Ett nytt tillvägagångssätt för att bedöma spelaktigt beteende i laboratorierådor: Användning av intrakranial självstimulering som positiv förstärkare (2014)

• ¹Institutionen för farmakologi, Centrum för kompulsiv beteende och missbruk, Rush University Medical Center, Chicago, IL, USA
• ²Institutionen för farmakologi, Rush University Medical Center, Chicago, IL, USA
• ³Institutionen för psykiatri, Rush University Medical Center, Chicago, IL, USA

Patologiskt spel är en manifestation av impulskontrollsjukdomar. De biologiska grunden för dessa sjukdomar förblir svimmade och behandlingen är långt ifrån idealisk. Djurmodeller av impulskontrollsjukdomar är ett kritiskt forskningsverktyg för att förstå detta tillstånd och för medicinutveckling. Modellering av sådant komplicerat beteende är skrämmande, men genom dess dekonstruktion har forskare rekapitulerat i djurens kritiska aspekter av spelande. En aspekt av spelande är kostnads ​​/ nytta beslutsfattande där man väger de förväntade kostnaderna och de förväntade fördelarna med en handlingsplan. Risk / belöning, fördröjningsbaserat och ansträngningsbaserat beslutsfattande utgör alla kostnader / nytta val. Dessa egenskaper studeras hos människor och har översatts till djurprotokoll för att mäta beslutsprocesser. Traditionellt är den positiva förstärkaren som används i djurstudier mat. Här beskriver vi hur intrakraniell självstimulering kan användas för kostnad / nytta beslutsfattande uppgifter och överblick våra senaste studier som visar hur farmakologiska terapier förändrar dessa beteenden i laboratorie råttor. Vi föreslår att dessa modeller kan ha värde vid screening av nya föreningar för förmågan att främja och förebygga aspekter av spelbeteende.

Beskrivning

Problem eller missbrukande spel, inklusive det extrema tillståndet betecknat patologiskt spelande, kännetecknas av beteenden som ofta kvarstår under längre perioder. Problemspel kan få en väsentlig negativ inverkan på personligt, professionellt och ekonomiskt välbefinnande. Under de senaste två decennierna har spelmöjligheterna ökat genom förändringar i lagstiftningen och införandet av nya arenor (t.ex. internetspel). Följaktligen har förekomsten av problemgambling ökat. Det finns inga FDA-godkända behandlingar för denna sjukdom, och det är därför kritiskt att bättre förstå dessa beteenden för att utveckla effektiva terapier.

