En D2-antagonist förbättrar belönings- och primingeffekterna av en spelprocess i patologiska spelare (2007)

Förstå orsakerna till pornografiberoendeNeuropsykofarmakologi (2007) 32, 1678-1686; doi: 10.1038 / sj.npp.1301295; publicerad online 3 Januari 2007, Martin Zack1,2,3 och Constantine X Poulos4, Korrespondens: Dr M Zack, Avdelningen för klinisk neurovetenskap, Centrum för missbruk och mental hälsa, 33 Russell Street, Toronto, ON, Kanada M5S 2S1.

SAMMANDRAG
Tidigare forskning angav delade neurokemiska substrat för spel och psykostimulant belöning. Detta tyder på att dopaminsubstrat direkt kan styra förstärkningsprocessen vid patologisk spelande.

För att undersöka denna fråga utvärderades i föreliggande studie effekterna av den relativt selektiva dopamin D2-antagonisten, haloperidol (3 mg, oral) på svar på verkligt spel (15 min på en spelautomat) i 20-icke-komorbida patologiska spelare och 18- gambler kontroller i en placebokontrollerad, dubbelblind, motbalanserad design.

I spelarna ökade haloperidol signifikant självrapporterade givande effekter av spel, efterspelning av önskan att spela, lätthet av läsningshastighet till spelord och spelinducerad höjning i blodtryck. Vid kontroller ökade haloperidol spelinducerad höjd i blodtryck men hade ingen effekt på andra index. Fynden ger direkta experimentella bevis för att D2-substratet modulerar spelförstärkning hos patologiska spelare.

Nyckelord:
spel, dopamin, D2, haloperidol, belöning, priming

INLEDNING

Patologiskt spel är en psykisk störning som ofta kan leda till förödande konsekvenser (Morasco et al, 2006, Scherrer et al, 2005). Bevis på de neurokemiska medlarena av de givande eller förstärkande effekterna av spelaktivitet i sig har just börjat dyka upp. Ny forskning från fMRI visade att ett spelliknande gissningsspel med monetära belöningar aktiverar det mesolimbiska belöningssystemet hos patologiska spelare och kontroller (Reuter et al, 2005). Denna studie visade att mesolimbisk aktivering som inducerats av spelet var lägre hos spelare än i kontroller, och ju allvarligare spelpatologin är, desto svagare är den spelinducerade aktiveringen. Utredarna tolkade sina resultat som förenliga med ett 'belöningsbristsyndrom' hos patologiska spelare.

Annat arbete har funnit att engagera sig i det faktiska kasinot spelverk höjer aktiviteten hos hypotalamus-hypofysen i problem och spelare som inte spelar problem, vilket återspeglas av ökade plasmanivåer av norepinefrin, kortisol och en samtidig ökning av hjärtfrekvensen (Meyer et al., 2004). Dessutom ledde kasinospel till förhöjda dopaminnivåer i båda grupperna, med högre nivåer som uppkom i problemgamblersna.

En annan undersökningslinje använde en farmakologisk övergränsstrategi för att belysa de allmänna neurokemiska mediatorerna av spelarförstärkning (Zack and Poulos, 2004). Denna studie fann att den icke-specifika dopaminagonisten, d-amfetamin, selektivt grundade motivation att spela i patologiska spelare. Detta resultat visar delade neurokemiska substrat för spel och psykostimulant belöning. Detta antyder att, som i fallet med psykostimulanter, kan aktivering av specifika dopaminsubstrat direkt styra förstärkningsprocessen vid patologiskt spel. Bevis i denna fråga är avgörande för att förstå spelets beroendeframkallande effekter hos utsatta individer.

Mycket forskning har medfört D2-receptorn som en kritisk substratmodulerande psykostimulantbelöning (Nader och Czoty, 2005; Self och Stein, 1992; Volkow et al., 1999, 2002). Dessutom har forskning om sårbarhet mot patologiskt spelat betonat vikten av D2-receptorn i genetisk risk för denna sjukdom (Comings et al, 1996). Detta är i linje med annan forskning som indikerar en stark koppling mellan anomalier i gener som kodar för D2-receptorn och risken för en mängd olika beroendeframkallande störningar (Blum et al, 1995, 1996).

Neuroimagingstudier har konsekvent funnit underskott i D2-receptorbindning (dvs. låg tillgänglighet) hos individer som uppenbarar beroendeframkallande störningar, inklusive missbruk av kokain och metamfetamin (Volkow et al, 1990, 2001), heroinmissbruk (Wang et al, 1997), alkoholism (Volkow et al, 1996) och fetma (Wang et al, 2001).

Detta resultatmönster har utvecklat hypotesen att tvångssökning av beroendeframkallande förstärkare kan utgöra ett kompensatoriskt svar på genetiskt medierade eller läkemedelsinducerade underskott i D2-receptorfunktionen (t.ex. Grace, 2000, Noble, 2000, Volkow et al, 2004).

I linje med detta rapporterar alkoholister med lägre nivåer av striatala D2-receptorer större begär och visar större cue-inducerad aktivering av medial prefrontal cortex och anterior cingulate-brain regioner involverade i motivation och uppmärksamhet (Heinz et al, 2004). Vid kokainmissbruk visar PET-forskning att exponering för kokain-signaler ökar endogen dopaminaktivitet vid D2-receptorer i dorsalstriatum och storleken på denna effekt förutsäger begär (Volkow et al., 2006). Dessa fynd tyder på att individer med låga nivåer av striatala D2-receptorer är mer mottagliga för cue-inducerad beroendeframkallande motivation och att akuta höjningar i dopaminöverföring vid dessa receptorer kan direkt förmedla denna process.

