Endogena kortisolnivåer är förknippade med en obalanserad striatal känslighet mot monetära kontra icke-monetära signaler hos patologiska spelare (2014)

Front Behav Neurosci. 25 mars 2014;8:83. doi: 10.3389/fnbeh.2014.00083. eCollection 2014.

Li Y1 , Sescousse G2 , Dreher JC1.

Abstrakt

Patologiskt spel är en beteendeberoende som kännetecknas av ett kroniskt misslyckande att motstå trängseln att spela. Det delar många likheter med narkotikamissbruk. Glukokortikoidhormoner inklusive kortisol anses ha en nyckelroll i sårbarheten mot beroendeframkallande beteenden, genom att agera på den mesolimbiska belöningsbanan. Baserat på vår tidigare rapport om en obalanserad känslighet mot monetära kontra icke-monetära incitament i ventral striatum hos patologiska spelare (PGs) undersökte vi om denna obalans medierades av individuella skillnader i endogena kortisolnivåer. Vi använde funktionell magnetisk resonansavbildning (fMRI) och undersökte sambandet mellan kortisolnivåer och neurala reaktioner mot monetära kontra icke-monetära signaler, medan PG och hälsosamma kontroller var involverade i en stimulansfördröjningsuppgift som manipulerade både monetära och erotiska belöningar. Vi hittade en positiv korrelation mellan kortisolnivåer och ventralstriatal respons på monetära kontra erotiska signaler i PG, men inte i friska kontroller. Detta indikerar att ventralstriatum är en nyckelregion där kortisol modulerar incitamentmotivation för spel mot icke-spelrelaterade stimuli i PG. Våra resultat utökar den föreslagna rollen av glukokortikoidhormoner vid narkotikamissbruk till beteendemässig beroende och hjälper till att förstå effekterna av kortisol på belöningsincitamentbehandling i PG.

Nyckelord: kortisol, belöning, patologiskt spelande, fMRI, ventralstriatum, beroende, incitament, glukokortikoidhormoner

Beskrivning

Glukokortikoidhormoner (kortisol hos människor och kortikosteron hos gnagare) produceras av binjurebarken efter att hypotalamus-hypofys-binjureaxeln (HPA) stimulerats av psykologiskt eller fysiologiskt upphetsande stimuli (Sapolsky et al., 2000 ; Herman et al., 2005 ; Ulrich-Lai och Herman, 2009 ). Dessa hormoner har viktiga roller i normala fysiologiska processer, såsom att verka på antistress- och antiinflammatoriska vägar, och har genom detta omfattande effekter på beteende. Under de senaste åren har glukokortikoidhormonernas potentiella roll vid psykiska störningar fått ökad uppmärksamhet (Meewisse et al., 2007 ; Wingenfeld och Wolf, 2011 ). I synnerhet i sökandet efter riskfaktorer för drogberoende pekar ökande bevis på en interaktion mellan HPA-funktion och drogexponering (Stephens och Wand, 2012 ). Till exempel har en positiv korrelation mellan glukokortikoidnivåer och självadministrering av psykostimulantia observerats hos gnagare (Goeders och Guerin, 1996 ; Deroche et al., 1997 ). Dessutom producerar läkemedelsadministrering stressliknande kortisolreaktioner (Broadbear et al., 2004 ) och på liknande sätt främjar akut administrering av kortisol kokainbegär hos kokainberoende individer (Elman et al., 2003 ). Dessa fynd pekar inte bara på sambandet mellan glukokortikoidhormoner och beroende (Lovallo, 2006 ), utan betonar också behovet av att utveckla integrativa teorier som förklarar de mekanismer genom vilka de påverkar beroendeframkallande beteende.

Djur och mänskliga neuroimaging studier har visat att missbruk innebär förändrad funktion av mesolimbic belöningssystemet (Koob och Le Moal, 2008; Koob och Volkow, 2010; Schultz, 2011). En annan forskningslinje har visat att förändrat HPA-svar är förknippat med förändringar i dopaminerg reglering (Oswald och Wand, 2004; Alexander et al., 2011) och att glukokortikoidhormoner har modulerande effekter på dopaminfrisättning i den mesolimbiska vägen, i synnerhet i nukleär accumbens (NAcc; Oswald et al., 2005; Wand et al., 2007). På grundval av detta bevis har det föreslagits att glukokortikoidhormoner har facilitatoriska effekter på beteendemässiga svar på missbruksmissbruk, och att dessa effekter genomförs via åtgärder på mesolimbic belöningssystemet (Marinelli och Piazza, 2002; de Jong och de Kloet, 2004). Vidare, på grundval av stimulans sensibiliseringsteorin som anger att det mesolimbiska belöningssystemet medierar missionsrelaterad cue-överkänslighet (Robinson and Berridge, 1993; Vezina, 2004, 2007; Robinson och Berridge, 2008) har det föreslagits att glukokortikoidhormoner bidrar till narkotikamissbruk genom att modulera detta neurala system direkt (Goodman, 2008; Vinson och Brennan, 2013).

Patologiskt spelberoende är ett beteendeberoende som kännetecknas av tvångsmässigt spelbeteende och kontrollförlust, vilket har fått mycket uppmärksamhet på senare tid (van Holst et al., 2010 ; Conversano et al., 2012 ; Achab et al., 2013 ; Clark och Limbrick-Oldfield, 2013 ; Petry et al., 2013 ; Potenza, 2013 ). Eftersom patologiskt spelbeteende delar många likheter med drogberoende när det gäller klinisk fenomenologi (t.ex. begär, tolerans, tvångsmässigt bruk eller abstinenssymtom), ärftlighet och neurobiologisk profil (Potenza, 2006 , 2008 ; Petry, 2007 ; Wareham och Potenza, 2010 ; Leeman och Potenza, 2012 ), kan det på liknande sätt vara under påverkan av glukokortikoidhormoner. Emellertid är lite känt om interaktionen mellan glukokortikoidhormoner och belöningsprocesser vid patologiskt spelberoende. I den föreliggande studien undersökte vi hur endogent kortisol modulerar bearbetningen av monetära och icke-monetära signaler hos spelande personer. För att uppnå detta mål analyserade vi tidigare publicerade data med hjälp av en incitamentsfördröjningsuppgift som manipulerade både monetära och erotiska belöningar hos spelande personer och friska kontroller (Sescousse et al., 2013 ), och utförde ytterligare korrelationsanalyser mellan basala kortisolnivåer och neurala svar. Baserat på glukokortikoidhormonernas roll i drogberoende förväntade vi oss att endogena kortisolnivåer skulle vara associerade med neurala svar på beroenderelaterade signaler kontra icke-beroenderelaterade signaler. Mer specifikt, eftersom vår tidigare publicerade analys fann en differentiell respons på monetära kontra erotiska signaler i ventrala striatum hos spelare (Sescousse et al., 2013 ), förväntade vi oss att högre kortisolnivåer skulle vara associerade med en ökad differentiell respons i förväntan på monetära kontra erotiska belöningar hos spelande personer.

