Att ta hand om problemspel: vad kan neurovetenskap berätta för oss? (2014)

Abstrakt

Spel, kognitiv kontroll och impulsivitet: på spel och begreppet självkontroll

Patologiskt spel (PG) har en relativt stabil prevalens i västvärlden, med uppskattningar från 1.4% (livstidsprevalens) i USA, till 2% i Kanada (Welte et al, 2002; Cox et al., 2005). Prevalenspriserna är jämförbara och relativt stabila mellan länder och över mätinstrument (Stucki och Rihs-Middel, 2007), med en kumulativ hastighet kring 3% för PG och problemspel (PrG) tillsammans.

Minskad kognitiv kontroll över trängseln att engagera sig i beroendeframkallande beteenden är en central egenskap hos PG. Det är centralt för fenomenologi av PG enligt definitionen i flera av de diagnostiska kriterierna för PG (t ex misslyckade ansträngningar att styra, minska eller stoppa spel). Definierad ur ett neurokognitivt perspektiv kan det övergripande begreppet kognitiv kontroll definieras som förmågan att styra sina handlingar. Kognitiv kontroll kan delas upp i flera (sub) processer som förmågan att hämma automatiska svar (kallad responsinhibering, mätt av uppgifter som stoppsignaluppgiften) och förmågan att ignorera irrelevant störande information (kallad kognitiv interferens uppmätt av uppgifter som Stroop-uppgiften). När det gäller den verbala representationen av kognitiv kontroll används termen "impulsivitet" regelbundet för att indikera en tendens att reagera på ett infall, för att visa beteende som kännetecknas av liten eller ingen föreställning, reflektion eller överväganden av följderna (Daruna och Barnes, 1993). Impulsivitet är en mångfacetterad konstruktion som ofta dekonstrueras i begreppet "impulsiv verkan", kännetecknad av minskad motorinhibering och "impulsivt val", representerat av en benägenhet att gynna omedelbara belöningar över försenade, större eller mer fördelaktiga fördelar i beslut -processer (Lane et al., 2003; Reynolds, 2006; Reynolds et al., 2006; Broos et al., 2012). Försvagad responsinhibering anses vara predisponerad för impulsivt beteende, och minskad kognitiv kontroll har blivit implicerad som en endophenotypisk sårbarhetsmarkör för beroendeframkallande störningar de senaste åren.

Många självrapporterade och neurokognitiva studier i PG indikerar ökad impulsivitet på åtgärder som Barratt Impulsiveness Scale, eller Eysencks och Impulsiveness Questionnaire (Eysenck et al., 1985) och minskad kognitiv kontroll som framgår av minskad responshämning, kognitiv störning och fördröjning av diskonteringsuppgifter (för recensioner se: Goudriaan et al., 2004; Verdejo-Garcia et al., 2008; van Holst et al., 2010, b). Kliniskt kan den minskade kontrollen över sitt eget beteende leda till en högre sårbarhet för att utveckla PrG eller PG, eftersom till exempel en minskad kontroll för att hämma responser (responsinhibering) kan associeras med en snabbare framsteg i PrG på grund av den minskade förmågan att sluta spela när pengarna går ut. På samma sätt kan en minskad kognitiv störningsförmåga leda till en minskad förmåga att ignorera signaler för spel i miljön. Att uppleva hög kognitiv inblandning kan till exempel leda till högre responsivitet gentemot spelannonser, vilket kan leda till en högre sannolikhet att delta i spel, medan minskad kognitiv kontroll kan leda till minskad förmåga att stoppa spel trots stora förluster.

Flera recensioner har redan publicerats med fokus på kognitiv kontroll eller impulsivitetsstudier i PG (van Holst et al., 2010, b; Conversano et al., 2012; Leeman och Potenza, 2012). Denna översyn fokuserar därför på senare neurokognitiva och neuroimagingstudier som har publicerats i PG och PrG. Specifikt fokuserar denna granskning också på neuroimagingstudier av motivationsaspekter (t.ex. cuereaktivitet), kognitiva funktioner (t.ex. impulsivitet) och på neuroimaging-studier som behandlar interaktionen mellan kognitiva och motivationsprocesser.

En tydlig definition av PG är närvarande, uppfyllandet av (vanligtvis senaste versionen av) DSM diagnostiska kriterier för PG, det finns ingen klar definition för PrG. Vanligtvis refererar PrG till en mindre allvarlig form av PG eller används när ingen klinisk diagnos kan bestämmas på grund av administrering av frågeformulär istället för strukturerade kliniska intervjuer. Vissa studier definierar PrG med en poäng på 5 eller högre på South Oaks Gambling Screen (SOGS) eller med en poäng på 3 eller högre på en kort version av SOGS (Slutske et al., 2005). I andra studier definieras spelare som är i behandling för problematiskt spelande och uppfyller upp till fyra kriterier för PG-kriterierna som problemspelare (Scherrer et al., 2005), eller hela den studerade gruppen definieras som "problemspelare" när inte alla deltagare som är i behandling uppfyller fem eller flera av PG-kriterierna (t.ex. de Ruiter et al., 2012). I denna översyn används därför PrG, när ingen information ges om DSM-diagnos av PG, men när frågeformulär indikerar att PrG är närvarande.

Som slutsatsen i Conversano et al. (2012), indikerar flera studier minskad kognitiv kontroll i PG, vilket framgår av stop-signaluppgifter, Go-NoGo-uppgifter och även i Stroop-uppgiftens prestanda. Ledgerwood et al. (2012) bedömde emellertid responshämning med en Stroop- och stoppsignaluppgift och rapporterade inga skillnader mellan patologiska spelare och kontroller på dessa uppgifter, men skillnader var närvarande i planeringsuppgifter (Tower of London) och kognitiv flexibilitet (Wisconsin Card Sortering Test). Eftersom provet inkluderade både community-rekryterade patologiska spelare (inte i behandling) och behandlingssökande patologiska spelare, kan skillnader med andra studier vara relaterade till en mindre allvarlig kognitiv profil hos icke-behandlingssökande patologiska spelare. I en annan studie av samma grupp var lägre impulsivitetspoäng (Barratt impulsivitetsskala), lägre olagliga beteenden under de senaste åren, lägre depression och dysthymiska störningar och lägre uppmärksamhet vid spelande närvarande i samhällsrekryterade patologiska spelare jämfört med patologiska spelare i behandling (Knezevic och Ledgerwood, 2012).

