorer. α1Rs uttryck var lägre i mpFC för Stressed DBA-gruppen jämfört med kontroll DBA-möss (F(1,12) = 7.27; p<0.05) (Fig 6). Ingen signifikant effekt observerades för prefrontala D1R- eller D2R-receptoruttryck.
Dopaminerga och noradrenerga receptoruttryck i mpFC, NAc och CP hos naiva DBA kontra naiva C57-möss
För att utvärdera baslinjereceptorernas tillgänglighet för α1R, D1R och D2R, utvärderades uttrycket av α1R, D1R och D2R i mpFC såväl som D1R och D2R i NAc och CP i två olika grupper av naiva djur av båda stammarna ( naiv C57 och naiv DBA) (Fig 7).
Fig 7. Uttryck av DA- och NE-receptorer i naiva C57- och DBA-djur.
Uttryck av D1R och D2R i CP och NAc (A) och D1R, D2R och α1 i mpFC (B) av naiva C57/DBA-grupper (n = 6 för varje grupp). ** p<0.01 i jämförelse med den naiva gruppen av den andra stammen. Data visas som relativt förhållande ± SE.
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g007
Vi observerade signifikant selektiv lägre D2R-tillgänglighet i NAc för naiva DBA jämfört med naiva C57-möss (F(1,10) = 11.80; p<0.01). Ingen annan signifikant skillnad sågs i D1R, D2R eller α1R i de andra områdena av hjärnan (Fig 7). Dessa resultat överensstämmer med tidigare data [4, 54, 60, 61], stödja hypotesen att låg D2R-tillgänglighet är en "konstitutiv" riskfaktor som ligger till grund för sårbarheten för maladaptivt ätande.
Diskussion
Vi bedömde tvångsmässigt ätande i termer av betingat undertryckande av välsmakande matsökning/intag under ogynnsamma förhållanden [38] i C57- och DBA-möss. Exponering för miljöförhållanden inducerade tvångsliknande ätbeteende, beroende på genetisk bakgrund. Dessutom verkade detta beteendemönster vara kopplat till låg tillgänglighet av ackumbala D2-receptorer. Vi observerade också D2R-uppreglering och α1R-nedreglering i striatum respektive mpFC - ett potentiellt neuroadaptivt svar som parallellt skiftet från motiverat till tvångsliknande ätbeteende.
Våra experiment tyder på att interaktionen mellan tillgång till chokladförexponering och kalorirestriktion gör chokladsökning ogenomtränglig för signaler om straff, vilket förvandlar adaptivt matsökande beteende till tvångsliknande ätbeteende. Noterbart beror detta beteende starkt på genotyp. Resultaten av betingade suppressionstest tyder på att endast stressade DBA-djur uppvisade födosökande beteende, trots möjliga skadliga konsekvenser.
Denna effekt kan inte tillskrivas en skillnad i chockkänslighet mellan C57- och DBA-möss, som visas av det stödjande experimentet (se S1 Metoder och S2 Fig.) och som rapporterats av andra grupper [62]. Dessutom utvecklades födosökande beteende hos stressade DBA-djur parallellt med intagsbeteendet, vilket visas av det höga chokladintaget som denna grupp visar. Även om konsumtion av stora mängder välsmakande mat kan tyda på ökad motivation för mat, reflekterar det att göra det trots skadliga konsekvenser, såsom att tolerera straff för att få det, patologisk motivation för mat (tvång) [5].
Således, medan DBA-möss utgör en "ideal modell" för resistens mot missbruk av droger [24] och matrelaterade störningar under normala förhållanden (nuvarande resultat), blir de mest känsliga för drog- [24] och livsmedelsrelaterade effekter när de utsätts för specifika miljöbelastningar. Dessutom indikerar preliminära experiment att exponering för endast en av dessa variabler (för exponering för choklad eller kalorirestriktion, separat) inte kan inducera denna fenotyp (S1 Metoder och S3 Fig.). Endast den beroendeframkallande effekten av miljöförhållandena (före exponering för choklad och kalorirestriktioner) gör att ätbeteendet är motståndskraftigt mot signaler om straff (tvångsliknande ätbeteende). Detta resultat överensstämmer med bevis som visar att tillgängligheten av välsmakande [46, 51], stressexponering [1, 63-65], och ett synergistiskt förhållande mellan stress och kaloribegränsning är de viktigaste faktorerna som främjar ätstörningar hos människor och djurmodeller [65-67].
Skiftet från motiverat till tvångsliknande ätbeteende som visas av stressade DBA-möss verkar vara relaterat till förändrat uttryck av dopaminerga och noradrenerga receptorer i pFC-NAc-CP-kretsen. Faktum är att stressade DBA-möss, som uppvisade tvångsmässigt ätbeteende (som visas genom frånvaron av konditionerad suppression), visade en uppreglering av D2R i NAc och CP och en nedreglering av α-1AR i mpFC, jämfört med kontroll-DBA. För att utesluta att de observerade effekterna kunde induceras av olika mängd chokladkonsumtion på testsessionen som visades av Control och Stressed DBA, utfördes ytterligare ett experiment. De experimentella förhållandena och proceduren var som beskrivits för kontroll och stressad DBA, men receptoruttryck utfördes på hjärnorna som avlägsnats från möss utan chokladkonsumtion (på testdagen). Resultat från detta experiment (S1 Metoder och S4 Fig.), utesluter tydligt att uppregleringen av D2R i NAc och CP såväl som nedregleringen av α-1AR i mpFC som visas av Stressed DBA kan induceras till chokladkonsumtion.