Material och metoder

Ämnen

Vi utvärderade 20 friska kontrollpersoner och 20 patologiska spelare (PG). Alla var högerhänta heterosexuella män. Vi valde att endast studera män eftersom män generellt reagerar mer på visuella sexuella stimuli än kvinnor (Hamann et al., 2004 ; Rupp och Wallen, 2008 ) och eftersom det finns en högre prevalens av patologiskt spelberoende bland män än bland kvinnor (Blanco et al., 2006 ; Kessler et al., 2008 ). Datasetet från dessa personer har redan använts i vår publicerade studie av funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI) som syftar till att jämföra primära och sekundära belöningar hos friska kontroller och patologiska spelare (PG; Sescousse et al., 2013 ). Vår nuvarande analys fokuserar specifikt på sambandet med kortisolnivåer och är därför helt originell. Som beskrivs i Sescousse et al. ( 2013 ) exkluderade vår publicerade analys data från två spelansvariga (PG) på grund av tekniska problem med uppgiftspresentationen i det ena fallet, och på grund av ett mycket inkonsekvent beteende vad gäller hedoniska skattningar genom hela uppgiften i det andra fallet. I den aktuella analysen ignorerade vi dessutom data från en spelberoende person på grund av ett misslyckande med att samla in blodprover. Därför baseras de rapporterade resultaten på 20 friska kontrollpersoner och 17 spelansvariga. Alla försökspersoner gav skriftligt informerat samtycke till att delta i experimentet. Studien godkändes av den lokala etikkommittén (Centre Léon Bérard, Lyon, Frankrike).

Försökspersonerna genomgick en semistrukturerad intervju (Nurnberger et al., 1994 ) utförd av en psykiater. Alla PG:er uppfyllde DSM-IV-TR [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (fjärde upplagan, textrevidering)] kriterierna för diagnos av patologiskt spelberoende. Patienterna hade en lägsta poäng på 5 på South Oaks Gambling Screen-frågeformuläret (SOGS; intervall: 5–14) (Lesieur och Blume, 1987 ). Viktigt är att alla var aktiva spelare och ingen fick någon typ av terapi eller behandling. Friska kontrollpersoner hade en poäng på 0 på SOGS-frågeformuläret, förutom en försöksperson som hade en poäng på 1. I båda grupperna ansågs en historia av egentlig depression eller substansmissbruk/beroende (förutom nikotinberoende) under det senaste året vara ett exklusionskriterium. Alla andra DSM-IV-TR axel I-störningar exkluderades baserat på livstidsdiagnos.

Vi använde ett antal frågeformulär för att bedöma våra försökspersoner. Fagerström Test for Nicotine Dependence (FTND; Heatherton et al., 1991 ) mätte deras nikotinberoendes svårighetsgrad; Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT; Saunders et al., 1993 ) användes för att uppskatta deras alkoholkonsumtion; Hospital Anxiety and Depression scale (HAD; Zigmond och Snaith, 1983 ) användes för att utvärdera aktuella depressiva och ångestsymtom; och slutligen användes Sexual Arousability Inventory (SAI; Hoon och Chambless, 1998 ) för att bedöma deras sexuella upphetsning. Båda grupperna matchades vad gäller ålder, nikotinberoende, utbildning, alkoholkonsumtion och depressiva symtom (tabell ​(tabell1).1 ). PG:er fick något högre poäng på ångestskalan i HAD-frågeformuläret. Viktigt är att de två grupperna inte skilde sig åt vad gäller inkomstnivå och sexuell upphetsningsförmåga (tabell ​(tabell1),1 ), vilket säkerställde en jämförbar motivation för monetära och erotiska belöningar mellan grupperna.

Tabell 1 

Demografiska och kliniska egenskaper hos PG och hälsosamma kontroller.

För att bedöma försökspersonernas motivation för pengar frågade vi dem om hur ofta de plockade upp ett mynt på 0.20 euro från gatan på en skala från 1 till 5 (Tobler et al., 2007 ) och matchade de två grupperna baserat på detta kriterium (tabell ​(tabell1).1 ). För att säkerställa att alla försökspersoner skulle vara i ett liknande motivationstillstånd att se erotiska stimuli bad vi dem att undvika all sexuell kontakt under en period av 24 timmar före skanningssessionen. Slutligen försökte vi också öka motivationen för pengar genom att berätta för försökspersonerna att den ekonomiska ersättningen för deras deltagande skulle läggas upp ihop med vinsterna som ackumulerats i en av de tre omgångarna. Av etiska skäl, och utan att försökspersonerna visste om det, fick de dock alla en fast summa kontanter i slutet av experimentet.

Alla ämnen var medicinfria och instruerade att inte använda något annat ämne än cigaretter på scanningsdagen.

Experimentell uppgift

Vi använde en incitamentsfördröjningsuppgift med både erotiska och monetära belöningar (Figur ​(Figur1A).1A ). Det totala antalet försök var 171. Var och en bestod av två faser: belöningsförväntan och belöningsutfall. Under förväntan såg försökspersonerna en av 12 signaler som tillkännagav typen (monetär/erotisk), sannolikheten (25/50/75%) och intensiteten (låg/hög) för en kommande belöning. En ytterligare kontrollsignal var associerad med en nollsannolikhet för belöning. Efter en variabel fördröjningsperiod (frågetecken som representerar en pseudoslumpmässig dragning) ombads försökspersonerna att utföra en visuell diskrimineringsuppgift. Om de svarade korrekt inom mindre än 1 sekund fick de sedan se resultatet av den pseudoslumpmässiga dragningen. I belönade försök var resultatet antingen en erotisk bild (med högt eller lågt erotiskt innehåll) eller bilden av ett kassaskåp som nämnde den vunna summan pengar (hög [10/11/12€] eller låg [1/2/3€]). Efter varje belöningsutfall ombads försökspersonerna att ge en hedonisk bedömning på en kontinuerlig skala från 1–9 (1 = mycket lite nöjd; 9 = mycket mycket nöjd). I icke-belönade studier och kontrollstudier presenterades försökspersonerna med "förvrängda" bilder. Ett fixeringskors användes slutligen som ett intervall av variabel längd mellan studierna.

