Dopaminmoduler Riskupptagande som en funktion av grundlinjens sensation-sökande egenskap (2013)

J Neurosci. 2013 augusti 7; 33 (32): 12982-12986.

doi:  10.1523 / JNEUROSCI.5587-12.2013

PMCID: PMC3735881

Abstrakt

Attraktionssökande, definierad som ett behov av varierade, komplexa och intensiva känslor, representerar en relativt underexplorerad hedonisk drivenhet i human beteendevetenskaplig neurovetenskaplig forskning. Det är relaterat till ökad risk för en rad beteenden, inklusive användning av substanser, spel och riskfyllda sexuella övningar. Individuella skillnader i självrapporterad sensationssökning har kopplats till hjärndopaminfunktionen, särskilt vid D2-liknande receptorer, men hittills finns inga orsakssamband för dopaminens roll i sensationssökande beteende hos människor. Här undersökte vi effekterna av den selektiva D2 / D3 agonisten cabergoline på prestanda av en probabilistisk riskfylld valuppgift hos friska människor med användning av en känslig inomhus, placebokontrollerad design.

Cabergoline har påtagligt påverkat hur deltagarna kombinerat olika uttryckliga signaler om sannolikhet och förlust vid val mellan responsalternativ som är förknippade med osäkra resultat. Viktigt var att dessa effekter var starkt beroende av grundlinjens sensationssökande poäng. Sammantaget ökade cabergolins känslighet av valet till information om sannolikheten att vinna; samtidigt som diskriminering minskas i enlighet med omfattningen av potentiella förluster som är förknippade med olika alternativ. TDe största effekterna av läkemedlet observerades hos deltagare med lägre sensationssökande poäng. Dessa fynd ger bevis för att riskupptagande beteende hos människor kan manipuleras direkt av ett dopaminergt läkemedel, men att effektiviteten hos en sådan manipulation beror på grundlinjens skillnader i sensationssökande trait. Detta betonar vikten av att överväga enskilda skillnader när man undersöker manipulering av riskabelt beslutsfattande och kan ha relevans för utveckling av farmakoterapier för störningar som innebär överdriven riskupptagning hos människor, såsom patologiskt spelande.

Beskrivning

Intressanta luckor finns mellan normativa konton för beslutsfattande och vardagligt mänskligt beteende (Kahneman och Tversky, 1984). Till exempel, som motiverar människor att gå himmel, äta kryddig mat eller kö i timmar för en bergskursresa som tar minuter? Ett nyckelbegrepp i personlighetstudien har varit att det finns ett drag som berörs av hedonisk drivning för att söka intensiva "sensationer" och att tolerera möjligheten att aversiva utfall (risk) för sådana sensoriska upplevelsers skull (Zuckerman, 1974).

Stöd för idén om ett enda drag relaterat till motivation för intensitet av erfarenhet över sensoriska modaliteter är härledd från observationen av kovarians av cigarett-, alkohol- och koffeinförbrukning. drog användning; och riskabelt sexuellt beteende hos både vuxna och ungdomar (Carmody et al., 1985; Gillespie et al., 2012; King et al., 2012). Bevis för en samtidig ändring av risk tolerans ges av en associering mellan hög självrapporterad sensationssökande (SS) och ökade risker för potentiellt skadlig substansförbrukning, överdriven spelning och annat maladaptivt beteende (Coventry och Brown, 1993; Roberti, 2004; Ersche et al., 2010).

Individuella skillnader i sensationssökande har kopplats till hjärndopamin (DA) -funktionen, särskilt vid D2-liknande (D2 / D3 / D4) receptorer. Hos människor är egenskapen SS associerad med genetisk variation vid D2- och D4-receptorloci (Ratsma et al., 2001; Hamidovic et al., 2009; Derringer et al., 2010) och striatal D2 / 3-receptor "tillgänglighet" som uppskattat via 11C-racloprid PET (Gjedde et al., 2010). Hos gnagare har robust operant svarat på okonditionerade sensoriska belöningar visat sig vara känslig för både antipsykotisk flupenthixol (en D1-D5-receptorantagonist) och amfetamin (Olsen och Winder, 2009; Shin et al., 2010). Det finns dock för närvarande ingen orsakssamband i människor för en DA-roll i modulerande beteende som en funktion av SS-egenskapen.

I denna studie använde vi cabergolin-ett läkemedel som har både större affinitet och större relativ specificitet för D2-liknande receptorer än medel som användes i tidigare studier (Kvernmo et al., 2006) -För att förlänga tidigare oavslutade resultat på den farmakologiska manipulationen av riskupptagande beteende med D2-agonister (Hamidovic et al., 2008; Riba et al., 2008). Det är viktigt att vi också beaktar möjligheten till variation i läkemedelseffekter med självrapporterad SS-egenskap.