Resultaten som observerats i NAc och CP av stressade DBA-möss tillåter oss inte att bestämma effekterna på DA-överföring – dvs om förändringarna ökar dopaminergisk ton, vilket kräver mer detaljerad information om D2-receptorformen – t.ex. andelen av 2 alternativa mRNA-splitsvarianter, D2R-lång (D2L) och D2R-kort (D2S) – i de två områdena, eftersom den relativa andelen av isoformerna i striatum påverkar neurala och beteendemässiga utfall av D2R och D1/2R samaktivering [68-70]. Vi antar att ökningen av postsynaptiska receptorer och den därav följande ökningen av dopaminöverföring upprätthåller motivation och stärker matsökande beteende [11]. Mer detaljerade studier behövs dock för att undersöka vilken typ av D2R som påverkas i vår experimentella procedur.
Ökat striatalt D2R-uttryck hos stressade DBA-möss verkar stå i kontrast till hypotesen som tyder på att nedregleringen av striatalt D2R är ett neuroadaptivt svar på överkonsumtion av välsmakande mat. Men nedreglering av striatal D2R har rapporterats vara ett neuroadaptivt svar på överkonsumtion av välsmakande mat och läkemedelsintag hos människor och djur [4, 44, 60, 71-75] men också en genetisk riskfaktor som ligger bakom sårbarheten för maladaptivt ätande [4, 54, 60, 61, 75]. Det större striatala D2R-uttrycket som vi observerade i denna studie kan vara resultatet av ett neuroadaptivt svar på våra miljöförhållanden (förexponering, kalorirestriktion) som ligger bakom ett specifikt symptom (tvångsätande) som delas av andra, mer komplexa ätstörningar. Debatten om denna fråga har ofta övervägt fetma och hetsätningsstörningar, där komplexa beteendemönster (som ökad vikt, intermittenta matningsepisoder, utökad tillgång till en fettrik kost) utvecklas – inte tvångsliknande ätbeteende per se, som utvärderats i denna studie.
Ökande bevis implicerar striatal D1R och D2R i kostnads-nyttoberäkningen som avgör viljan att lägga kraft på att få en föredragen belöning, vilket påverkar motiverat beteende [10-14]. Dessutom verkar optimalt målriktat beteende och motivation korrelera med högre D2R-nivåer i striatum [12, 76-79]. Vår studie indikerar att överdrivet striatalt D2R-uttryck också är kopplat till en patologisk beteendefenotyp, vilket föranleder hypotesen att optimalt D2R-uttryck är ett neuralt korrelat av idealiska målriktade beteenden och motivation.
Ett annat signifikant resultat var den lägre tillgängligheten av D2R i NAc hos naiva DBA jämfört med naiva C57-möss. Som diskuterats har minskat D2R-uttryck föreslagits vara en genetisk riskfaktor för sårbarheten för maladaptivt ätande [4, 54, 60, 61, 75]. Dessutom har minskad D2/D3 dopaminerga receptortillgänglighet i ventral striatum föreslagits för att ge en ökad benägenhet att eskalera läkemedelsintag och korrelera med hög impulsivitet [16, 79, 80]. Vidare har DBA/2-möss rapporterats ha höga impulsivitetsnivåer [81, 82]. Således spekulerar vi att låg ackumbal D2R-tillgänglighet som observerats hos naiva DBA-möss står för den olika benägenheten mot utvecklingen av tvångsmässigt ätande under specifika miljöförhållanden, sådan kalorirestriktion och tillgänglighet av välsmakande mat - faktorer som påverkar utvecklingen och uttrycket av ätstörningar [4, 46, 64, 83, 84].
Vi observerade minskat prefrontalt α1R-uttryck i Stressed kontra Control DBA-möss. Även om prefrontal NE-överföring har föreslagits krävs för matrelaterat motiverat beteende [9] och även om NE-neuroner (särskilt genom α1Rs) medierar de förstärkande effekterna av missbruksdroger [57, 58, 85], ingen studie har undersökt inblandningen av prefrontala noradrenerga receptorer i tvångsliknande ätbeteende. Våra resultat utökar tidigare fynd om funktionen av prefrontal NE-överföring i matrelaterat motiverat beteende, vilket tyder på att specifika receptorer styr avvikande motivation relaterad till tvångsmässigt ätande. Nedreglering av α1R i mpFC kan vara ett tecken på en adaptiv process som ligger till grund för skiftet från motiverat till tvångsmässigt beteende, driven av en bleka roll i cortex och en dominerande funktion av striatum. Det behövs dock ytterligare studier för att undersöka denna hypotes.
Hypotalamus är ett av de viktigaste områdena i hjärnan som reglerar födointaget [86-88]. Men olika hjärnkretsar, andra än de som reglerar hunger och mättnad, har föreslagits vara involverade i matkonsumtion [60, 89]. Dessutom är flera signalsubstanser och hormoner, inklusive DA, NE, acetylkolin, glutamat, cannabinoider, opioder och serotonin, såväl som neuroptider involverade i homeostatisk reglering av födointag, såsom orexin, leptin och ghrelin, inblandade i matens givande effekter. [60, 90-92]. Regleringen av födointag av hypotalamus verkar således vara relaterad till olika neurala kretsar som bearbetar de givande och motiverande aspekterna av födointag [60], såsom prefrontalt-ackumbalsystem. Det är att notera att C57- och DBA-möss visar många beteendeskillnader och de funktionella och anatomiska egenskaperna hos deras neurotransmittorsystem i hjärnan har undersökts omfattande i dessa inavlade stammar [19, 23], vilket tyder på en annan, belastningsberoende, reglering av motivation, belöning, inlärning och kontrollkretsar.