Trots antalet neuropsykologiska studier som indikerar minskad kognitiv kontroll är antalet neuroimagingstudier som fokuserar på neurala mekanismer som ligger till grund för minskad kognitiv kontroll mycket begränsad och därför diskuteras alla neuroimaging-studier på kognitiv kontroll här. I en studie av Potenza et al. en Stroop-uppgift administrerades i en fMRI-studie i 14-patologiska spelare och 13-friska kontroller (HCs) (Potenza et al., 2003). Minskade BOLD-responsivitet i vänstra ventromediala PFC och i överlägsen OFC rapporterades hos patologiska spelare jämfört med HC, trots bristande beteendemässiga skillnader. Denna brist på beteendemässiga skillnader kan ha varit relaterad till den modifierade versionen av Stroop som användes: Tyst namngivning av färgerna på bokstäverna och beteendeförmågan uppmätt genom deltagarnas självrapportering efter utförandet av Stroop-uppgiften. I en nyligen genomförd studie av de Ruiter et al. (2012), minskade neurala responsivitet efter misslyckade inhiberingar hittades i den främre cingulära cortexen (ACC) hos 17-problemspelare jämfört med 17 HCs. Observera observerades också minskad aktivitet efter framgångsrika hämningar i liknande regioner (höger dorso-medial PFC som gränsar till ACC) HCs. I denna studie, som liknar Potenza et al., Studerades inga beteendemässiga skillnader för PrG-gruppen jämfört med HC, som kan relateras till effektproblem på grund av de mindre provstorlekarna för fMRI-studier i PrG och PG jämfört med neuropsykologiska studier. Båda dessa fMRI-studier på kognitiv kontroll i PG och PrG visar att minskad funktion av flera prefrontala områden och av ACC visar att kognitiva kontrollrelaterade hjärnkretsfunktioner minskas i PG och PrG jämfört med HC. Dessa resultat medför att minskade frontfunktioner kan bidra till patofysiologin hos PG och PrG, där minskad kontroll över spelbeteendet är centralt.

En annan studielinje visar att impulsiviteten också spelar en viktig roll som sårbarhetsfaktor för utvecklingen av PrG. Flera longitudinella studier på ungdomar och vuxna från en forskargrupp från Montreal i Kanada visar att impulsivitetsnivå är en förutsägelse för både spel och PrG (Vitaro et al., 1997, 1999; Wanner et al., 2009; Dussault et al., 2011). Specifikt associerades ökande impulsivitetsnivåer med högre nivåer av PrG (Vitaro et al., 1997). I en av de senaste studierna var en positiv prediktiv länk mellan impulsivitet vid ålder 14 och depressiva symtom och spelproblem vid ålder 17 närvarande (Dussault et al., 2011). I en annan studie med hjälp av två manliga samhällsprover var beteendestörning och avvikande jämnhörningar relaterade till PrG, men också till substansanvändning och delinquens, vilket indikerar liknande riskfaktorer för sårbarhet för flera externiserande problembeteenden (Wanner et al., 2009). Dessa studier fokuserade på ungdomar och den prediktiva rollen av impulsivitet för PrG; väldigt nyligen två storskaliga longitudinella födelsekohortstudier, undersökte rollen impulsivitet i tidig barndom och PrG under vuxen ålder. I en av dessa studier (Shenassa et al., 2012), psykologer betygsatta impulsiva och blyg / deprimerade beteenden vid ålder 7, och relaterade detta till livstids-självrapporterade PrG som vuxna, i en uppföljning. Impulsiv beteende vid åldern 7 förutsagde PrG, blyg / deprimerat beteende förutspådde inte PrG vid vuxen ålder, i denna USA-baserade kohort av 958-avkommor från Collaborative Perinatal Project. I en stor födelsekohortstudie från Dunedin, Nya Zeeland, utvärderades temperament vid ålder 3, och oordnad spelbedömning bedömdes i denna kohort när åldersgränsen 21 och 32. Anmärkningsvärt var barn med (beteendemässigt och känslomässigt) underkontrollerat temperament vid åldrade 3-år mer än dubbelt så sannolikt att det var bevis som oordnade spel i vuxenlivet jämfört med barn som var väljusterade vid ålder 3. Detta förhållande var ännu starkare hos pojkar jämfört med tjejer (Slutske et al., 2012). Flera andra studier visar att impulsivitet också är en sårbarhetsmarkör för att engagera sig i spel (Pagani et al., 2009; Vitaro och Wanner, 2011).

Sammanfattningsvis, från denna studielinje finns det starka bevis på att impulsivitet och minskad beteendekontroll spelar en viktig främjande roll från engagemanget i spelande till utveckling och uthållighet av riskspel och PrG.

Med tanke på denna viktiga roll av kognitiv kontroll för att främja spel och PrG, som framgår av födelsekohortstudierna, neurokognitiva studier, bör mer neuroimagingstudier i PrG och PG fokusera på kognitiv kontroll för att illucidera vilka neurofysiologiska mekanismer som underlättar kognitiv kontroll under problematisk hasardspel. Således studerar interaktioner mellan (nya) psykologiska, farmakologiska eller neuromodulära ingrepp i PG och deras effekt på neurokretsen för kognitiv kontroll i PG, en mycket relevant plats för framtida neuroimaging och kliniska interventionsstudier i PG (detaljerad i avsnittet Diskussion ).

Rätt på cue? Cue-reaktivitetsstudier i problemgambling

Jämfört med det lilla antalet neuroimagingstudier om kognitiv kontroll eller impulsivitet i PG och PrG är emnet för neurala mekanismer för cue-reaktivitet i PG och PrG relativt välstudierat. Fem neuroimaging-studier på cue-reaktivitet i PG och PrG (Potenza et al., 2003b; Crockford et al., 2005; Goudriaan et al., 2010; Miedl et al., 2010; Wölfling et al., 2011) och flera studier som fokuserar på cue-reaktivitet relaterad till subjektivt begär och / eller perifera fysiologiska svar i PrGs är närvarande (Freidenberg et al., 2002; Kushner et al., 2007; Sodano och Wulfert, 2010). I samband med denna granskning fokuserar vi på neuroimagingfynden.