Baserat på funktionellt bildbehandlingsbevis från patientpopulationer som genomgår behandling med kronisk dopaminagonist (Abler et al., 2009) förutspådde vi att cabergolin skulle öka inflytandet av information om sannolikheten för belöningar, samtidigt som effekten av potentiella negativa följder eventuellt minskas under riskabelt eller osäkert val. Även om tidigare studier har rapporterat större respons på DAergic stimulantmedel i höga SS (HSS) -frivilliga har det också föreslagits att lägre sensationssökande kan ha ett relativt högre förstärkt striatal DA-system (Gjedde et al., 2010; se även Diskussion), vilket skulle förutsäga ett större svar på specifika agonister hos låga SS (LSS) patienter. Vi fann att cabergolin signifikant påverkat valkänsligheten för information om sannolikhet och potentiell förlust, och att kritiken var stor av dessa effekter var starkt beroende av skillnader i baslinjen i självrapporterad SS.

Material och metoder

Deltagare.

Deltagarna var 20 friska män (medelålder, 26.7 år, SD, 5.67 år). Uteslutningskriterier bestod av någon aktuell större sjukdom, aktuell eller historisk händelse av psykiatrisk sjukdom och / eller rekreationsdroganvändning vid mer än ett tillfälle under de senaste 6-månaderna. Alla ämnen gav informerat skriftligt samtycke och studien godkändes av högskolans etikkommitté i London.

Design.

Studien utfördes enligt en dubbelblind placebokontrollerad design inom ämnet. På den första sessionen var deltagarna screenad för drogkontraindikationer, gav informerat samtycke och bekantades med det riskabla beslutsfattande paradigmet. Ämnen kompletterade även Barratt Impulsivity Scale (BIS-11) och UPPS (brådskande, (brist på) förmeditation, (brist på) uthållighet, sensationssökande) självrapporteringsåtgärder (Patton et al., 1995; Whiteside och Lynam, 2001), ett mått på arbetsminneskapacitet (framåt siffror enligt Wechsler Adult Intelligence Scale-III; The Psychological Corporation, 1997), och ett standardiserat icke-verbalt mått på mental förmåga (Ravens 12-post Advanced Progressive Matrices; Pearson Education, 2010 ). Vid den andra och tredje (test) sessionen anlände deltagarna på morgonen och fick en tablett innehållande 20 mg domperidon (ett antiemetikum), följt 20 minuter senare av antingen 1.5 mg kabergolin eller en placebo (läkemedels- och placebotabletter kunde inte urskiljas ). Denna dos valdes att vara större än den som ges i en tidigare studie där inkonsekventa effekter på beteende observerades (1.25 mg; Frank och O'Reilly, 2006), med tillsatsen av domperidonmaskering för att mildra mot potentiella fysiska biverkningar.

För att tillåta att plasmanivåerna för läkemedel når maximal koncentration, påbörjades testen 2 h efter intag av den andra tabletten (Andreotti et al., 1995). Vid varje testperiod genomförde deltagarna visuella analoga måttstockar av humör, påverkan, fysiska biverkningar och kunskap om läkemedels- / placebomanipulationen. Läkemedels- / placebo-ordern motverkades över ämnen, med en minsta utspädningsperiod på 2-veckor mellan de två test sessionerna.

Riskabelt beslutsfattande paradigm.

Riskabelt beslutsfattande undersöktes med hjälp av den probabilistiska valuppgift som tidigare beskrivits av Rogers och kollegor (Rogers et al., 2003; Murphy et al., 2008). I korthet var det nödvändigt att välja mellan två samtidigt presenterade gambler vid varje försök. Varje spelning representerades visuellt av ett histogram, vars höjd indikerade den relativa sannolikheten att vinna ett visst antal poäng. Storleken på möjliga vinster indikerades i grönt ovanför varje histogram, med storleken på möjliga förluster som anges nedan i rött.

Vid varje försök bestod en spel alltid av en 50: 50 chans att vinna eller förlora 10 poäng ("kontroll" -spelet, förväntat värde 0). Den alternativa ("experimentella") spelningen varierade i (1) sannolikheten att vinna (0.6 eller 0.4), (2) storleksgraden av möjliga vinster (30 eller 70 poäng) och (3) storleken på möjliga förluster (30 eller 70 poäng) .

Dessa spelningsegenskaper korsades fullständigt, vilket gav åtta provtyper. Visuell återkoppling (vinst / förlust) gavs efter varje val gjordes, och det reviderade ruttantalet av poäng presenterades före nästa försök.