Problemspel är ett komplicerat fenomen, vilket inkluderar ökade impulsiva beslutsfattande (Alessi och Petry, 2003; Dixon et al., 2003; Holt et al., 2003; Kraplin et al., 2014) som härrör från ofördelaktiga utvärderingar av kostnader / förmåner. Kliniska bedömningar av beslutsfattande, som ofta använder undersökning och interaktiva datorbaserade verktyg, har bidragit till att bestämma suboptima beslutsprofiler i olika patologier, inklusive patologiska spelare (Ledgerwood et al., 2009; Madden et al., 2009; Michalczuk et al., 2011; Petry, 2011; Miedl et al., 2012). Kliniska bedömningar görs ofta på grundval av tre olika, om än överlappande aspekter av kostnads ​​/ nytta beslutsfattande, inklusive följande: (i) risken för att få en belöning (risk / belöning beslutsfattande), ii) en Fördröjning upplevd före belöningsleverans (fördröjningsbaserat beslutsfattande), och (iii) Mängden ansträngning som krävs för att erhålla belöning (ansträngningsbaserat beslutsfattande). Flera uppgifter har utvecklats för att mäta dessa kritiska egenskaper av suboptimal beslutsfattande för att ytterligare förstå processer som innefattar problemspel. I dessa uppgifter väljer ämnet mellan en liten och stor belöning, som varje förknippas med specifika responsförhållanden. I risk / belöning beslutsfattande väljer man ämnen mellan en liten belöning som levereras konsekvent vid höga sannolikheter (t.ex. 100% sannolikhet för att ta emot $ 10) och en stor belöning som levereras med varierande sannolikheter (t.ex. 10-80 % sannolikhet för att ta emot $ 100). I kliniska och prekliniska studier är frånvaron av en förväntad belöning en aversiv händelse som framkallar motsvarande fysiologiska svar (Douglas och Parry, 1994; Papini och Dudley, 1997). Preference för det större alternativet "riskabelt" över det lilla, vissa alternativet anses anses återspegla suboptimal risk / belöning beslutsfattande och har rapporterats för flera mänskliga patologier som uppvisar förbättrad impulsivitet (Reynolds et al., 2004; Rasmussen et al., 2010; Dai et al., 2013). I fördröjningsbaserat beslutsfattande (dvs. fördröjning av diskontering, ett mått på impulsivt val) levereras den lilla belöningen snart efter att valet väljs, medan den stora belöningen levereras efter en variabel fördröjning (t.ex. $ 10 nu eller $ 100 i 2 veckor). Individer som uppvisar hög impulsivitet visar preferens för omedelbart tillgängliga belöningar (även om de är mindre), över försenade belöningar (även om de är större), även om det senare alternativet kan vara mer fördelaktigt för individen (Crean et al., 2000; Reynolds et al., 2004; Bickel et al., 2012). I ansträngningsbaserat beslutsfattande väljer ämnet mellan en liten belöning som levereras efter små mängder ansträngning eller ett stort belöning som levereras efter att större ansträngningar har utövats. I den här uppgiften bestäms individuell preferens för det höga insatsen / stora belöningsalternativet och den "punkt" där personen växlar till alternativet låg insats / litet belöning. Studier av ansträngningsbaserat beslutsfattande hos människor som spelats har ännu inte genomförts, men skulle vara av stort intresse för att bedöma kognitiv funktion i denna population.

Beslutsfattandeprotokoll som används i kliniska bedömningar kan modifieras för att studera beslutsfattande hos laboratorieråttor, och dessa modeller är avgörande för att utforska de beteendemässiga och neurofarmakologiska aspekterna av patologiskt spelande. Hos råttor kan beslutsfattandet bedömas genom att placera djuret i en operant betingningskammare och låta djuret välja mellan två spakar (eller två nos-poke-hoppers) som görs tillgängliga samtidigt. Den etablerade belöningsmetoden för den positiva förstärkaren i dessa gnagaruppgifter är mat ( Stopper och Floresco, 2011 ; Eubig et al., 2014 ). Vi diskuterar här en ny metod som används i vårt laboratorium som använder direkt elektrisk stimulering av hjärnans belöningsvägar (intrakraniell självstimulering; ICSS) för att bedöma kostnads/nytto-beslutsfattande hos råttor och bidraget från monoaminerga neurotransmittorer i beslutsfattandet ( Rokosik och Napier, 2011 , 2012 ; Tedford et al., 2012 ; Persons et al., 2013 ).