Figur 1 

Incentivfördröjningsuppgift och beteenderesultat. (EN) Ämnen först såg en cue informera dem om typen (pictogram), intensitet (storlek på piktogram) och sannolikhet (cirkeldiagram) av en kommande belöning. Tre fall är representerade här: en 75% chans att ta emot .

stimuli

Två kategorier (hög och låg intensitet) av erotiska bilder och monetära vinster användes. Nakenhet är de viktigaste kriterierna för att driva belöningsvärdet av erotiska stimuli, vi skilde dem i en "låg intensitet" grupp som visar kvinnor i underkläder eller baddräkter och en "högintensiv" grupp som visar nakna kvinnor i en inbjudande hållning. Varje erotisk bild presenterades endast en gång under uppgiften för att undvika uppkomst. En liknande överraskning infördes för monetära belöningar genom att slumpmässigt ändra de belopp som står på spel (låga belopp: 1, 2, eller 3 €; höga belopp: 10, 11 eller 12 €). Bilderna i icke-belönade och kontrollprov var förvrängda versioner av bilderna som använts i belönade försök och innehöll därmed samma information vad gäller kromaticitet och luminans.

Plasma kortisolmätningar

För att minimera effekten av dygnsrytmen av hormoner utförde vi alla fMRI-undersökningar mellan 8.50 och 11.45. Strax före skanningstillfället samlades blodprover in (medeltid, 9.24 ± 0.27 min) för att mäta nivåerna av plasmakortisol för varje försöksperson. Kortisolkoncentrationerna mättes genom radioimmunanalys med hjälp av ett antiserum odlat i kanin immuniserad med kortisol 3-O (karboximetyloxim) bovint serumalbuminkonjugat, 125I kortisol som spårämne och buffert innehållande 8-anilino-1-naftalensulfonsyra (ANS) för kortisol-kortikosteroidbindande globulin-dissociation. Nedan följer en beskrivning av proceduren. 100 μl 125I kortisol (10000 dpm) blandades med standarden eller provet (10 μl), buffert (500 μl) och 100 μl antiserumlösning. Proverna inkuberades i 45 minuter vid 37 °C och 1 timme vid 4 °C. Bundet och fritt kortisol separerades genom tillsats av en blandning av PEG – anti-kanin-gammaglobulin. Efter centrifugering räknades radioaktiviteten hos supernatanten, innehållande kortisol bundet till antikroppen, i en gammaräknare. Variationskoefficienterna inom och mellan analyserna var mindre än 3.5 respektive 5.0 % vid en kortisolnivå på 300 nmol/L. Denna metod har validerats med gaskromatografi/masspektrometrimätningar (Chazot et al., 1984 ).

Funktionell magnetisk resonansavbildning (fMRI) datainsamling

Bildbehandling genomfördes på en 1.5 T Siemens Sonata-skanner, med en åtta-kanalig huvudspole. Skanningssessionen delades in i tre körningar. Var och en av dem innefattade fyra repetitioner av varje cue, med undantag för kontrollförhållandet, upprepade nio gånger. Detta gav totalt 171-försök. Inom varje körning var ordningen för de olika förhållandena pseudorandomized och optimerad för att förbättra signaldekononvolutionen. Orderens ordning var motbalanserad mellan ämnen. Innan skanning fick alla ämnen muntliga instruktioner och bekantades med den kognitiva uppgiften under en kort träningspass. Var och en av de tre funktionella körningarna bestod av 296-volymer. Tjugosex interfolierade skivor parallella med den främre kommission-bakre kommissionslinjen förvärvades per volym (synfält, 220 mm, matris, 64 × 64; voxelstorlek, 3.4 × 3.4 × 4 mm; gap, 0.4 mm) med användning av en gradient-echoechoplanar imaging (EPI) T2 * -vägd sekvens (upprepningstid, 2500 ms, ekotid, 60 ms, vändvinkel, 90 °). För att förbättra den lokala fälthomogeniteten och därigenom minimera mottagningsartefakter i orbitofrontalområdet utfördes en manuell shimming i en rektangulär region inklusive orbitofrontal cortex (OFC) och basalganglierna. En T1-vägd strukturell avsökning med hög upplösning förvärvades därefter i varje ämne.

Funktionell magnetisk resonansavbildning (fMRI) dataanalys

Dataanalysen utfördes med hjälp av Statistical Parametric Mapping (SPM2). Förbehandlingsproceduren inkluderade borttagning av de fyra första funktionella volymerna från varje körning, korrigering av skivtiming för de återstående volymerna och spatial omjustering till den första bilden i varje tidsserie. Därefter använde vi tsdiffana utility 1 för att söka efter kvarvarande artefakter i tidsserien och modellerade dem med dummy-regressorer i vår generella linjära modell. Därefter normaliserades de funktionella bilderna till Montreal Neurological Institute (MNI) stereotaxiska utrymme med hjälp av EPI-mallen för SPM2 och utjämnades spatialt med en 10 mm fullbredd vid halvmaximum isotropisk Gaussisk kärna. Anatomiska skanningar normaliserades till MNI-utrymmet med hjälp av icbm152-mallen hjärna och medelvärdesbildades över försökspersonerna. Den medelvärdesbildade anatomiska bilden användes som en mall för att visa de funktionella aktiveringarna.

Efter förbehandlingssteget underkastades de funktionella data från varje individ en händelsesrelaterad statistisk analys. Svar på monetära och erotiska ledtrådar modellerades separat med 2.5 s-boxsfunktioner som var tidslåsta till början av koden. För varje cue tillsattes två ortogonala parametriska regressorer för att ta hänsyn till variationerna mellan prov och försök i belöningssannolikhet och intensitet. Kontrollförhållandet modellerades i en separat regressor. Resultatrelaterade svar modellerades som händelser som var tidsbegränsade till belöningens utseende. De två belöningarna (monetära / erotiska) och två möjliga resultat (belönad / icke belönad) modellerades som fyra separata villkor. Två kovariabler modellerade sannolikheten linjärt och betygen tillsattes ytterligare till varje belönat tillstånd, medan en annan kovariativ modellering sannolikheten tillsattes till var och en av de icke belönade förhållandena. En sista regressor modellerade utseendet på en krypterad bild i kontrollläget. Alla regressorer följdes därefter med den kanoniska hemodynamiska responsfunktionen och infördes i en första nivåanalys. Ett högpassfilter med en cut-off av 128 s applicerades på tidsserien. Kontrastbilder beräknades baserat på parametrisuppskattningarna som matades ut av den allmänna linjära modellen och skickades därefter i en gruppanalys på andra nivåer.