Av de fem neuroimagingstudierna i PG och PrG relaterade till cue-reaktivitet, var den första (Potenza et al., 2003b) använde ett cue-reaktivitetsparadigm som består av videor avsedda att framkalla känslomässiga och motivativa antecedenter till spel. I dessa filmer efterliknade skådespelare emotionella situationer (t.ex. glad, ledsen), varefter skådespelaren beskrivit att köra till eller gå igenom ett kasino och uppleva känslan av spelande. I denna studie analyserades tidsramar där deltagarna upplevde begär för 10-patologiska spelare jämfört med elva HC-patienter. I alla fall var detta innan de faktiska spelreglerna var närvarande och som svar på aktörernas beskrivningar av den emotionella situationen (dvs. spelscenarier). Mindre aktivering i den cingulära gyrus, (orbito) frontal cortex (OFC), caudat, basal ganglia och talamimedel var närvarande i de 10 patologiska spelarna jämfört med 11 HCs. I en annan studie som använde spelrelaterade videor för att framkalla cue-reaktivitet, jämfördes 10-patologiska spelare och 10 HCs på hjärnans responsivitet mot dessa spelrelaterade videor jämfört med att titta på naturrelaterade videor (Crockford et al. 2005). Högre aktivering i dorsala prefrontala områden, sämre frontområden, parahippocampala områden och occipitallobe hittades hos patologiska spelare jämfört med HC. I en efterföljande fMRI-cue-reaktivitetsstudie, Goudriaan et al. (2010) hittade förhöjd aktivitet i liknande regioner när man jämför 17-patologiska spelare jämfört med 17 HCs med hjälp av spelrelaterade och spelrelaterade bilder. I den här senaste studien hittades ett positivt förhållande mellan subjektiv önskan om spelande i patologiska spelare och aktiviteten hos de främre och parahippocampala regionerna när de spelade spelbilder mot neutrala bilder. I en EEG-studie av Wölfling et al. (2011), 15 patologiska spelare jämfördes med 15 HCs på EEG-responsivitet mot spelbilder jämfört med neutrala, positiva och negativa känslomässiga bilder. Jämfört med HC-skivor visade patologiska spelare betydligt större sena positiva potentialer (LPPs) som inducerades av spel stimuli jämfört med neutrala stimuli, men visade jämförbara LPP mot negativa och positiva känslomässiga bilder. Däremot var det i HC: er ett större svar mot positiva och negativa stimuli jämfört med både neutrala och spelande stimuli. Högre LPP var närvarande i parietal-, central- och frontalektroderna i PGs jämfört med HCs, tolkad som en högre övergripande psykofysiologisk responsivitet mot spelstimuli i patologiska spelare.

Slutligen, i en fMRI-studie som jämförde hjärnans responsivitet gentemot högrisk- och lågriskspelssituationer i 12-problemspelare vs 12 HCs, visade problemspelare ett ökat BOLD-svar i thalamins, underlägsna frontala och överlägsna tidsområden under högrisk försök, medan en signalminskning i dessa regioner under lågriskstudier var närvarande. Det motsatta mönstret observerades i icke-problem-spelare (Miedl et al., 2010). Författarna hävdar att detta frontalparietala aktiveringsmönster vid högriskstudier jämfört med lågriskstudier hos problemspelare speglar ett cue-inducerat missionsminne nätverk utlöst av spelrelaterade signaler. Resultaten av denna studie medför att högriskinsatser kan vara attraktiva för problemspelare, vilket framkallar cue-reaktivitet och begär, medan lågriskinsatser som representerar en hög chans att vinna en mindre summa pengar kan framkalla högre belöningsförväntningar i icke- problemspelare. En möjlig tolkning av minskad responsivitet mot lågrisk satsningar i problemspelarna kan vara att detta beror på en minskad belöningskänslighet på grund av ett trubbigt hjärnans svar på lågriskpremier.

När man sammanfattar de neuroimagingstudier om cue-reaktivitet i PG och PrG uppstår en konvergent bild avseende studier som använder spelbilder eller spelfilmer där verkliga spelscener ingår. I dessa studier är ökad responsivitet i front-striatal belöningskretsar och hjärnområden relaterade till attentional behandling mot spel stimuli närvarande i patologiska spelare / problemspelare jämfört med HCs (Crockford et al., 2005; Goudriaan et al., 2010; Miedl et al., 2010; Wölfling et al., 2011). Däremot fann man i den ena undersökningen som utnyttjar stressprovokerande situationer, följt av verbala beskrivningar av att vilja engagera sig i spel, minskad respons i fronto-striatala kretsar (Potenza et al., 2003b). Dessa resultat innebär att cue-reaktivitet som framkallas av spel-stimuli engagerar belönings- och motivationsrelaterade kretsar, vilket potentiellt ökar chansen att delta i spel. Å andra sidan kan negativa humörtillstånd inducerade av stressiga situationer inducera en relativt minskad aktivitet i samma belönings- och motivationsrelaterade kretslopp hos patologiska spelare som i sin tur kan framkalla begär för spel för att lindra denna utarmning i belöningserfarenhet ( eller anhedonia). Den ena upptäckten av minskad fronto-striatal reaktivitet (Potenza et al., 2003b) relaterar till det "allostatiska" negativa känslomässiga tillståndet (t.ex. dysforia, ångest, irritabilitet) som återspeglar ett motivationsuttagssyndromtillstånd som hypotesiseras av Koob och Le Moal och som nyligen integrerat i en översyn av Koob och Volkow (2010). Återstoden av neuroimgingfynden som svar på spel-signaler avser förhoppningen och förväntan att engagera sig i beroendeframkallande beteende, kännetecknat av begär. Således kan både ökad responsivitet i hjärnans belöningssystem till spelningsignaler samt minskad responsivitet av belöningssystemet till spänningssvårande signaler i väntan på spel kunna leda till begär och (återfall i) spelande. Denna kombination är också förenlig med en beteendestudie av Kushner et al. (2007), där minskad cue-reaktivitet rapporterades efter negativ humörinduktion.

Tillsammans indikerar dessa cue-reaktivitetsstudier och missbruksteorier att ett viktigt område att undersöka i PG och PrG är länken mellan positiva humörstater och negativa humörtillstånd / stressreaktivitet och både begär för spel och spelbeteende. Från studierna som jämför spelimpulser mot neutrala stimuli är ökad frontal-striatalreaktivitet relaterad till ökad cue-reaktivitet uppenbar. Emellertid bör rollen för amygdala och negativa känslomässiga humörstillstånd (dvs som ett "motivationsuttagssyndrom") för att framkalla begär och återfall i PG och PrG, få ytterligare forskningsuppmärksamhet.