Intrakraniell självstimulering

En operant förstärkare är en stimulans, som när den är beroende av en viss handling ökar sannolikheten för återkomsten av den åtgärden. Intrakranial självstimulering (ICSS) är ett operant beteende där djur själv administrerar elektrisk stimulering till hjärnregioner som är kända för att vara involverade i positiv förstärkning. ICSS studerades först i 1950s när James Olds och Peter Milner (Olds och Milner, 1954) bestämde att råttor återkommande skulle återvända till en plats i en låda där de fick elektrisk stimulering till belöningsrelaterade regioner i hjärnan. De gjorde det möjligt för råttor att arbeta för denna elektriska hjärnstimulering (EBS) genom att reagera på en operant manipulandum (t ex tryck på en spak, snurra ett hjul) (Olds och Milner, 1954). Upptäckten av denna teknik har bidragit till kartläggning av belöningsbanor i hela hjärnan, och medan det finns många regioner i hjärnan som kan användas för att stödja ICSS (Olds och Milner, 1954; Wise och Bozarth, 1981; Klokt, 1996), är det väl dokumenterat att stimulering av medial forebrain bundle (MFB) främjar djupa och tillförlitliga beteendeutgångar (Corbett och Wise, 1980; Pirch et al., 1981; McCown et al., 1986; Tehovnik och Sommer, 1997). Stimuleringsströmparametrar kan manipuleras för att påverka förstärkningsvärdet för EBS och därför förändra ICSS-beteende. Dessa parametrar inkluderar intensiteten (dvs. ampere) av den elektriska strömmen och den aktuella frekvensen (dvs hertz). Höjningar i båda parametrarna resulterar vanligen i ökad excitation av de belöningsrelevanta neuronerna som stimuleras, antingen genom att öka antalet neuroner involverade av stimulansen (amperes) (Keesey, 1962; Wise et al., 1992) eller genom att öka frekvensen i vilken en bestämd population av neuronbrand (hertz) (Wise and Rompre, 1989; Klokt, 2005). Manipuleringar av nuvarande intensitet förändrar antalet aktiverade neuroner, dvs större strömintensiteter påverkar en större population av neuroner än mindre strömningar. Således, när denna parameter hålls konstant, är populationen av neuroner som upphetsas av EBS relativt lika oberoende av aktuell frekvens. Stimuleringsparametervariabeln som valts för dessa protokoll är aktuell frekvens, eftersom det här valet tillåter oss att manipulera avfyrningshastigheten för samma grupp av neuroner med minimal effekt på tiden eller rymden för stimuleringsintegration. Genom att manipulera dessa EBS-parametrar har vi utvecklat sofistikerade modeller av kostnads ​​/ nytta beslutsfattande som använder ICSS (Rokosik och Napier, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Persons et al., 2013). Denna ansökan representerar en radikal avvikelse från den traditionellt använda förstärkande stimulansen (dvs. mat) i uppgifter som bedömer beslutsfattandet hos gnagare. ICSS kan ge flera experimentella fördelar jämfört med traditionella förstärkningsmetoder. För att underlätta operant att svara på mat är det dagliga intaget ofta begränsat (Feja och Koch, 2014; Hosking et al., 2014; Mejia-Toiber et al., 2014). Denna praxis kan konfrontera utfallsåtgärder, eftersom det finns väsentliga överlappningar i de neurobiologiska systemen som förändras under kronisk matrestriktion och de som medger impulsiv beslutsfattande (Schuck-Paim et al., 2004; Minamimoto et al., 2009). Dessutom förstärks djuren förstärkta med mat alltmer under en session, vilket minskar värdet av matförstärkning (Bizo et al., 1998), även om denna effekt kan vara beroende av förstärkare storlek (Roll et al., 1995). I motsats till matförstärkning förblir förstärkningsvärdet för EBS stabilt under en session, vilket möjliggör mer omfattande och konsekvent beteendebedömning (Trowill et al., 1969). Denna funktion möjliggör att test sessioner uppträder upprepade gånger under en dag, vilket kan vara fördelaktigt när man studerar effekterna av farmakologiska terapier, särskilt kronisk läkemedelsbehandling. Våra publicerade riskbedömningsstudier (diskuteras nedan) genomfördes flera gånger om dagen under behandling med kronisk dopaminagonist (pramipexol). Vi föreslår att denna processförmån är mer tillämplig på det mänskliga tillståndet och därigenom ger förbättrade translationella resultat. Hittills har liknande studier av dopaminagonister på impulsiv beslutsfattande med hjälp av livsmedelsbelöning endast utvärderat akuta läkemedelsbehandlingar (St Onge och Floresco, 2009; Zeeb et al., 2009; Madden et al., 2010; Johnson et al., 2011; Koffarnus et al., 2011) och det kommer att vara av stort intresse att jämföra beteendemässiga resultat efter både akut och kronisk läkemedelsbehandling mellan dessa olika förstärkare. Medan ICSS ger flera fördelar jämfört med matförstärkning, presenterar ICSS också flera nackdelar. ICSS kräver till exempel invasiv hjärnkirurgi och återhämtning, och ohämmade huvudsteg kan leda till förlust av ämnen i hela beteendeparadigmet. Trots dessa nackdelar hävdar vi att ICSS är ett livskraftigt alternativ till matförstärkning och ger stora fördelar med matförstärkning i dessa beteendeuppgifter.