Den bäst etablerade mekanismen som är involverad i bearbetningen av de givande och motiverande aspekterna av mat (och droger) är hjärnans dopaminerga belöningskrets [45, 51, 60]. Upprepad stimulering av DA-belöningsvägar tros utlösa neurobiologiska anpassningar i olika neurala kretsar, vilket gör sökbeteendet "tvångsmässigt" och leder till en förlust av kontroll över ens intag av mat (eller droger) [51, 60].
Det har föreslagits att under olika åtkomstförhållanden kan den potenta belöningsinducerande förmågan hos välsmakande livsmedel driva beteendemodifiering genom neurokemiska förändringar i hjärnområden kopplade till motivation, inlärning, kognition och beslutsfattande som speglar förändringarna som induceras av drogmissbruk [83, 93-99]. I synnerhet liknar förändringarna i belöning, motivation, minne och kontrollkretsar efter upprepad exponering för välsmakande mat de förändringar som observerats efter upprepad exponering av läkemedel [60, 95]. Hos individer som är sårbara för dessa förändringar kan konsumtion av stora mängder välsmakande mat (eller droger) störa balansen mellan motivation, belöning, inlärning och kontrollkretsar, och därigenom öka det förstärkande värdet av den välsmakande maten (eller drogen) och försvaga styrkretsar [51, 60].
Baserat på denna observation och på resultat från nuvarande studie, kan det föreslås att skiftet från motiverat beteende till tvångsmässigt ätbeteende som observerats hos DBA-möss kan relateras till ett samspel mellan genetisk sårbarhet (låg ackumbal D2-receptortillgänglighet observerad i denna studie samt skillnader i andra signalsubstanser och hormoner involverade i livsmedelsrelaterade hjärnkretsar) och exponering för miljöförhållanden som inducerar en D2R-uppreglering och α1R-nedreglering i striatum respektive mpFC, kan leda till en "obalanserad" interaktion mellan kretsar som motiverar beteende och kretsar som styr och hämmar pre-potenta svar [60, 95].
Slutsatser
Det finns få studier om gen-miljö-interaktion vid mänskliga ätstörningar [2]. Djurmodellen som vi föreslår här skulle kunna användas för att förstå hur miljöfaktorer interagerar med genetiskt ansvar och neurobiologiska faktorer för att främja uttrycket av tvångsliknande ätbeteende, vilket också ger nya insikter om drogberoende.
Stödjande information
S1_Fig.tif
1 / 5
Representativ position för stansning i den mediala preFrontala Cortex (mpFC) (A), Nucleus Acumbens (NAc) och Caudate-Putamen (CP) (B).
S1 Fig. Stansningsposition.
Representativ position för stansning i den mediala preFrontala Cortex (mpFC) (A), Nucleus Acumbens (NAc) och Caudate-Putamen (CP) (B).
doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s001
(TIFF)
S2 Fig. Stötkänslighetströskel i C57- och DBA-möss.
Stötkänslighet hos C57- och DBA-djur (metoder S1). Genomsnittlig (μA ± SE) chocktröskel observerad i C57- och DBA-djur.
doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s002
(TIFF)
S3 Fig. Konditionerat suppressionstest i DBA-möss.
Tid tillbringad (sek ± SE) i kammare som innehåller choklad (CC) tom säker kammare (ES-C) under konditionerat undertryckningstest av DBA förexponerade och DBA Food Restricted Groups.
doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s003
(TIFF)
S4 Fig. Uttryck av DA- och NE-receptorer i DBA-möss.
Uttryck av D2-receptorer i CP och NAc såväl som av α1 i mpFC från stressade och kontroll DBA-möss (n = 6 för varje grupp). * p<0.05 i jämförelse med kontrollgruppen. Data visas som relativt förhållande ± SE.
doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s004
(TIFF)
S1 Metoder. Stödmaterial och metoder.
doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s005
(DOC)
Erkännanden
Vi tackar Dr. Sergio Papalia för hans skickliga hjälp.
Författarbidrag
Tänkte och designade experimenten: RV EP MDS. Utförde experimenten: EP MDS DA ECL AF LP AV. Analyserade data: RV AP AG SPA. Bidragna reagenser/material/analysverktyg: AF EP MDS. Skrev uppsatsen: RV SPA EP MDS.