Den del av beroendecykeln som "återkallande / negativ inverkan", som består av återinträde i beroendeframkallande beteenden på grund av tillbakadragande effekter eller negativ påverkan, för att minska tillbakadragandet och / eller negativ påverkan (Koob och Volkow, 2010) kan kopplas till den känslomässigt utsatta problemgamblerna, en av de tre undertyperna av problemspelare, som föreslagits av Blaszczynski och Nower2002) och kännetecknas av stressreaktivitet och negativ humör som en väg till PrG (Blaszczynski och Nower, 2002). Den del av missbrukscykeln "preoccupation / anticipation", som kännetecknas av ökad uppmärksamhet och cue-reacitivity mot missionsrelaterade signaler, länkar till den "antisociala, impulsivistiska" undergruppen av problemspelare som definieras av Blaszczynski och Nower2002). De beskriver den senare undergruppen av problemspelare som kännetecknas av högre impulsivitet och kliniska impulsiva beteenden som ADHD och missbruk av substanser, vilket främjar och fastnar processer av klassisk och operant konditionering vid utveckling av PrG (Blaszczynski och Nower, 2002). Hittills har dessa tre subtyper av patologiska spelare knappt studerats empiriskt: Ledgerwood och Petry undersökte dessa tre spelundertyper inom en grupp av 229-patologiska spelare som grundade sig på självrapporterade frågeformulär. Även om subtyperna skilde sig på PrG-svårighetsgrad, förutspådde subtyping inte ett differentierat behandlingssvar. Flera beteendestudier indikerar skillnader mellan problemspelare och HC i stressreaktivitet. I en nyligen genomförd studie (Steinberg et al., 2011), okontrollerat buller (stressinduktion) ledde till minskat begär för spel i problemspelare, medan det ökade begäret för alkoholanvändning hos problemspelare, alkoholanpassade deltagare och HCS. Det här konstaterandet, även om det i ett litet prov (12-deltagare i varje klinisk grupp) indikerar att olika förändringar i längtan efter olika beroendeframkallande beteenden kan vara följden av stress (här: spel mot alkoholanvändning). I en självrapportstudie (Elman et al., 2010) Det enda åtgärd som var positivt relaterat till spelande uppmaningar hos problemspelare var en daglig stressinventering, vilket indikerar en positiv relation mellan stress och begär för spel. Intressant, i en nyligen genomförd pilotstudie med en farmakologisk utmaning med yohimbin observerades signifikant vänster amygdalaaktivering som svar på yohimbin över alla fyra PG-individer, medan denna effekt inte var närvarande i de fem HC-grupperna, vilket tyder på farmakologiskt inducerad stress-sensibilisering i hjärnan av patologiska spelare. Studier som fokuserar på relationen mellan stressreaktivitet och spelregler, spelkrav och spelbeteende är därför nödvändiga för att belysa etiologin för både uttag / negativ påverkan (stressreaktivitet) och motivationen / förväntan (cue reaktivitet) delen av beroendecykeln i PG och PrG. Baserat på resultaten av dessa beteendemässiga och fysiologiska studier och det negativa resultatet från den ena undersökningen med inriktning på de tre subtyperna av patologiska spelare (Ledgerwood och Petry, 2010) är det tydligt att mer (neuro) biologisk forskning behövs för subtyping av PG. Det kan väl vara att den ena typen av problemgambler är identifierad för vilken gambling uppmanar framstå genom negativ påverkan (med amygdala kretsavvikelser som en neuralmekanism) och ett annat problem för gambler-subtyp där speluppmaningar framträder genom spel-signaler (med en hyperaktiv orbitofronto-striatalkrets som underliggande neurala mekanismen). Denna subtyping av patologiska spelare som grundar sig på endophenotyp (negativ påverkan / stressreaktivitet mot positiv påverkan / spel-cue-reaktivitet) kan då jämföras med de tre undertyperna som definieras av Nower och Blaszczynski (2010): beteendebetingat, emotionellt sårbart och antisocialt impulsivt.

Även om ett minimalt antal neurovetenskapstudier om stressreaktivitet i PG och PrG existerar, är en relaterad fråga närvaron av antingen ökad eller minskad belöningssensitivitet i neuroimagingstudier i PG och PrG, och dessa studier kommer att diskuteras därefter.

Överdriven eller minskad belöningskänslighet i problemspel: är allt i spelet eller allt i pengarna?

En populär hypotes av missbruk är att substansberoende personer lider av syndrom med belöningsbrister, vilket gör att de eftersträvar starka förstärkare (dvs. droger) för att övervinna denna brist (Comings and Blum, 2000). THan första fMRI-studier i PG med inriktning på belöningsprocesser har rapporterat resultat i överensstämmelse med en sådan minskad belöningskänslighet. Till exempel, som svar på monetära vinster jämfört med monetära förluster, uppvisade patologiska spelare en ojämn aktivering av ventralstriatum och ventral prefrontal cortex (Reuter et al., 2005). Likaså dämpad aktivering av ventral prefrontal cortices var närvarande med ett kognitivt byta paradigm där problemspelare kunde vinna eller förlora pengar beroende på deras prestation (de Ruiter et al., 2009).

Nyligen utförde mer detaljerade studier olika faser av belöning behandling har genomförts. Med hjälp av en modifierad fördröjning (MID) -uppgift (Knutson et al., 2000) i vilka ämnen måste göra snabba svar på att skaffa poäng / pengar eller för att förhindra att du förlorar poäng / pengar, patologiska spelare visade dämpade ventrala striatala svar under belöningsförväntning samt som svar på monetära vinster (Balodis et al., 2012; Choi et al., 2012). Resultaten från dessa två studier överensstämmer med hypotesen om belöningsbristen, men andra fMRI-studier har funnit ökade responser i väntan på belöning eller efter att ha fått belöningar i front-striatal belöningsrelaterade hjärnområden.