I ljuset av detta bevis på betydelsen av D2-receptorn i problemspel och andra beroendeframkallande undersökningar undersöktes i föreliggande studie effekterna av den relativt selektiva D2-antagonisten, haloperidol, på svar på en kort episod av spelautomater i patologiska spelare och friska kontroller .

MATERIAL OCH METODER

Ämnesegenskaper
Tjugo (tre kvinnliga) icke-behandlingssökande patologiska spelare, utan comorbiditet vid screeningtest, och 18 (fyra kvinnliga) friska kontroller rekryterades av tidningsannonser och betalades för deltagande. Spelare uppmanades uttryckligen att studien inte var avsedd att behandla deras spelproblem. Alla försökspersoner genomgick en läkarundersökning innan de testades. Provets ålder var 21–64 (M = 38.9, SD = 11.7) år. Det fanns inga gruppskillnader på några demografiska variabler. Ingen av grupperna visade kliniskt relevanta förhöjningar av ångest, depression; alkoholbruk eller drogmissbruk. Medel (SD) drycker / vecka var 2.8 (2.4) för spelare och 1.6 (1.9) för kontroller. Medelvärden (SD) på Beck Depression Inventory-kortform (Beck och Beck, 1972) var 3.6 (3.1) för spelare och 1.1 (1.9) för kontroller.

Alla spelare spelade 5 (M = 11.0, SD = 4.4) för DSM-IV Patologiskt Gambling (Beaudoin och Cox, 1999). Deras spelkostnader var väsentliga. Den genomsnittliga (SD) veckovisa utgifterna för spel var $ 279 (266), motsvarande 20.3% (12.4) av deras inkomst, med en genomsnittlig maximal förlust vid ett enda tillfälle av $ 7563 (22 179). Kontrollerar alla poäng 0 på DSM-IV, spenderade $ 1.0 (1.3) per vecka på spel och rapporterade en genomsnittlig maximal förlust vid ett enda tillfälle av $ 7.1 (8.4). Således var kontroller i huvudsak icke-spelare. Bland spelarna var regelbundna spelaktiviteter: kasinospel (15 / 20), slots (12 / 20), sport (8 / 20), hästkapplöpning (6 / 20), lotteri (4 / 20) och bingo (1 / 20 ).

Skalor och apparater
Visuella analoga skalor (VAS; 0-10; Inte vid All-Extreme) uppmätta upplevda goda effekter och dåliga effekter av kapseln. Inventory Research Center Inventory (ARCI; Haertzen, 1965) tillhandahöll en kompletterande standardiserad åtgärd av läkemedelseffekter, och den korta formen av Mood States-profilen (POMS, Shacham, 1983) mätt en rad subjektiva tillstånd.

VAS uppmätt också de gynnsamma effekterna (Enjoyment, Excitation, Engagemang) i spelautomaten, liksom Desire to Gamble.

En snabb läsuppgift (Lexical Salience Task) uppmätt läsreaktionstid (i ms) till nedbruten spelord (t.ex. w * a * g * e * r) vs Neutrala ord (t.ex. w * i * n * d * o * w) . Uppgiften och stimuli är identiska med de som beskrivits i en tidigare studie (Zack och Poulos, 2004). Salience är operativt definierad som skillnaden i läsfördröjning till Gambling vs Neutral words.

En kommersiell spelautomat som för närvarande används i Ontario-kasinon ('Cash Crop'; WMS Gaming Inc., Chicago, IL) fungerade som den motiverande prime. Ämnen kunde satsa 1–45 poäng / snurr och fick veta att de skulle få en monetär bonus som var proportionell mot deras slutliga krediträkning från varje session.

Blodtrycket bedömdes med en automatiserad handleden manschett (HEM-601 Omron Inc, Vernon Hills, IL).

Urval av Haloperidol som Dopamin D2 Probe
Haloperidol (3 mg, oral) inducerar 60-70% beläggning av D2-receptorn och når toppnivåer i blodet 2.75 timmar efter administrering (Nordstrom et al, 1992). Av de dopaminantagonister som är tillgängliga för human användning i Kanada är haloperidol (särskilt vid den subkliniska dosen som används i denna studie) den mest selektiva för D2-receptorn. In vitro-data från råttor och klonade humana celler (Arndt och Skarsfeldt, 1998; Schotte et al, 1996) visar att haloperidols affinitet för D2 är 15 gånger större än för D3, dopaminreceptorn för vilken den har näst största affinitet; 9–13 gånger större än för -1 adrenoreceptorn; och 18–34 gånger större än för serotonin 2A-receptorn; utan någon märkbar affinitet för andra sändarbindningsställen. Studier av mänsklig hjärna post mortem (Richelson och Souder, 2000) indikerar blygsam affinitet för -1 adrenoreceptorn (15% av affiniteten för D2). Ett anmärkningsvärt undantag från denna föredragna bindningsprofil är sigma-receptorn, till vilken haloperidol binder med ungefär lika affinitet som för D2-receptorn (Schotte et al, 1996). Detta kan bidra till dess förmåga att dämpa hallucinationer (jfr. Keats och Telford, 1964).

Tillvägagångssätt
Studien genomfördes i enlighet med de etiska normerna i Helsingforsdeklarationen (1975). Efter att ha lämnat informerat samtycke deltog ämnen i två test sessioner, 1 veckan från varandra (för att säkerställa utmatning), där de fick 3 mg oral haloperidol eller placebo i en dubbelblind, motbalanserad design.