Referensprojekt
- 1. Campbell IC, Mill J, Uher R, Schmidt U (2010) Ätstörningar, gen-miljöinteraktioner och epigenetik. Neuroscience Biobehav Rev 35: 784–793. doi: 10.1016/j.neubiorev.2010.09.012
- 2. Bulik CM (2005) Utforska gen-miljönexus i ätstörningar. J Psychiatry Neurosci 30: 335–339. pmid:16151538
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- 3. Heyne A, Kiesselbach C, Sahùn I (2009) En djurmodell av tvångsmässigt ätbeteende. Lägg till Biol 14: 373–383. doi: 10.1111/j.1369-1600.2009.00175.x
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Visa artikel
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- 4. Johnson PM, Kenny PJ (2010) Beroendeliknande belöningsdysfunktion och tvångsmässigt ätande hos överviktiga råttor: roll för dopamin D2-receptorer. Nat Neuroscience 13: 635–641. doi: 10.1038/nn.2519. pmid:20348917
- 5. Oswald KD, Murdaugh DL, King VL, Boggiano MM (2011) Motivation för välsmakande mat trots konsekvenser i en djurmodell av hetsätning. Int J Eatg Disord 44: 203–211. doi: 10.1002/eat.20808. pmid:20186718
- 6. Teegarden SL, Bale TL (2008) Effekter av stress på kostpreferenser och intag är beroende av tillgång och stresskänslighet. Physiol & Behav 93:713–723. doi: 10.1016/j.physbeh.2007.11.030
- 7. Cabib S, Puglisi-Allegra S (2012) Mesoaccumbens dopamin i att hantera stress. Neurosci Biobehav Rev 36:79–89. doi: 10.1016/j.neubiorev.2011.04.012. pmid:21565217
- 8. Ventura R, Latagliata EC, Morrone C, La Mela I, Puglisi-Allegra S (2008) Prefrontal noradrenalin bestämmer tillskrivningen av "hög" motivationsframträdande. PLoS ONE, 3:e3044. Biol Psychiatry 71:358–365. doi: 10.1371/journal.pone.0003044. pmid:18725944
- 9. Ventura R, Morrone C, Puglisi-Allegra S (2007) Prefrontal/ackumbal katekolaminsystem bestämmer motivationsframträdande tillskrivning till både belönings- och aversionsrelaterade stimuli. Proc Natl Acad Sci USA 104: 5181–5186. pmid:17360372 doi: 10.1073/pnas.0610178104
- 10. Salamone JD, Correa M (2012) De mystiska motivationsfunktionerna hos mesolimbiskt dopamin. Neuron 76: 470–485. doi: 10.1016/j.neuron.2012.10.021. pmid:23141060
- 11. Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM (2007) Ansträngningsrelaterade funktioner av nucleus accumbens dopamin och tillhörande framhjärna kretsar. Psykofarmakologi 191: 461–482. pmid:17225164 doi: 10.1007/s00213-006-0668-9
- 12. Trifilieff P, Feng B, Urizar E, Winiger V, Ward RD, Taylor KM, et al. (2013) Ökad dopamin D2-receptoruttryck i vuxen nucleus accumbens ökar motivationen. Mol Psychiatry 18: 1025–1033. doi: 10.1038/mp.2013.57. pmid:23711983
- 13. Van den Bos R, van der Harst J, Jonkman S, Schilders M, Sprijt B (2006) Råttor bedömer kostnader och fördelar enligt en intern standard. Behav Brain Res 171: 350–354. pmid:16697474 doi: 10.1016/j.bbr.2006.03.035
- 14. Ward RD, Simpson EH, Richards VL, Deo G, Taylor K, Glendinning JI, et al.(2012) Dissociation av hedonisk reaktion på belöning och incitamentmotivation i en djurmodell av de negativa symptomen på schizofreni. Neuropsychopharmacology 37: 1699–1707. doi: 10.1038/npp.2012.15. pmid:22414818
- 15. Bertolino A, Fazio L, Caforio G, Blasi G, Rampino A, Romano R, et al. (2009) Funktionella varianter av dopaminreceptorn D2-genen modulerar prefronto-striatala fenotyper vid schizofreni. Hjärna 132:417–425. doi: 10.1093/brain/awn248. pmid:18829695
- 16. Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley J, Robbins TW (2008) Neurala mekanismer som ligger till grund för sårbarheten för att utveckla tvångsmässiga drogsökningsvanor och beroende. Phylos Transact RS London Series B: Biological Sciences 363: 3125–3135. doi: 10.1098/rstb.2008.0089. pmid:18640910
- 17. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F (2009) Avbildning av dopamins roll i drogmissbruk och missbruk. Neurofarmakologi 1: 3–8. doi: 10.1016/j.neuropharm.2008.05.022
- 18. Crawley JN, Belknap JK, Collins A, Crabbe JC, Frankel W, Henderson N, et al. (1997) Beteendefenotyper av inavlade musstammar: konsekvenser och rekommendationer för molekylära studier. Psykofarmakologi (Berl) 132:107–124. pmid:9266608 doi: 10.1007/s002130050327
- 19. Cabib S, Puglisi-Allegra S, Ventura R (2002) Bidraget från jämförande studier i inavlade stammar av möss till förståelsen av den hyperaktiva fenotypen. Behav Brain Res 130: 103–109. pmid:11864725 doi: 10.1016/s0166-4328(01)00422-3
- 20. Puglisi-Allegra S, Ventura R (2012) Prefrontala/ackumbal katekolaminsystem processer känslomässigt driven tillskrivning av motiverande framträdande. Rev Neurosci 23: 509–526. doi: 10.1515/revneuro-2012-0076. pmid:23159865
- 21. Puglisi-Allegra S, Ventura R (2012) Prefrontala/ackumbala katekolaminsystem bearbetar hög motiverande framträdande. Front Behav Neurosci 6:31. doi: 10.3389/fnbeh.2012.00031. pmid:22754514
- 22. Alcaro A, Huber R, Panksepp J (2007) Beteendefunktioner hos det mesolimbiska dopaminerga systemet: ett affektivt neuroetologiskt perspektiv. Brain Res Rev 56: 283–321. pmid:17905440 doi: 10.1016/j.brainresrev.2007.07.014
- 23. Andolina D, Maran D, Viscomi MT, Puglisi-Allegra S (2014) Stamberoende variationer i stresshanteringsbeteende medieras av en 5-HT/GABA-interaktion inom det prefrontala kortikolimbiska systemet. International Journal of Neuropsychopharmacology doi: 10.1093/ijnp/pyu074.