Till exempel, med hjälp av ett probabilistiskt val spel för att modellera förhandsbehandling, visade patologiska spelare större dorsalstriatumaktivitet under förväntan på stora belöningar jämfört med små belöningar (van Holst et al., 2012c). Dessutom visade patologiska spelare jämfört med kontroller högre aktivitet i dorsalstriatum och OFC för vinstrelaterat förväntade värde. Hyperreaktivitet efter mottagande av monetära belöningar i satsningar med hög risk hittades också i medial frontal cortex med en ERP-studie med en black jack-uppgift (Hewig et al., 2010). I en fMRI-studie av Miedl et al. (2012) subjektivt värde kodande för fördröjning diskontering och sannolikhet diskontering i patologiska spelare och HCs undersöktes. Det subjektiva värdet för varje uppgift beräknades för varje deltagare individuellt och korrelerade med hjärnaktivitet i ventralstriatumet. Jämfört med kontroller visade patologiska spelare en större subjektivvärdesrepresentation i ventralstriatumet vid en fördröjningsrabattningsuppgift, men en reducerad subjektivvärdesrepresentation under den probabilistiska diskonteringsuppgiften. Detta indikerar att patologiska spelare utvärderar värden och sannolikheter annorlunda än kontroller. Dessa resultat tyder på att onormalt valbeteende med avseende på framtida försenade belöningar hos problemspelare kan relateras till olika värdekodningar.

Vid denna tidpunkt är det oupplöst om PG är förknippad med hyper- eller hypoaktivitet i belöningskretsarna som svar på monetära signaler, en liknande fråga som består i substansberoende litteraturen (Hommer et al., 2011). Flera metodologiska problem kunde förklara hyper- eller hypoaktivitetsfynden i belöningskretsarna i ovan nämnda studier. Exempelvis måste i MID-uppgiftspersonerna svara så snabbt som möjligt på ett mål för att erhålla en belöning medan i den uppgift som används av van Holst et al. (2012c) ämnen har ingen inverkan på deras vinster eller förluster. Denna skillnad i kontroll över uppgiftsresultaten kan ha påverkat de striatala svaren under uppgiften. Vidare skiljer sig också de grafiska mönster av de två studierna markant; MID-uppgiften som användes i studien av Balodis et al. (2012) använde icke-monetära abstrakta piktogram, uppgiften av van Holst et al. (2012c) presenterade bekanta spelkort och euromynt och räkningar. Dessa spelrelaterade signaler kan framkalla cue-reaktivitetssvar som leder till hyperresponsivitet i striatala regioner (se för en diskussion: Leyton och Vezina, 2012; van Holst et al., 2012c, d). Denna hypotes om minskad reaktivitet hos striatumet i frånvaro av beroendeberoende signaler och en överaktivitet hos striatumen i närvaro av beroendeberoende signaler har nyligen granskats djupt av Leyton och Vezina (2013).

Belöningssvikt hypotesen av missbruk har fått betydande stöd från PET-studier som mäter dopaminfunktion, vilket konsekvent visar lägre dopamin D2 / D3-receptorbindningspotential i läkemedelsberoende ämnen (Martinez et al., 2004, 2005, 2011; Volkow et al., 2004, 2008; Lee et al., 2009). Huruvida denna D2 / D3-receptorbindningspotential ligger till grund för PG är fortfarande oklart, eftersom PET-tekniker nyligen endast har använts i PG. För närvarande verkar ingen signifikant skillnad i baslinje DA-bindning hos patologiska spelare jämfört med HCs vara närvarande (Linnet et al., 2010; Joutsa et al., 2012; Boileau et al., 2013) men andra studier indikerar en positiv korrelation mellan DA-bindning och spelighetsgrad och impulsivitet (Clark et al., 2012; Boileau et al., 2013). För övrigt, En PET-studie som mäter DA-aktivitet under Iowa-speluppgiften visade att DA-frisättning i patologiska spelare var relaterad till spänning (Linnet et al., 2011) och dålig prestanda (Linnet et al., 2011b). Sammantaget tyder dessa resultat på en roll för abnorm DA-bindning i PG men inte i samma utsträckning som den som finns i narkotikamissbruk, där tydliga minskade bindningspotentialer rapporteras konsekvent (Clark och Limbrick-Oldfield, 2013). Undantag från litteraturen är studier som mäter stabilare baslinjen DA-synteskapacitet: Existerande studier har endast fokuserat på aspekter relaterade till högt tillståndsberoende DA D 2 / 3-receptor tillgänglighet. Studier som mäter DA-synteskapacitet kan testa hypotesen för en högre DA-synteskapacitet i PG och PrG. Högre DA-syntes kan leda till högre dopaminerg reaktivitet när de konfronteras med beroendeberoende signaler (t.ex. spel, pengar, risk). Vidare kan PG-studier som direkt manipulerar DA och mäter fMRI BOLD-svar under belöningsprocessen ge viktig information om DAs kausalroll i PG.

En alternativ hypotes, bredvid hypotesen för belöningsbrist för PG och PrG, är att, liknande substansanvändningsstörningar (SUDs, Robinson and Berridge, 2001, 2008), patologiska spelare och problemspelare lider av en ökad incitamentsalience för spelrelaterade signaler. Denna ökade incitament för att spela spel kan vara så stark att den strider mot incitamentslängd av alternativa belöningskällor, vilket leder till en obalans i incitament motivation. För att testa om patologiska spelare skulle drabbas av en generell belöningsbrist eller från en obalans i incitamentsalience, Sescousse et al. (2013) jämförde neurala svar på både ekonomiska vinster och primärbelöningar (erotiska bilder) hos patologiska spelare och HC. I linje med den senare hypotesen observerades hypo-reaktivitet för de erotiska ledtrådarna, i motsats till normalreaktivitet mot de ekonomiska fördelarna, vilket indikerar en obalanserad incitamentalgivningsskrivning i PG. Tillsatt alla ovanstående studier tillsammans, vid det här tillfället verkar det mest troligt att patologiska spelare inte drabbas av en belöningsbrist i allmänhet, men de patologiska spelarena har en annan bedömning av spelrelaterade stimuli, förmodligen orsakad av ökad stimulanslöshet av spelrelaterade stimuli.

Nyligen har fMRI-studier fokuserat på specifika spelrelaterade kognitiva företeelser. Detta är viktigt eftersom problemspelare ofta visar ett antal kognitiva företeelser när det gäller spel (Toneatto et al., 1997; Toneatto, 1999; Clark, 2010; Goodie och förmögenhet, 2013). Spelare är till exempel kända för att falskt tro att de kan påverka utfallssannolikheten för spel ("illusion of control") (Langer, 1975). Olika inneboende egenskaper av chansspel främjar dessa fördomar (Griffiths, 1993), som till exempel "nära miss" -händelser (Kassinove och Schare, 2001). Dessa nästan vunna eller nästan missade resultat (som faktiskt är förluster) inträffar när två hjul på en spelautomat visar samma symbol och det tredje hjulet visar den symbolen strax ovanför eller under lönen. En studie som undersökte nära miss-effekter hos problemspelare fann att hjärnans svar under nästan missade resultat (jämfört med fullmissresultat) aktiverade liknande hjärnbelöningsregioner som striatum och insulär cortex som under vinstutfall (Chase och Clark, 2010). Habib och Dixon (2010) fann att nära missresultat resulterade i mer vinstliknande hjärnreaktioner hos patologiska spelare, medan HC: s aktiverade hjärnregioner associerade med förluster i större utsträckning. Dessa studier bidrar till en bättre förståelse av beroendeframkallandet av spelspel och dess underliggande neuronmekanism.