Andranivåanalyser fokuserade på förväntansfasen. Först undersökte vi kontrasten "monetär > erotisk signal" hos spelare minus kontrollpersoner. Denna kontrast tröskelvärderades med hjälp av ett klustervis familjevis fel (FWE) korrigerat p < 0.05. Sedan, baserat på vår hypotes, undersökte vi sambandet mellan basala kortisolnivåer och den differentiella hjärnans respons på monetära kontra erotiska signaler. Denna korrelation beräknades separat för varje grupp och jämfördes sedan mellan grupperna. Baserat på våra a priori- hypoteser angående ventralstriatums roll i att tillskriva incitamentsframträdande till belöningssignaler, använde vi en liten volymkorrigering (SVC) baserad på sfärer med 7 mm radie centrerade runt de högsta voxlarna som rapporterades i en nyligen genomförd metaanalys av belöningsbearbetning ( x , y , z = 12, 10, −6; x , y , z = −10, 8, −4) (Liu et al., 2011 ). Vi använde ett klustervis FWE-korrigerat tröskelvärde på p ≤ 0.05. För att ytterligare beskriva aktiveringsmönstren använde vi EasyROI-verktygslådan för att extrahera parameteruppskattningarna från signifikanta kluster i det ventrala striatumet.

Resultat

Hormonala data

Inga signifikanta skillnader observerades mellan PG:er och friska kontrollpersoner i basala kortisolnivåer (PG: medelvärde = 511.59, SD = 137.46; Friska kontroller: medelvärde = 588.7, SD = 121.61; t (35) = −1.81, p > 0.05). Detta överensstämmer med resultat från nya studier som rapporterar ingen skillnad i basala kortisolnivåer mellan rekreations- och PG:er (Franco et al., 2010 ; Paris et al., 2010a , b ). Dessutom utförde vi en korrelationsanalys mellan kortisolnivåer och svårighetsgraden av spelsymtom hos PG:er indexerat med SOGS-skalan. Vårt resultat visade ingen signifikant korrelation mellan dessa variabler ( r = −0.35, p = 0.17).

Beteende

I vår tidigare studie (Sescousse et al., 2013 ) var det huvudsakliga beteendefyndet en interaktion mellan grupp och belöningstyp i reaktionstidsdatan, vilket återspeglar en svagare motivation för erotiska aktiviteter jämfört med monetära belöningar hos spelare. Med tanke på att en försöksperson uteslöts från vår nuvarande analys på grund av att hormonella data inte samlades in, utförde vi denna analys igen utan denna försöksperson. Den tidigare interaktionen mellan grupp och belöningstyp förblev signifikant utan denna försöksperson ( F (1, 35) = 7.85, p < 0.01). Dessutom bekräftade Tukeys post-hoc t -test att interaktionen berodde på långsammare reaktionstider för erotiska aktiviteter (medelvärde = 547.54, SD = 17.22) jämfört med monetära belöningar (medelvärde = 522.91, SD = 14.29) hos spelare i förhållande till friska kontrollpersoner ( p < 0.01) (Figur ​(Figur1B).1B ). Det fanns dock ingen signifikant korrelation mellan basala kortisolnivåer och prestationen på diskrimineringsuppgiften i någon av grupperna.

Hjärn-kortisol korrelation

Vår tidigare publicerade analys avslöjade en grupp × belöningstypinteraktion i ventralstriatumet, vilket återspeglar ett större differentieringssvar mot monetära kontra erotiska signaler i PG jämfört med kontroller (Sescousse et al., 2013). I vår nuvarande analys var resultaten av gruppen × belöningstypinteraktion fortfarande signifikanta efter att ha tagit bort det kasserade ämnet (x, y, z = -9, 0, 3, T = 4.11; 18, 0, 0, T = 3.88; p(SVC) <0.05, FWE). Föreliggande analys fokuserade på hur detta differentiella svar relaterar till endogena kortisolnivåer. Korrelationsanalyser mellan ämnen avslöjade ett positivt samband mellan kortisolnivåer och BOLD-svar på monetära kontra erotiska signaler i ventrala striatum hos spelare (x, y, z = 3, 6, -6, T = 4.76, p(SVC) <0.05, FWE; Figur Figure2A), 2A), men inget sådant förhållande i friska kontroller. Den direkta jämförelsen mellan grupper var också signifikant (x, y, z = -3, 6, -6, T = 3.10, p(SVC) ≤ 0.05, FWE; Figur Figure2B) .2B). Vi undersökte dessutom huruvida kortisolnivåer var korrelerade med hjärnaktivitet som framkallades av varje belöningskur separat, jämfört med kontrollkoden. Denna analys avslöjade inte någon signifikant korrelation i ventralstriatum i någon grupp (vid p <0.001 okorrigerad).

Figur 2 

Korrelation mellan striatal cue-reaktivitet och basal kortisolnivåer i spelare. (EN) Ventrala striatala svar på monetära kontra erotiska signaler i spelare är positivt korrelerade med basala kortisolnivåer. Scatterplotet illustrerar detta positivt .

Diskussion

Så vitt vi vet är detta den första studien som undersöker sambandet mellan kortisolnivåer och hjärnaktivering under en incitamentsfördröjningsuppgift hos spelande personer. I linje med vår a priori- hypotes observerade vi att högre endogena kortisolnivåer var associerade med ett ökat differentiellt neuralt svar på monetära kontra erotiska signaler i ventrala striatum hos spelare jämfört med friska kontrollpersoner. Detta indikerar en specifik roll för kortisol i att påverka spelarnas motivation mot monetära signaler i förhållande till icke-monetära signaler. Kortisol kan således bidra till beroendeprocessen hos spelande personer genom att öka betydelsen av spelrelaterade signaler jämfört med andra stimuli. Eftersom ökad incitamentsmässig framträdande av spelrelaterade signaler hos spelande personer utlöser spelbehov, stöder detta ett samband mellan kortisol och spelande personers motivation att sträva efter monetära belöningar.

En potentiell mekanism genom vilken kortisol kan påverka signalframkallad hjärnaktivitet är glukokortikoidreceptorer i NAcc. Det har visats att glukokortikoidhormoner verkar på hjärnan genom att binda till två huvudsakliga intracellulära receptorer: mineralokortikoidreceptorn (MR) och glukokortikoidreceptorn. Glukokortikoidhormoner spelar en grundläggande roll i belöningsrelaterat beteende via deras inflytande på mesolimbiska dopaminkretsar och NAcc i synnerhet. Till exempel visar djurförsök att glukokortikoidhormoner underlättar dopaminöverföring i NAcc-skalet genom glukokortikoidreceptorer (Marinelli och Piazza, 2002 ). Mikrodialysstudier rapporterade att kortikosteron har stimulerande effekter på dopaminöverföring i NAcc (Piazza et al., 1996 ). Dessutom har infusion av glukokortikoidreceptorantagonister en hämmande effekt på läkemedelsinducerad dopaminfrisättning i NAcc (Marinelli et al., 1998 ). I linje med dessa fynd hos djur fann studier på människor bevis för att kortisolnivåer var positivt associerade med amfetamininducerad dopaminfrisättning i ventrala striatum (Oswald et al., 2005 ).