- 24. Cabib S, Orsini C, Le Moal M, Piazza PV (2000) Avskaffande och reversering av belastningsskillnader i beteendemässiga reaktioner på missbruk av droger efter en kort upplevelse. Science 289: 463–465. pmid:10903209 doi: 10.1126/science.289.5478.463
- 25. Orsini C, Bonito-Oliva A, Conversi D, Cabib S (2005) Mottaglighet för betingad platspreferens inducerad av beroendeframkallande droger hos möss av inavlade stammar C57BL/6 och DBA/2. Psychopharmacology (Berl) 181: 327–336. pmid:15864555 doi: 10.1007/s00213-005-2259-6
- 26. Orsini C, Bonito-Oliva A, Conversi D, Cabib S (2008) Genetiskt ansvar ökar benägenheten att prime-inducerat återinförande av betingad platspreferens hos möss som exponeras för lågt kokain. Psychopharmacology (Berl) 198: 287–296. doi: 10.1007/s00213-008-1137-4. pmid:18421441
- 27. van der Veen R, Piazza PV, Deroche-Gamonet V (2007) Genmiljöinteraktioner i sårbarhet för intravenös självadministration av kokain: en kort social erfarenhet påverkar intaget i DBA/2J men inte i C57BL/6J-möss. Psykofarmakologi (Berl) 193: 179–186. pmid:17396246 doi: 10.1007/s00213-007-0777-0
- 28. Young JW, Light GA, Marston HM, Sharp R, Geyer MA (2009) 5-vals kontinuerliga prestandatest: bevis för ett translationellt test av vaksamhet för möss. PLoS ONE 4, e4227. doi: 10.1371/journal.pone.0004227. pmid:19156216
- 29. Elmer GI, Pieper JO, Hamilton LR, Wise RA (2010) Kvalitativa skillnader mellan C57BL/6J och DBA/2J möss i morfinpotentiering av hjärnstimuleringsbelöning och intravenös självadministration. Psychopharmacology 208: 309–321. doi: 10.1007/s00213-009-1732-z. pmid:20013116
- 30. Fish EW, Riday TT, McGuigan MM, Faccidomo S, Hodge CW, Malanga CJ (2010) Alkohol, kokain och hjärnstimuleringsbelöning i C57Bl6/J och DBA2/J möss. Alkohol Clin Exp Res 34:81–89. doi: 10.1111/j.1530-0277.2009.01069.x. pmid:19860803
- 31. Solecki W, Turek A, Kubik J, Przewlocki R (2009) Motiverande effekter av opiater i betingad platspreferens och aversionsparadigm - en studie i tre inavlade stammar av möss. Psykofarmakologi 207:245–255. doi: 10.1007/s00213-009-1672-7. pmid:19787337
- 32. Caspi A, Moffitt TE (2006) Gen-miljöinteraktioner i psykiatri: att gå samman med neurovetenskap. Nat Rev Neurosci 7: 583–590. pmid:16791147 doi: 10.1038/nrn1925
- 33. Rutter M (2008) Biologiska konsekvenser av gen-miljö-interaktion. J Abnorm Child Psychol 36: 969–975. doi: 10.1007/s10802-008-9256-2. pmid:18642072
- 34. Volkow N, Li TK (2005) Missbrukets neurovetenskap. Nat Neurosci 8: 1429–1430. pmid:16251981 doi: 10.1038/nn1105-1429
- 35. Cabib S, Puglisi-Allegra S, Oliverio A (1985) En genetisk analys av stereotypi hos musen: dopaminerg plasticitet efter kronisk stress. Behav Neural Biol 44: 239-248. pmid:4062778 doi: 10.1016/s0163-1047(85)90254-7
- 36. Cabib S, Giardino L, Calza L, Zanni M, Mele A, Puglisi-Allegra S (1998) Stress främjar stora förändringar i dopaminreceptordensiteter inom mesoaccumbens och nigrostriatala system. Neurovetenskap 84, 193–200. pmid:9522373 doi: 10.1016/s0306-4522(97)00468-5
- 37. Puglisi-Allegra S, Cabib S (1997) Psykofarmakologi av dopamin: bidraget från jämförande studier i inavlade stammar av möss. Prog Neurobiol 51: 637–61. pmid:9175160 doi: 10.1016/s0301-0082(97)00008-7
- 38. Latagliata EC, Patrono E, Puglisi-Allegra S, Ventura R (2010) Matsökning trots skadliga konsekvenser är under prefrontal kortikal noradrenerg kontroll. BMC Neurosci 8: 11–15. pmid:21478683 doi: 10.1186/1471-2202-11-15
- 39. Carr KD (2002) Förstärkning av drogbelöning genom kronisk matrestriktion: beteendemässiga bevis och underliggande mekanismer. Physiol Behav 76: 353–364. pmid:12117572 doi: 10.1016/s0031-9384(02)00759-x
- 40. Rougé-Pont F, Marinelli M, Le Moal M, Simon H, Piazza PV (1995) Stressinducerad sensibilisering och glukokortikoider. II. Sensibilisering av ökningen av extracellulärt dopamin inducerad av kokain beror på stressinducerad kortikosteronsekretion. J Neurosi 15:7189–7195. pmid:7472473
- 41. Deroche V, Marinelli M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV (1995) Stressinducerad sensibilisering och glukokortikoider. I. Sensibilisering av dopaminberoende rörelseeffekter av amfetamin och morfin beror på stressinducerad kortikosteronsekretion. J Neurosi 15: 7181-7188. pmid:7472472 doi: 10.1016/0006-8993(92)90205-n