Kan förbättrad salience för spelrelaterade stimuli leda till förlust av kontroll över beteende?

En inflytelserik och empiriskt grundad neurobiologisk modell för substansberoende, modellen för nedsatt responshämning och sänkning (I-RISA) postulerar att upprepad användning av läkemedel utlöser en serie anpassningar i neuronala kretsar som är inblandade i minnet, motivationen och kognitiv kontroll (Volkow et al., 2003). Om en individ har använt droger, lagras minnen av dessa händelser som föreningar mellan stimulansen och de framkallade positiva (trevliga) eller negativa (aversiva) erfarenheterna, underlättad av dopaminerg aktivering orsakad av missbruksmedlet. Detta resulterar i en förbättrad (och långvarig) salience för läkemedlet och dess associerade signaler på bekostnad av minskad salience för naturliga förstärkare (Volkow et al., 2003). Dessutom antar I-RISA-modellen förlust av kontroll (disinhibition) över droger på grund av ökad salighet och existerande brister (som diskuteras i del 1 i granskningen), vilket gör att individer lider av beroendeframkallande sårbara att återfalla till beroendeframkallande beteende .

I beroendeframkallande sjukdomar inklusive PG finns det bevis för att både affectiva och motivationssystem är mer känsliga för beroendeframkallande material. Studier har till exempel visat att beroendeberoende signaler lockar mer uppmärksamhet än andra framträdande stimuli, ett fenomen som kallas "attentional bias" (McCusker och Gettings, 1997; Boyer och Dickerson, 2003; Field och Cox, 2008). Såsom diskuterats i avsnittet "cue reaktivitet" i denna granskning har även förbättrad hjärnrespons gentemot spelrelaterade signaler ("cue reactivity") hittats i hjärnområden relaterade till motivationsbehandling och kognitiv kontroll (amygdala, basal ganglia, ventrolateral prefrontal cortex och dorsolateral prefrontal cortex; Crockford et al., 2005; Goudriaan et al., 2010).

Som diskuterat i den första delen av denna översyn är PG associerad med nedsatt kognitiv kontroll. Men hur kognitiv kontroll interagerar med motivationsprocesser är fortfarande föremål för undersökning. Nyligen har studier påbörjats för att testa samspelet mellan kognitiv kontroll och salience-tillskrivning i PG. I en av våra senaste studier använde vi en modifierad Go / NoGo-uppgift genom att inkludera affektiva stimulusblock (spel, positivt och negativt), förutom det normala, neutrala blocket hos problemspelare och HC-spelare (van Holst et al. 2012b). Ämnen begärdes att svara eller hålla tillbaka ett svar på specifika typer av bilder med en annan emotionell laddning, vilket möjliggör undersökning av växelverkan mellan motorns inhibering och salienttillskrivning. Medan vi inte hittade några skillnader i beteende vid neutrala responshämningsförsök, upplevde problemspelare jämfört med kontroller större dorsolateral prefrontal och ACC-aktivitet. Däremot gjorde problemspelare under spel och positiva bilder mindre responsinhiberingsfel än kontroller och visade minskad aktivering av dorsolaterala prefrontala och ACC. Denna studie indikerar att patologiska spelare använder sig av kompensatorisk hjärnaktivitet för att uppnå liknande prestanda under neutral responsinhibering. Men i ett spelrelaterat eller positivt sammanhang förefaller responsinhibering vara underlättas, vilket indikeras av lägre hjärnaktivitet och färre responsinhiberingsfel hos patologiska spelare. Data från denna Go / NoGo-studie analyserades ytterligare för att testa effekten av affektiva stimuli på funktionella kopplingsmönster under uppgiften (van Holst et al., 2012). Tillfredsställande responsinhibering var som förväntat relaterat till funktionell anslutning inom subregionerna i dorsal executive system liksom på funktionell anslutning mellan dorsal executive och ventral affektivt system i både HC och problemspelare. Jämfört med HC, visade problemspelare en starkare positiv korrelation mellan det dorsala verkställande systemet och uppgiftens noggrannhet under hämning i spelförhållandet. Dessa resultat tyder på att ökad noggrannhet hos patologiska spelare under spelvillkoren var förknippad med ökad kopplingsförmåga med dorsal executive system (van Holst et al., 2012). Det verkar troligt att DA-funktionen spelar en viktig roll i dessa resultat. Starka stimuli förbättrar DA-överföring i mesolimbic-systemet (Siessmeier et al., 2006; Kienast et al., 2008) och DA är känt att modulera prefrontal cortex funktion (Robbins och Arnsten, 2009). Ja, hos människor har DA-överföring en effekt på funktionell anslutning inom de kortikostriatala talamiska slingorna (Honey et al., 2003; Cole et al., 2013). Mer forskning behövs för att ytterligare klargöra interaktionen mellan motivation, DA och kognitiv kontroll i PG. I den tidigare nämnda översynen av Leyton och Vezina (2013) föreslås en modell som integrerar påverkan av dessa motsatta striatala svar på uttrycket av beroendeframkallande beteenden. Centralt i modellen är tanken att låg striatal aktivitet leder till en oförmåga att upprätthålla fokuserat målriktat beteende, medan i närvaro av hög striatalaktivitet (när läkemedelsanordningar är närvarande) finns ett fortsatt fokus och drivkraft för att erhålla belöningar. Resultaten som granskades ovan (van Holst et al., 2012, b) passar den här modellen bra: bättre prestanda var närvarande i problemspelare i de positiva och spelvillkoren, och mer funktionell anslutning hittades med dorsal executive system i problemspelare i spelvillkoren. Detta kan vara en indikation på normalisering hos probleml spelare i det underaktiva striatalsystemet, i närvaro av väldigt motiverande signaler i de positiva och spelande Go / NoGo-förhållandena.