Ämnen fullbordade fyra block av 20-försök och fick instruktioner om att den högsta totalpoäng som de lyckats uppnå skulle omvandlas till pennor och betalas i slutet av uppgiften som en kontantbonus. Beredningstider (svarstider) registrerades också.

Valdataanalys.

Data analyserades som proportionellt val av "experimentell" spelning som en funktion av sannolikheten att vinna, storleken på möjliga vinster och storleken på möjliga förluster. Specifikt infördes proportionella valdata i en upprepad mätning av ANOVA med individsfaktorer av läkemedel, vinstsannolikhet, förväntad vinstmängd och storleken på förväntade förluster. Behandlingsordern inkluderades som en mellanfaktorfaktor i modellen. En liknande analys utfördes för svarstiddata. Valet bedömdes också med avseende på förväntat värde och "riskighet" hos valda gambler, med sistnämnda definierat som SD för de möjliga resultaten av varje valt spel. Alla rapporterade enkla effekter analyser var via parvisa jämförelser med Bonferroni justering för flera jämförelser. Data från ett ämne var korrumperade och utesluts därför från analysen.

Resultat

Proportionella valdata

Ingen signifikant huvudverkan av läkemedelsordern, eller interaktion mellan faktorer av läkemedels- och läkemedelsorder, hittades (båda p > 0.09). För att maximera kraften kasserades därför läkemedelsordern från modellen för efterföljande analyser. I allmänhet valde deltagarna "experimentell" satsning betydligt oftare när sannolikheten för att vinna var hög jämfört med när den var låg (F(1,18) = 40.305, p <0.001, ηp2 = 0.691). Detta beslutsmönster var betydligt överdriven under cabergolin i förhållande till placebo (läkemedel * sannolikhet att vinna; F(1,18) = 6.733, p = 0.018, ηp2 =

Ämnen valde också den "experimentella" spelningen betydligt oftare när de förväntade vinsterna var stora än när de förväntade vinsterna var små (F(1,18) = 50.522, p <0.001, ηp2 = 0.736). Det fanns emellertid inga starka bevis för att detta valmönster var annorlunda under cabergolin (läkemedel * storlek av möjliga vinster, F(1,18) = 3.615, p =

Slutligen valde frivilliga den "experimentella" spelningen betydligt mindre ofta när de förväntade förlusterna var stora än när de förväntade förlusterna var små (F(1,18) = 56.486, p = 0.001, ηp2 = 0.758). Detta beslutsmönster mättes avsevärt under cabergolin (läkemedel * storlek av möjliga förluster, F(1,18) = 6.773, p = 0.018, ηp2 = 0.273). För en sammanfattning av dessa effekter se Figur 1.

Figur 1.  

Proportionellt val av "experimentell" spelning enligt spelegenskaper, under placebo och cabergoline. **p <0.001, *p <0.05.

Det var ingen effekt av cabergolin på den totala andelen val av "experimentell" spelning (p = 0.480), och inga signifikanta högre ordningsinteraktioner involverande läkemedelsfaktorn (alla p > 0.2).

Interaktion med individuella skillnader

UPPS SS subscore befanns interagera signifikant med båda effekterna av läkemedel på valbeteende [läkemedel * sannolikhet att vinna (pwin) * SS-poäng, F(1,17) = 6.331, p = 0.022, ηp2 = 0.271; drog * förluster * SS poäng, F(1,17) = 11.501, p = 0.003, ηp2 = 0.404; I jämförelse var ålder, beräknad IQ, arbetsminneskapacitet och total självrapporterad impulsivitet alla p > 0.3].

Faktum är att läkemedelsinteraktioner med faktorerna pwin och storleken på förväntade förluster tycks drivas huvudsakligen av ämnen med lägre SS-poäng (dvs.Fig 2A). Enkla effekter analys avslöjade att när LSS och HSS-grupper definierades genom en medianuppdelning av SS-poäng valde LSSs mer "experimentella" spelare när pwin var hög (F(1,17) = 5.996, p = 0.025) och färre när pwin var låg (F(1,17) = 7.808, p = 0.012) på läkemedel i förhållande till placebo. Däremot skiljer sig HSS-gruppen inte i valet av låga eller höga pwin-alternativ mellan läkemedels- och placebo-förhållandena (p > 0.2).

Figur 2.  

A, Effekter av kabergolin på försökspersonernas valbeteende, uppdelade i HSS- och LSS-grupper via en medianuppdelning av UPPS SS-subskalapoäng. Endast för LSS-ämnen var moduleringen av valbeteendet signifikant överdriven i enlighet med information om .