- 42. Guarnieri DJ, Brayton CE, Richards SM, Maldonado-Aviles J, Trinko JR, Nelson J, et al. (2012) Genprofilering avslöjar en roll för stresshormoner i det molekylära och beteendemässiga svaret på matrestriktioner. Biol Psychiatry 71:358–365. doi: 10.1016/j.biopsych.2011.06.028. pmid:21855858
- 43. Adam TC, Epel ES (2007) Stress, ätande och belöningssystemet. Physiol Behav 91: 449–458. pmid:17543357 doi: 10.1016/j.physbeh.2007.04.011
- 44. Corwin RL, Avena NM, Boggiano MM (2011) Matning och belöning: perspektiv från tre råttmodeller av hetsätning. Physiol and Behav 104:87–97. doi: 10.1016/j.physbeh.2011.04.041. pmid:21549136
- 45. Volkow ND, Wise RA (2005) Hur kan drogberoende hjälpa oss att förstå fetma? Nat Neurosci 8, 555–556. pmid:15856062 doi: 10.1038/nn1452
- 46. Ifland JR, Preuss HG, Marcus MT, Rourke KM, Taylor WC, Burau K, et al. (2009) Raffinerat matberoende: en klassisk missbruksstörning. Mel Hypoth 72: 518–526. doi: 10.1016/j.mehy.2008.11.035
- 47. Bray GA, Nielsen SJ, Popkin BM (2004) Konsumtion av majssirap med hög fruktoshalt i drycker kan spela en roll i epidemin av fetma. Am J Clin Nutrition 79: 537–543. pmid:15051594
- 48. Rogers PJ, Smit HJ (2000) Matsug och matberoende: en kritisk granskning av bevisen ur ett biopsykosocialt perspektiv. Pharmacol Biochem Behav 66: 3–14. pmid:10837838
- 49. Kalra SP, Kalra PS (2004) Överlappande och interaktiva vägar som reglerar aptit och sug. J Addict Dis 23:5–21. pmid:15256341 doi: 10.1300/j069v23n03_02
- 50. Parker G, Parker I, Brotchie H (2006) Humörtillståndseffekter av choklad. J Affect Dis 92: 149–159. pmid:16546266 doi: 10.1016/j.jad.2006.02.007
- 51. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, et al. (2008) Låga dopamin striatala D2-receptorer är associerade med prefrontal metabolism hos överviktiga personer: möjliga bidragande faktorer. Neurobild 42: 1537–1543. doi: 10.1016/j.neuroimage.2008.06.002. pmid:18598772
- 52. Berridge KC, Ho CY, Richard JM, Difeliceantonio AG (2010) Den frestade hjärnan äter: Nöje och begär kretsar i fetma och ätstörningar. Brain Res 1350: 43–64. doi: 10.1016/j.brainres.2010.04.003. pmid:20388498
- 53. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD (2013) Fetma och beroende: neurobiologiska överlappningar. Obese Rev 14:2–18. doi: 10.1111/j.1467-789x.2012.01031.x
- 54. Bello NT, Hajnal A (2010) Dopamin och hetsätningsbeteenden. Pharmacol Biochem Behav 97: 25–33. doi: 10.1016/j.pbb.2010.04.016. pmid:20417658
- 55. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2009) Avbildning av hjärnans dopaminvägar: konsekvenser för att förstå fetma. J Addict Med 3: 8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. pmid:21603099
- 56. Sara SJ, Bouret S (2012) Orientering och omorientering: Locus Coeruleus förmedlar kognition genom upphetsning. Neuron rev 76: 130–141. doi: 10.1016/j.neuron.2012.09.011. pmid:23040811
- 57. Drouin C, Darracq L, Trovero F, Blanc G, Glowinski J, Cotecchia S, et al. (2002) Alfa1b-adrenerga receptorer styr rörelse- och givande effekter av psykostimulanter och opiater. J Neurosci 22: 2873-2884. pmid:11923452
- 58. Weinshenker D, Schroeder JPS (2007) Dit och tillbaka igen: en berättelse om noradrenalin och drogberoende. Neuropsychopharmacology 32: 1433–1451. pmid:17164822 doi: 10.1038/sj.npp.1301263
- 59. Puglisi-Allegra S, Cabib S, Pascucci T, Ventura R, Cali F, Romano V (2000) Dramatisk hjärnaminergisk underskott i en genetisk musmodell av fenylketonuri. Neuroreport 11: 1361–1364. pmid:10817622 doi: 10.1097/00001756-200004270-00042
- 60. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD (2011) Belöning, dopamin och kontroll av matintag: konsekvenser för fetma. Trends in Cogn Sci 15: 37–46. doi: 10.1016/j.tics.2010.11.001. pmid:21109477
- 61. Stice E, Spoor S, Bohon C, Small DM (2008) Förhållandet mellan fetma och trubbigt striatalt svar på mat modereras av TaqIA A1-allelen. Science 322: 449–452. doi: 10.1126/science.1161550. pmid:18927395
- 62. Szklarczyk K, Korostynski M, Golda S, Solecki W, Przewlocki R (2012) Genotypberoende konsekvenser av traumatisk stress i fyra inavlade musstammar. Genes, Brain and Behav 11: 977–985. doi: 10.1111/j.1601-183x.2012.00850.x