Det är kliniskt relevant att ytterligare undersöka huruvida ökad aktivitet i belöningssystemet faktiskt har till syfte att tillfälligt återställa prefrontal cortex som fungerar hos problemspelare. Detta kan testas av farmakologiska utmaningar eller genom att öka aktiviteten i belöningssystemet mer lokalt, till exempel genom att använda realtids-fMRI neurofeedback (deCharms, 2008) eller transcranial magnetisk stimulering (TMS, Fel och Zangen, 2010). Vi föreslår dock att förbättrad salience till givande stimuli också kan leda till försämrad uppgift prestanda. Till exempel, när för mycket uppmärksamhet är allokerad till framträdande stimuli kan det leda till dämpade verkställande kontroller (Pessoa, 2008). Förbättrat belöningssökande beteende och ökad lyhördhet mot potentiella belöningar kan därför vara ett viktigt begrepp för att förstå varför speciellt på uppgifter med kontingenter spelarna visar minskat kognitivt resultat (Brand et al., 2005; Goudriaan et al., 2005, 2006; Labudda et al., 2007; Tanabe et al., 2007; de Ruiter et al., 2009).

Sammanfattande neuroimagingfel: självkontroll, cue-reaktivitet, belöningskänslighet i olika spelstadier och interaktionen mellan självkontroll och motivationsträvan

När man försöker nå en övergripande slutsats när det gäller de granskade studierna är det uppenbart att det för vissa ämnen har upprättats konsekventa resultat genom åren. Exempelvis är begreppet ökad impulsivitet i PG och PrG etablerad och de första neuroimagingstudierna visar att denna ökade impulsivitet åtföljs av minskad prefrontal och ACC-funktion. Det är uppenbart att fältet kognitiva funktioner i PG behöver fler neuroimaging-studier för att undersöka vilka kognitiva funktioner som är mest drabbade. Neuroimaging cue-reaktivitetsstudier indikerar att när spel-signaler är närvarande är hjärnans motivationssystem överaktivt i PG och PrG, vilket framgår av högre parahippocampal-, amygdala-, basalganglia- och OFC-aktivering. När det gäller antingen förbättrad känslighet för neural belöning eller minskad känslighet av belöning tycks de första studierna indikera att medan ökad aktivering av hjärnans belöningskrets är närvarande i förväntan på vinna eller uppleva riskabla spelningssituationer, är minskad belöningssvarighet närvarande i samma kretslopp efter vinna och / eller förlora pengar. Slutligen föreslår interaktionen av cue-reaktivitet och kognitiv kontroll att aktiveringen av det kognitiva styrsystemet i problemspelare kan förbättras genom att aktivera motivationskretsen. Detta resultat är emellertid i behov av replikation, och DA: s roll för att underlätta eller minska kognitiv kontroll i PG förtjänar ytterligare studier.

Kliniska implikationer

Kognitiv beteendeterapi (CBT) för problemspelare fokuserar på beteendemässiga och kognitiva ingrepp för att begränsa det motivativa locket av spelbeteende och har visat sig vara effektivt vid behandling av PG (Petry, 2006; Petry et al., 2006), även om återfallet fortfarande är högt, som sträcker sig runt 50-60% i behandlingsstudier, med frekvenser av kontinuerlig abstinens i ett år så lågt som 6% (Hodgins et al., 2005; Hodgins och El Guebaly, 2010). Således finns det fortfarande utrymme för stor förbättring av behandlingsresultat för PG / PrG. CBT fokuserar på förbättring av kognitiv kontroll över spel, och en förändring i beteendet hos engagemang i spel på grund av att man möter spelregler eller upplever begär. Specifika tekniker som används i CBT för PG och PrG innefattar strategier för att hantera strategier, tillämpa strategier för stimuleringskontroll och hantering av högrisksituationer genom att implementera beteendestrategier, t.ex. på akutkort. Således, i CBT för PG och PrG, är en väsentlig del av interventionen beroende av engagemang av verkställande funktioner genom att implementera beteende- och känslighetsregleringsstrategier. I andra psykiatriska störningar har neuroimagingstudier visat att skillnader i hjärnfunktionen före behandling kan förutsäga CBT-behandlingseffekter. Exempelvis resulterade bättre frontal-striatala hjärnfunktioner under en responsinhiberingsuppgift i ett bättre svar på CBT i posttraumatisk stressstörning (Falconer et al., 2013). Ökad aktivitet vid baslinjen i ventromediala PFC samt valenseffekter i känslomässiga uppgifter (t.ex. sociala hotuppdrag) i (främre) temporal lob, ACC och DLPFC främjar behandlingssucces i stor depressiv sjukdom (Ritchey et al, 2011) och i social ångestsyndrom (Klumpp et al., 2013). Dessa resultat tyder inte bara på att hjärnfunktionerna kan vara viktiga nya biomarkörer för att indikera chansen på behandlingssucces med CBT, men pekar också på det potentiella värdet av nya insatser som riktar sig mot neurobiologiska sårbarheter hos PG och PrG. Genom att studera hjärnfunktioner som är biomarkörer för CBT-framgång i PG och därefter förbättra dessa hjärnfunktioner genom neuromodulering eller farmakologiska ingrepp, kan behandlingens resultat för PG och PrG förbättras.

Flera insatser riktade mot neurobiologiska sårbarheter hos PG och PrG är lovande och kan resultera i ytterligare behandlingseffekter genom att interagera och förbättra de funktioner som är en förutsättning för CBT-framgång. Nyligen har neuromoduleringsinterventioner fått intresse för missbruksforskning. Specifikt utvärderades neurostimuleringsmetoder såsom upprepad transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) och transkraniell direktströmstimulering (tDCS) i en metaanalys (Jansen et al., 2013). Från denna metaanalys hittades en medeleffektstorlek för neurostimulering med antingen rTMS eller tDCS för att minska begäret för substanser eller högt smaklig mat. I en studie med flera sessioner av rTMS i 48 tungrökare resulterade 10 dagliga sessioner av aktiv rTMS över DLPFC i minskad cigarettkonsumtion och nikotinberoende, jämfört med ett kontrollförhållande av sham rTMS (Amiaz et al., 2009). När det gäller neurostimulering har EEG neurofeedback i SUDs nyligen fått förnyat intresse, med några pilotstudier som visar positiva resultat av EEG-neurofeedback-träning i kokainberoende (Horrell et al., 2010) och opiatberoende (Dehghani-Arani et al., 2013). Således är interventioner med neurostimulering eller neurofeedback i PG och PrG också berättigade för att undersöka om neurostimulationsinterventioner också håller ett löfte i denna beteendeberoende.