Det är viktigt att notera att vi inte observerade några skillnader i basala kortisolnivåer mellan personella och kontrollpersoner. Även om detta fynd överensstämmer med tidigare rapporter som inte visar någon skillnad i basala kortisolnivåer mellan personella och spelare som spelar fritids (Meyer et al., 2004 ; Paris et al., 2010a , b ), innebär det inte att det inte finns någon HPA-dysfunktion hos personella. Även om de flesta tidigare studier som undersökt kortisolnivåer hos personella har fokuserat på HPA-svar på stressframkallande signaler, såsom spelsignaler (Ramirez et al., 1988 ; Meyer et al., 2000 ; Franco et al., 2010 ), mätte vi i den aktuella studien baslinjekortisol och dess samband med striatala aktiveringar. Dessutom måste andra faktorer, såsom tid på dagen då blod eller saliv samlas in för bedömning av kortisolnivåer, beaktas eftersom det finns kända endogena dygnsvariationer i kortisolnivåer, vilka kan variera mellan personella och friska kontroller eller spelare som spelar fritids. I synnerhet kan spelande personer ha en större kortisolökning efter att de vaknat än vad spelarna har (Wohl et al., 2008 ).

En annan viktig aspekt att beakta är att även om kortisol ofta används som en biomarkör för psykologisk stress, existerar inte nödvändigtvis ett linjärt samband mellan kortisol och andra mått på HPA-relaterade endokrina signaler (Hellhammer et al., 2009 ). Dessutom är avsaknaden av ett samband mellan belöningsrelaterad aktivitet och basala kortisolnivåer hos friska kontroller förenlig med de variabla effekterna av både akut stress och kortisolnivåer som observerats i neuroavbildningslitteraturen på belöningsbearbetning hos friska individer. Till exempel rapporterade en nyligen genomförd studie att stress minskar NAcc-aktivering som svar på belöningssignaler, men att kortisol undertrycker detta samband, eftersom högt kortisol var relaterat till starkare NAcc-aktivering som svar på belöning (Oei et al., 2014 ). En annan studie rapporterade att akut stress minskade responsen hos dorsala (inte ventrala) striatum och OFC på monetära utfall (Porcelli et al., 2012 ), medan ingen skillnad observerades i NAcc mellan en stressgrupp och en kontrollgrupp som använde en emotionsinduktionsprocedur (Ossewaarde et al., 2011 ). Tillsammans indikerar bevisen från fMRI-studier icke-triviala samband mellan stress, kortisolnivåer och hjärnaktivering och antyder att stress och kortisol kan spela distinkta medierande roller i att modulera känslighet för potentiellt givande stimuli genom det ventrala striatumet.

Flera begränsningar i den aktuella studien måste beaktas. För det första var endast manliga PG involverade i den aktuella studien. Det är fortfarande oklart huruvida våra nuvarande resultat skulle utsträckas till kvinnliga spelare. Detta är en viktig fråga eftersom det finns könsskillnader i flera aspekter av spelaktivitet (Tschibelu och Elman, 2010 ; Grant et al., 2012 ; González-Ortega et al., 2013 ; van den Bos et al., 2013 ). Dessutom varierar den modulerande effekten av ett antal hormonella faktorer på kognitiv funktion mellan könen (Kivlighan et al., 2005 ; Reilly, 2012 ; Vest och Pike, 2013 ). Den aktuella studien inkluderade endast män eftersom de generellt sett är mer mottagliga för visuella sexuella stimuli än kvinnor (Stevens och Hamann, 2012 ; Wehrum et al., 2013 ) och uppvisar en förhöjd risk för spelproblem eller svårighetsgraden av spelande jämfört med kvinnor (Toneatto och Nguyen, 2007 ; Wong et al., 2013 ). För det andra kan vi inte dra kausala slutsatser angående effekterna av kortisol på neurala svar eftersom våra resultat är baserade på korrelationsanalyser. En farmakologisk design med extern kortisoladministrering jämfört med placebo skulle behövas för att bedöma kortisols kausala roll på spelberoende. Trots dessa begränsningar anser vi att våra nuvarande resultat ger en grund för vidare forskning om interaktionen mellan kortisol och hjärnans svar på incitamentssignaler.

Slutsatser

Vi har funnit att i PGs är endogena kortisolnivåer associerade med en differentiell aktivering av ventralstriatum som svar på spelrelaterade incitament i förhållande till icke-spelrelaterade incitament. Våra resultat pekar på vikten av att integrera endokrinologi med en kognitiv neurovetenskapsinriktning för att belysa de neurala mekanismer som ligger bakom det maladaptiva spelbeteendet. Slutligen kan denna studie ha viktiga konsekvenser för ytterligare forskning som undersöker rollen av kortisol på sårbarhet för att utveckla beteendeberoende beroende som patologisk spelande.

Intresset om intressekonflikter

Författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.

Erkännanden

Detta arbete utfördes inom ramen för LABEX ANR-11-LABEX-0042 av Université de Lyon, inom programmet "Investissements d'Avenir" (ANR-11-IDEX-0007) som drivs av French National Research Agency (ANR) . Yansong Li stöddes av ett doktorsamhälle från Pari Mutuel Urbain (PMU). Guillaume Sescousse finansierades av ett stipendium från franska forskningsdepartementet och Medical Research Foundation. Vi tackar P. Domenech och G. Barbalat för klinisk bedömning av PG. Vi tackar Dr. I. Obeso för en bra översyn av manuskriptet och personalen i CERMEP-Imagerie du Vivant för hjälp med insamling av data.