Vid varje testperiod spelade 2.75 h efter dosering, ämnen en spelautomat med $ 200 i poäng i ett mock-bar laboratorium. De spelade för 15 min eller tills deras krediter var uttömda.
ARCI och POMS administrerades före förkapsel, och igen omedelbart före spelautomaten vid förväntade toppnivåer för läkemedelsnivåer. Desire to Gamble bedömdes vid dessa två gånger såväl som strax efter spelautomaten. Trevliga effekter mättes efter att spelautomaten följdes genast av Lexical Salience Task. Blodtrycket mättes med 30-minintervaller under hela sessionen.

För att minimera eventuella återstående primingeffekter av spelautomaten stannade individerna kvar på laboratoriet för 4 h efter att testningen var avslutad. De bedömdes av en registrerad sjuksköterska före uppsägning och skickades hem med förbetald taxi. Vid uppsägning fick ämnen en förseglad 50-mg dos av difenhydramin (Benadryl) för användning i händelse av en fördröjd dystonreaktion.

Dataanalys
Medeleffekter bedömdes med 2 (Behandling: Läkemedel, Placebo) 2 (Grupp: spelare, kontroller) variansanalyser (ANOVA). I förekommande fall inkluderades variabler inom försökspersonerna i ANOVA (t.ex. ordvillkor i Lexical Salience Task). För variabler där poäng för baskapslar före kapslar var tillgängliga (VAS-betyg av Desire to Gamble) utfördes analyser av kovarians (ANCOVA) med baslinjepoäng som ko-variabel för att kontrollera extraexperimentell varians och isolera Behandlingseffekter (Wainer 1991).

RESULTAT

Effekter av kapsel
För att bedöma blindas effektivitet ombads försökspersonerna i slutet av rapporten att rapportera vilken dag de trodde att de fick läkemedlet. A 2 (behandlingssekvens: läkemedel vid session 1, läkemedel vid session 2) 3 (svaralternativ: tro dag 1, tro dag 2, vet inte) 2 svar i hela urvalet var obetydlig, 2 (df = 2, N = 20) = 2.61, p> 0.27. Sammantaget svarade 33/38 ämnen "Vet inte;" två korrekt och en felaktigt rapporterad session 1; och två felaktigt rapporterade session 2. Mönstret skilde sig inte i spelare kontra kontroller, 2 <2.3, p> 0.32, med en korrekt rapport hos spelare och en i kontroller. Således kunde försökspersoner inte diskriminera läkemedel från placebo, så att skillnader i respons på spelautomaten inte berodde på de förmodade effekterna av att vara under påverkan av ett läkemedel på spelförstärkning.
Tabell 1 visar de genomsnittliga (SD) självrapporterade effekterna av kapseln på ARCI, POMS och VAS vid 2.75 h efter dosering (toppnivåer för haloperidol) tillsammans med prekapselvärden för varje behandling i spelare och kontroller.

Tabell 1 - Medel (SD) subjektiva effekter av kapsel (3 mg haloperidol; placebo) vid toppblodnivåer (2.75 timmar efter administrering) på subskalor av ARCI, POMS (kortform) och visuella analoga skalor (bra / Dåliga effekter; 0–10) hos friska kontrollpersoner (n = 18) och patologiska spelare (n = 20).

ARCI

A 2 (grupp) 2 (behandling) 2 (tid) 7 (subskala) ANOVA av ARCI-betyg gav följande behandlingsrelaterade effekter: En signifikant interaktion för behandlingstid, F (1, 216) = 5.50, p = 0.025 och en marginellt signifikant behandlingstid Subskala interaktion, F (6, 216) = 2.06, p = 0.060, utan några andra signifikanta effekter som involverar behandling, p> 0.50. Behandlingstidsinteraktionen reflekterade en allmän nedgång i poäng från pre-kapsel till postkapsel under haloperidol jämfört med en allmän ökning av poäng från pre- till postkapsel under placebo. Som visas i tabell 1, reflekterade den marginellt signifikanta trevägsinteraktionen en selektiv vändning i poängmönstret på MBG-underskalan, som tenderade att öka från pre- till post-kapsel under placebo endast hos spelare, men minskade i båda grupper från pre- till postkapsel under haloperidol. Effektriktningen och de absoluta effektstorlekarna för de olika subskalorna överensstämmer mycket med tidigare forskning som testade en akut 3 mg dos haloperidol hos friska frivilliga (Enggasser och de Wit, 2001; Wachtel et al, 2002). En signifikant huvudeffekt av grupp, F (1, 36) = 5.46, p = 0.025, reflekterade något högre övergripande medelvärde (SD), aggregerat över subskalor och behandlingar, hos spelare, 3.8 (0.8) än kontroller, 3.2 (0.8 ).

POMS

A 2 (grupp) 2 (behandling) 2 (tid) 6 (subskala) ANOVA av POMS-betyg gav inga signifikanta effekter som involverade behandling, p> 0.10.

VAS

A 2 (grupp) 2 (behandling) 2 (subskala) ANOVA av VAS-poäng gav en marginellt signifikant behandling subskala interaktion, F (1, 36) = 3.44, p = 0.072, utan några andra signifikanta behandlingsrelaterade effekter, p's> 0.56 . Tabell 1 avslöjar att detta resultat reflekterade en blygsam men konsekvent ökning av rapporterade dåliga effekter i varje grupp under haloperidol jämfört med placebo, medan Good Effects-poäng inte förändrades märkbart på grund av läkemedelsbehandlingen.