Kostnads-/nyttobeslutsuppgifter kräver att man gör val mellan alternativ som är förknippade med varierande belöningsstorlekar. Följaktligen bör förstärkare som används i dessa uppgifter visa förmågan att producera sådana förändringar i belöningsstorlek och därefter måste råttor kunna skilja mellan alternativet liten förstärkare (SR) och stor förstärkare (LR). I procedurer som använder matförstärkning uppnås detta genom att ändra antalet matpellets som erhålls efter ett svar. I ICSS kan EBS varieras genom att ändra stimuleringsströmmens intensitet eller strömfrekvens. Figur 1 illustrerar spaktryckningsrespons som erhålls när strömintensiteten varieras (dvs. strömfrekvensen hölls konstant; figur 1A ) eller när strömfrekvensen varieras (dvs. strömintensiteten hölls konstant; figur 1B ). När någon av parametrarna ändras uppvisar råttorna måttlig spaktryckning för små EBS-värden och ökade spaktryckningsfrekvenser för stora EBS-värden, vilket tyder på att förstärkningsvärdet för den större stimuleringen är större (oberoende av om strömintensiteten eller frekvensen manipuleras). EBS kan därför skräddarsys för den lilla och stora förstärkare som är nödvändig för kostnads-/nyttobeslutsprotokoll. Dessa förstärkningsvärden kan bestämmas hos individuella råttor genom att generera stabila responskurvor för varje djur med hjälp av spaktryckningar ( Rokosik och Napier, 2011 , 2012 ). Alternativt kan en populationskurva genereras från en grupp råttor, från vilka ett standardiserat SR- och LR-värde kan bestämmas ( Tedford et al., 2012 ; Persons et al., 2013 ). Denna senare metod ger ett mer tidseffektivt och ändå tillförlitligt sätt att härleda SR och LR. I en andra serie studier använde vi antingen manipulationer av strömintensitet eller frekvens för att fastställa SR/LR-värden i en sannolikhetsdiskonteringsuppgift (dvs. risk/belöningsbeslut). Förändringar i förstärkningsvärden för strömintensitet (dvs. strömfrekvensen hölls konstant) och strömfrekvensvärden (dvs. strömintensiteten hölls konstant) producerar båda signifikant diskonteringsbeteende hos råttor (Figur 1C, D ). Baserat delvis på diskonteringskurvans branthet bestämdes strömfrekvensen vara den lämpliga parametern för att manipulera förstärkningsvärden. När det väl är fastställt att råttor kan skilja mellan de standardiserade strömfrekvenserna som används för SR och LR, kan de testas i något av våra ICSS-medierade beslutsfattandeparadigmer: (i) risk/belöningsbeslutsfattande ( Rokosik och Napier, 2011 , 2012 ), (ii) fördröjningsbaserat beslutsfattande ( Tedford et al., 2012 ), eller (iii) ansträngningsbaserat beslutsfattande ( Persons et al., 2013 ).

Validera användningen av ICSS för att utvärdera impulsivitetsåtgärder och beslutsfattande

Utvecklingen av nya djurmodeller kräver noggrant överväganden om validitet. Vid utformningen av dessa ICSS-medierade beslutsuppgifter har vi alltså strävat efter att verifiera ansiktet och konstruera giltigheten och för att fastställa sannolikheten för förutsägbar validitet.