- 63. Cifani C, Polidori C, Melotto S, Ciccocioppo R, Massi M (2009) En preklinisk modell av hetsätning framkallad av jojo-diet och stressande exponering för mat: effekten av sibutramin, fluoxetin, topiramat och midazolam. Psykofarmakologi 204: 113–125. doi: 10.1007/s00213-008-1442-y. pmid:19125237
- 64. Dallman MF, Pecoraro N, Akana SF, La Fleur SE, Gomez F, Houshyar H, et al. (2003) Kronisk stress och fetma: En ny syn på "komfortmat". Proc Natl Acad Sci USA 100: 11696–11701. pmid:12975524 doi: 10.1073/pnas.1934666100
- 65. Hagan MM, Chandler PC, Wauford PK, Rybak RJ, Oswald KD (2003) Rollen av välsmakande mat och hunger som utlösande faktorer i en djurmodell av stressinducerad hetsätning. Int Journal Eating Disorders 34:183–197. pmid:12898554 doi: 10.1002/eat.10168
- 66. Casper RC, Sullivan EL, Tecott L (2008) Djurmodellers relevans för mänskliga ätstörningar och fetma. Psychopharmacology 199: 313–329. doi: 10.1007/s00213-008-1102-2. pmid:18317734
- 67. Parylak SL, Koob GF, Zorrilla EP (2011) Den mörka sidan av matberoende. Physiol and Behav 104: 149–156. doi: 10.1016/j.physbeh.2011.04.063. pmid:21557958
- 68. Colelli V, Fiorenza MT, Conversi D, Orsini C, Cabib S (2010) Stamspecifik andel av de två isoformerna av dopamin D2-receptorn i musstriatum: associerade neurala och beteendefenotyper. Genes Brain Behav 9: 703–711. doi: 10.1111/j.1601-183X.2010.00604.x. pmid:20546314
- 69. Fetsko LA, Xu R, Wang Y (2003) Förändringar i D1/D2-synergism kan förklara förstärkt stereotypi och minskad klättring hos möss som saknar dopamin D2L-receptor. Brain Res 967:191–200. pmid:12650980 doi: 10.1016/s0006-8993(02)04277-4
- 70. Usiello A, Baik JH, Rougé-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, et al. (2000) Distinkta funktioner hos de två isoformerna av dopamin D2-receptorer. Nature 408: 199–203. pmid:11089973 doi: 10.1038/35041572
- 71. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL (2001) Överdrivet sockerintag förändrar bindningen till dopamin- och mu-opioidreceptorer i hjärnan. Neuroreport 12: 3549–3552. pmid:11733709 doi: 10.1097/00001756-200111160-00035
- 72. Halpern CH, Tekriwal A, Santollo J, Keating JG, Wolf JA, Daniels D, et al. (2013) Förbättring av hetsätning genom nucleus accumbens skal djup hjärnstimulering hos möss involverar D2-receptormodulering. J Neurosci 33:7122-7129. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3237-12.2013. pmid:23616522
- 73. Olsen CM (2011) Naturliga belöningar, neuroplasticitet och icke-drogberoende. Neurofarmakologi 61:1109–1122. doi: 10.1016/j.neuropharm.2011.03.010. pmid:21459101
- 74. Stice E, Yokum S, Blum K, Bohon C (2010) Viktökning är associerad med minskad striatal respons på välsmakande mat. J Neurosci 30: 13105-13109. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2105-10.2010. pmid:20881128
- 75. Stice E, Yokum S, Zald D, Dagher A (2011) Dopaminbaserad belöningskretsrespons, genetik och överätande. Curr Top Behav Neurosci 6: 81–93. doi: 10.1007/7854_2010_89. pmid:21243471
- 76. Gjedde A, Kumakura Y, Cumming P, Linnet J, Moller A (2010) Inverterad U-formad korrelation mellan dopaminreceptortillgänglighet i striatum och sensationssökande. Proc Natl Acad Sci USA 107: 3870–3875. doi: 10.1073/pnas.0912319107. pmid:20133675
- 77. Stelzel C, Basten U, Montag C, Reuter M, Fiebach CJ (2010) Frontostriatal inblandning i uppgiftsbyte beror på genetiska skillnader i d2-receptordensitet. J Neurosci 30:14205-12. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1062-10.2010. pmid:20962241
- 78. Tomer R, Goldstein RZ, Wang GJ, Wong C, Volkow ND (2008) Incitamentmotivation är förknippad med striatal dopaminasymmetri. Biol Psychol 77: 98-101. pmid:17868972 doi: 10.1016/j.biopsyko.2007.08.001
- 79. Trifilieff P, Martinez D (2014) Bildberoende: D2-receptorer och dopaminsignalering i striatum som biomarkörer för impulsivitet. Neuropharmacology 76: 498–509. doi: 10.1016/j.neuropharm.2013.06.031. pmid:23851257
- 80. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ES, Theobald DE, Lääne K, et al. (2007) Nucleus accumbens D2/3-receptorer förutsäger egenskaper impulsivitet och kokainförstärkning. Science 315: 1267–1270. pmid:17332411 doi: 10.1126/science.1137073