Effekter av spelautomat
Självrapporterade glada effekter av spelet
Figur 1 visar medelvärdena (SEM) för spelinducerad njutning, spänning och involvering och indikerar att haloperidol ökade poängen på varje delskala hos spelare, men tycktes inte ändra poäng märkbart i kontrollerna. Dessa observationer bekräftades av analyserna. A 2 (grupp) 2 (behandling) 3 (subskala) ANOVA gav en signifikant huvudeffekt av grupp, F (1, 36) = 6.36, p = 0.016, en behandlingsgruppsinteraktion, F (1, 36) = 4.17, p = 0.048, och inga signifikanta högre ordningseffekter, p> 0.50. Gruppeffekten återspeglar högre poäng hos spelare än kontroller över subskalor och behandlingar. Interaktionen återspeglar den signifikanta ökningen av Subscale-poäng under haloperidol hos spelare men inte i kontroller; och avsaknaden av signifikanta högre ordningseffekter indikerar att haloperidol utövade en konsekvent förstärkande effekt över alla tre subskalor. Den genomsnittliga delade variansen för de tre delskalorna var r2 = 0.66, för spelare och r2 = 0.65, för kontroller. Således svarade en vanlig njutbar effekt av spelet för cirka två tredjedelar av variansen i delskalans poäng, medan ungefär en tredjedel av variansen var unik för varje delskala.

Figur 1.
Genomsnittliga (SEM) självrapporterade njutbara effekter av ett 15-minuters spelautomatspel hos friska kontrollpersoner (n = 18) och patologiska spelare (n = 20) under haloperidol (3 mg, oral) och placebo. * Läkemedelsbehandlingseffekt, p <0.001.

Självrapporterad motivation att spela
Figur 2 visar medelvärde (SEM) Desire to Gamble betyg före och efter spelautomatspelet. Figuren indikerar att haloperidol på egen hand inte hade några effekter på önskan före spelet i någon av grupperna. Önskad poäng steg från pre-till post-spel under placebo i varje grupp; och graden av denna spelinducerade ökning tycktes vara större under haloperidol hos spelare men inte i kontroller. Analyser bekräftade dessa observationer.

Figur 2.
Genomsnittlig (SEM) självrapporterad önskan att spela före och efter ett spel på 15 minuter hos friska kontrollpersoner (n = 18) och patologiska spelare (n = 20) under haloperidol (3 mg, oral) och placebo. * Läkemedelsbehandlingseffekt, p <0.001.

En preliminär 2 (grupp) 2 (behandling) ANOVA för pre-kapsel önskvärderingar (visas inte) gav en signifikant huvudeffekt av grupp, F (1, 36) = 38.39, p <0.001, och inga andra signifikanta effekter, p's> 0.26, vilket återspeglar ett signifikant större medelvärde (SD) före kapselbaslinjen Desire to Gamble in gamblers, 3.6 (1.8) än kontroller, 0.4 (1.8) vid varje testsession. För att isolera behandlingseffekten (Wainer, 1991) genomfördes en 2 (grupp) 2 (behandling) 2 (pre-post-spel) ANCOVA av Desire to Gamble-poäng med användning av Pre-capsule Desire-poäng som samvariat. ANCOVA gav en signifikant trevägsinteraktion, F (1, 35) = 4.21, p = 0.048, och en marginal huvudeffekt av gruppen, p = 0.056, vilket återspeglar högre totala poäng hos spelare än i kontroller.

Enkla effektanalyser visade att det inte fanns någon signifikant effekt av Behandling på önskan före spel för varken spelare eller kontroller, p> 0.50. Under placebo ökade spelet Desire-poängen hos spelare, t (35) = 6.31, p <0.001 och i kontroller, t (35) = 3.90, p <0.001. Under haloperidol förstärktes den förhöjda ökningen av Desire signifikant hos spelare, t (35) = 4.13, p <0.001, men inte i kontroller, p> 0.50. Således förbättrade haloperidol selektivt primingeffekterna av spelautomaten i patologiska spelare.

Aktivering av semantiska nätverk: den lexical salience uppgiften
Tabell 2 rapporterar de genomsnittliga (SD) läsresponstidstiderna (RT; ms) för spel- och neutrala kontrollord och för de kompletterande ordförhållandena på Lexical Salience Task för kontroller och spelare under varje behandling. Tabellen visar att RT i varje grupp var betydligt långsammare till neutrala ord än för alla andra typer av ord under placebo och haloperidol. Såsom noterats tidigare var skillnaden i RT till en klass av målord relativt motiverande irrelevanta Neutrala ord uppmätta salience; Ju större skillnaden, (Neutral minus Target) desto större är salienceen.

Tabell 2 - Genomsnittlig (SD) avläsningssvarstid (ms) för ordstimuli på lexikal salience-uppgift under placebo och haloperidol (3 mg) hos friska kontrollpersoner (n = 18) och patologiska spelare (n = 20).
Fullbord

A 2 (grupp) 2 (behandling) 5 (ordförhållande) ANOVA gav en signifikant trevägsinteraktion, F (4, 144) = 3.00, p = 0.021. Enkla effektanalyser för kontroller fann att RT-skillnaden från Neutral under läkemedel jämfört med placebo inte förändrades signifikant för spelord, p> 0.06; ökat för alkoholord, t (144) = 7.50, p <0.001; och minskade för både positiva, t (144) = 7.91, p <0.001 och negativa påverkande ord, t (144) = 11.08, p <0.001. Således, i kontroller, var spelord inte mer framträdande under läkemedlet än placebo; Alkoholord var mer framträdande under drogen och affektiva ord, oavsett valens, var mindre framträdande under drogen. Inspektion av poängen för kontroller i tabell 2 visar att RT till Alkohol-ord under placebo var ovanligt långsam i förhållande till de andra motiverande relevanta orden. Således kunde den relativt större skillnaden i RT till alkohol jämfört med neutrala ord under haloperidol hos dessa ämnen mycket väl ha återspeglat regression till medelvärdet.