Med ansiktsvaliditet avses i vilken utsträckning ett test subjektivt verkar mäta sitt avsedda fenomen. Utformningen av varje ICSS-medierad beslutsuppgift baserades på nuvarande protokoll som används hos människor för fördröjnings- och sannolikhetsdiskontering ( Rasmussen et al., 2010 ; Leroi et al., 2013 ) och andra ansträngningsbaserade beslutsuppgifter ( Treadway et al., 2009 ; Buckholtz et al., 2010 ; Wardle et al., 2011 ). Hos människor härleds mått på kostnad/nytto-beslutsfattande genom att be individer välja mellan flera tillgängliga alternativ med specifika villkor för varje val (dvs. risk, fördröjning eller ansträngning). Vi emulerar detta scenario genom att presentera råttor med två samtidigt utökade hävstänger, där ett val av endera hävstången är förknippat med små eller större belöningar som också levereras under specifika villkorsparametrar. Således visar var och en av våra ICSS-medierade beslutsuppgifter ansiktsvaliditet.

Konstruktvaliditet hänvisar till paradigmets förmåga att korrekt bedöma vad det avser att mäta. I risk/belönings- och fördröjningsbaserat beslutsfattande minskar preferensen för den stora belöningen när sannolikheten för leverans minskar, respektive fördröjningen mot belöningsleverans ökar. I ansträngningsbaserat beslutsfattande visar individer initial preferens för alternativet hög ansträngning/stor belöning när ansträngningen i samband med den stora belöningen anses rimlig. En förskjutning i preferens till låg ansträngning/liten belöning observeras när den höga ansträngningen inte längre är värd energiförbrukningen. Det är väl dokumenterat att gnagare uppvisar liknande mönster av risk/belönings-, fördröjningsbaserat och ansträngningsbaserat beslutsfattande jämfört med människor ( Rachlin et al., 1991 ; Buelow och Suhr, 2009 ; Jimura et al., 2009 ), och vi har observerat dessa profiler i var och en av våra uppgifter ( Rokosik och Napier, 2011 , 2012 ; Tedford et al., 2012 ; Persons et al., 2013 ) (se till exempel figur 2 ).

Prediktiv giltighet avser modellernas förmåga att förutse framtida relationer, och vi föreslår att våra modeller kan användas för att förutsäga kapaciteten hos nya farmakologiska behandlingar för att förändra beslutsfattandet mellan kostnads ​​och nytta. Genom att visa bevis på koncept genom att replikera effekterna av farmakologiska medel på beslutsbeteenden som redan har fastställts hos människor föreslår vi att våra modeller kan vara effektiva för att förutsäga hur andra läkemedel kan förmedla dessa beteenden på kliniken . Till exempel visar en delmängd av patienter med Parkinsons sjukdom (PD) som behandlas med dopaminagonistterapier en ökad förekomst av spelbeteende (Weintraub et al., 2010) och ökad diskontering i fördröjningsbaserat beslutsfattande (Housden et al., 2010; Milenkova et al., 2011; Voon et al., 2011; Leroi et al., 2013; Szamosi et al., 2013). Således har vårt laboratorium utgått för att modifiera PD hos råttor och studera effekterna av pramipexol, en vanlig dopaminagonist associerad med spelbeteenden (Weintraub et al., 2010) om kostnads ​​/ nytta beslutsfattande i råttan med hjälp av sannolikhetsdiskonteringsuppgiften (risk / belöning beslutsfattande) (Rokosik och Napier, 2012). För att göra detta gjordes råttor "PD-liknande" genom selektiv lesion av dopaminerga terminaler inom dorsolateral striatum via bilaterala infusioner av 6-OHDA, medan kontrollråttor fick infusioner av 6-OHDA-vehikeln (Rokosik och Napier, 2012). Neuroner i den dorsolaterala striatumen av endast de 6-OHDA-behandlade råttorna visar en minskning av tyrosinhydroxylas (Rokosik och Napier, 2012), en markör för dopamin. PD-liknande råttor uppvisar motorstörningar som liknar människor med tidigt stadium PD, som kan reverseras dosberoende med pramipexolbehandling. Dosen av pramipexol som vi administrerade för att studera risker / belöning beslutsfattande lindrar motoriska underskott och är således terapeutiskt relevant (Rokosik och Napier, 2012). Medan vi inte finner någon skillnad i "riskabelt" beteende mellan kontrollrotter och PD-liknande råttor ökar kronisk pramipexolbehandling valet av riskabelt LR i båda grupperna av råttor när sannolikheten för leverans var liten (Figurer 2A, B), vilket indikerar att pramipexol inducerar suboptimal risk / belöning beslutsfattande. Dessa data överensstämmer med studier som har utvärderat effekterna av pramipexol hos människor (Spengos et al., 2006; Pizzagalli et al., 2008; Riba et al., 2008). Ändå slår vi fram våra prediktiva giltighetsmodeller för att indikera andra farmakologiska medel som kan medföra kostnad / nytta beslutsfattande hos människor.