LSSs visade också obetydliga trender mot att välja färre spelare när potentiella förluster var små (F(1,17) = 4.262, p = 0.0546) och fler gamblar när potentiella förluster var stora (F(1,17) = 3.052, p = 0.090; Fig 2A), på cabergolin jämfört med placebo. Ingen av dessa effekter närmade sig betydelse i HSS-gruppen (p > 0.2). HSS- och LSS-grupperna skiljer sig inte signifikant när det gäller andra självrapporterade impulsivitetsunderskalepoäng, ålder, siffror eller uppskattad IQ (alla p > 0.3).

För att kvantifiera dessa effekter på den individuella nivån beräknades två individer av storleksgrad av läkemedelseffekt på valet för varje individ (skillnadsgraden av effekten av en ändring i sannolikheten för att vinna eller storleken på möjlig förlust på proportionellt val av experimentet spelning mellan läkemedel och placebo-tillstånd). SS-poängen visade sig vara en signifikant prediktor för båda dessa index (r2adj = 0.229, p = 0.022; r2adj = 0.336, p = 0.005; linjär regressionsanalys), men inte uppskattad IQ, siffra eller andra självrapporterade impulsivitetspoäng (alla p > 0.1). I båda fallen påverkades deltagare med lägre sensationssökande poäng mer av sitt beteende av cabergoline (Fig 2B). De två indexen själva var inte signifikant relaterade (p =

Överläggningstider

Det fanns inga signifikanta effekter av sannolikheten att vinna, storleken på möjliga vinster eller storleken på möjliga förluster på deltagarnas diskussionstider (alla F <1), och ingen signifikant effekt av cabergoline på svarstidpunkten (p = 0.204). Det fanns inga signifikanta interaktionseffekter av läkemedel, spelegenskaper och SS-poäng på överläggningstider (alla p > 0.3).

Förväntat värde och risk

Förväntat värde av gambler var signifikant linjärt relaterat till proportionerligt val under både placebo och cabergolin (r2adj = 0.890, p <0.001; r2adj = 0.737, p = 0.004; regressionskoefficienter inte signifikant olika, p = 0.924). Gamble riskiness (SD) var inte signifikant relaterad till proportionerligt val under antingen läkemedelsförhållanden (p > 0.5). Det fanns ingen signifikant effekt av läkemedlet på det genomsnittliga förväntade värdet (p = 0.582) eller genomsnittlig riskighet för valda spelare (p = 0.376). Det fanns inga signifikanta interaktioner mellan läkemedels- och SS-poäng på dessa åtgärder (p > 0.2).

Individuella skillnader vid baslinjen

När man övervägde data från enbart placebo-sessionen var det ingen signifikant växelverkan mellan SS-poäng och effekterna av spelegenskaper (pwin, storlek på förväntade vinster och förluster) på valet (alla p > 0.1). Det fanns inga signifikanta förhållanden mellan några parametrar för enstaka val (dvs. genomsnittlig vald riskrisk, genomsnittlig vald spel förväntat värde och totala poäng vann) och SS-poäng (alla p > 0.1). Det fanns dock en signifikant negativ korrelation mellan SS-poäng och genomsnittlig övervägningstid på placebo (r = -0.479, p = 0.038; Fig 3A), vilket inte var uppenbart under cabergolin (p > 0.5). En upprepad mätning av ANOVA av genomsnittlig övervägande tid med faktorn mellan försökspersonerna i SS-gruppen avslöjade att låga SS-individer visade en trend mot signifikant långsammare svar endast på placebosessionen (läkemedels * SS-gruppinteraktion F(1,17) = 4.404, p = 0.0511; Fig 3B).

Figur 3.  

A, Medelval av överläggningstid på placebo är negativt korrelerad med UPPS SS-poäng (r = -0.479, p = B, LSS-ämnen visade långsammare val av överläggningstider än HSS-ämnen endast på placebo-sessioner. **p <0.001, *p = 0.023. .

Subjektiva effekter

Vid en okorrigerad tröskel var deltagarna betydligt mer lugna (p = 0.033) och dåsig (p = 0.017), och rapporterade också något mer huvudvärk (p = 0.020), på cabergolin i förhållande till placebo. Ändring av någon av dessa åtgärder var emellertid inte signifikant relaterad till något av läkemedelseffektindexen eller självrapporterad SS-poäng (alla p > 0.4), vilket tyder på att detta varken bidrog till cabergolinens huvudeffekter eller till individuella skillnader i effekten av cabergoline. Inga signifikanta effekter av läkemedlet hittades på andra potentiella fysiska biverkningar (p > 0.25), humör eller påverkar skalor (p > 0.16; 26 mått totalt) och kunskapen om läkemedels- / placebo-manipulationen visade sig inte skilja sig väsentligt mellan testsessionerna (t1,18 = 1.681, p =