fotnoter

Referensprojekt

  1. Achab S., Karila L., Khazaal Y. (2013). Patologiskt spelande: uppdatering av beslutsfattande och neurofunktionella korrelat i kliniska prov. Curr. Pharm. Des. [Epub före utskrift]. [PubMed]
  2. Alexander N., Osinsky R., Mueller E., Schmitz A., Guenthert S., Kuepper Y., et al. (2011). Genetiska varianter inom det dopaminerga systemet interagerar för modulering av endokrin stressreaktivitet och återhämtning. Behav. Brain Res. 216, 53-58.10.1016 / j.bbr.2010.07.003 [PubMed] [Cross Ref]
  3. Blanco C., Hasin DS, Petry N., Stinson FS, Grant BF (2006). Sexskillnader i subkliniskt och DSM-IV patologiskt spelande: Resultat från National Epidemiologic Survey on Alcohol and related conditions. Psychol. Med. 36, 943-953.10.1017 / s0033291706007410 [PubMed] [Cross Ref]
  4. Broadbear JH, Winger G., Woods JH (2004). Självadministration av fentanyl, kokain och ketamin: effekter på hypofys-adrenalaxeln i rhesusapar. Psykofarmakologi (Berl) 176, 398-406.10.1007 / s00213-004-1891-x [PubMed] [Cross Ref]
  5. Chazot G., Claustrat B., Brun J., Jordan D., Sassolas G., Schott B. (1984). En kronobiologisk studie av melatonin, kortisoltillväxthormon och prolactinsekretion i klusterhuvudvärk. Cephalalgia 4, 213-220.10.1046 / J.1468-2982.1984.0404213.x [PubMed] [Cross Ref]
  6. Clark L., Limbrick-Oldfield EH (2013). Oordnat spel: en beteendemässig beroende. Curr. Opin. Neurobiol. 23, 655-659.10.1016 / j.conb.2013.01.004 [PubMed] [Cross Ref]
  7. Conversano C., Marazziti D., Carmassi C., Baldini S., Barnabei G., Dell'osso L. (2012). Patologiskt spelande: en systematisk översyn av biokemiska, neuroimaging och neuropsykologiska fynd. Harv. Rev. Psychiatry 20, 130-148.10.3109 / 10673229.2012.694318 [PubMed] [Cross Ref]
  8. Deroche V., Marinelli M., Le Moal M., Piazza PV (1997). Glukokortikoider och beteendeeffekter av psykostimulanter. II: Kokain intravenös självadministration och återinställning beror på glukokortikoidnivåer. J. Pharmacol. Exp. Ther. 281, 1401-1407. [PubMed]
  9. Elman I., Lukas SE, Karlsgodt KH, gasläkare, Breiter HC (2003). Akut kortisoladministration utlöser begär hos individer med kokainberoende. Psychopharmacol. Tjur. 37, 84-89. [PubMed]
  10. Franco C., Paris J., Wulfert E., Frye C. (2010). Manliga spelare har signifikant större spottkortisol före och efter vadslagning på en hästkapplöpning än kvinnliga spelare. Physiol. Behav. 99, 225-229.10.1016 / j.physbeh.2009.08.002 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  11. Goeders NE, Guerin GF (1996). Rollen av kortikosteron vid intravenös kokain självadministration hos råttor. Neuroendokrinologi 64, 337-348.10.1159 / 000127137 [PubMed] [Cross Ref]
  12. González-Ortega I., Echeburúa E., Corral P., Polo-López R., Alberich S. (2013). Förutsägare av allvarlig sjukdom med hänsyn till könsskillnader med hänsyn till könsskillnader. Eur. Missbrukare. Res. 19, 146-154.10.1159 / 000342311 [PubMed] [Cross Ref]
  13. Goodman A. (2008). Neurobiologi av missbruk. En helhetsbedömning. Biochem. Pharmacol. 75, 266-322.10.1016 / j.bcp.2007.07.030 [PubMed] [Cross Ref]
  14. Grant JE, Chamberlain SR, Schreiber L., Odlaug BL (2012). Könrelaterade kliniska och neurokognitiva skillnader hos individer som söker behandling för patologiskt spelande. J. Psychiatr. Res. 46, 1206-1211.10.1016 / j.jpsychires.2012.05.013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  15. Hamann S., Herman RA, Nolan CL, Wallen K. (2004). Män och kvinnor skiljer sig åt i amygdala-svaret på visuella sexuella stimuli. Nat. Neurosci. 7, 411-416.10.1038 / nn1208 [PubMed] [Cross Ref]
  16. Heatherton TF, Kozlowski LT, Frecker RC, Fagerstrom KO (1991). Fagerström testet för nikotinberoende: en översyn av Fagerstrom Tolerance Questionnaire. Br. J. Addict. 86, 1119-1127.10.1111 / j.1360-0443.1991.tb01879.x [PubMed] [Cross Ref]
  17. Hellhammer DH, Wüst S., Kudielka BM (2009). Spottkortisol som biomarkör i stressforskning. Psychoneuroendocrinology 34, 163-171.10.1016 / j.psyneuen.2008.10.026 [PubMed] [Cross Ref]
  18. Herman JP, Ostrander MM, Mueller NK, Figueiredo H. (2005). Limbiska systemmekanismer för stressreglering: hypotalamo-hypofys-adrenokortisk axel. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psykiatri 29, 1201-1213.10.1016 / j.pnpbp.2005.08.006 [PubMed] [Cross Ref]
  19. Hoon EF, Chambless D. (1998). "Sexuell våldsamhetsinventering och sexuell väcklighet", i handboken om sexualitetsrelaterade åtgärder, eds C. Davis, W. Yarber, R. Bauserman, R. Schreer och S. Davis (Thousand Oaks, CA: Sage), 71 -74.
  20. de Jong IE, de Kloet ER (2004). Glukokortikoider och sårbarhet för psykostimulerande läkemedel: mot substrat och mekanism. Ann. NY Acad. Sci. 1018, 192-198.10.1196 / annals.1296.022 [PubMed] [Cross Ref]
  21. Kessler RC, Hwang I., Labrie R., Petukhova M., Sampson NA, Winters KC, et al. (2008). DSM-IV-patologiskt spelande i den nationella comorbiditetsundersökningen. Psychol. Med. 38, 1351-1360.10.1017 / s0033291708002900 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  22. Kivlighan KT, Granger DA, Booth A. (2005). Könsmässiga skillnader i testosteron och kortisolsvar mot konkurrens. Psychoneuroendocrinology 30, 58-71.10.1016 / j.psyneuen.2004.05.009 [PubMed] [Cross Ref]
  23. Koob GF, Le Moal M. (2008). Addiction och hjärnans antireward system. Annu. Rev. Psychol. 59, 29-53.10.1146 / annurev.psych.59.103006.093548 [PubMed] [Cross Ref]
  24. Koob GF, Volkow ND (2010). Neurokretsen av missbruk. Neuropsykofarmakologi 35, 217-238.10.1038 / npp.2009.110 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  25. Leeman RF, Potenza MN (2012). Likheter och skillnader mellan patologiska spel och substansanvändning: fokus på impulsivitet och tvångsmässighet. Psykofarmakologi (Berl) 219, 469-490.10.1007 / s00213-011-2550-7 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  26. Lesieur HR, Blume SB (1987). South Oaks Gambling Screen (SOGS): Ett nytt instrument för identifiering av patologiska spelare. Am. J. Psychiatry 144, 1184-1188. [PubMed]