Vi har också testat mirtazapin, ett atypiskt antidepressivt medel, i uppgiften ansträngningsbaserad beslutsfattande. Beteendeberoende och substansmissbruk delar många överlappande egenskaper, inklusive suboptimalt beslutsfattande, och nya studier på människor och djur illustrerar att mirtazapin är effektivt för att minska beteenden motiverade av missbrukade droger (t.ex. opiater och psykostimulantia), även de som är förknippade med återfall under perioder av abstinens (för översikt, se Graves et al., 2012 ). Data som samlats in från vår ICSS-medierade ansträngningsbaserade beslutsfattande uppgift indikerar att mirtazapin effektivt minskade preferensen för en hög ansträngning/LR, genom att byta till en låg ansträngning/SR, vilket tyder på att den mängd ansträngning som krävdes för LR inte längre var "värd det", eller att belöningsvärdet av LR minskade ( Persons et al., 2013 ). Dessa resultat tyder på att det kan vara av intresse att studera effekterna av mirtazapin på suboptimalt beslutsfattande hos problemspelare i kliniken.

Slutsats

Sammanfattningsvis har vi använt ICSS som en positiv förstärkare i flera nya uppgifter som syftar till att mäta separata men ändå överlappande aspekter av kostnad / nytta beslutsfattande uppvisade i problemgambling. Dessa åtgärder kan användas för att ytterligare undersöka bidrag från olika neuroanatomiska substrat och neurotransmittorsystem i problemgambling. ICSS-medierade uppgifter ger ett livskraftigt alternativ till matförstärkning i dessa komplexa operantparadigmer. Vi tror att giltigheten av dessa uppgifter tyder på att de kan hjälpa till med att screena droger för att de kan inducera impulskontrollsjukdomar, som problemgambling och att hjälpa till att identifiera droger som minskar dessa störningar.

Intresseanmälan

Dr. Napier har fått forskningsstöd från National Institutes of Health, Michael J. Fox Foundation och National Center for Responsible Gaming. Dr Napier har fått ersättning för följande: Rådgivning för ett icke-vinstdrivande hälsoutbildningscenter och för advokatbyråer i frågor som relaterar till missbruk och impulskontrollsjukdomar; talar om missbruk vid möteshallens möten, offentliga högskolor, samhällsbaserade icke-vinstdrivande och professionella möten för drogdomstolar; tillhandahålla bidragsrevisioner för National Institutes of Health och andra organ och akademiska föreläsningar och stora rundor. Dr. Napier är medlem i Illinois Alliance on Problem Gambling, och hon tillhandahåller expertråd om medicinutveckling till Cures Within Research Foundation. Dr. Holtz, Dr. Persons och Ms Tedford förklara att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.

Erkännanden

Detta arbete stöddes av National Center for Responsible Gaming, Michael J. Fox Foundation, Daniel F. och Ada L. Rice Foundation, och USPHSGs NS074014 till T. Celeste Napier och DA033121 till Stephanie E. Tedford och T. Celeste Napier .

Referensprojekt

Redigerad av:

Patrick Anselme , Lièges universitet, Belgien

Recenserad av:

Christelle Baunez, National National de la Recherche Scientifique, Frankrike
Yueqiang Xue, University of Tennessee Health Science Center, USA