Inspektion av RT-poängen för spelare i de olika icke-neutrala ordförhållandena under placebo avslöjar att de i allmänhet var ganska lika. Enkla effektanalyser för spelare fann att haloperidol signifikant ökade RT-skillnaden från Neutral for Gambling-ord, t (108) = 2.91, p <0.01; och för ord med positiv påverkan, t (108) = 5.26, p <0.001; men ändrade inte relativ RT till andra typer av ord, p's> 0.50. Resultaten för spelare indikerar således att spelord och ord med positiv påverkan var relativt mer framträdande under haloperidol än placebo.

Fysiologiska effekter: systoliskt blodtryck
Figur 3 visar effekterna av spelautomat på systoliskt blodtryck (mmHg) under haloperidol och placebo i kontroller. Figur 4 visar motsvarande poäng för spelare. Siffrorna visar att blodtrycket under placebo ökade från pre-game till post-game i båda grupperna. Dessutom var i båda grupperna den spelinducerade ökningen av blodtrycket större under haloperidol. Dessa observationer bekräftades genom analyser.
Figur 3.

Medel (SEM) systoliskt blodtryck (mm Hg) vid prekapselns baslinje och vid 30 minintervaller före och efter ett 15-min spelautomat i friska kontrollämnen (n = 18) under haloperidol (3 mg, oral) och placebo .
Fullständig figur och legend (15K)

Figur 4.
Medel (SEM) systoliskt blodtryck (mm Hg) vid förkapselns baslinje och vid 30 minintervall före och efter ett 15-min-spelautomat i patologiska spelare (n = 20) under haloperidol (3 mg, oral) och placebo.

A 2 (grupp) 2 (behandling) 8 (testtid) ANOVA av systoliskt blodtrycksresultat gav en signifikant behandlingstidsinteraktion, F (7, 252) = 2.64, p = 0.012 och en signifikant trevägsinteraktion, F (7, 252) = 2.89, p = 0.006. Tvåvägsinteraktionen reflekterade en konsekvent förstärkning av effekterna av Time (post-game minus pre-game minimum) under haloperidol vs placebo i kontroller, t (252) = 6.15, p <0.001, och hos spelare, t (252) = 5.16, p <0.001. Trevägsinteraktionen reflekterade en gruppskillnad i den tid då minimispelet före spelet inträffade under varje behandling. Vid kontroller inträffade minimalt blodtryck 30 minuter före spelautomatens start under placebo och omedelbart före spelet under haloperidol; hos spelare vändes detta mönster, med lägsta före spelet inträffade strax innan spelet började under placebo, men 30 minuter före spelet under haloperidol. I synnerhet förstärkte haloperidol den spelinducerade blodtrycksökningen i jämförbar grad i båda grupperna. Satsningsbeteende i spelautomatspel En serie av 2 2 ANOVAs vadslagningsbeteende i spelautomaten (genomsnittlig insats per snurr, högsta insats per snurr, intjänade slutgiltiga krediter) gav inga signifikanta effekter som involverade behandling, p> 0.25. Det enda signifikanta resultatet var en huvudeffekt av gruppen för genomsnittliga (SD) totala snurr / spel, som var fler i spelare, 89.4 (39.4) än i kontroller, 60.6 (41.6), F (1, 36) = 9.57, p = 0.004.

DISKUSSION

Haloperidol hade i sig ingen signifikanta skillnadseffekter hos patologiska spelare och hälsosamma kontroller på subjektiva läkemedels- eller humörverkningar som bedömts av ARCI-, POMS- och VAS-läkemedelseffekterna. I båda grupperna fanns det marginellt signifikanta effekter på ARCI MBG subscale (minskat välbefinnande) och på VAS Bad Effects-skalan som var förenliga med de typiska effekterna av ett neuroleptiskt läkemedel. Sammantaget var mönstret och storleken på poäng och effektstorlekar mycket jämförbara med de som rapporterats i tidigare studier med samma dos hos fysiskt friska volontärer (Enggasser och de Wit, 2001, Wachtel et al, 2002).

Med tanke på först resultaten för spelare, haloperidol ökade gynnsamma effekterna av spelautomaten som återspeglas av Enjoyment, Excitation, and Engagement Scales. Den genomsnittliga kvadrera samkorrelationen för de tre delskalorna var r2 = 0.66, för spelare, vilket indikerar att en gemensam behaglig effekt av spelet stod för cirka två tredjedelar av variansen i delskalans poäng, medan ungefär en tredjedel av variansen var unik för varje delskala.

Haloperidol i sig hade ingen signifikant inverkan på pre-game Desire to Gamble i problemspelare. Under placebo ökade spelautomaten Desire to Gamble och haloperidol förstärkte signifikant denna primingeffekt i spelare. Haloperidol hade således konsekventa effekter över givande och motiverande aspekter av spelautomaten, ett mönster som kryssvaliderar de två typerna av index. Haloperidol förbättrade också spellets ordlighet i förhållande till neutrala ord, vilket framgår av snabbare automatiskt exekverade läsresponser på Lexical Salience Task. Med avseende på fysiologisk aktivering, spelautomaten ledde till en signifikant ökning av blodtrycket under placebo och haloperidol ökade signifikant denna effekt. Således ökade haloperidol de givande, priming och fysiologiska aktiveringseffekterna av spel i patologiska spelare. Effekterna var klara och konvergerande över självrapportering, automatiska läsresponser och blodtrycksindex.