Diskussion

In Denna studie fann vi signifikanta effekter av en enstaka dos av D2 / D3 agonistkabergolin vid beslutsfattande under osäkerhets- eller riskförhållanden, vilket avgörande berodde på skillnader i baslinjen i självrapporterad SS-egenskap. Sammantaget var effekten av cabergolin att överdriva modulering av valbeteende i enlighet med tydliga signaler om sannolikheten för att vinna och samtidigt dämpa modulering av val i enlighet med information om storleken på möjliga förluster (Fig 1). Viktigt är att läkemedlets effekt var signifikant modererad av baseline UPPS SS-poäng (Fig 2), Som svarade för en betydande del av variationen i storleken av båda effekterna av cabergolin på riskabelt beslutsfattande (~23-34%). I båda fallen visade individer som rapporterade lägre nivåer av egenskap SS ett starkare inflytande av cabergolin på deras valbeteende.

En bevisning från både mänskliga och djurstudier innebär variation i D2R-medierad neurotransmission i individuella skillnader i SS-beteende (Ratsma et al., 2001; Blanchard et al., 2009; Hamidovic et al., 2009; Gjedde et al., 2010). Tidigare försök att manipulera riskabelt val direkt i både djur och människor med användning av D2ergic droger har dock producerat inkonsekventa resultat (Hamidovic et al., 2008; Riba et al., 2008; St. Onge och Floresco, 2009; Simon et al., 2011). Detta kan till viss del bero på skillnader i definitioner av risk (t.ex. variation i potentiell beloppsstorlek vs risk för aversiv resultat) eller på grund av dosberoende effekter vid drogåtgärder.

Förekomsten av både presynaptiska och postsynaptiska D2-receptorer innebär att tillsatsen av läkemedelsburken potentiellt kan ha motsatta effekter på dopaminerg överföring (Usiello et al., 2000). Medan presynaptiska D2-autoreceptorer negativt reglerar fasiska DA-reaktioner, reglerar postsynaptiska D2Rs den toniska DA-signalen som är inblandad i riskrepresentationen (Grace, 1991; Fiorillo et al., 2003; Schmitz et al., 2003; Schultz, 2010). Detta leder till svårigheter vid tolkning av läkemedelseffekter, särskilt vid låga doser där endast hämmande autoreceptorer med högre affinitet kan stimuleras. Vi försökte säkerställa stimulering av postsynaptiska D2R genom att använda högaffinitets D2 / D3 agonistkabergolin (Kvernmo et al., 2006), vid en högre dos än en tidigare studie där inkonsekventa läkemedelseffekter observerades (Frank och O'Reilly, 2006). Domperidonmaskering användes för att minimera potentiellt oblänkande bieffekter, såsom illamående, och de övergripande patienterna var omedvetna om läkemedels- / placebomanipulationen. Vi fann också inga tecken på ökad negativ påverkan på läkemedlet, som tidigare har tagits som en indikator på övervägande pre-synaptisk läkemedelsverkan (t.ex. Hamidovic et al., 2008).

Vårt konstaterande av en större effekt av cabergolin i LSS kan verka något överraskande med tanke på tidigare rapporter att HSSs uppvisar ökade fysiologiska och subjektiva reaktioner på dopaminerga stimulanser, såsom amfetamin (Kelly et al., 2006; Stoops et al., 2007) och att SS-poängen korrelerar positivt med amphetamininducerad DA-frisättning i striatumet (Riccardi et al., 2006). Gjedde och kollegor har dock nyligen hävdat på grundval av PET-bevis att LSS har både lägre D2 / D3-receptordensitet och lägre endogena DA-nivåer än deras HSS-motsvarigheter, så att DA-systemets "vinst" (reaktivitet mot dopamin) i striatumen är omvänt relaterad till SS-poäng (Gjedde et al., 2010). Således kan LSS-deltagare ha hög DA-vinst. Direkt D2-agonister, som används i vår studie, skulle därför förväntas utöva större effekter hos dessa individer.

Till stöd för denna hypotes finns det några bevis på att LSS kan ha lägre endogena DA-nivåer än HSS. LSSs uppvisar högre blodplättsnivåer av monoaminoxidas (en DA-katabolist; Zuckerman, 1985; Carrasco et al., 1999) och LSS-status har associerats med relativt lägre aktivitetsdopa-dekarboxylas (DDC; ett hastighetsbegränsande enzym för DA-syntes) i striatumen; via båda variationerna i DDC genen själv (Derringer et al., 2010) och Taq1a-polymorfismen (Ratsma et al., 2001; Laakso et al., 2005; Eisenberg et al., 2007). Det finns emellertid för närvarande inga bevis för ökad "vinst" (till exempel via receptoröverkänslighet) vid DA-neurotransmission hos LSS-individer som en följd av detta.