  27. Liu X., Hairston J., Schrier M., Fan J. (2011). Vanliga och distinkta nätverk bakom belöningsvalens och behandlingsstadier: en meta-analys av funktionella neuroimaging-studier. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 1219-1236.10.1016 / j.neubiorev.2010.12.012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  28. Lovallo WR (2006). Cortisol utsöndringsmönster i beroende och missbruksrisk. Int. J. Psychophysiol. 59, 195-202.10.1016 / j.ijpsycho.2005.10.007 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  29. Marinelli M., Aouizerate B., Barrot M., Le Moal M., Piazza PV (1998). Dopaminberoende responser på morfin beror på glukokortikoidreceptorer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 7742-7747.10.1073 / pnas.95.13.7742 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  30. Marinelli M., Piazza PV (2002). Interaktion mellan glukokortikoidhormoner, stress och psykostimulerande läkemedel *. Eur. J. Neurosci. 16, 387-394.10.1046 / j.1460-9568.2002.02089.x [PubMed] [Cross Ref]
  31. Meewisse ML, Reitsma JB, De Vries GJ, Gersons BP, Olff M. (2007). Cortisol och posttraumatisk stressstörning hos vuxna: systematisk granskning och meta-analys. Br. J. Psykiatri 191, 387-392.10.1192 / bjp.bp.106.024877 [PubMed] [Cross Ref]
  32. Meyer G., Hauffa BP, Schedlowski M., Pawlak C., Stadler MA, Exton MS (2000). Kasinospel ökar hjärtfrekvensen och spottkortisol i vanliga spelare. Biol. Psykiatri 48, 948-953.10.1016 / s0006-3223 (00) 00888-x [PubMed] [Cross Ref]
  33. Meyer WN, Keifer J., Korzan WJ, Summers CH (2004). Social stress och kortikosteron uppreglera regionalt limbisk N-metyl-D-aspartatreceptor (NR) underenhetstyp NR (2A) och NR (2B) i ödlan Anolis carolinensis. Neurovetenskap 128, 675-684.10.1016 / j.neuroscience.2004.06.084 [PubMed] [Cross Ref]
  34. Nurnberger JI, Blehar MC, Kaufmann CA, York-Cooler C. (1994). Diagnostisk intervju för genetiska studier: Rationale, unika egenskaper och träning. Båge. Gen. Psykiatri 51, 849-859.10.1001 / Archpsyc.1994.03950110009002 [PubMed] [Cross Ref]
  35. Oei NY, Båda S., Van Heemst D., Van Der Grond J. (2014). Akut stressinducerad kortisolhöjningar förmedlar belöningssystemaktivitet under undermedveten behandling av sexuella stimuli. Psychoneuroendocrinology 39, 111-120.10.1016 / j.psyneuen.2013.10.005 [PubMed] [Cross Ref]
  36. Ossewaarde L., Qin S., Van Marle HJ, Van Wingen GA, Fernández G., Hermans EJ (2011). Stressinducerad reduktion i belöningsrelaterad prefrontal cortex-funktion. Neuroimage 55, 345-352.10.1016 / j.neuroimage.2010.11.068 [PubMed] [Cross Ref]
  37. Oswald LM, Wand GS (2004). Opioider och alkoholism. Physiol. Behav. 81, 339-358.10.1016 / j.physbeh.2004.02.008 [PubMed] [Cross Ref]
  38. Oswald LM, Wong DF, Mccaul M., Zhou Y., Kuwabara H., Choi L., et al. (2005). Förhållanden mellan ventral striatal dopaminfrisättning, kortisolsekretion och subjektiva respons på amfetamin. Neuropsykofarmakologi 30, 821-832.10.1038 / sj.npp.1300667 [PubMed] [Cross Ref]
  39. Paris JJ, Franco C., Sodano R., Freidenberg B., Gordis E., Anderson DA, et al. (2010b). Könsskillnader i spottkortisol som svar på akuta stressorer bland friska deltagare, rekreations- eller patologiska spelare och hos personer med posttraumatisk stressstörning. Horm. Behav. 57, 35-45.10.1016 / j.yhbeh.2009.06.003 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  40. Paris JJ, Franco C., Sodano R., Frye C., Wulfert E. (2010a). Spelpatologi är associerad med dämpat kortisolsvar bland män och kvinnor. Physiol. Behav. 99, 230-233.10.1016 / j.physbeh.2009.04.002 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  41. Petry NM (2007). Spel och substansanvändning: Nuvarande status och framtida riktningar. Am. J. Addict. 16, 1-9.10.1080 / 10550490601077668 [PubMed] [Cross Ref]
  42. Petry NM, Blanco C., Auriacombe M., Borges G., Bucholz K., Crowley TJ, et al. (2013). En översikt över och skälen till förändringar som föreslås för patologisk spel i DSM-5. J. Gambl. Stud. [Epub före utskrift] .10.1007 / s10899-013-9370-0 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  43. Piazza PV, Rouge-Pont F., Deroche V., Maccari S., Simon H., Le Moal M. (1996). Glukokortikoider har tillståndsberoende stimulerande effekter på den mesencefaliska dopaminerga överföringen. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 8716-8720.10.1073 / pnas.93.16.8716 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  44. Porcelli AJ, Lewis AH, Delgado MR (2012). Akut stress påverkar neurala kretsar av belöning behandling. Främre. Neurosci. 6: 157.10.3389 / fnins.2012.00157 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  45. Potenza MN (2006). Skulle vanedannande sjukdomar inkludera icke-substansrelaterade tillstånd? Addiction 101, 142-151.10.1111 / j.1360-0443.2006.01591.x [PubMed] [Cross Ref]
  46. Potenza MN (2008). Recension. Neurobiologin för patologiskt spelande och narkotikamissbruk: en överblick och nya resultat. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3181-3189.10.1098 / rstb.2008.0100 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  47. Potenza MN (2013). Neurobiologi av spelbeteenden. Curr. Opin. Neurobiol. 23, 660-667.10.1016 / j.conb.2013.03.004 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  48. Ramirez LF, Mccormick RA, Lowy MT (1988). Plasma kortisol och depression hos patologiska spelare. Br. J. Psykiatri 153, 684-686.10.1192 / bjp.153.5.684 [PubMed] [Cross Ref]
  49. Reilly D. (2012). Utforska vetenskapen bakom kön och könsskillnader i kognitiva förmågor. Sexroller 67, 247-250.10.1007 / S11199-012-0134-6 [Cross Ref]