Ett antal resultat för kontroller var förenliga med dem för spelare. För det första hade i kontroller inte haloperidol någon signifikant effekt på Pre-game Desire to Gamble. För det andra, under placebo, grundade spelautomat spelet Desire to Gamble och ökat systoliskt blodtryck i kontroller. Denna senare upptäckt överensstämmer med de tidigare noterade resultaten av förhöjda sympatho-adrena svar i problem och icke-problem spelare under kasinospel (Meyer et al., 2004). Slutligen ökade haloperidol pressorens effekter av spelet i kontroller och omfattningen av läkemedelseffekten var ganska lik den som spelarna hade.

I kontrast till gamblers, i kontroller, förbättrade haloperidol inte de positiva givande effekterna av spelet, primed önskan att spela eller reaktivitet mot spelord på Lexical Salience Task. Således verkar haloperidolförstärkning av fysiologisk aktivering i kontrollämnen som i huvudsak var icke-spelare, dissocieras från dess effekter på givande motiverande svar på spelaktivitet. Emellertid såg kontrollämnen att hitta spelmaskinen för att förstärka, som indexerad av självrapporterade, glädjande effekter av spelet och den spelinducerade priming av Desire to Gamble under placebo. Det är oklart vad som står för dissociationen i haloperidols effekter på de fysiologiska och belöningsindexen i kontrollerna som inte spelar in. Detta väcker frågan om hur haloperidol kan påverka sociala spelare i detta experimentella paradigm. Det är möjligt att en historia av spel och åtföljande konditionerade svar eller tolerans kan bidra till haloperidols effekter på spelförstärkning. Det finns några bevis i forskning med djur att dopaminsystemet och D2-receptorn i synnerhet spelar en annan roll i de förstärkande egenskaperna hos beroendeframkallande stimuli i beroende av icke-tillsatta ämnen (jfr Dockstader et al, 2001).

Upptäckten att partiell D2-blockad förbättrade de givande motivationseffekterna av spel i patologiska spelare kan verka något överraskande. Med tanke på de uppenbara neurokemiska likheterna mellan spel och psykostimulant förstärkning (Zack och Poulos, 2004) är forskning om effekterna av dopaminantagonister på psykostimulantbelöning relevant.

Omfattande forskning med djur som använder en rad olika paradigmer har funnit det D2-blockaden minskar konsekvent de förstärkande effekten av psykostimulerande läkemedel (Amit och Smith, 1992; Bari och Pierce, 2005; Britton et al, 1991; Caine et al, 2002; Fletcher, 1998).

I studier med människor har effekterna av D2-antagonister på psykostimulerande belöning varit inkonsekventa. Vissa studier har inte funnit någon effekt (t.ex. Brauer och de Wit, 1997, Wachtel et al, 2002); andra har funnit minskad psykostimulant belöning (t.ex. Gunne et al., 1972; Jonsson, 1972; Sherer et al., 1989); och en studie har funnit ökad psykostimulant belöning (Brauer och de Wit, 1996). I sin granskning av den psykostimulerande litteraturen diskuterar Brauer et al (1997) den skenbara bristen på korrespondens mellan djur och mänsklig forskning vad gäller funktionell dosering och en rad olika metodologiska skillnader. Mot bakgrund av detta skulle en dos-responsbedömning av haloperidol-effekter på spelförstärkning utgöra en värdefull förlängning av föreliggande undersökning.

Bevis från neuroimagingstudier verkar dock vara kongruent med de nuvarande resultaten för spelare. I en serie studier fann Volkow et al (1999, 2000) att lägre tillgänglighet av D2-receptorn var konsekvent korrelerad med psykostimulantens större subjektiva givande effekter, metylfenidat hos friska frivilliga. Med andra ord, ju lägre tillgängligheten av D2-receptorer, desto större var läkemedlets smak. Som tidigare nämnts parallellt med föreliggande fynd parallellt med ett tidigare "paradoxalt" resultat att förbehandling med antingen 1- eller 2 mg av D2-antagonisten, pimozid ökade diskriminerbarhet och "gillande" av en 20 mg dos av d- amfetamin hos frivilliga (Brauer och de Wit, 1996).

Intressant nog fann Volkow et al (2003) i en separat studie att metylfenidatinducerade blodtrycksökningar var starkt korrelerade med plasmaadrenalin och med ökningar av striatal dopamin. De föreslog att metylfenidatets tryckeffekter delvis förmedlades av DA-inducerad ökning av perifer epinefrin. Denna redogörelse ökar möjligheten att höjningen av spelinducerat blodtryck under haloperidol i föreliggande studie kan ha reflekterat förhöjningar i striatal dopamin med motsvarande effekter på adrenalin.

Som noterat i introduktionen, genetiska studier har gett korrelationsbevis som indikerar att låg D2-receptorfunktion är en viktig riskfaktor för utveckling av patologisk spel (Comings et al, 1996). Efterföljande fMRI-undersökning med friska frivilliga fann att de med den genetiska varianten (A1-allel) kopplad till låg D2-receptorfunktion visade ökad aktivering till förväntade belöningar i belöningsrelaterade hjärnregioner under en simulerad speluppgift (Cohen et al., 2005).