Vår studie har några begränsningar. För det första är cabergolin inte helt specifik i sin D2R-affinitet. Det har också begränsad agonistaktivitet vid 5-HT2A, 5-HT2B, och D1-receptorer (Kvernmo et al., 2006). Därför är det inte möjligt att vara helt säker på den mekanism som ligger bakom dess beteendeeffekter. För det andra, även om vi inte hittade några bevis för att stödja en effekt av baslinjespecifika skillnader eller ökad D2-agonism på val "riskiness" vad gäller varians i potentiella resultat, var denna jämförelse sannolikt på fyra nivåer, så detta resultat bör inte tas som avgörande . Framtida experiment med ett större utbud av spelrisker kan undersöka detta ytterligare. Dessutom kan studien, med tanke på vårt exempel på 20-ämnen, inte vara optimalt drivet och dess slutsatser skulle gynnas av framtida replikering.

Trots sin tydliga kliniska relevans är farmakologisk manipulation av beslutsfattande under risk för närvarande relativt underskattad hos både människor och djur (Winstanley, 2011). I den här studien tillhandahåller vi för första gången vår kunskap om att grundbegreppsskillnader i SS-egenskapen påverkar sättet på vilket en farmakologisk manipulation modifierar riskupptagande beteende. Dessa fynd betonar vikten av att överväga enskilda skillnader, såsom SS, när man undersöker riskabelt beslutsfattande och kan ha relevans för utveckling av farmakoterapier för störningar som innebär överdriven riskupptagning, såsom patologiskt spelande.

fotnoter

Detta arbete stöddes av Wellcome Trust och United Kingdom Medical Research Council.

Författarna förklarar inga konkurrerande ekonomiska intressen.