  50. Robinson TE, Berridge KC (1993). Den neurala grunden för läkemedelsbehov: En incitament-sensibiliseringsteori av beroende. Brain Res. Brain Res. Rev. 18, 247-291.10.1016 /0165-0173(93) 90013-p [PubMed] [Cross Ref]
  51. Robinson TE, Berridge KC (2008). Incitament sensibiliseringsteori av missbruk: några aktuella problem. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3137-3146.10.1098 / rstb.2008.0093 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  52. Rupp HA, Wallen K. (2008). Sexskillnader som svar på synliga sexuella stimuli: en granskning. Båge. Sex. Behav. 37, 206-218.10.1007 / s10508-007-9217-9 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  53. Sapolsky RM, Romero LM, Munck AU (2000). Hur påverkar glukokortikoider stressresponserna? Integrering av permissiva, undertryckande, stimulerande och preparativa åtgärder. Endocr. Rev. 21, 55-89.10.1210 / er.21.1.55 [PubMed] [Cross Ref]
  54. Saunders JB, Aasland OG, Babor TF, de la Fuente JR, Grant M. (1993). Utveckling av alkoholproblemet identifieringstest (AUDIT): WHO samarbetsprojekt om tidig upptäckt av personer med skadlig alkoholkonsumtion-II. Addiction 88, 791-804.10.1111 / j.1360-0443.1993.tb02093.x [PubMed] [Cross Ref]
  55. Schultz W. (2011). Potentiella sårbarheter hos neuronal belöning, risk och beslutsmekanismer för beroendeframkallande läkemedel. Neuron 69, 603-617.10.1016 / j.neuron.2011.02.014 [PubMed] [Cross Ref]
  56. Sescousse G., Barbalat G., Domenech P., Dreher JC (2013). Ojämlikhet i känsligheten för olika typer av belöningar i patologiskt spelande. Brain 136, 2527-2538.10.1093 / brain / awt126 [PubMed] [Cross Ref]
  57. Stephens MAC, Wand G. (2012). Stress och HPA-axeln: glukokortikoids roll i alkoholberoende. Alkohol. Res. 34, 468-483. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  58. Stevens JS, Hamann S. (2012). Sexskillnader i hjärnaktivering till känslomässiga stimuli: en metaanalys av neuroimagingstudier. Neuropsychologia 50, 1578-1593.10.1016 / j.neuropsychologia.2012.03.011 [PubMed] [Cross Ref]
  59. Tobler PN, Fletcher PC, Bullmore ET, Schultz W. (2007). Lärarrelaterade mänskliga hjärnaktivering som speglar enskilda finanser. Neuron 54, 167-175.10.1016 / j.neuron.2007.03.004 [PubMed] [Cross Ref]
  60. Toneatto T., Nguyen L. (2007). "Individuella egenskaper och problemspelande beteende" i forskning och mätproblem i spelstudier, eds G. Smith, DC Hodgins och R. Williams (New York: Elsevier), 279-303.
  61. Tschibelu E., Elman I. (2010). Könsmässiga skillnader i psykosocial stress och i förhållande till spelverk uppmanar personer med patologiskt spelande. J. Addict. Dis. 30, 81-87.10.1080 / 10550887.2010.531671 [PubMed] [Cross Ref]
  62. Ulrich-Lai YM, Herman JP (2009). Neural regulering av endokrina och autonoma stressresponser. Nat. Rev. Neurosci. 10, 397-409.10.1038 / nrn2647 [PubMed] [Cross Ref]
  63. van den Bos R. Davies W., Dellu-Hagedorn F., Goudriaan AE, Granon S., Homberg J., et al. (2013). Övergripande tillvägagångssätt för patologiskt spelande: en granskning som syftar till könsskillnader, ungdomssårbarhet och forskningsinstrumentets ekologiska validitet. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 2454-2471. [PubMed]
  64. van Holst RJ, van den Brink W., Veltman DJ, Goudriaan AE (2010). Varför spelarna misslyckas med att vinna: en granskning av kognitiva och neuroimagingfynd i patologiskt spelande. Neurosci. Biobehav. Rev. 34, 87-107.10.1016 / j.neubiorev.2009.07.007 [PubMed] [Cross Ref]
  65. Vest RS, Pike CJ (2013). Kön, sex steroidhormoner och Alzheimers sjukdom. Horm. Behav. 63, 301-307.10.1016 / j.yhbeh.2012.04.006 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  66. Vezina P. (2004). Sensibilisering av dopamin-neuronreaktivitet i midjen och självbehandling av psykomotoriska stimulerande läkemedel. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 827-839.10.1016 / j.neubiorev.2003.11.001 [PubMed] [Cross Ref]
  67. Vezina P. (2007). Sensibilisering, narkotikamissbruk och psykopatologi hos djur och människor. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psykiatri 31, 1553-1555.10.1016 / j.pnpbp.2007.08.030 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  68. Vinson GP, ​​Brennan CH (2013). Addiction och binjurebarken. Endocr. Anslut. [Epub före utskrift] .10.1530 / ec-13-0028 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  69. Wand GS, Oswald LM, Mccaul ME, Wong DF, Johnson E., Zhou Y., et al. (2007). Förening av amfetamininducerad striatal dopaminfrisättning och kortisolsvar mot psykisk stress. Neuropsykofarmakologi 32, 2310-2320.10.1038 / sj.npp.1301373 [PubMed] [Cross Ref]
  70. Wareham JD, Potenza MN (2010). Patologiska spel- och substansanvändningar. Am. J. Drug Alcohol Abuse 36, 242-247.10.3109 / 00952991003721118 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  71. Wehrum S., Klucken T., Kagerer S., Walter B., Hermann A., Vaitl D., et al. (2013). Könssamhällen och skillnader i den neurala behandlingen av visuella sexuella stimuli. J. Sex. Med. 10, 1328-1342.10.1111 / jsm.12096 [PubMed] [Cross Ref]
  72. Wingenfeld K., Wolf OT (2011). HPA-axelförändringar i psykiska störningar: påverkan på minnet och dess relevans för terapeutiska ingrepp. CNS Neurosci. Ther. 17, 714-722.10.1111 / j.1755-5949.2010.00207.x [PubMed] [Cross Ref]
  73. Wohl MJA, Matheson K., Young MM, Anisman H. (2008). Cortisol ökar efter uppvaknande bland problemspelare: dissociation från comorbida symptom på depression och impulsivitet. J. Gambl. Hingst. 24, 79-90.10.1007 / s10899-007-9080-6 [PubMed] [Cross Ref]
  74. Wong G., Zane N., Saw A., Chan AKK (2013). Granska könsskillnader för spelbeteende och spelproblem bland nya vuxna. J. Gambl. Hingst. 29, 171-189.10.1007 / s10899-012-9305-1 [PubMed] [Cross Ref]
  75. Zigmond AS, Snaith RP (1983). Sjukhuset ångest och depression skala. Acta Psychiatr. Scand. 67, 361-370.10.1111 / j.1600-0447.1983.tb09716.x [PubMed] [Cross Ref]