De föreliggande resultaten utökar denna undersökningslinje med användning av ett farmakologiskt tillvägagångssätt för att visa att tillgången till låg D2-receptor inducerad av ett läkemedel ökar de förstärkande effekterna av spelautomater i patologiska spelare. Dessa resultat stämmer överens med de neuroimagerande fynd som nämns ovan och ger experimentella bevis för ett neurokemiskt beteendeförhållande som kan ligga till grund för sambandet mellan anomalier i D2-receptorgener och risk för patologiskt spelande.

Med tanke på den uppenbara neurokemiska likheten mellan spel och psykostimulerande förstärkning (Zack och Poulos, 2004), tyder de föreliggande resultaten på att andra dopaminsubstrat som moduleras av D2 och påverkar psykostimulerande förstärkning, till exempel D1 och D3-receptorer (Xu, 1998), skulle kunna väl vara viktigt för spelförstärkning. Slutligen föreslår de föreliggande resultaten att läkemedel som förbättrar dopaminöverföring vid D2-substratet kan vara lovande kandidater för att undersöka läkemedel för patologiskt spelande.

referenser

1. Amit Z, Smith BR (1992). Remoxipride, en specifik D2-dopaminantagonist: en undersökning av dess självadministrationsansvar och dess effekter på självadministrering av d-amfetamin. Pharmacol Biochem Behav 41: 259–261.
2. Arndt J, Skarsfeldt T (1998). Har nya antipsykotika liknande farmakologiska egenskaper? En granskning av bevisen. Neuropsychopharmacology 18: 63–101.
3. Bari AA, Pierce RC (2005). D1-liknande och D2-dopaminreceptorantagonister som administreras i skal-subregionen hos råttkärnan accumbens minskar förstärkning av kokain, men inte mat. Neuroscience 135: 959–968.
4. Beaudoin CM, Cox BJ (1999). Egenskaper för problemspel i kanadensiskt sammanhang: en preliminär studie med ett DSM-IV-baserat frågeformulär. Can J Psychiatry 44: 483–487.
5. Beck AT, Beck RW (1972). Screening av deprimerade patienter i familjepraxis. En snabb teknik. Postgrad Med 52: 81–85.
6. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, Braverman ER, Chen TJ, Comings DE (1995). Dopamin D2-receptorgenvarianter: associerings- och kopplingsstudier vid impulsivt – beroendeframkallande beteende. Farmakogenetik 5: 121–141.
7. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, Braverman ER, Chen TJ, Cull JG et al (1996). D2-dopaminreceptorgenen som en avgörande faktor för belöningsbristsyndrom. JR Soc Med 89: 396–400.
8. Brauer LH, de Wit H (1996). Subjektiva svar på enbart d-amfetamin och efter förbehandling av pimozid hos normala, friska frivilliga. Biol Psychiatry 39: 26–32.
9. Brauer LH, de Wit H (1997). Högdos pimozid blockerar inte amfetamininducerad eufori hos normala frivilliga. Pharmacol Biochem Behav 56: 265–272.
10. Brauer LH, Goudie AJ, de Wit H (1997). Dopaminligander och stimuleringseffekterna av amfetamin: djurmodeller kontra humana laboratoriedata. Psykofarmakologi 130: 2–13.
11. Britton DR, Curzon P, Mackenzie RG, Kebabian JW, Williams JE, Kerkman D (1991). Bevis för involvering av både D1- och D2-receptorer vid upprätthållande av självadministrering av kokain. Pharmacol Biochem Behav 39: 911–915.
12. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, Kulagowski J et al (2002). Roll av dopamin D2-liknande receptorer vid självadministrering av kokain: studier med D2-receptormutanta möss och nya D2-receptorantagonister. J Neurosci 22: 2977–2988.
13. Cohen MX, Young J, Baek JM, Kessler C, Ranganath C (2005). Individuella skillnader i extraversion och dopamingenetik förutsäger svar på neurala belöningar. Brain Res Cogn Brain Res 25: 851–861.
14. Comings DE, Rosenthal RJ, Lesieur HR, Rugle LJ, Muhleman D, Chiu C et al (1996). En studie av dopamin D2-receptorgenen i patologisk spel. Farmakogenetik 6: 223–234.
15. Dockstader CL, Rubinstein M, Grandy DK, Low MJ, van der Kooy D (2001). D2-receptorn är kritisk för att förmedla opiatmotivation endast hos opiatberoende och utdragna möss. Eur J Neurosci 13: 995–1001.
16. Enggasser JL, de Wit H (2001). Haloperidol minskar stimulerande och förstärkande effekter av etanol hos sociala drickare. Alcohol Clin Exp Res 25: 1448–1456.
17. Fletcher PJ (1998). En jämförelse av effekterna av risperidon, racloprid och ritanserin på intravenös självadministrering av d-amfetamin. Pharmacol Biochem Behav 60: 55–60.
18. Grace AA (2000). Den tonic / fasiska modellen för dopaminsystemreglering och dess implikationer för att förstå alkohol och psykostimulant begär. Addiction 95 (Suppl 2): ​​S119 – S128. | Artikel | PubMed | ISI |
19. Gunne LM, Anggard E, Jonsson LE (1972). Kliniska studier med amfetaminblockerande läkemedel. Psychiatr Neurol Neurochir 75: 225–226.
20. Haertzen CA (1965). Addiction Research Center Inventory (ARCI): utveckling av en allmän bedömningsskala för läkemedel. J Nerv Ment Dis 141: 300–307.
21. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D, Klein S, Grusser SM et al (2004). Korrelation mellan dopamin D (2) -receptorer i det ventrala striatum och central bearbetning av alkoholkoder och begär. Am J Psychiatry 161: 1783–1789.