Som ett potentiellt icke-farmakologiskt ingripande kan förändringar i motivationssystemet i PG riktas mot "omhändertagande omskolning" (MacLeod et al., 2002; Wiers et al., 2006). Under omhändertagande omskolning utbildas patienterna för att omvandla sin attentionala bias genom att utföra datoruppgifter, vilket syftar till att minska kuereaktiviteten och förändra vanliga beteenden. Ett relaterat ingripande är omskolning av automatiska åtgärdstendenser, där beteendebeteendet mot missbruksrelaterade stimuli omskolas för att undvikande beteende (Wiers et al., 2006, 2010; Schoenmakers et al., 2007). Vid alkoholanvändning är resultaten från de föreslagna interventionerna lovande (Wiers et al., 2006, 2010). Dessa ingrepp har dock ännu inte testats i PG och långsiktiga effekter av omskolning av attentional och action-tendensen är ännu inte tillgängliga och måste utvärderas i framtida forskning.

Farmakologiska ingrepp

Förutom potentialen för neurostimulering, neurofeedback och attentional omskolningsåtgärder har ett antal lovande farmakologiska ingrepp för behandling av PG rapporterats (för en översikt, se van den Brink, 2012). Neurobiologiska fynd indikerar en central roll av den mesolimbiska vägen, innefattande ventralstriatum och ventromedial prefrontal cortex (VMPFC) i PG. Eftersom VMPFC är en struktur som huvudsakligen beror på DA-projektioner som kommunicerar med limbiska strukturer för att integrera information, kan dysfunktionell DA-överföring vara det underliggande underskottet som orsakar VMPFC-dysfunktioner i PG. Emellertid är många andra neurotransmittorsystem förmodligen också förlovade och kan interagera under behandlingen av positiv och negativ återkoppling. Till exempel är opiater kända för att öka DA-frisättning i belöningsvägen, och opiatantagonisterna naltrexon och nalmefen, som är kända för att minska DA-frisättning, har visat sig minska belöningssensitiviteten och ökar sannolikt också straffkänsligheten (Petrovic et al. , 2008). Vidare har behandling med opiatantagonister visat sig vara effektiv i PG och förminskning av speluppmaningar (Kim och Grant, 2001; Kim et al., 2001; Modesto-Lowe och Van Kirk, 2002; Grant et al., 2008, b, 2010b).

Medan substansmissbruk kan läkemedel och läkemedelsrelaterade stimuli framkalla DA-frisättning i ventralstriatum och förstärka läkemedelsintag under förvärv av en substansanvändningsstörning, kronisk läkemedelsintag associeras med neuroadaptation av glutamatergisk neurotransmission i ventral och dorsalstriatum och limbisk cortex (McFarland et al., 2003). Dessutom har cue exponering visat sig bero på prognoser av glutamatergiska neuroner från prefrontal cortex till kärnan accumbens (LaLumiere och Kalivas, 2008). Blockering av frisättningen av glutamat har förhindrat läkemedelssökande beteende hos djur såväl som hos människor som är beroende av substanser (Krupitsky et al., 2007; Mann et al., 2008; Rösner et al., 2008). Därför är de första lovande resultaten från pilotstudier med N-acetylcystein (Grant et al., 2007) och memantin (Grant et al., 2010), som modulerar glutamatsystemet, motiverar större studier som undersöker effekterna av dessa glutamatreglerande föreningar vid behandling av PG.

Förutom att fokusera på att förbättra kognitiva funktioner och minskande begär genom neuromodulering eller farmakologiska tekniker har intresset för inflytande av skyddande faktorer nyligen ökat. Till exempel har lågimpulsivitet och aktiv coping kompetens kopplats till ett mer positivt resultat för SUDs. Således kan inte bara fokus på riskfaktorer utan även rollen som skyddsfaktorer och miljövariabler som främjar dem kunna främja vår förståelse av hjärnbeteendeförhållandena och vägarna i utveckling och återhämtning från PG och PrG. En potentiell tillämpning av fokus på både risk och skyddsfaktorer kan vara att övervaka kognitiv-motivations- och hjärnfunktioner under behandlingen, undersöka vilka funktioner som spontant normaliseras och vilka funktioner behöver tillägg från nya ingrepp som kognitiv träning, neuromodulering eller farmakologiska ingrepp.

Slutsatser

PG och PrG är tydligt förknippade med kognitiva och motivativa skillnader i neuropsykologisk och hjärnfunktion. Specifikt är högre impulsivitet och försämrad verkställande funktion närvarande, vilket är förknippat med minskad funktion av den kognitiva kontrollkretsen i hjärnan, såsom ACC och dorsolateral prefrontal cortex. Dessutom påverkas motivationsfunktioner, som är förknippade med differentialfunktion i mediala frontområden och i thalamo-striatalkretsen, som kopplar till frontkorsan. Mer forskning behövs för att undersöka samspelet mellan kognitiva och motivativa funktioner, eftersom kombinationen av spelcues i kognitiva uppgifter ibland också förbättrar kognitiva funktioner. Det är nödvändigt att undersöka effekten av nya insatser som riktar sig mot dessa neurobiologiska mekanismer, såsom neuromodulation, kognitiv träning och farmakologiska ingrepp, för att undersöka möjligheten att förbättra behandlingsresultatet. Dessutom kan forskning som fokuserar på skyddsfaktorer och spontan återhämtning av riskfaktorer indikera vilka mekanismer som ska inriktas för att förbättra PG-kursen.

Författarbidrag

Anna E. Goudriaan, Murat Yücel och Ruth J. van Holst bidrog till utformningen av översynen, Anna E. Goudriaan och Ruth J. van Holst utarbetade delar av manuskriptet Anna E Goudriaan, Ruth J. van Holst och Murat Yücel reviderade detta arbete kritiskt för viktigt intellektuellt innehåll. Slutligt godkännande av den version som ska publiceras gavs av alla författare och alla författare håller med om att vara ansvarig för alla aspekter av arbetet för att se till att frågor som rör noggrannhet eller integritet av någon del av arbetet utreds och löses på lämpligt sätt.

Intresset om intressekonflikter

Författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.

Referensprojekt