- 81. Gubner NR, Wilhelm CJ, Phillips TJ, Mitchell SH (2010) Stamskillnader i beteendehämning i en Go/No-go-uppgift visades med hjälp av 15 inavlade musstammar. Alcohol Clin Exp Res 34: 1353–1362. doi: 10.1111/j.1530-0277.2010.01219.x. pmid:20491731
- 82. Patel S, Stolerman IP, Asherson P, Sluyter F (2006) Uppmärksam prestanda för C57BL/6 och DBA/2 möss i 5-vals seriereaktionstidsuppgiften. Behav Brain Res 170: 197–203. pmid:16616787 doi: 10.1016/j.bbr.2006.02.019
- 83. Avena NM, Rada P, Hoebel B (2008) Bevis för sockerberoende: beteendemässiga och neurokemiska effekter av intermittent, överdrivet sockerintag. Neurosci Biobehav Rev 32: 20–39. pmid:17617461 doi: 10.1016/j.neubiorev.2007.04.019
- 84. Hoebel BG, Avena NM, Bocarsly ME, Rada P (2009) Naturligt beroende: en beteende- och kretsmodell baserad på sockerberoende hos råttor. J Lägg till Med.3, 33–41. doi: 10.1097/adm.0b013e31819aa621
- 85. Zhang XY, Kosten TA (2005) Prazosin, en alfa-1-adrenerg antagonist, minskar kokain-inducerad återupptagning av drogsökande. Biol Psychiatry 57: 1202–1204. pmid:15866561 doi: 10.1016/j.biopsych.2005.02.003
- 86. Blouet C, Schwartz GJ (2010) Hypothalamisk näringsavkänning vid kontroll av energihomeostas. Behav. Brain Res 209: 1–12. doi: 10.1016/j.bbr.2009.12.024. pmid:20035790
- 87. Coll AP, Farooqi IS, O'Rahilly S (2007) Den hormonella kontrollen av matintag. Cell 129: 251–262. pmid:17448988 doi: 10.1016/j.cell.2007.04.001
- 88. Dietrich M, Horvath T (2009) Matningssignaler och hjärnkretsar. Eur. J. Neurosci 30: 1688–1696. doi: 10.1111/j.1460-9568.2009.06963.x. pmid:19878280
- 89. Rolls ET (2008) Funktioner av orbitofrontal och pregenual cingulate cortex i smak, lukt, aptit och känslor. Acta Physiol. Hung 95: 131–164. doi: 10.1556/APhysiol.95.2008.2.1. pmid:18642756
- 90. Avena NM, Bocarsly ME (2012) Dysregulation av hjärnans belöningssystem vid ätstörningar: neurokemisk information från djurmodeller av hetsätning, bulimia nervosa och anorexia nervosa. Neurofarmakologi 63:87–96. doi: 10.1016/j.neuropharm.2011.11.010. pmid:22138162
- 91. Alsiö J, Olszewski PK, Levine AS, Schiöth HB (2012) Feed-forward-mekanismer: beroendeliknande beteende- och molekylära anpassningar vid överätande. Front Neuroendocrinol 33(2), 127–139. doi: 10.1016/j.yfrne.2012.01.002. pmid:22305720
- 92. Hadad NA, Knackstedt LA (2014) Beroende av välsmakande livsmedel: att jämföra neurobiologin hos Bulimia Nervosa med drogberoende. Psykofarmakologi 231:1897–912. doi: 10.1007/s00213-014-3461-1. pmid:24500676
- 93. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH (2007) Intensiv sötma överträffar kokainbelöning. PLoS ONE 2:e698. pmid:17668074 doi: 10.1371/journal.pone.0000698
- 94. Petrovich GD, Ross CA, Holland PC, Gallagher M (2007) Medial prefrontal cortex är nödvändig för en aptitlig kontextuell stimulans för att främja ätande hos mätta råttor. J Neurosci 27:6436–6441. pmid:17567804 doi: 10.1523/jneurosci.5001-06.2007
- 95. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F (2008) Överlappande neuronala kretsar vid missbruk och fetma: bevis på systempatologi. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 363: 3191–3200. doi: 10.1098/rstb.2008.0107. pmid:18640912
- 96. Fallon S, Shearman E, Sershen H, Lajtha A (2007) Matbelöningsinducerade neurotransmittorförändringar i kognitiva hjärnregioner. Neurochem Res 32: 1772-1782. pmid:17721820 doi: 10.1007/s11064-007-9343-8
- 97. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2004) Likhet mellan fetma och drogberoende bedömd av neurofunktionell bildbehandling: en konceptöversikt. J Addict Dis 23:39–53. pmid:15256343 doi: 10.1300/j069v23n03_04
- 98. Schroeder BE, Binzak JM, Kelley AE (2001) En vanlig profil av prefrontal kortikal aktivering efter exponering för nikotin- eller chokladassocierade kontextuella signaler. Neurovetenskap 105:535–545. pmid:11516821 doi: 10.1016/s0306-4522(01)00221-4
- 99. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ (2003) Den beroende mänskliga hjärnan: insikter från avbildningsstudier. J Clin Invest 111: 1444–1451. pmid:12750391 doi: 10.1172/jci18533