22. Jonsson L (1972). Farmakologisk blockad av amfetamineffekter hos amfetaminberoende personer. Eur J Clin Pharmacol 4: 206–211.
23. Keats AS, Telford J (1964). Narkotiska antagonister som smärtstillande medel. Kliniska aspekter. I: Gould RF (ed) Molecular Modification in Drug Design, Advances in Chemistry, Series 45. American Chemical Society: Washington, DC. sid 170–176.
24. Meyer G, Schwertfeger J, Exton MS, Janssen OE, Knapp W, Stadler MA et al (2004). Neuroendocrine svar på kasinospel i problemspelare. Psychoneuroendocrinology 29: 1272–1280.
25. Morasco BJ, Vom Eigen KA, Petry NM (2006). Spelarnas allvar är förknippad med fysisk och emotionell hälsa hos patienter med primärvård i städerna. Gen Hosp Psychiatry 28: 94–100.
26. Nader MA, Czoty PW (2005). PET-avbildning av dopamin D2-receptorer i apemodeller av kokainmissbruk: genetisk predisposition kontra miljömodulering. Am J Psychiatry 162: 1473–1482.
27. Noble EP (2000). Addiction och dess belöningsprocess genom polymorfismer av D2-dopaminreceptorgenen: en översikt. Eur Psychiatry 15: 79–89.
28. Nordström AL, Farde L, Halldin C (1992). Tidsförlopp för D2-dopaminreceptorutrymme undersökt av PET efter enstaka orala doser av haloperidol. Psykofarmakologi 106: 433–438.
29. Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C (2005). Patologiskt spel är kopplat till minskad aktivering av det mesolimbiska belöningssystemet. Nat Neurosci 8: 147–148.
30. Richelson E, Souder T (2000). Bindning av antipsykotiska läkemedel till mänskliga hjärnreceptorer fokuserar på nyare generationens föreningar. Life Sci 68: 29–39.
31. Scherrer JF, Xian H, Shah KR, Volberg R, Slutske W, Eisen SA (2005). Effekt av gener, miljö och samtidigt förekommande störningar på hälsorelaterad livskvalitet hos problem och patologiska spelare. Arch Gen Psychiatry 62: 677–683.
32. Schotte A, Janssen PF, Gommeren W, Luyten WH, Van Gompel P, Lesage AS et al (1996). Risperidon jämfört med nya antipsykotiska läkemedel och receptorbindning in vitro och in vivo. Psykofarmakologi 124: 57–73.
33. Self DW, Stein L (1992). Receptorsubtyper i opioid och stimulerande belöning. Pharmacol Toxicol 70: 87–94.
34. Shacham S (1983). En förkortad version av Mood States-profilen. J Pers Assess 47: 305–306.
35. Sherer MA, Kumor KM, Jaffe JH (1989). Effekter av intravenöst kokain dämpas delvis av haloperidol. Psychiatry Res 27: 117–125.
36. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M et al (2001). Låg nivå av dopamin D2-receptorer i hjärnan i metamfetaminmisbrukare: associering med ämnesomsättning i orbitofrontal cortex. Am J Psychiatry 158: 2015–2021.
37. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ (2004). Den beroende människors hjärna ses i ljuset av bildstudier: hjärnkretsar och behandlingsstrategier. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 3–13.
38. Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R et al (1990). Effekter av kroniskt missbruk av kokain på postsynaptiska dopaminreceptorer. Am J Psychiatry 147: 719–724.
39. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A et al (1999). Förutsägelse av förstärkande svar på psykostimuleringsmedel hos människor genom dopamin D2-receptornivåer i hjärnan. Am J Psychiatry 156: 1440–1443.
40. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS et al (1996). Minskningar i dopaminreceptorer men inte hos dopamintransportörer hos alkoholister. Alcohol Clin Exp Res 20: 1594–1598.
41. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Molina PE, Logan J, Gatley SJ et al (2003). Kardiovaskulära effekter av metylfenidat hos människor är förknippade med ökningar av dopamin i hjärnan och av epinefrin i plasma. Psykofarmakologi 166: 264–270.
42. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ et al (2002). Brain DA D2-receptorer förutsäger förstärkande effekter av stimulanter i människor: replikationsstudie. Synapse 46: 79–82.
43. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2006). Kokainljud och dopamin i ryggstriatum: mekanism för sug efter kokainberoende. J Neurosci 26: 6583–6588.
44. Wachtel SR, Ortengren A, de Wit H (2002). Effekterna av akut haloperidol eller risperidon på subjektiva svar på metamfetamin hos friska frivilliga. Drogalkohol beror på 68: 23–33.
45. Wainer H (1991). Justera för olika basräntor: Lord's paradox igen. Psychol Bull 109: 147–151.
46. ​​Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ et al (1997). Dopamin D2-receptortillgänglighet hos opiatberoende försökspersoner före och efter naloxonutfällning. Neuropsychopharmacology 16: 174–182.
47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W et al (2001). Hjärndopamin och fetma. Lancet 357: 354–357.
48. Xu M (1998). Upptäckt av dopamin D3-receptorfunktion som svar på psykostimulanter med hjälp av en genetisk strategi. Ann NY Acad Sci 844: 27–39.
49. Zack M, Poulos CX (2004). Amfetamin stimulerar motivationen att spela och spelrelaterade semantiska nätverk i problemspelare. Neuropsychopharmacology 29: 195–207.