Referensprojekt

  • Abler B, Hahlbrock R, Unrath A, Grön G, Kassubek J. Risk för patologisk spel: bildbehandling av neurala belöningar under kronisk dopaminagonister. Hjärna. 2009; 132: 2396-2402. doi: 10.1093 / hjärna / awp170. [PubMed] [Cross Ref]
  • Andreotti AC, Pianezzola E, Persiani S, Pacciarini MA, Strolin Benedetti M, Pontiroli AE. Farmakokinetik, farmakodynamik och tolerabilitet för cabergolin, ett prolactinsänkande läkemedel, efter administrering av ökande orala doser (0.5, 1.0 och 1.5 milligram) hos friska manliga volontärer. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80: 841-845. doi: 10.1210 / jc.80.3.841. [PubMed] [Cross Ref]
  • Blanchard MM, Mendelsohn D, Stämpel JA. HR / LR-modellen: ytterligare bevis som en djurmodell av sensationssökande. Neurosci Biobehav Rev. 2009; 33: 1145-1154. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2009.05.009. [PubMed] [Cross Ref]
  • Carmody TP, Brischetto CS, Matarazzo JD, O'Donnell RP, Connor WE. Samtidig användning av cigaretter, alkohol och kaffe hos friska män och kvinnor som lever i samhället. Hälsopsychol. 1985; 4: 323–335. doi: 10.1037 / 0278-6133.4.4.323. [PubMed] [Cross Ref]
  • Carrasco JL, Sáiz-Ruiz J, Diaz-Marsá M, César J, López-Ibor JJ. Låg blodplättmonoaminoxidasaktivitet i sensationssökande tjurfighters. CNS Spectr. 1999; 4: 21-24. [PubMed]
  • Coventry KR, Brown RI. Sensationssökande, spel och spelberoende. Missbruk. 1993; 88: 541-554. doi: 10.1111 / j.1360-0443.1993.tb02061.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Derringer J, Krueger RF, Dick DM, Saccone S, Grucza RA, Agrawal A, Lin P, Almasy L, Edenberg HJ, Foroud T, Nurnberger JI, Jr, Hesselbrock VM, Kramer JR, Kuperman S, Porjesz B, Schuckit MA, Bierut LJ, Bierut LJ. Förutsägande sensationssökning från dopamingener. Ett kandidat-system-tillvägagångssätt. Psychol Sci. 2010; 21: 1282-1290. doi: 10.1177 / 0956797610380699. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Eisenberg DT, Campbell B, Mackillop J, Lum JK, Wilson DS. Säsong för födelse- och dopaminreceptorgens föreningar med impulsivitet, sensationssökande och reproduktiva beteenden. PLOS One. 2007; 2: e1216. doi: 10.1371 / journal.pone.0001216. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ersche KD, Turton AJ, Pradhan S, Bullmore ET, Robbins TW. Drogmissbruk endophenotyper: impulsiv mot sensationssökande personlighetsdrag. Biolpsykiatri. 2010; 68: 770-773. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.015. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fiorillo CD, Tobler PN, Schultz W. Diskret kodning av belöningssannolikhet och osäkerhet av dopaminneuroner. Vetenskap. 2003; 299: 1898-1902. doi: 10.1126 / science.1077349. [PubMed] [Cross Ref]
  • Frank MJ, O'Reilly RC. En mekanistisk redogörelse för striatal dopaminfunktion i mänsklig kognition: psykofarmakologiska studier med kabergolin och haloperidol. Uppför Neurosci. 2006; 120: 497–517. doi: 10.1037 / 0735-7044.120.3.497. [PubMed] [Cross Ref]
  • Gillespie NA, Lubke GH, Gardner CO, Neale MC, Kendler KS. Tvådelad slumpmässig tillväxtmodellering för att identifiera risker i samband med alkohol- och cannabisinitiering, inledande genomsnittsanvändning och förändringar i läkemedelskonsumtion i ett prov av vuxna, manliga tvillingar. Drogalkohol Beroende. 2012; 123: 220-228. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2011.11.015. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gjedde A, Kumakura Y, Cumming P, Linnet J, Møller A. Inverterad U-formad korrelation mellan tillgänglighet av dopaminrecept i striatum och sensationssökning. Proc Natl Acad Sci USA A. 2010; 107: 3870-3875. doi: 10.1073 / pnas.0912319107. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Grace AA. Fasisk kontra tonisk dopaminfrisättning och modulering av dopamin-systemresponsivitet: En hypotes för etsologin av schizofreni. Neuroscience. 1991; 41: 1-24. doi: 10.1016 / 0306-4522 (91) 90196-U. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Effekter av låga till måttliga akuta doser pramipexol på impulsivitet och kognition hos friska frivilliga. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45-51. doi: 10.1097 / jcp.0b013e3181602fab. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hamidovic A, Dlugos A, Skol A, Palmer AA, de Wit H. Utvärdering av genetisk variabilitet i dopaminreceptorn D2 i förhållande till beteendehämning och impulsivitet / sensationssökning: En undersökande studie med d-amfetamin hos friska deltagare. Exp Clin Psychopharmacol. 2009; 17: 374-383. doi: 10.1037 / a0017840. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kahneman D, Tversky A. Val, värden och ramar. Am Psychol. 1984; 39: 341-350. doi: 10.1037 / 0003-066X.39.4.341. [Cross Ref]
  • Kelly TH, Robbins G, Martin CA, Fillmore MT, Lane SD, Harrington NG, Rush CR. Individuella skillnader i sårbarhet mot drogmissbruk: d-amfetamin och sensationssökande status. Psykofarmakologi (Berl) 2006; 189: 17-25. doi: 10.1007 / s00213-006-0487-z. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • King KM, Nguyen HV, Kosterman R, Bailey JA, Hawkins JD. Samutryck av sexuella riskbeteenden och substansanvändning över nyvuxen vuxenliv: Bevis för statliga och egenskapsföreningar. Missbruk. 2012; 107: 1288-1296. doi: 10.1111 / j.1360-0443.2012.03792.x. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kvernmo T, Härtter S, Burger E. En översyn av de receptorbindande och farmakokinetiska egenskaperna hos dopaminagonister. Clin Ther. 2006; 28: 1065-1078. doi: 10.1016 / j.clinthera.2006.08.004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Laakso A, Pohjalainen T, Bergman J, Kajander J, Haaparanta M, Solin O, Syvälahti E, Hietala J. A1-allelen av den humana D2 dopaminreceptorgenen är associerad med ökad aktivitet av striatal L-aminosyradekarboxylas hos friska individer. Pharmacogenet Genomics. 2005; 15: 387-391. doi: 10.1097 / 01213011-200506000-00003. [PubMed] [Cross Ref]
  • Murphy SE, Longhitano C, Ayres RE, Cowen PJ, Harmer CJ, Rogers RD. Serotonins roll vid icke-normativt riskabelt val: Effekterna av tryptofantillskott på "reflektionseffekten" hos friska vuxna volontärer. J Cogn Neurosci. 2008; 21: 1709-1719. [PubMed]
  • Olsen CM, Winder DG. Operativ sensationssökning involverar liknande neurala substrat för operant läkemedelssökning i C57-möss. Neuropsychopharmacology. 2009; 34: 1685-1694. doi: 10.1038 / npp.2008.226. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Patton JH, Stanford MS, Barratt ES. Faktorstruktur för Barratt Impulsiveness Scale. J Clin Psychol. 1995; 51: 768-774. doi: 10.1002 / 1097-4679 (199511) 51: 6 <768 :: AID-JCLP2270510607> 3.0.CO% 3B2-1. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ratsma JE, van der Stelt O, Schoffelmeer AN, Westerveld och A, Boudewijn Gunning W. P3 händelsesrelaterad potential, dopamin D2 receptor A1 allel och sensationssökning hos vuxna barn av alkoholister. Alkoholism. 2001; 25: 960-967. [PubMed]
  • Riba J, Krämer UM, Heldmann M, Richter S, Münte TF. Dopaminagonist ökar riskupptagningen men blockerar belöningsrelaterad hjärnaktivitet. PLOS One. 2008; 3: e2479. doi: 10.1371 / journal.pone.0002479. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Riccardi P, Zald D, Li R, Park S, Ansari MS, Dawant B, Anderson S, Woodward N, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Sexskillnader i amfetamininducerad förskjutning av [18F] fallypride i striatala och extrastriatala regioner : en PET-studie. Am J Psykiatri. 2006; 163: 1639-1641. doi: 10.1176 / appi.ajp.163.9.1639. [PubMed] [Cross Ref]
  • Roberti JW. En genomgång av beteendemässiga och biologiska korrelater av sensationssökande. J Res Pers. 2004; 38: 256-279. doi: 10.1016 / S0092-6566 (03) 00067-9. [Cross Ref]
  • Rogers RD, Tunbridge EM, Bhagwagar Z, Drevets WC, Sahakian BJ, Carter CS. Tryptofanutarmning förändrar beslutsfattandet av friska volontärer genom förändrad behandling av belöningssignaler. Neuropsychopharmacology. 2003; 28: 153-162. doi: 10.1038 / sj.npp.1300001. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schmitz Y, Benoit-Marand M, Gonon F, Sulzer D. Presynaptisk reglering av dopaminerg neurotransmission. J Neurochem. 2003; 87: 273-289. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2003.02050.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schultz W. Dopamin signaler för belöningsvärde och risk: grundläggande och senaste data. Behav Brain Funct. 2010; 6: 24. doi: 10.1186 / 1744-9081-6-24. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shin R, Cao J, Webb SM, Ikemoto S. Amfetaminadministration i ventralstriatum underlättar beteendemässig interaktion med okonditionerade visuella signaler hos råttor. PLOS One. 2010; 5: e8741. doi: 10.1371 / journal.pone.0008741. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Simon NW, Montgomery KS, Beas BS, Mitchell MR, LaSarge CL, Mendez IA, Bañuelos C, Vokes CM, Taylor AB, Haberman RP, Bizon JL, Setlow B. Dopaminerg modulering av riskabelt beslutsfattande. J Neurosci. 2011; 31: 17460-17470. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3772-11.2011. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • St. Onge JR, Floresco SB. Dopaminerg modulering av riskbaserat beslutsfattande. Neuropsychopharmacology. 2009; 34: 681-697. doi: 10.1038 / npp.2008.121. [PubMed] [Cross Ref]
  • Stoppar WW, Lile JA, Robbins CG, Martin CA, Rush CR, Kelly TH. De förstärkande, subjektiva, prestations- och kardiovaskulära effekterna av d-amfetamin: påverkan av sensationssökande status. Addict Behav. 2007; 32: 1177-1188. doi: 10.1016 / j.addbeh.2006.08.006. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Usiello A, Baik JH, Rougé-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Utmärkta funktioner för de två isoformerna av dopamin D2-receptorer. Natur. 2000; 408: 199-203. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Cross Ref]
  • Whiteside SP, Lynam DR. Femfaktormodellen och impulsiviteten: Använd en strukturell modell av personlighet för att förstå impulsivitet. Pers Indiv Olika. 2001; 30: 669-689. doi: 10.1016 / S0191-8869 (00) 00064-7. [Cross Ref]
  • Winstanley CA. Användningen av råttmodeller av impulsivitet vid utveckling av farmakoterapier för impulskontrollsjukdomar. Br J Pharmacol. 2011; 164: 1301-1321. doi: 10.1111 / j.1476-5381.2011.01323.x. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Zuckerman M. Den sensation som söker motiv. Prog Exp Pers Res. 1974; 7: 79-148. [PubMed]
  • Zuckerman M. Sensation söker, mani och monoaminer. Neuro. 1985; 13: 121-128. doi: 10.1159 / 000118174. [PubMed] [Cross Ref]